Bez diagnostyki nie ma skutecznego leczenia raka płuca

ROZMOWA Z PROF. RENATĄ LANGFORT, KIERUJĄCĄ ZAKŁADEM PATOMORFOLOGII W INSTYTUCIE GRUŹLICY I CHORÓB PŁUC W WARSZAWIE, WICEPREZES POLSKIEGO TOWARZYSTWA PATOMORFOLOGÓW.

Jaką rolę odgrywają badania patomorfologiczne w diagnostyce i leczeniu raka płuca?

Badanie patomorfologiczne jest absolutnie niezbędne przed podjęciem leczenia onkologicznego. Dopóki nie ma wyniku badania patomorfologicznego, można tylko przypuszczać, że zmiana widoczna podczas badania tomograficznego klatki piersiowej jest nowotworem złośliwym. Najważniejsze jest jednak rozpoznanie mikroskopowe. Diagnostyka patomorfologiczna raka płuca w ostatnich 5-7 latach zmieniła się bardzo istotnie, przede wszystkim ze względu na wprowadzenie nowych wymogów związanych z rozpoznaniem mikroskopowym raka płuca, ale również ze względu na pojawienie się nowych metod leczenia.

Poza koniecznością ustalenia, czy rak jest drobnokomórkowy, czy niedrobnokomórkowy, bardzo ważne stało się określenie – szczególnie gdy choroba jest zaawansowana – czy jest to rak gruczołowy, czy płaskonabłonkowy. Zdarza się, że rak jest na tyle słabo zróżnicowany, że patomorfolog oceniający materiał nie może od razu odpowiedzieć na to pytanie. Musi wtedy wykonać badania dodatkowe, przede wszystkim immunohistochemiczne, z użyciem odpowiednich przeciwciał, które umożliwiają sprecyzowanie rozpoznania. Od ustalenia podtypu raka niedrobnokomórkowego zależy dalsza ścieżka postępowania, podjęcie decyzji o wykonaniu testów kwalifikujących do odpowiedniego leczenia. W przypadku rozpoznania raka gruczołowego czy niedrobnokomórkowego typu NOS, czyli takiego, w którym nie można dokładnie określić postaci morfologicznej, wykonuje się badania genetyczne w kierunku mutacji w genie EGFR, testy immunohistochemiczne w kierunku ekspresji białka ALK, ocenę rearanżacji białka ROS1, kwalifikujące do terapii celowanej inhibitorami kinaz. Od ubiegłego roku mamy dostęp do kolejnej, nowej metody leczenia, jaką jest immunoterapia. U niektórych chorych kwalifikacja do tego leczenia wymaga oceny immunohistochemicznej ekspresji białka PD-L1 w komórkach raka. Ustalenie typu morfologicznego i określenie czynników predykcyjnych jest obecnie standardem po-stępowania w zaawansowanych postaciach niedrobnokomórkowego raka płuca.

Rola patomorfologa w diagnostyce raka płuca jest bardzo duża, a odpowiedzialność – ogromna. Warto zwrócić uwagę, że najczęściej rozpoznanie jest ustalane w oparciu o małe wycinki, śr. ok. 3-4 mm, czy materiał cytologiczny, pobrane w trakcie bronchoskopii lub biopsji przez ścianę klatki piersiowej. Na podstawie tak drobnego materiału patomorfolog musi odpowiedzieć na wiele pytań: czy obserwowana zmiana jest nowotworem, a jeśli tak, to jakim – pierwotnym płuca, czy może przerzutem. Jeśli pierwotnym rakiem płuca – powinien określić jego typ i podtyp. Musi też pamiętać o tym, że część materiału należy zabezpieczyć do badań molekularnych, genetycznych, do oceny czynników predykcyjnych, gdyż jest to niezbędne do tego, żeby podjąć dalsze leczenie.

Z materiału wielkości 3-4 mm trzeba wykonać te wszystkie badania?

Tak, dlatego tak istotna jest współpraca lekarza patomorfologa z lekarzem klinicystą, a także świadomość patomorfologa, jak powinien postępować z unikatowym materiałem histologicznym i cytologicznym. Patomorfolog musi mieć informacje na temat stopnia zaawansowania nowo-tworu i planowanego leczenia chorego, gdyż od tego zależy postępowanie diagnostyczne. W przypadku, gdy chory jest w stadium, w którym możliwe jest leczenie operacyjne, wystarcza odpowiedź „rak niedrobnokomórkowy”, bez konieczności sprecyzowania jego podtypu. Natomiast jeśli wiemy, że pacjent nie będzie mógł być operowany – a w takiej sytuacji jest ¾ pacjentów, gdyż choroba w momencie postawienia diagnozy jest już zbyt zaawansowana – wtedy nasz sposób postępowania jest zupełnie inny. Z tych 3-4 mm wycinków czy z materiału cytologicznego należy ustalić typ i podtyp raka, a w zależności od rozpoznania zabezpieczyć materiał do oceny mutacji EGFR, re-aranżacji ROS1 i określić immunohistochemicznie czynniki predykcyjne (ALK, PD-L1), które pozwolą na zastosowanie najbardziej skutecznej metody leczenia. Taki sposób postępowania jest związany z obowiązującymi obecnie na świecie standardami diagnostycznymi u chorych z zaawansowaną postacią raka niedrobnokomórkowego.

Ocena mutacji w genie EGFR czy reranżacja ROS1 metodą FISH są wykonywane w pracowniach lub zakładach genetyki, biologii molekularnej, które albo znajdują się w strukturach zakładów patomorfologii, albo ściśle z nimi współpracują. Z kolei predykcyjne testy immunohistochemiczne oceniające ekspresję białka ALK i PD-L1 są przeprowadzane w zakładach patomorfologii. Współpraca obu zakładów jest niezwykle istotna, gdyż jak widać badania patomorfologiczne i genetyczne są ze sobą powiązane. Ocena mutacji w genie EGFR wymaga od patomorfologa wybrania odpowiedniego fragmentu tkankowego, czy rozmazu cytologicznego, określenia liczby komórek nowotworowych w materiale lub ich zaznaczenia na preparacie mikroskopowym. W przypadku negatywnego wyniku mutacji EGFR konieczne jest badanie ekspresji białka ALK testem immunohistochemicznym, a od tego roku również ocena rearanżacji ROS1 metodą FISH. U chorych w IV stopniu zaawansowania choroby, u których planowana jest immunoterapia w I linii leczenia, konieczne jest ba-danie immunohistochemiczne w celu określenia ekspresji PD-L1 w materiale tkankowym. Jak widać, postępowanie diagnostyczne u chorych z rakiem płuca wymaga nie tylko dobrej komunikacji pomiędzy klinicystą, patomorfologiem i biologiem molekularnym, ale także organizacji, logistycznych rozwiązań, które umożliwiałyby nie tylko ustalenie rozpoznania, ale także sprawne wykonanie oceny czynników predykcyjnych niezbędnych do podjęcia leczenia. Konieczne jest racjonalne postępowanie z materiałem pobranym od chorego i koordynacja wykonywanych badań, gdyż od tego zależy czas ustalenia rozpoznania i rozpoczęcie leczenia.

Diagnostyka jest niezbędna, ale czy rzeczywiście ją się wykonuje? To prawda, że nie wszyscy pacjenci w ogóle mają wykonywane badania i że nie zawsze wyniki są adekwatne?

Idealna byłaby taka sytuacja, jaką mamy w Instytucie Gruź-licy i Chorób Płuc: każdy pacjent jest cały czas pod naszą opieką. W związku z tym rozpoznanie i czynniki predykcyj-ne wymagane do podjęcia leczenia są wykonywane w jednym miejscu. Dzięki temu materiał nie krąży z jednej pra-cowni do drugiej znajdującej się w innym szpitalu, a nawet mieście.

Gorzej wygląda sytuacja, gdy pacjent trafia do ośrodka, w którym nie ma możliwości wykonania badań genetycznych i predykcyjnych testów immunohistochemicznych. Wówczas preparaty mikroskopowe, bloczki parafinowe są przesyłane do innej placówki, a wcale nie tak rzadko do kilku kolejnych, gdyż w jednej przeprowadzane jest badanie mutacji EGFR, w innej ocena ekspresji ALK, a w jeszcze innej ocena ekspresji PD-L1. Taki sposób postępowania powoduje utratę materiału tkankowego czy cytologicznego i znacznie wydłuża czas oczekiwania na wynik. Właściwy sposób postępowania zależy też od pulmonologów, onkologów i torakochirurgów, którzy mając kontakt z chorym na raka płuca, zwłaszcza w stadium nieoperacyjnym, powinni odpowiednio nim pokierować. Zgodnie z obowiązującą obecnie ścieżką diagnostyczną, chorzy z rakiem gruczołowym lub tzw. nieokreślonym (NOS) muszą mieć wykonane badanie mutacji w genie EGFR, jeżeli wynik jest negatywny, również badanie ekspresji białka ALK, rearanżacji ROS1. Gdy wyniki są negatywne, konieczna jest ocena białka PD-L1. Z chorymi z rozpoznanym rakiem płaskonabłonkowym jest nieco prościej, bo pacjenci w IV stopniu zaawansowania choroby nie muszą mieć oznaczanych wszystkich biomarkerów, a jedynie badanie immunohistochemiczne oceniające ekspresję PD-L1. Badania predykcyjne są w Polsce wykonywane w wielu ośrodkach, przede wszystkim w pulmonologicznych i onkologicznych, zajmujących się diagnostyką i leczeniem raka płuca.

Jeśli jednak lekarz nie ma możliwości wykonania badania w miejscu, gdzie pracuje, najlepiej jest przesłać materiał – preparaty mikroskopowe i bloczki parafinowe, na podstawie których ustalono rozpoznanie patomorfologiczne raka – do ośrodka, gdzie te badania są wykonywane kompleksowo. W Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc wykonujemy badania dla kilku szpitali. Takich miejsc jest z pewnością więcej. Najważniejszy jest wybór odpowiedniego ośrodka, który dysponowałby możliwością oceny wszystkich czynników predykcyjnych, miałby doświadczenie w wykonywanych badaniach i posiadałby certyfikaty jakości. Niestety, często kuleje organizacja przekazywania materiału do badań, niektórzy klinicyści nie orientują się, gdzie mogą ten materiał wysłać, kto zajmuje się diagnosty-ką molekularną, kto przeprowadza predykcyjne testy im-munohistochemiczne.

Najlepsza sytuacja byłaby, gdyby diagnostyką raka płuca zajmowały się rzeczywiście ośrodki do tego wyznaczone.

Tak byłoby najkorzystniej. Takie ośrodki powinny albo mieć możliwość wykonania wszystkich badań na miejscu, albo mieć kontakt z zakładami, które tego typu badania wykonują. W przypadku pacjenta z rakiem płuca liczy się czas. Dla chorego z zaawansowanym rakiem, 2-3 tygodnie oczekiwania na wynik badania to bardzo dużo. Niestety, często się zdarza, że pacjent ma ustalane rozpoznanie w jednym ośrodku, a materiał z biopsji jest przekazywany do innego ośrodka, gdzie wykonuje się tylko część biomarkerów (np. tylko EGFR), a dalej do kolejnego ośrodka, w którym są wykonywane np. badania w kierunku rearanżacji w genie ALK. Wszystko to zajmuje ponad miesiąc. Dla pacjenta z zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym to stanowczo zbyt długo, gdyż przedłużająca się diagnostyka znacznie pogarsza rokowanie, a nawet może uniemożliwić podjęcie terapii.

Problemem jest nie tylko organizacja, ale także refundacja badań. Program lekowy, który pojawił się od stycznia tego roku, nie gwarantuje refundacji za predykcyjne badania immunohistochemiczne. Refundowane jest badanie EGFR oraz badania genetyczne: NGS i FISH, które są bardzo dobre, ale po pierwsze nie są powszechnie dostępne, a po drugie są drogie. Tymczasem badanie immunohistochemiczne oceniające ekspresję białka ALK w kwalifikacji do leczenia kryzotynibem na całym świecie jest stosowane zamiast badania FISH, bo jest badaniem szybkim i nie wymaga dużej ilości materiału, a przede wszystkim tańszym niż FISH. Problemem jest również refundacja za ba-dania zlecane jednoczasowo. To znaczy: nie można zlecić wykonania w tym samym czasie panelu badań w kierunku EGFR, ALK, ROS czy PD-L1. Programy lekowe określają wyraźnie ich kolejność, a niestety w ten sposób wydłuża się czas uzyskania wyniku.

Można by te badania wykonać w jednym czasie, co skróciłoby czas diagnostyki?

Tak, a przynajmniej można by tak to zorganizować, aby czas oczekiwania nie był tak długi, na przykład w jednym ośrodku, w którym jest możliwość oznaczenia wszystkich czynników predykcyjnych. W ciągu ostatniego roku zyskaliśmy dostęp do wielu nowych leków, ale jest ogromne zamieszanie organizacyjne, logistyczne – gdzie przesłać materiał do badań, kto ma płacić za niektóre badania. I to aktualnie wydaje mi się największym problemem. Jeżeli nie poprawi się dostępności do diagnostyki, nie zapewni refundacji badań immunohistochemicznych kwalifikujących do leczenia, to zamieszanie będzie narastało. Czas oczekiwania pacjenta na wyniki będzie się jeszcze bardziej wydłużał. A zależy nam na tym, żeby rozpoznanie patomorfologiczne i wymagane czynniki predykcyjne były wykonane jak najszybciej.

Czemu szpitale nie wysyłają materiału do centrów onkologii czy Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc?

Trudno powiedzieć. Przede wszystkim konieczna jest świadomość, że istnieje leczenie celowane, terapia inhibitorami punktów kontroli immunologicznej, że są one również możliwe w Polsce, ale wymagają oceny czynników predykcyjnych. Istotna jest wiedza o dostępności do ośrodków wykonujących kompleksową diagnostykę. Podejrzewam, że przyczyną jest także brak dobrej koordynacji procesu diagnostycznego, jak również koszty. Leczenie celowane jest drogie w porównaniu ze standardowym.

Rozumiem, że można znaleźć tańsze laboratorium, które to zrobi za niższą cenę?

Dokładnie tak. Dochodzimy tu do kwestii jakości badań, która również pozostawia wiele do życzenia. Chodzi za-równo o jakość wykonywanych badań genetycznych, jak i patomorfologicznych. Zakłady genetyki, które mogą wykonywać np. badanie mutacji EGFR, funkcjonują albo jako odrębne jednostki niezależne od zakładów patomorfologii, albo w ramach zakładów patomorfologii. Ba-dania immunohistochemiczne oceny ekspresji ALK czy PL-D1 wykonywane są w zakładach patomorfologii. Zgodnie z wprowadzonym 1 stycznia 2019 r. programem lekowym leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca, pracownia badań molekularnych powinna legitymować się certyfikatem jednego z europejskich towarzystw naukowych. Być może wprowadzenie tego zapisu doprowadzi do poprawy sytuacji, gdyż obecnie nie zawsze jakość badań molekularnych, za które płaci NFZ jest taka, jaka po-winna być. Podstawowym kryterium wyboru laboratorium jest cena. W związku z tym szpitale poszukują taniego kontrahenta, nie sprawdzają, czy ma on certyfikat jakości, jakimi metodami jest robione badanie i czy jest wiarygodne. To niestety ogromny problem. Nieco inaczej wygląda sytuacja w zakładach patomorfologii, które w większości posiadają licencję Polskiego Towarzystwa Patologów, ale nie jest ona jednoznaczna z certyfikatem jakości wykonywanych predykcyjnych testów immunohistochemicznych (ALK, PD-L1). W najbliższym czasie planujemy wprowadzenie akredytacji, która pozwoli na kontrolowanie jakości badań. Być może akredytacja będzie możliwa około 2021 roku. Trzeba opracować procedury patomorfologiczne. Na razie została wprowadzona przez Polskie Towarzystwo Patologów zaktualizowana, dobrowolna licencja zakładów, której celem jest przygotowanie istniejących placówek do wypracowania odpowiedniej jakości badań. Opracowanie procedur, a przede wszystkim ich wycena to kolejny etap. Proszę pamiętać, że do tej pory procedury patomorfologiczne są wpisane w już istniejące, np. chirurgiczne. Skutkiem tego badanie patomorfologiczne „nie jest widoczne”. Poza tym patomorfologów jest zbyt mało. Kilka lat temu mówiło się, że w Polsce jest ich 550, dziś już tylko 450.

Jest zbyt mało patomorfologów i muszą zbyt szybko wykonywać zbyt wiele badań?

Tak. Sytuacja w patomorfologii jest dramatyczna i jeśli nic się nie zmieni, to onkologia będzie się rozwijała, będą wchodziły nowe programy lekowe, natomiast nie będzie lekarzy mogących rozpoznać chorobę nowotworową i do-kładnie określić typ nowotworu. Już w tej chwili na wynik patomorfologiczny czeka się ok. 3 tygodni, a często na-wet dłużej.

Dlaczego to tak długo trwa? Badanie trzeba wykonywać tak długo, czy jest kolejka do wykonania badań?

Wykonanie badania wcale nie wymaga wiele czasu, dlatego że w tej chwili dysponujemy świetną aparaturą. Badanie teoretycznie nie powinno zająć więcej niż kilka dni. Natomiast problemem jest brak lekarzy. Jest tylko 450 le-karzy patomorfologów w całej Polsce, a trzeba pamiętać, że część to osoby w wieku emerytalnym. Młodzi lekarze patomorfolodzy najczęściej szukają pracy poza Polską. Patomorfolodzy mają coraz więcej pracy, coraz większe są wymagania związane z rozpoznaniem. Widać to na przykładzie raka płuca. Kiedyś wystarczyło rozpoznanie: rak drobnokomórkowy lub niedrobnokomórkowy. Obecnie dodatkowo konieczne jest określenie podtypu raka niedrobnokomórowego, co często wymaga wykonania dodatkowych badań. Niezbędna jest ocena czynników predykcyjnych istotnych do podjęcia leczenia. To ciężka specjalizacja, mało efektowna, bo często nie widać, jak odpowiedzialną pracę wykonuje patomorfolog.

Tak więc długi czas oczekiwania na wynik jest spowodowany przede wszystkim brakiem lekarzy. Od lat jako Polskie Towarzystwo Patologów alarmujemy o pogarszającej się sytuacji, o rosnącym obciążeniu diagnostycznym, przy braku realnej rekompensaty finansowej. Wydłużenie czasu pracy, jakie miało miejsce w kwietniu 2014 roku, z 5 godzin dziennie do ponad 7 godzin, nie wiązało się z żadną gratyfikacją finansową, czyli w rzeczywistości obniżono stawkę godzinową dla lekarza patomorfologa. Paradoksalnie, niektórzy pracodawcy wykorzystali ten moment i nawet zlikwidowali część etatów. Procedury patomorfologiczne nie są rozliczane przez NFZ, a więc koszty generowane przez zakłady patomorfologii są obciążeniem dla szpitali. Niektórzy dyrektorzy zdecydowali się na likwidację zakładów patomorfologii od lat istniejących w strukturach szpitali na rzecz korzystania z dużych firm zewnętrznych. To ogromna strata, gdyż uniemożliwia się możliwość tworzenia zespołów wielodyscyplinarnych, których istotnym ogniwem jest lekarz patomorfolog.

Liczymy, że wprowadzenie akredytacji zakładów pato-morfologii obiecywanej przez wiceministra zdrowia, pana Sławomira Gadomskiego, pozwoli na wycenę procedur patomorfologicznych i na odrębne kontraktowanie badań, co być może przełoży się na poprawę obecnej sytuacji.

Czy dobrze rozumiem, że od kilku miesięcy jest w Polsce możliwość dostępu do bardzo nowoczesnych leków, ale nie za bardzo można z nich korzystać, bo np. badanie może być nieadekwatne do sytuacji chorego?

Tak bym tego nie ujęła. Jest możliwość nowej terapii, a także jest możliwość diagnostyki patomorfologicznej oraz genetycznej. Trzeba tylko dokonać wyboru właściwych ośrodków, przede wszystkim mających doświadczenie i oferujących kompleksową ocenę czynników predykcyjnych. Gdyż taka kompleksowość pozwala na racjonalne dysponowanie materiałem patomorfologicznym i na szybsze uzyskanie wyniku, a tym samym na rozpoczęcie leczenia.

Wydaje mi się, że podstawową sprawą jest świadomość dyrekcji szpitali, że istnieje możliwość dobrego leczenia i warto w nie inwestować, gdyż w istotny sposób wydłuża czas życia pacjentów i poprawia jego jakość. Najlepiej, gdyby diagnostyka była wykonana w jednym ośrodku, który tym się zajmuje (najlepiej posiadającym certyfikację), który wykonywałby kompleksowo badania predykcyjne. Bez konieczności przesyłania materiału z jednego miejsca do drugiego. Między innymi dlatego staramy się o wprowadzenie – analogicznie do Breast Unitów –­ ośrodków w Polsce przeznaczonych dla chorych na raka płuca, tzw. Lung Unit Cancer. Myślę, że wystarczyłoby kilkanaście takich miejsc, które zapewniłyby szybką i pełną diagnostykę z możliwością zastosowania najbardziej odpowiedniego leczenia.

Trzeba wyraźnie podkreślić, że terapia celowana i immunoterapia stosowane w leczeniu zaawansowanych postaci raka płuca to nie jest leczenie, z którego skorzy-stają wszyscy chorzy z rakiem płuca. Jest to leczenie, które może być zastosowane wyłącznie w wybranej grupie, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka niedrobnokomórkowego o określonym podtypie morfologicznym, z potwierdzoną mutacją w genie EGFR lub rearanżacją białka ALK bądź ROS1, czy odpowiednią ekspresją białka PD-L1. Stanowią oni ok. 50 proc. chorych z zaawansowanym rakiem płuca. Pozostali ciągle muszą być leczeni standardową chemio- lub radioterapią, bądź leczeniem skojarzonym. Dlatego tak ważna jest dobra diagnostyka, której celem jest wyodrębnienie tej populacji pacjentów, którzy mogliby odnieść największe korzyści z zastosowanego leczenia.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza