Więcej

    Co nowego w badaniach dotyczących patogenezy nadciśnienia tętniczego?

     

    Najnowsze informacje o XXI Gali Nagród Złoty OTIS

    PROF. DR HAB. N. MED. MARCIN UFNAL| KIEROWNIK ZAKŁADU FIZJOLOGII I PATOFIZJOLOGII EKSPERYMENTALNEJ,WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY

    Można przyjąć, że w świetle wyników badań eksperymentalnych oraz klinicznych, czynniki ryzyka i procesy patologiczne prowadzące do nieprawidłowo wysokich wartości ciśnienia tętniczego różnią się dla poszczególnych grup pacjentów.

    NADCIŚNIENIE TĘTNICZE: CHOROBA CZY OBJAW?

    Nadciśnienie tętnicze (NT) występuje w Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych (ICD) w rozdziale IX jako jedna z chorób układu krążenia i zwyczajowo właśnie jako choroba jest traktowane. Tymczasem, opierając się na wytycznych rozpoznania przyjętych przez amerykańskie i europejskie towarzystwa naukowe, NT odbiega od klasycznej definicji choroby wg WHO, tj. ?stanu pełnego fizycznego, psychicznego i socjalnego dobrostanu, a nie tylko brak choroby lub niesprawności?. Rozpoznanie NT wymaga stwierdzenia zbyt wysokich wartości ciśnienia tętniczego krwi, a najgorętsze spory ekspertów dotyczą właśnie wartości ciśnienia, które należy uznać za graniczne do postawienia rozpoznania oraz włączenia leczenia, czy jest to 130/80, 140/90, czy też 135/85 mmHg.

    W związku z powyższym, narażając się niewątpliwie części hipertensjologów, proponuję, aby na potrzeby niniejszego artykułu myśleć o NT nie jako o chorobie, ale jako o objawie. Takie założenie, w subiektywnej ocenie autora, najlepiej wpisuje się w wieloczynnikową patogenezę NT, a jednocześnie nie kłóci się z kryteriami rozpoznania NT.

    W rozważaniach nad leczeniem NT może się nasuwać analogia do historii zmian w podejściu do leczenia gorączki. Współcześnie, nawet w telewizyjnym przekazie reklamowym leków OTC, gorączka funkcjonuje jako objaw. Warto jednak przypomnieć, że jeszcze wiele lat po odkryciach Pasteura dyplomowani lekarze diagnozowali i leczyli pacjentów bez rozpoznania przyczyny, leczyli natomiast gorączkę, modyfikując ówczesne terapie na podstawie jej przebiegu. Można spekulować, że współcześnie stosowane leki hipotensyjne, np. leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), obniżają ciśnienie tętnicze, działając równie niespecyficznie jak działający przeciwgorączkowo paracetamol. Powyższe, z pozoru semantyczne i akademickie, rozważania mają jednak istotne praktyczne znaczenie. Tylko identyfikacja czynników ryzyka, czynników spustowych oraz procesów patologicznych prowadzących do NT u indywidualnego chorego może doprowadzić do stworzenia skutecznego, przyczynowego leczenia. Czynniki ryzyka i procesy patologiczne prowadzące do NT wydają się bardzo różne dla różnych grup pacjentów.
    Znajduje to odzwierciedlenie zarówno w badaniach eksperymentalnych wskazujących na istnienie wielu mechanizmów patologicznych, które prowadzą do rozwoju NT, jak i w badaniach klinicznych, w których efekt interwencji istotnie różni się w zależności od analizowanych podgrup pacjentów z NT.

    WYBRANE OBSZARY BADAŃ DOTYCZĄCE PATOGENEZY NT

    NT tradycyjnie dzielimy na NT wtórne stanowiące 5-15 proc. NT, które jest następstwem zaburzenia mechanizmów regulujących ciśnienie tętnicze np. w wyniku chorób nerek (NT miąższowonerkowe), zwężenia tętnicy nerkowej, hiperaldosteronizmu, guza chromochłonnego nadnerczy, zespołu obturacyjnego bezdechu sennego, etc., oraz na NT pierwotne, które stanowi od 85 do 95 proc. rozpoznanego NT. W przypadku NT pierwotnego obecnie nie potrafimy jednoznacznie opisać ciągu zdarzeń przyczynowo-skutkowych, od zaistnienia czynnika ryzyka poprzez zaburzenia mechanizmów kontrolujących ciśnienie tętnicze aż do wystąpienia NT. Jak wspomniano powyżej, prowadzone w ostatnich dekadach badania dowodzą istnienia wielu czynników i wielu mechanizmów, które prowadzą do zbyt wysokich wartości ciśnienia tętniczego. Można oczekiwać, że wraz z rozwojem nauk medycznych i identyfikacją kolejnych czynników oraz szlaków patogenetycznych częstość rozpoznania NT pierwotnego będzie spadała, przy jednoczesnym wzroście liczby rozpoznań NT wtórnego.

    Ze względu na mnogość badanych mechanizmów związanych z rozwojem NT, nie sposób omówić ich wszystkich. Poniżej przedstawione zostały trzy z wielu obszarów badań, dla których wspólnym mianownikiem, poza zainteresowaniami autora, jest duża dynamika wzrostu publikacji naukowych w ostatnich latach.

    UKŁAD NERWOWY I NERKI

    Tradycyjnie rozumiana regulacja nerwowa związana jest z krótkotrwałymi zmianami ciśnienia tętniczego, jednak szereg badań wskazuje, że zaburzenia nerwowej regulacji ciśnienia tętniczego wpływają długoterminowo na wartości ciśnienia tętniczego. Podwyższona aktywność współczulnego układu nerwowego występuje u dużej części populacji, szczególnie u osób młodszych. Wzrost impulsacji współczulnej biegnącej do nerek prowadzi do aktywacji układu RAA oraz do spadku filtracji, co skutkuje wzrostem oporu w łożysku naczyniowym oraz zwiększeniem objętości krwi krążącej i wzrostem ciśnienia tętniczego. Co ciekawe, przeprowadzone badania wskazują, że nie tylko impulsacja biegnąca do nerek, ale także i ta biegnąca od nerek do ośrodkowego układu nerwowego może istotnie wpływać na ciśnienie tętnicze. Wydaje się, że nerka pełni rolę receptora, z którego płynąca informacja może istotnie modulować aktywność ośrodków mózgowych regulujących aktywność układu autonomicznego, a poprzez to ciśnienie tętnicze.

    Liczne badania doświadczalne wykazały, że zniszczenie nerwów nerkowych hamuje rozwój NT oraz obniża ciśnienie tętnicze w różnych zwierzęcych modelach NT. Wnioski płynące z badań klinicznych nie są już tak jednoznaczne. Odnerwienie nerek u kobiety z NT opisali Page i Heuer już w 1935 roku. Interwencja ta nie przyniosła istotnego efektu leczniczego. W kolejnych latach stosowano nieselektywną chirurgiczną i farmakologiczną sympatektomię jako metodę leczenia NT. W kolejnych dziesięcioleciach wraz z rozwojem farmakoterapii opartej na lekach hamujących układ RAA, lekach moczopędnych, blokerach kanałów wapniowych i receptorów ? i ?, zainteresowanie chirurgicznymi interwencjami w leczeniu pierwotnego NT zdecydowanie zmalało. Ponowny wzrost zainteresowania rolą unerwienia nerek w NT nastąpił w 2009 roku wraz z publikacją wyników badania SYMPLICITY HTN-1, a później SYMPLICITY HTN-2, które wskazywały na skuteczność odnerwienia nerek w leczeniu NT opornego na leczenie. Optymizm płynący z wymienionych badań został jednak szybko ostudzony wynikami badania SYMPLICITY HTN-3, które wykonano na zdecydowanie większej grupie pacjentów i z zachowaniem większego reżimu naukowego. Badanie SYMPLICITY HTN-3 wykazało brak istotnego efektu odnerwienia nerek dla pacjentów z NT opornym na leczenie, jednak analiza wyników post-hoc sugerowała, że u wybranych podgrup pacjentów odnerwienie nerek może działać hipotensyjnie. Wyniki najnowszych badań SPYRAL HTN-OFF MED oraz SPYRAL HTN-ON MED ponownie rozbudzają nadzieję, że odnerwienie nerek może mieć zastosowanie w leczeniu NT.

    STAN ZAPALNY

    Charakterystyczną cechą NT jest aktywacja neurohormonalna, a w szczególności pobudzenie układu RAA oraz autonomicznego układu współczulnego. Rosnąca liczba badań doświadczalnych i klinicznych wskazuje, że ważną rolę w aktywacji tych zjawisk mogą odgrywać mediatory stanu zapalnego. Cytokiny prozapalne takie jak TNF-?, IL-1?, IL-6 są uwalniane pod wpływem czynników zaburzających homeostazę nie tylko przez komórki układu immunologicznego, ale także przez komórki mięśni gładkich naczyń i komórki śródbłonka. Cytokiny wpływają z kolei na wytwarzanie tlenku azotu, bradykininy, endoteliny, reaktywnych związków tlenu, czynników płytkowych oraz składników układu RAA. W NT dominują mechanizmy związane z upośledzeniem czynności śródbłonka, zahamowaniem uwalniania tlenku azotu, zwiększonym powstawaniem endoteliny oraz rodników tlenowych. Prowadzi to do zwiększonej odpowiedzi na czynniki obkurczające naczynia takie jak angiotensyna II oraz katecholaminy, jednocześnie dochodzi do obniżonej odpowiedzi naczyniorozkurczowej na acetylocholinę oraz bradykininę. Wykazano także, że cytokiny prozapalne zwiększają ekspresję receptorów AT-1 oraz enzymu konwertującego angiotensynę w naczyniach i w sercu, co nasila ich przebudowę. Obecnie brak jest jednak badań klinicznych wskazujących na hipotensyjny efekt leczenia antagonistami cytokin prozapalnych.

    OŚ JELITA-UKŁAD KRĄŻENIA, BAKTERIE JELITOWE I ICH METABOLITY

    W świetle najnowszych badań stare przysłowie ?przez żołądek do serca? nabiera nowego znaczenia. Od dawna wiadomo, że bakterie produkują wiele ważnych związków, takich jak witamina K, która jest kluczowym czynnikiem w Procesie krzepnięcia, jednak fizjologiczne i/lub patologiczne efekty większości metabolitów pochodzących od bakterii jelitowych pozostają niejasne. Przeprowadzone w ostatnich latach badania wskazują, że w NT występuje zaburzenie składu flory jelitowej, tzw. dysbioza. Jelita ssaków są kolonizowane przez bakterie i grzyby bezpośrednio po narodzinach. Szacuje się, że jelita człowieka są kolonizowane przez ok. 1013-14 bakterii, co stanowi liczbę porównywalną do liczby wszystkich ludzkich komórek. Na skład mikroflory jelit wpływają: wiek, dieta, stosowanie używek i czynniki geograficzne, a więc jednocześnie czynniki ryzyka NT.

    Bakterie jelitowe mogą wpływać na regulację ciśnienia tętniczego przez co najmniej dwa mechanizmy. Po pierwsze, bakterie i ich metabolity mogą oddziaływać na jelitowy układ nerwowy, który komunikuje się z ośrodkami w mózgu zaangażowanymi w kontrolę układu krążenia. Po drugie, metabolity bakterii przedostają się do układu krążenia i mogą wpływać na funkcjonowanie narządów, które biorą udział w regulacji ciśnienia tętniczego. Spośród wielu związków pochodzących od bakterii jelitowych, które mogą wpływać na ciśnienie tętnicze, należy wymienić siarkowodór, indole, krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i metyloaminy. Jak dotychczas najwięcej badań dotyczy siarkowodoru, który jest produkowany zarówno przez bakterie jelitowe, jak i w przemianach aminokwasów siarkowych przez różne tkanki, między innymi serce, naczynia krwionośne, nerki czy mózg. Obecnie bardzo dobrze udokumentowane jest działanie hipotensyjne donorów siarkowodoru, co jest związane głównie z jego działaniem naczyniorozszerzającym. Droga do udowodnienia bezpośredniego wpływu składu i aktywności flory jelitowej na wartości ciśnienia tętniczego u ludzi
    jest jednak jeszcze daleka.

    PERSPEKTYWY

    W świetle wyników badań eksperymentalnych oraz klinicznych można przyjąć, że czynniki ryzyka oraz procesy patologiczne prowadzące do nieprawidłowo wysokich wartości ciśnienia tętniczego różnią się dla poszczególnych grup pacjentów. Patogeneza NT stanowi szczególny obszar medycyny, w którym nauki przedkliniczne i kliniczne powinny ściśle współpracować pod wspólnymi auspicjami ?medycyny spersonalizowanej?, mając na celu stworzenie możliwości leczenia przyczynowego NT u jak największej liczby chorych.

    Świat Lekarza
    Świat Lekarza
    Świat Lekarza to opiniotwórcze pismo, portal i platforma medialna, skierowana do lekarzy, poruszająca tematykę systemu ochrony zdrowia oraz poszczególnych dziedzin medycyny, m.in. kardiologii, onkologii, pulmonologii, urologii, diabetologii, okulistyki, chorób rzadkich.

    Więcej od autora

    Chcesz być na bieżąco z informacjami ze świata medycyny?

    Zaprenumeruj bezpłatnie ŚWIAT LEKARZA 3D