alkoholowy zespół abstynencyjny
fot. depositphotos

Farmakologiczne metody stosowane w terapii uzależnienia od alkoholu

Do niedawna leczenie farmakologiczne osób uzależnionych od alkoholu ograniczało się do terapii alkoholowych zespołów abstynencyjnych oraz zaburzeń psychotycznych lub depresyjnych związanych z używaniem alkoholu.

W ostatnich latach rośnie znaczenie leków zarejestrowanych do leczenia samego uzależnienia. Pojawienie się tych leków znalazło swoje odzwierciedlenie w treści standardów i zaleceń odnośnie leczenia uzależnienia od alkoholu opublikowanych w krajach na całym świecie, w tym również w Polsce. Zgodnie z zaleceniami Sekcji Farmakoterapii Polskiego Towarzystwa Badań nad Uzależnieniami i Sekcji Psychofarmakologii Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego „każdy pacjent uzależniony od alkoholu jest potencjalnym kandydatem do przewlekłej farmakoterapii, a odstąpienie od prób wdrożenia farmakoterapii spełniającej kryteria medycyny opartej na badaniach naukowych wymaga uzasadnienia”. We wszystkich standardach podkreśla się jednak, że leczenie farmakologiczne ma znaczenie uzupełniające w stosunku do oddziaływań psychoterapeutycznych i do uczestnictwa w programie terapeutycznym. Według wyżej wymienionych polskich zaleceń „stosowanie któregokolwiek z leków bez interwencji psychospołecznych nie jest zalecane”.

Leki zarejestrowane w terapii uzależnienia od alkoholu

Naltrekson – jest substancją blokującą receptory opioidowe, co w teoretycznym modelu zapobiega euforyzującemu działaniu alkoholu. Osoba przyjmująca lek nie odczuwa oczekiwanych efektów (przyjemności) po wypiciu alkoholu. W pracach eksperymentalnych wykazano, że myszy pozbawione genu receptora opioidowego nie sięgają po alkohol. Przeprowadzone na ludziach badania z użyciem funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) potwierdziły mniejszą aktywację układu nagrody po spożyciu alkoholu u osób przyjmujących naltrekson. Substancja ta nie tylko blokuje działanie endorfin, ale także hamuje ich wydzielanie przez neurony jądra półleżącego. Efekt ten jest zatem antagonistyczny do etanolu, który wpływa na produkcję, wydzielanie, jak również wiązanie endogennych opioidów przez odpowiednie receptory.

Amerykańska agencja leków FDA (Food and Drug Administration) zarejestrowała naltrekson jako lek skuteczny w terapii uzależnienia od alkoholu już w 1994 roku. Późniejsze badania, jak również metaanalizy potwierdziły, że naltrekson jest substancją istotnie poprawiającą rokowanie u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Wykazano, że osobami, które odnoszą największe korzyści z leczenia naltreksonem są pacjenci z wywiadem rodzinnym uzależnienia od alkoholu, osoby, u których problem uzależnienia rozpoczął się wcześnie, pacjenci relacjonujący silny „głód” alkoholowy (craving) oraz osoby używające równocześnie innych substancji psychoaktywnych. Co interesujące, w niektórych badaniach wykazano, że większe korzyści z terapii naltreksonem odnoszą jednostki eksperymentujące z alkoholem w czasie przyjmowania tego leku (nabywające w ten sposób doświadczenia o braku pozytywnego działania etanolu). Przeprowadzone metaanalizy pokazały, że naltrekson przede wszystkim zmniejsza ryzyko powrotu do intensywnego, niekontrolowanego picia, jednocześnie wpływając pozytywnie na długość utrzymania abstynencji. W tym drugim przypadku wpływ jest jednakże mniej istotny, a wyniki badań nie są do końca jednoznaczne. Z drugiej strony w badaniach potwierdzających skuteczność substancji wielkość efektu terapeutycznego nie była tak naprawdę duża (Number Needed to Treat [NNT] = 7, czyli siedem osób należałoby leczyć naltreksonem, aby zapobiec jednemu nawrotowi picia). Ponadto nie wszystkie prace potwierdziły skuteczność preparatu, co prawdopodobnie wiązało się z częstym niestosowaniem się do zaleceń dotyczących leczenia.

Analiza danych wyłącznie w grupie osób o wysokim poziomie współpracy (powyżej 80 proc.) wykazała istotną poprawę w zakresie zmniejszenia liczby dni, w czasie których pacjenci sięgali po alkohol. W większości przypadków przyczyną nieregularnego przyjmowania leku, bądź jego odstawienia, była duża częstość występowania objawów niepożądanych występujących po podaniu naltreksonu. Należą do nich przede wszystkim nudności (nawet do 34 proc.), wymioty, bóle i zawroty głowy, uczucie zmęczenia oraz objawy grypopodobne. Objawy uboczne w tym przypadku wynikają głównie z przejściowego wzrostu stężenia leku w surowicy, co stało się przyczynkiem do prac nad postacią długodziałającą leku. Forma taka (iniekcje jeden raz w miesiącu) w oczywisty sposób mają zwiększać poziom współpracy, ponadto poprawiać skuteczność leczenia (poprzez wydłużenie ekspozycji na skuteczną dawkę substancji czynnej) oraz poprawiać tolerancję preparatu poprzez stopniowe uwalnianie, które zapobiega gwałtownym wzrostom stężenia leku w surowicy. W 2006 roku FDA zatwierdziła długodziałającą formę naltreksonu (iniekcje głęboko domięśniowe). Choć niektóre prace wykazały przewagę tej formy leku przede wszystkim w zakresie tolerancji, jednakże inne badania nie potwierdziły w praktyce jej teoretycznych zalet.

Naltrekson uważa się za lek stosunkowo bezpieczny, tzn. pozbawiony istotnych efektów niepożądanych dla organizmu. Początkowe doniesienia dotyczące silnego działania hepatotoksycznego (uszkadzającego wątrobę) okazały się mieć związek z dużymi dawkami leku stosowanymi w pierwszych badaniach (300 mg/d). Obecnie wykazano, że naltrekson w dawce
50-100 mg/d jest skuteczny i nie wykazuje istotnego potencjału hepatotoksycznego, choć w przypadku ostrego zapalenia lub niewydolności wątroby lek ten jest przeciwwskazany. Naltrekson stosuje się przez okres około trzech miesięcy, dawkowanie: tabletki po 50 mg, 1 tabletka dziennie, na czczo. Nie wyklucza się możliwości wydłużenia terapii lub stosowania leku doraźnie, w szczególnych sytuacjach.

Nalmefen – jest drugim lekiem będącym antagonistą receptorów opioidowych znajdującym zastosowanie w terapii uzależnienia od alkoholu (zarejestrowany w Europie w 2013 roku). Ma on podobny profil działania do naltreksonu, przy czym charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania i dłuższym, trwającym ponad 24 godziny, blokowaniem związanych receptorów. Nalmefen, jako jedyny z omawianych leków ma rejestrację do stosowania „w razie potrzeby”, a więc w sytuacjach podwyższonego ryzyka utraty kontroli nad piciem. Zaleca się przyjęcie 1 tabletki (18 mg) 1-2 godziny przed rozpoczęciem picia alkoholu. Co ważne, dopuszcza się jego stosowanie po spożyciu etanolu (w celu zmniejszenia ilości wypitego przy jednej okazji alkoholu). Trzeba jednak podkreślić, że lek ten został zarejestrowany na podstawie stosunkowo niewielkiej liczby badań i okazał się skuteczny (pod względem zmniejszenia ilości spożywanego etanolu) przede wszystkim w grupie osób niezmotywowanych do leczenia.

Akamprozat – jest antagonistą glutaminergicznych receptorów NMDA, a poprzez swoje działanie (również, jak wykazano w ostatnich badaniach, modulujące aktywność układu glutaminergicznego) substancja ta ma przywracać równowagę pomiędzy aktywującymi i hamującymi szlakami neuroprzekaźnikowymi w ośrodkowym układzie nerwowym (patrz rozdział dotyczący neurobiologicznych mechanizmów uzależnienia od alkoholu).

Skuteczność akamprozatu w terapii uzależnienia od alkoholu została potwierdzona w licznych europejskich badaniach. W oparciu o te właśnie wyniki badań amerykańska agencja FDA w 2004 roku zarejestrowała lek w terapii uzależnienia od alkoholu, choć, co należy podkreślić, amerykańskie prace praktycznie nie wykazały przewagi akamprozatu nad placebo. Rozbieżności w wynikach mogą być odzwierciedleniem różnic pomiędzy badanymi populacjami, mogą wynikać z odmiennych metodologii oraz faktu, że w badaniach amerykańskich większy nacisk kładziono na oddziaływania psychospołeczne, jako uzupełnienie farmakoterapii, co mogło teoretycznie maskować jej efekt.

Wykazano, że największe korzyści z tego rodzaju terapii odnosi całkowicie odmienna grupa pacjentów niż w przypadku naltreksonu. Są to osoby z negatywnym wywiadem rodzinnym w kierunku uzależnienia, o późnym jego początku, ponadto pacjenci ze szczególnie silnie wyrażonymi objawami uzależnienia fizycznego, a także osoby płci żeńskiej o wysokim poziomie lęku. W przeciwieństwie do naltreksonu pozytywny wpływ akamprozatu na przebieg uzależnienia wyraża się przede wszystkim wydłużeniem abstynencji; nie obserwowano wpływu leku na ilość wypijanego alkoholu po jego pierwszorazowym spożyciu. Wydaje się, że akamprozat może być szczególnie przydatny jako uzupełnienie terapii nastawionej na całkowitą abstynencję, podczas gdy naltrekson swym profilem działania bardziej odpowiada oddziaływaniom ukierunkowanym na ograniczenie picia alkoholu.

Akamprozat przyjmuje się przez okres 12 miesięcy, dostępne tabletki po 333 mg, zalecane dawkowanie to 2 tabletki (666 mg) trzy razy na dobę podczas posiłków. Jest to lek dobrze tolerowany; poza dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi w przeprowadzonych badaniach nie opisywano częstszych objawów niepożądanych niż po podaniu placebo. W przeciwieństwie do naltreksonu akamprozat nie wykazuje działania hepatotoksycznego. Z drugiej strony w pracy porównującej skuteczność naltreksonu i akamprozatu wykazano istotną przewagę tego pierwszego zarówno pod względem wydłużenia czasu do nawrotu intensywnego picia, jak i zwiększenia całkowitej liczby dni abstynencji, czy całkowitej ilości wypitego alkoholu. Jedynie w przypadku czasu do pierwszego spożycia alkoholu nie stwierdzono znamiennych różnic pomiędzy grupą przyjmującą akamprozat i naltrekson.

Warto również podkreślić, że w kilku badaniach wykazano pozytywne wyniki łączenia obydwu leków. Postępowanie takie wydaje się uzasadnione zarówno w kontekście farmakodynamicznym (naltrekson hamuje pozytywne wzmocnienie, akamprazat łagodzi objawy alkoholowego zespołu abstynencyjnego), jak i farmakokinetycznym (akamprozat może zwiększać stężenie naltreksonu w surowicy krwi). Z drugiej strony opublikowane w 2006 roku wyniki dużego badania COMBINE wykazały, że połączenie obydwu leków nie zwiększa skuteczności terapii.

Disulfiram – jest lekiem blokującym aktywność dehydrogenazy aldehydowej, powodującym kumulowanie się najbardziej toksycznego metabolitu etanolu – aldehydu octowego. W Polsce ze względu na swój wątpliwy etycznie i całkowicie niezgodny z podstawowymi zasadami terapii uzależnienia od alkoholu mechanizm działania (po wypiciu alkoholu pojawiają się nieprzyjemne, ale także potencjalnie niebezpieczne dla zdrowia i życia objawy: nudności, wymioty, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, potliwość, tachykardia, hipotonia) disulfiram nie jest stosowany przez publiczne ośrodki terapii uzależnień. Jednocześnie ze względu na utrzymujący się popyt lek ten jest ciągle używany, choć w ostatnich latach głównie w sektorze prywatnym, przez lekarzy o innej specjalizacji niż psychiatria.

W ostatnich latach obserwuje się powrót do zainteresowania disulfiramem, co związane było początkowo z pozytywnymi doniesieniami dotyczącymi zastosowania leku w innych uzależnieniach, a w szczególności w uzależnieniu od kokainy. Wykazano, że disulfiram blokuje nie tylko dehydrogenazę aldehydową, ale również β-hydroksylazę dopaminy powodując wzrost stężenia dopaminy kosztem spadku stężenia noradrenaliny. Działanie to wyjaśnia pozytywny wpływ disulfiramu na przebieg uzależnienia od kokainy, a także ewentualne nasilanie lub wywoływanie objawów psychotycznych. W kontekście uzależnienia od alkoholu wykazano, że (choć wyniki badań nie są jednoznaczne) disulfiram nie działa tylko przez psychologiczny mechanizm awersyjny, ale być może także zmniejsza uczucie głodu alkoholowego. W nowych badaniach klinicznych, w których położono szczególny nacisk na kontrolę przyjmowania leku przez pacjentów wykazano, że disulfiram był nie tylko skuteczniejszy od placebo, ale również od akamprozatu (szczególnie w grupie osób o długim czasie trwania uzależnienia) oraz naltreksonu.

Wyniki przeprowadzonych badań nie są do końca spójne, jednak ogólny obraz skuteczności leku wydaje się być pozytywny. Niezwykle ważnym czynnikiem, warunkującym skuteczność (czy też nieskuteczność) leczenia, wydaje się bardzo niski poziom stosowania się do zaleceń dotyczących terapii (jedynie ok. 20 proc. osób przyjmujących lek zgodnie z zaleceniami). Tak niskie wskaźniki mogą wynikać z objawów niepożądanych, ale także (a może przede wszystkim) z lęku przed objawami występującymi w razie złamania abstynencji. Podkreśla się zatem znaczenie systemu wsparcia i oddziaływań terapeutycznych zwiększających poziom stosowania się do zaleceń farmakologicznych. Według niektórych autorów disulfiram powinien być stosowany jako czynnik wymuszający abstynencję w czasie stosowania intensywnych oddziaływań psychologicznych, tak aby pacjenci odnieśli z nich jak największe korzyści.

Należy również podkreślić, że disulfiram w formie implantów podskórnych i podpowięziowych (teoretycznie stanowiący rozwiązanie problemu braku współpracy w leczeniu) okazał się nieskuteczny, prawdopodobnie ze względu na nieefektywne uwalnianie substancji czynnej do krwi.

W przypadku zachowywania abstynencji disulfiram jest lekiem stosunkowo bezpiecznym. Poza objawami niespecyficznymi (uczucie zmęczenia, zmiany skórne) istnieje możliwość nasilenia objawów psychotycznych (patrz wyżej) oraz wystąpienia toksycznego uszkodzenia wątroby, rzadkiego w przypadku obecnie stosowanych dawek (250-500 mg/d). Konieczne jest jednakże uwzględnienie konieczności monitorowania stężenia enzymów wątrobowych oraz unikania łączenia disulfiramu z innymi, hepatotoksyczymi lekami (naltrekson). W aspekcie praktycznym istotnym wydaje się zalecenie, aby leku nie przepisywać przed upływem 24 godzin od ostatniego spożycia alkoholu. Objawy niepożądane pojawiają się niemal natychmiast po spożyciu alkoholu i utrzymują się przez ok. 30 minut (w przypadku zaprzestania picia). Ponieważ disulfiram powoduje nieodwracalne zablokowanie funkcji dehydrogenazy aldehydowej, działanie leku może utrzymywać się nawet kilkanaście dni od ostatniej dawki doustnej (czas potrzebny na syntezę nowych białek enzymatycznych).

Największym jednak zagrożeniem związanym ze stosowaniem disulfiramu i równoczesnym piciem alkoholu jest gromadzenie się w organizmie aldehydu octowego, który jest silnym związkiem karcynogennym (rakotwórczym) i może zwiększać ryzyko rozwoju choroby nowotworowej. Jeśli więc pacjent nie może zagwarantować utrzymywania całkowitej abstynencji w okresie stosowania leku doustnego lub po wszczepieniu implantu, lekarz nie powinien przepisywać tego preparatu nie tylko ze względów medycznych, lecz także etycznych.

Leki o potencjalnej skuteczności w terapii uzależnienia

Baklofen – jest agonistą receptorów GABA-ergicznych typu B, wykazuje działanie zmniejszające napięcie mięśni (miorelaksacyjne) i stąd stosowany jest przede wszystkim w chorobach neurologicznych przebiegających ze wzmożonym napięciem (spastycznością) mięśni. W ostatnich latach lek ten stał się obiektem dużego zainteresowania światowych mediów (i pacjentów!) za sprawą francuskiego lekarza, Oliviera Ameisena, który twierdził, że przy pomocy baklofenu całkowicie wyleczył się z uzależnienia od alkoholu. Ameisen wierzył, że u podłoża jego problemów z alkoholem leży uczucie lęku, którego natężenie redukował właśnie za pomocą baklofenu. Lekarz swoją historię opisał w wydanej w 2008 roku książce „Le dernier verre” (dosł. „Ostatni kieliszek”, w Polsce wydana pod tytułem „Spowiedź z butelki”). Wartym podkreślenia jest fakt, że maksymalną zarejestrowaną dawką baklofenu jest 100 mg/dobę, podczas gdy Ameisen używał leku w dawce do 270 mg/dobę. Postulowaną skuteczność środka stosowanego w takich właśnie wysokich dawkach oceniano w czterech niedawno zakończonych badaniach, z których dwa dały wynik pozytywny, a dwa – negatywny. W badaniu niemieckim baklofen istotnie wydłużał okres abstynencji, a we francuskim – istotnie zmniejszał ilość wypijanego alkoholu. Z kolei w badaniu holenderskim baklofen nie wydłużał znamiennie abstynencji, a w drugim badaniu francuskim – nie zmniejszał ilości spożywanego alkoholu. Lek ten również w mniejszych dawkach okazał się skuteczny w kilku badaniach (choć i tu niektóre prace dały wyniki negatywne) i został tymczasowo zarejestrowany do farmakoterapii uzależnienia od alkoholu we Francji. Na dzień dzisiejszy można już stwierdzić, że substancja ta może przynieść korzyści pewnej grupie osób uzależnionych i niekoniecznie jest to efekt dawki, ale być może charakterystyki pacjenta. Z pewnością baklofen nie jest panaceum na problemy związane z używaniem alkoholu. Kwestią otwartą pozostaje bezpieczeństwo stosowania wysokich dawek baklofenu oraz odpowiedź na pytanie dotyczące jego potencjalnych właściwości uzależniających. Niewątpliwą wadą leku jest krótki okres półtrwania powodujący konieczność przyjmowania preparatu 3-4 razy na dobę. Zaletą jest profil farmakokinetyczny leku: baklofen jest wydalany głównie przez nerki, stąd uważany jest za lek z wyboru u osób uzależnionych od alkoholu z poważnym uszkodzeniem wątroby lub po jej przeszczepie.

Kwas gamma-hydroksymasłowy (GHB)– jest substancją zarejestrowaną w Austrii i Włoszech do leczenia alkoholowych zespołów abstynencyjnych oraz w połączeniu z oddziaływaniami terapeutycznymi do podtrzymywania abstynencji u osób uzależnionych od alkoholu. GHB jest prekursorem kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i wykazuje powinowactwo do receptora GABA typu B (podobnie jak baklofen) oraz prawdopodobnie również do receptora GABA-A (jak benzodiazepiny). Jego działanie przypomina zatem działanie etanolu, stąd udowodniona skuteczność (porównywalna z diazepamem) w leczeniu alkoholowych zespołów abstynencyjnych. W badaniach dotyczących efektywności kwasu gamma-hydroksymasłowego w podtrzymywaniu abstynencji u osób uzależnionych od alkoholu uzyskano niejednoznaczne wyniki. W mniejszych pracach wykazano, że GHB może mieć (pod względem pozytywnego wpływu na długość trwania abstynencji) skuteczność porównywalną do naltreksonu i disulfiramu, jednocześnie inne badania nie potwierdziły wyższości GHB nad placebo pod tym względem. W niedawno zakończonym dużym, wieloośrodkowym badaniu wykazano skuteczność GHB w ograniczaniu ilości spożywanego alkoholu, lecz głównie u osób z bardzo wysokimi wyjściowymi poziomami picia. Podstawową wadą GHB jest fakt, że w dużych dawkach (istotnie większych niż zarejestrowane) ma właściwości euforyzujące, silnie nasenne oraz przeciwlękowe i może wykazywać potencjał uzależniający. W przeprowadzanych badaniach (choć nie we wszystkich) opisywano przypadki odczuwania przez uczestników głodu GHB oraz wielokrotnego, niekontrolowanego zwiększania przez nich zalecanych dawek.

GHB jest substancją stosowaną niekiedy przez przestępców jako tzw. „pigułka gwałtu”. W ostatnich latach odnotowywano również stosowanie w celu odurzania się płynu do mycia felg zawierającego prekursor GHB (GBL, gamma-butyrolakton). W związku z powyższymi faktami w Austrii i Włoszech (gdzie lek ten jest zarejestrowany) zaleca się, aby GHB był podawany przez wyznaczonego członka rodziny, a całe leczenie powinno odbywać się „pod ścisłym nadzorem medycznym”. Nie zaleca się również stosowania kwasu gamma-hydroksymasłowego u osób ze współistniejącym uzależnieniem od innych substancji lub cechami osobowości borderline. Dodatkową wadą środka jest krótki okres półtrwania powodujący (podobnie jak w przypadku baklofenu) konieczność jego podawania 3-4 razy na dobę.

Farmakoterapia współistniejących zaburzeń psychicznych

Niezwykle ważnym aspektem terapii osób uzależnionych od alkoholu wydaje się również leczenie współistniejących zaburzeń psychicznych, które mogą przyczyniać się do nawrotu picia. Wymienić tutaj należy podstawowe grupy objawów:

Bezsenność – jak wykazano w licznych pracach bezsenność jest czynnikiem ryzyka rozwoju uzależnienia od alkoholu, jak i nawrotu picia. W badaniach oceniających wpływ farmakoterapii bezsenności na nawrót picia u osób uzależnionych uzyskano w kilku przypadkach obiecujące wyniki. Opisywano pozytywne wyniki terapii trazodonem (który może jednak wchodzić w niebezpieczne interakcje z alkoholem nasilając jego działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy), mirtazapiną, gabapentyną oraz kwetiapiną. W badaniu nad skutecznością magnezu (który podobnie jak topiramat blokuje receptory glutaminergiczne i aktywuje GABA-ergiczne) wykazano, że w okresie wczesnej abstynencji skraca on latencję snu i poprawia jego jakość. W leczeniu krótkotrwałym skuteczna wydaje się być natomiast prometazyna. Należy podkreślić, że w większości wyżej wymienionych badań zabrakło prawidłowo dobranych grup kontrolnych, stąd wyniki te wymagają dalszej weryfikacji.

Zaburzenia depresyjne – podobnie jak w przypadku bezsenności zaburzenia depresyjne mogą być przyczyną sięgania po alkohol w ramach tzw. „samoleczenia”. Zjawisko to dotyczy przede wszystkim kobiet, u których związek pomiędzy uzależnieniem a objawami depresyjnymi i lękowymi ma większe znaczenie. W przeprowadzonych metaanalizach wykazano, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest uzasadnione jedynie w przypadku współistnienia uzależnienia od alkoholu i zaburzeń depresyjnych. Warto jednak podkreślić, że co prawda poprawa w zakresie objawów depresyjnych wiązała się ze zmniejszeniem ilości spożywanego alkoholu, jednakże nie zwiększała istotnie liczby pacjentów uzyskujących trwałą abstynencję. Ponadto wykazano, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych nie jest skuteczne w terapii uzależnienia u pacjentów bez współistniejących objawów zespołu depresyjnego. Szans takich dopatrywano się w związku z pozytywnym wpływem leków przeciwdepresyjnych (szczególnie z grupy SSRI) na kontrolę impulsów, jednakże te hipotezy nie znalazły potwierdzenia w badaniach.

Farmakologiczne metody stosowane w terapii uzależnienia od alkoholu
5 (100%) 3 votes

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza