Farmakoterapia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Przez szereg ostatnich lat podstawą leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) było stosowanie heparyn oraz doustnych antykoagulantów z grupy antagonistów witaminy K (VKA), jak acenokumarol czy warfaryna. Pojawienie się kolejnej generacji doustnych antykoagulantów ? tzw. nie antagonistów witaminy K (DAnonVKA), nazywanych często bezpośrednimi doustnymi antykoagulantami (DOAC) przyniosło atrakcyjną alternatywę dla leczenia antagonistami witaminy K, głównie za sprawą większej wygodny i bezpieczeństwa. W ostatnich pięciu latach w Unii Europejskiej, w tym w Polsce, dopuszczono do leczenia i prewencji wtórnej ŻChZZ trzy leki z grupy DOAC: rywaroksaban, dabigatran oraz apiksaban. Przewaga tych leków nad antagonistami witaminy K polega głównie na szybkim początku działania (od 0,5 do 4 godzin), przewidywalnej i stabilnej farmakokinetyce, mniejszej liczbie klinicznie istotnych interakcji lekowych oraz braku konieczności rutynowego monitorowania. Najważniejsze cechy DOAC oraz sposoby dawkowania przedstawiono w tabeli.

Dobór optymalnego leku przeciwzakrzepowego wymaga od lekarza porównania bezpieczeństwa i skuteczności DOAC z warfaryną. W badaniach klinicznych stanowiących podstawę rejestracji DOAC w ŻChZZ brak bezpośredniego (tzw. head-to-head) porównania nowej generacji leków, niemniej w porównaniu do VKA wszystkie DOAC cechował podobny profil bezpieczeństwa i skuteczności. Co ważne, w metaanalizach badań w ŻChZZ stosowanie DOAC wiązało się z mniejszym ryzykiem powikłań krwotocznych. Warto pamiętać, że w badaniach klinicznych stanowiących podstawę ich rejestracji nie brali udziału pacjenci z aktywnym krwawieniem, dużym ryzykiem krwawienia, stosujący uprzednio leki przeciwkrzepliwe >2 dawek oraz chorzy z istotną dysfunkcją nerek (klirens kreatyniny <25-30 ml/min). Leczenie bezpośrednimi antykoagulantami doustnymi cechują pewne odrębności w porównaniu do tradycyjnej terapii przeciwzakrzepowej. O czym warto więc pamiętać?

Szacowanie ryzyka

Alexander T. Cohen, ?spiritus movens? szeregu inicjatyw dotyczących leczenia przeciwkrzepliwego, zwykle mawia ? ?nie leczcie przeciwzakrzepowo pacjentów, którzy krwawią?. Ocena ryzyka krwawień u pacjentów z ŻChZZ opiera się o analizę szeregu czynników (m.in. wieku, przebytych krwawień, niedawnych zabiegów operacyjnych, choroby nowotworowej, uszkodzenia nerek/wątroby, małopłytkowości, stosowania leków przeciwpłytkowych, NLPZ czy nadużywania alkoholu), na podstawie których dokonuje się kategoryzacji ryzyka (małe, umiarkowane, duże). Warto jednak pamiętać, że informacje te oparto o analizę pacjentów leczonych VKA, a nie DOAC. W praktyce klinicznej często proponuje się używanie skali HAS-BLED czy HEMORR2HAGES, choć skale te opracowano z kolei dla pacjentów z migotaniem przedsionków. Lepszą alternatywą mogą być skale kliniczne opracowane na podstawie dużych rejestrów pacjentów z ŻChZZ jak np. RIETE, niemniej jej przydatność w codziennej praktyce klinicznej wymaga dalszych badań i porównań z innymi modelami oceny ryzyka krwawień. Kompleksowa ocena bilansu korzyści i ryzyka oraz preferencje pacjenta są najistotniejszymi elementami procesu decyzyjnego dotyczącego preferowanej metody i czasu leczenia przeciwkrzepliwego. Przykładowo, u pacjentów z dużym ryzykiem krwawienia i ostrą proksymalną zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną należy rozważyć implantację filtra do żyły głównej dolnej, podczas gdy najlepszymi kandydatami do przedłużonej wtórnej profilaktyki będą chorzy z małym ryzykiem krwawień.

Ocena funkcji nerek jest ważnym elementem bezpiecznego leczenia DOAC, podobnie jak ma to miejsce w przypadku heparyn czy fondaparynuksu. Aktywne formy apiksabanu, rywaroksabanu i dabiagatranu w różnym stopniu (odpowiednio 25, 33 i 80%) wydzielają się przez nerki, których funkcję należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz powtarzać z częstością zależną od wieku pacjenta i stopnia zaawansowania przewlekłej choroby nerek. Pomimo dopuszczenia stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 ml/min (ChPL), postępowanie takie nie jest obecnie rekomendowane.

Aktualizacja wytycznych ACCP

Początek roku 2016 przyniósł aktualizację wytycznych American College of Chest Physician (ACCP) dotyczących leczenia przeciwzakrzepowego ŻChZZ. Wytyczne te są zwykle podstawą dla opracowywania wytycznych krajowych, w tym polskich. Co zmieniło się od 2012 roku, czyli publikacji ostatnich ? dziewięciu wytycznych ACCP?

Po pierwsze, DOAC stały się lekami pierwszego wyboru w terapii ŻChZZ u pacjentów bez choroby nowotworowej. Leczenie rywaroksabanem czy apiksabanem można rozpocząć niezwłocznie, a dabigatranem po minimum pięciu dniach podawania heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz). W dalszej kolejności zaleca się terapię VKA, a w przypadku przeciwwskazań ? HDCz. W grupie pacjentów z zakrzepicą związaną z procesem nowotworowym nadal zdecydowanie preferuje się heparyny drobnocząsteczkowe.

Według zaleceń ACCP optymalny czas leczenia przeciwzakrzepowego zależy od lokalizacji zakrzepicy, obecności czynników wywołujących (np. zabieg operacyjny, inne niż chirurgiczne, przejściowe czynniki ryzyka) oraz ryzyka krwawień. Antykoagulacja powinna trwać nie krócej niż trzy miesiące w przypadku proksymalnej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej niezależnie od jej przyczyny; w przypadku decyzji o jej przedłużeniu nie ma konieczności zmiany leku. Podejmując decyzję o zakończeniu leczenia przeciwkrzepliwego można kierować się dodatkowo płcią pacjenta (większe ryzyko nawrotu ŻChZZ u mężczyzn) lub pomiarem d-dimeru miesiąc po zaprzestaniu antykoagulacji (wynik ujemny oznacza mniejsze ryzyko nawrotu). Leczenie powinno trwać przynajmniej trzy miesiące w przypadku niesprowokowanej ŻChZZ bez względu na lokalizację zakrzepicy żył głębokich, lub bezterminowo u pacjentów z niesprowokowanym epizodem proksymalnej zakrzepicy żył głębokich i/lub zatorowości płucnej i małym lub pośrednim ryzykiem krwawień. Kandydatami do terapii bezterminowej są także pacjenci z niesprowokowanym nawrotem ŻChZZ i małym ryzykiem krwawień. Duże ryzyko krwawienia dość jednoznacznie skraca czas leczenia do trzech miesięcy. W grupie pacjentów z ŻChZZ związaną z aktywną chorobą nowotworową HDCz stosuje się przewlekle. Wskazania do przedłużonej antykoagulacji należy oceniać okresowo (np. co rok).

W przypadku decyzji o zakończeniu leczenia przeciwzakrzepowego można rozważyć stosowanie leków alternatywnych, jak kwas acetylosalicylowy. Jest to zalecenie nowe, oparte o wyniki dwóch dużych badań klinicznych w grupie chorych leczonych przeciwzakrzepowo przez 3 do 18 miesięcy z powodu pierwszego, niesprowokowanego epizodu ŻChZZ. Kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg/d zmniejszał ryzyko nawrotu o około 1/3 w porównaniu do placebo, nie zwiększając istotnie ryzyka krwawień. Może być zatem atrakcyjną alternatywą dla pacjentów, którzy nie chcą dalej kontynuować leczenia DOAC czy VKA.

Indywidualizacja leczenia

Od dłuższego czasu toczy się dyskusja dotycząca indywidualizacji intensywności i czasu trwania leczenia ŻChZZ zależnie od lokalizacji zakrzepicy i liczby zajętych naczyń. Aktualnie zaleca się, aby u chorych z izolowaną, dystalną zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych bez poważnych objawów lub czynników ryzyka nie stosować leczenia, natomiast seryjnie powtarzać badania obrazowe (np. USG) przez okres dwóch tygodni. Antykoagulację zaleca się u pozostałych chorych oraz w przypadku progresji zakrzepicy, a także u pacjentów, dla których powtarzanie badań obrazowych jest niewygodne, a powikłania krwotoczne mniej istotne od korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego. Terapię prowadzi się w tej sytuacji analogicznie do leczenia proksymalnej zakrzepicy żył głębokich. Podobnie, u pacjentów z subsegmentalną zatorowością płucną (tzn. bez zajęcia bardziej proksymalnych odgałęzień tętnicy płucnej) i bez proksymalnej zakrzepicy żył głębokich preferuje się obserwację nad leczenie przeciwzakrzepowe.

W nowych zaleceniach zwrócono uwagę na grupę pacjentów z zakrzepicą żył głębokich kończyn górnych (tzn. obejmującą żyłę pachową i/lub bardziej proksymalne odcinki żylne), która w większości przypadków jest następstwem zespołu górnego otworu klatki piersiowej. Ten nadal zbyt rzadko rozpoznawany zespół sprzyja trwałej okluzji żył i upośledzeniu funkcji kończyny w następstwie obrzęku (odpowiednik zespołu pozakrzepowego; PTS). W tej grupie chorych zaleca się leczenia przeciwzakrzepowe, rezerwując fibrynolizę do grupy chorych z nasilonymi objawami trwającymi nie dłużej niż 14 dni, zakrzepicą obejmującą większość żyły pachowej oraz podobojczykowej, dobrym stanem ogólnym i rokowaniem oraz małym ryzykiem krwawienia. Zastosowanie fibrynolizy nie wpływa na rodzaj i czas trwania następowego leczenia przeciwzakrzepowego.

Podobnie jak w wytycznych ESC z 2014 roku ostra zatorowość płucna z hipotensją zdefiniowaną jako ciśnienie skurczowe <90 mmHg jest wskazaniem do pierwotnej reperfuzji za pomocą systemowej trombolizy. Zalecenia ACCP są nieco słabsze niż ESC i dotyczą wyłącznie pacjentów o małym lub średnim ryzyku krwawień. U pacjentów bez hipotensji nie zaleca się tej formy leczenia. Wybranych chorych z zatorowością płucną (np. małego ryzyka, z odpowiednimi warunkami domowymi) można leczyć w domu lub stosunkowo szybko (np. po pięciu dniach) wypisać ze szpitala.

Leczenie farmakomechaniczne

Pomimo pojawienia się nowych badań dotyczących wczesnej strategii leczenia inwazyjnego proksymalnej zakrzepicy żył głębokich (np. trombolizy farmakomechanicznej i tromboaspiracji) w aktualnych zaleceniach nadal preferuje się klasyczną farmakoterapię. Dobrymi kandydatami do leczenia farmakomechanicznego pozostają pacjenci z zakrzepicą odcinka udowo-biodrowego, krótkim czasie trwania objawów (<14 dni), z dobrym ogólnym stanem zdrowia, małym ryzykiem krwawienia i przewidywanym czasem przeżycia ?12 miesięcy. Postępowanie takie może zmniejszyć częstość zespołu pozakrzepowego, w odróżnieniu od terapii uciskowej, jeszcze do niedawna podstawowej mechanicznej metody profilaktyki PTS, której obecnie nie zaleca się rutynowo.

Dostępność i malejące koszty terapii DAnonVKA, alternatywne leki przeciwkrzepliwe, czy też coraz lepsze modele oceny ryzyka nawrotu ŻChZZ budzą nadzieję na lepsze leczenie i profilaktykę wtórną choroby, która nadal stanowi trzecią, po zawale serca i udarze mózgu, przyczynę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. W profilaktyce nawrotu ŻChZZ swoje miejsce na nowo odnalazł kwas acetylosalicylowy, dla którego atrakcyjną alternatywą staje się sulodeksyd.

Piśmiennictwo:

1. Finks SW, Trujillo TC, Dobesh PP. Management of Venous Thromboembolism: Recent Advances in Oral Anticoagulation Therapy.
Ann Pharmacother. 2016 Feb 25.

2. Thaler J, Pabinger I, Ay C. Anticoagulant Treatment of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism: The Present State of the Art.
Front Cardiovasc Med. 2015 Jul 14;2:30.

3. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, Huisman M, King CS, Morris TA, Sood N, Stevens SM, Vintch JR, Wells P, Woller SC, Moores L. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52