Rozmowa z prof. dr hab. med. Haliną Cichoż-Lach, kierownikiem Kliniki Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Czy lekarze dobrze różnicują NAFL od NASH? Gdzie widzi Pani największe problemy w diagnozowaniu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby?
To trudna sprawa. Lekarze POZ chyba nie mają aż tak dużej wiedzy dotyczącej tego problemu. Zróżnicowanie tych dwóch postaci, czyli prostego niealkoholowego stłuszczenia i niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby może nie jest aż tak bardzo skomplikowane, jeżeli pamiętamy o tych dwóch różnych postaciach. Generalnie rozpoznanie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby opiera się na dwóch elementach: stwierdzeniu obecności stłuszczenia wątroby w badaniach obrazowych lub w badaniu histologicznym i wykluczeniu przyczyn tzw. wtórnego stłuszczenia wątroby.
Do obrazowania wątroby w praktyce lekarskiej posługujemy się najczęściej badaniem ultrasonograficznym. To badanie najbardziej dostępne, niedrogie i stosunkowo łatwe do wykonania, jest też w zasięgu lekarza POZ, a które pozwala na rozpoznanie stłuszczenia wątroby. Może trochę większy problem stanowi wykluczenie wtórnego stłuszczenia wątroby, mam tu na myśli przede wszystkim alkohol, leki, infekcje wirusem typu C, niektóre choroby, m.in. związane z odkładaniem się związków żelaza lub miedzi w wątrobie, obecność choroby trzewnej czy chorób niezwiązanych z patologiami przewodu pokarmowego, a które także mogą manifestować się stłuszczeniem wątroby: niedoczynności tarczycy, przysadki mózgowej czy zespół policystycznych jajników. Spektrum niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby obejmuje proste stłuszczenie, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, włóknienie i marskość, która jest czynnikiem ryzyka rozwoju raka wątrobowo-komórkowego. Proste stłuszczenie od niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia różni się tym, że w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby dodatkowo współistnieje komponenta zapalna oraz niekiedy włóknienie o różnym stopniu zaawansowania.
Jaka w takim razie jest patogeneza tego problemu?
Patogeneza niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby polega na gromadzeniu związków tłuszczowych w wątrobie, co jest związane z insulinoopornością wisceralnej tkanki tłuszczowej. Uwalniane są wolne kwasy tłuszczowe, następuje ich wychwyt przez hepatocyty, co powoduje aktywację syntezy i gromadzenie TG w wątrobie. Towarzyszy temu stres oksydacyjny, aktywacja cytokin prozapalnych. Istotną rolę odgrywa też dysbioza jelitowa oraz czynniki genetyczne.
Jakie zagrożenia niosą ze sobą obie postaci choroby?
Trzeba pamiętać, że jest to choroba o charakterze społecznym. Dane pokazują, że częstość jej występowania w niektórych krajach może sięgać nawet 30 proc., czyli praktycznie co trzeci obywatel może być dotknięty tym problemem. Wzrost liczby przypadków wynika z narastającej fali otyłości, z ogromnej liczby osób, które chorują na nadciśnienie tętnicze, mają zaburzenia gospodarki lipidowej. Są to elementy zespołu metabolicznego, który bardzo często współistnieje z tym schorzeniem. To nie jest choroba łagodna, bo prowadzi do rozwoju zmian marskich i raka wątrobowo-komórkowego, a ponadto powikłań pozawątrobowych: miażdżycy naczyń, niewydolności serca, osteoporozy. Już w tej chwili przyjmuje się, że jedna z jej postaci, czyli niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie, odpowiada za blisko 50 proc. wszystkich postaci marskości wątroby, tzw. kryptogennych, czyli takich, gdzie nie znamy przyczyny.
Przy jakich parametrach wątrobowych lekarze powinni wdrożyć farmakoterapię?
Jeśli u pacjenta nieprawidłowe są aktywności aminotransferaz, to już stanowi sygnał, że w wątrobie coś się dzieje. To pierwszy sygnał. Drugi to współistniejące elementy zespołu metabolicznego, który definiowany jest jako spełnienie przynajmniej trzech kryteriów z wymienionych: zwiększony obwód w talii u kobiet powyżej 80 cm, u mężczyzn powyżej 94 cm; obecność podwyższonego stężenia triglicerydów lub leczenie tej patologii. Przyjmuje się, że stężenie triglicerydów nie powinno przekraczać 150 mg/dl. Jeśli hypertransaminazemii towarzyszą wyższe wartości lub pacjent jest leczony z powodu zaburzeń gospodarki tłuszczowej, to też powinno stanowić sygnał, że chory może mieć niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby. Poza tym należy wziąć pod uwagę zwyżkę ciśnienia tętniczego ponad 130/85 mmHg lub leczenie nadciśnienia, obecność cukrzycy lub podwyższone stężenie glukozy na czczo powyżej 100 mg/dl. Do leczenia kwalifikujemy także chorych z istotnym włóknieniem wątroby ocenianym w elastografii i osoby z dużą aktywnością zapalno-martwiczą w wątrobie. Osoby powyżej 50. r.ż., z nadwagą lub otyłością, cukrzycą bądź obecnością zespołu metabolicznego są szczególnie narażone na tę patologię i w tych grupach powinniśmy aktywnie poszukiwać przypadków niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Zatem wszędzie tam, gdzie mamy do czynienia z zespołem metabolicznym, gdzie występują nieprawidłowe aktywności aminotransferaz, zawsze trzeba to mieć na uwadze. I jeszcze jedna informacja, o której należy pamiętać. Zwykle kojarzymy tę chorobę z nadwagą czy wręcz otyłością, ale z tą patologią mogą zmagać się również osoby z prawidłową masą ciała, bez insulinooporności. Szacuje się, że to ok. 10-15 proc. przypadków niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. U ich podłoża leżą prawdopodobnie czynniki genetyczne.
Czy istnieje algorytm postępowania terapeutycznego u pacjenta z tymi obiema postaciami?
W tej chwili prowadzone są próby opracowania takiego algorytmu postępowania, ale, jak dotąd, nie ma jednoznacznych wytycznych. Na pewno w prostym stłuszczeniu, gdzie nie ma elementów zapalenia i włóknienia, fundamentalną sprawą jest modyfikacja stylu życia, która ma na celu redukcję wagi ciała u osób z nadwagą i otyłych. Ważny element to aktywność fizyczna i leczenie patologii współistniejących, czyli nadciśnienia, zaburzeń gospodarki tłuszczowej i cukrzycy. Natomiast u pacjentów, u których istnieje element zapalny i już obecne jest włóknienie, proponuje się dodatkowo farmakoterapię.
Jakie leki powinien zaproponować wtedy lekarz?
Były różne próby stosowania leków. Jedną z nich było podawanie witaminy E, która hamuje stres oksydacyjny i wydawało się, że w tym mechanizmie może być pomocna. Proponowano wysokie dawki, blisko 800 j.m. na dobę. I mimo że zmniejszała ona stłuszczenie, zapalenie, zwyrodnienie balonowate hepatocytów, nie wpływała na włóknienie. Okazało się, że ma szereg działań ubocznych takich jak zwiększenie ryzyka raka prostaty u mężczyzn po 50. r.ż., ryzyka krwawienia i udaru krwotocznego. Druga grupa leków to tiazolidinediony, do których należą rozyglitazon i pioglitazon ? agoniści receptora PPAR?. Niektóre prace pokazywały, że zmniejszały one stłuszczenie i zapalenie, a więc dawały poprawę histologiczną. Powodowały jednak wzrost masy ciała, zwiększały ryzyko złamań kości u kobiet, mogły powodować niewydolność serca, a nawet raka pęcherza moczowego. Trzecia grupa, a właściwie trzeci tor leczenia, to podawanie kwasu ursodeoksycholowego. To kwas, który ma działanie plejotropowe: żółciopędne, hamuje apoptozę, ma również działanie cytoprotekcyjne, przeciwutleniające i przeciwzapalne. Lek ten obniża aktywność enzymów wątrobowych. Wykazywano też, że zmniejsza stłuszczenie. Jest lekiem właściwie pozbawionym działań ubocznych i może być stosowany przez bardzo długi okres.
Dlaczego jest Pani do tego leku przekonana?
Ze swojego doświadczenia wiem, że ma działanie wielostronne i jest bezpieczny. Podając ten lek pacjentowi, nie ryzykujemy obecności działań niepożądanych, a możemy odnieść jedynie korzyści.
Jakie badania kontrolne i jak często powinny być wykonywane w przypadku niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby w trakcie leczenia?
Przede wszystkim badanie aktywności aminotransferaz, albuminy, parametrów krzepnięcia, bo stanowią one wskazówkę, jak poprawia się funkcja wątroby. Następnie badanie ultrasonograficzne, oceniające strukturę wątroby i pełniące funkcję nadzoru nad pacjentami, ponieważ wciąż pamiętajmy, że konsekwencją tej choroby może być rak wątrobowokomórkowy. Poza tym diagnostyka ultrasonograficzna oceniając strukturę wątroby umożliwia poszukiwanie zmian marskich. Co pół roku należy przeprowadzać badanie alfa-fetoproteiny, czyli markera dość charakterystycznego dla raka wątrobowokomórkowego. Bardzo istotne jest też badanie ultrasonograficzne, metodą Dopplera, pokazujące przepływy w układzie wrotnym, co też może dać sygnał rozwoju nadciśnienia wrotnego. Kolejne pomocne badanie obrazowe to elastografia, oceniająca obecność i zaawansowanie włóknienia miąższu wątroby. Z kolei badanie gastroskopowe pokazuje lekarzowi ewentualną obecność żylaków w przełyku, które stanowią już efekt rozwoju nadciśnienia wrotnego/marskości wątroby.
Odnoszę wrażenie, że dzięki podawaniu kwasu ursodeoksycholowego robimy krok naprzód w terapii niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, jednak jej nie wyleczymy.
To prawda. Jak dotąd nie ma leku, który spowodowałby powrót wątroby do normalnej funkcji. Naszym celem jest zahamowanie progresji choroby i zmniejszenie umieralności z nią związanej. Bardzo ważna w przypadku tej patologii jest wspomniana modyfikacja stylu życia, polegająca głównie na zaleceniach dietetycznych i aktywności fizycznej. Okazuje się, że redukcja dobowego zapotrzebowania kalorycznego o 500 czy nawet 1000 kalorii plus umiarkowany wysiłek fizyczny powoduje trwałą utratę masy ciała. A spadek wskaźnika BMI o 5 kg/m2 o 25 proc. redukuje zawartość związków tłuszczowych w wątrobie. To wszystko znacznie poprawia funkcję tego organu. U pacjentów z już rozwiniętym stanem zapalnym, czyli z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, dążymy do redukcji masy ciała przynajmniej o 7-10 proc. Dane literaturowe pokazują, że zmniejszenie masy ciała o 5-20 proc. redukuje masę tłuszczu w wątrobie nawet o 40-80 proc.
Lekarze mają często problem z wyegzekwowaniem modyfikacji stylu życia u pacjenta. Czy w przyszłości pojawią się nowe terapie farmakologiczne dla chorych?
Myślę, że tak. Obecnie prowadzonych jest bardzo wiele badań klinicznych pierwszej, drugiej, trzeciej fazy nad substancjami pomocnymi w terapii niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Zapewne pojawią się leki o działaniu immunomodulującym, będące antagonistami apoptozy i zapalenia albo agonistami receptorów jądrowych. Kwas obeticholowy ? agonista jądrowego receptora FXR ? już jest w fazie zaawansowanych badań, podobnie jak elafibranor ? agonista receptora PPAR-?/?. Selonsertib ? inhibitor kinazy ASK1, który działa antyapoptotycznie i przeciwzapalnie. Wydaje się, że najbliższe lata powinny przynieść nowe terapie dotyczące tej patologii.
Rozmawiał Waldemar Nowak
