Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim, kierującym Oddziałem Zachowawczym Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, prezesem Polskiej Grupy Raka Płuca.
Rak płuca jest wciąż w Polsce nowotworem numer jeden pod względem liczby zgonów. Co roku odnotowujemy ok. 22 tys. zachorowań i mniej więcej tyle samo osób umiera. Jakie są dzisiaj możliwości leczenia?
To prawda, że jest to wciąż jeden z najtrudniejszych w leczeniu nowotworów, jednak pocieszające jest to, że zmniejsza się liczba nowych zachorowań, dzięki walce z nałogiem palenia tytoniu. Mimo to niestety śmiertelność z powodu raka płuca nadal jest na pierwszym miejscu, jeżeli chodzi o przyczynę zgonów w grupie chorych na nowotwory złośliwe. Jednak ta statystyka też powoli będzie się zmieniać, ponieważ mamy coraz lepsze metody leczenia: myślę przede wszystkim o lekach immunokompetentnych oraz ukierunkowanych molekularnie. Leki z zakresu immunoterapii są dostępne od ok. 2 lat, a leki ukierunkowane molekularnie pierwszej i drugiej generacji od ok. 5 lat, więc efekty ich działania w statystyce będą widoczne dopiero w tym roku i w kolejnych latach. Poprawę już widać, ale za kilka lat będzie jeszcze bardziej widoczna.
W zaawansowanym raku płuca nowe leki coraz częściej są dobierane niemal indywidualnie do chorego. Żeby tak się stało, niezbędna jest właściwa diagnostyka. Czy widać, że w Polsce ona się poprawia?
W ostatnich latach wiele się zmieniło, zwłaszcza w zakresie rozpoznania patomorfologicznego. Nie wystarczy już tylko rozpoznanie raka niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego. W przypadku raka niedrobnokomórkowego konieczne jest wykonanie badań immunohistochemicznych, w celu potwierdzenia i zróżnicowania, czy jest to rak gruczołowy, płaskonabłonkowy, ewentualnie wyróżnia się też inne, rzadsze podtypy nowotworu. W grupie chorych z rozpoznanym rakiem gruczołowym bezwzględnie wskazane jest wykonywanie badań molekularnych, w celu identyfikacji takich zaburzeń jak mutacja w genach EGFR, ALK i ROS-1. Obecnie to jest standard. Wkrótce najprawdopodobniej będziemy też oznaczać mutacje w genie BRAF.
Te badania diagnostyczne są wykonywane jednocześnie czy sekwencyjnie?
Wszystko zależy od możliwości danego ośrodka diagnostycznego. Jeżeli dysponuje on odpowiednią aparaturą i personelem, który potrafi właściwie interpretować badania, to możemy wykonać sekwencjonowanie nowej generacji (Next Generation Sequencing, NGS). Dzięki jednemu badaniu możemy wykonać analizę wszystkich zaburzeń molekularnych. Natomiast w większości ośrodków, które kontraktują tego typu badania, a nie są ośrodkami klinicznymi, badania są wykonywane sekwencyjnie. Najpierw wykonuje się badanie pod kątem mutacji w genie EGFR, jeśli jej nie ma, zleca się badanie sprawdzające rearanżację w genie ALK, a następnie badanie genu ROS1. Niestety zdarza się, że niektóre badania nie są wykonywane ze względu na zbyt skąpą ilość materiału pobranego do oceny.
Immunoterapia oznacza postęp, czy wręcz przełom w leczeniu raka płuca?
Jest to zarówno postęp, jak i przełom. To całkowicie nowa klasa leków, dzięki którym mamy możliwość leczenia coraz większej grupy chorych. Leki ukierunkowane molekularnie były przeznaczone dla pacjentów z rozpoznanym rakiem gruczołowym ? w tym podtypie głównie występują aberracje. W raku płaskonabłonkowym takich zaburzeń nie było, nie mieliśmy więc w zasadzie czym chorych leczyć. Leki immunokompetentne
działają zarówno u chorych z płaskonabłonkowym, jak i niepłaskonabłonkowym typem raka płuca.
Jakie grupy chorych najbardziej korzystają z immunoterapii w raku płuca?
Obecnie leki immunokompetentne są stosowane w pierwszej, drugiej i kolejnych liniach leczenia ? w stadium choroby rozsianej, zaawansowanej, również po niepowodzeniu chemioterapii paliatywnej pierwszej linii. Zastosowanie tego leczenia dużo zmieniło. Kiedyś uważano, że chory, który przeżyje 5 lat po diagnozie, jest wyleczony. Gdy stosowaliśmy klasyczną chemioterapię, odsetek przeżyć 5-letnich wynosił zero. Niemal nikt nie przeżywał 5 lat. Obecnie wynosi on 15-20 proc., to znaczy, że nawet do 20 proc. chorych z zaawansowanym rakiem płuca przeżywa 5 lat. Nie są wyleczeni, ale przeszli w fazę choroby przewlekłej. Obecnie zarejestrowane są cztery leki z zakresu immunoterapii w raku płuca: dwa przeciwciała anty-PD-1 (niwolumab i pembrolizumab), blokujące cząsteczkę PD-1 obecną na powierzchni limfocytów T, oraz dwa przeciwciała anty-PD-L1 (atezolizumab i durwalumab), blokujące cząsteczkę PD-L1. Przyszłością tych leków będzie na pewno ich implementacja do leczenia radykalnego ? albo jako element poprzedzający leczenie radykalne, albo jako element leczenia uzupełniającego. Takie dane już mamy, jest również pierwsza rejestracja immunoterapii w tym wskazaniu. Podawanie przeciwciała anty-PD-L1 jako leczenie konsolidujące po zakończeniu chemioterapii radykalnej zwiększa odsetek wyleczeń.
Immunoterapia początkowo była stosowana w kolejnych liniach leczenia, od niedawna jest jednak stosowana także w pierwszej linii. Dlaczego to jest tak ważne?
Efekty stosowania leków immunokompetentnych są o wiele lepsze niż chemioterapii, również tolerancja leczenia jest o wiele lepsza. To leki o zupełnie innym profilu toksyczności niż chemioterapia. Najważniejsza jest jednak remisja choroby. O ile dzięki zastosowaniu chemioterapii była szansa uzyskania mediany przeżycia ok. 10-14 miesięcy, to w przypadku leków immunokompetentnych mamy możliwość uzyskania mediany przekraczającej nawet 40 miesięcy. W Polsce jest dostępna immunoterapia w pierwszej linii leczenia, w monoterapii. Jest zarejestrowany i dostępny jeden lek: anty-PD-1 (pembrolizumab). Badanie Keynote-024 wykazało, że odsetek odpowiedzi u pacjentów otrzymujących pembrolizumab w pierwszej linii wyniósł 44,8 proc., a u chorych otrzymujących chemioterapię w pierwszej linii ? 27,8 proc. Wyniki tego badania umożliwiły wprowadzenie pembrolizumabu do pierwszej linii leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją cząsteczki PD-L1 był równy lub większy niż 50 proc. To ok. 30 proc. chorych na raka niedrobnokomórkowego.
W ostatnim czasie mówi się o możliwości zastosowania immunoterapii w połączeniu z chemioterapią w pierwszej linii leczenia. Jakie byłyby korzyści z zastosowania takiej podwójnej terapii?
Takie leczenie jest korzystne w grupie chorych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 jest większy niż 1 proc., ale mniejszy niż 50 proc., czyli nie kwalifikują się do samej immunoterapii. Najbardziej spektakularnych dowodów na efektywność połączenia chemioterapii z immunoterapią dostarczyły badania Keynote-189 i Keynote-407. W pierwszym z nich dodanie pembrolizumabu do chemioterapii u chorych z niepłaskonabłonkowym rakiem płuca obniżyło ryzyko zgonu w porównaniu z samą chemioterapią o 51 proc. Odsetek rocznych przeżyć wyniósł 69 proc. u chorych leczonych terapią skojarzoną i 49 proc. u otrzymujących tylko chemioterapię. Podobne wyniki uzyskano w badaniu Keynote-407, w którym pembrolizumab łączono z dwoma schematami chemioterapii u chorych na zaawansowanego płaskonabłonkowego raka płuca. Wyniki obu badań umożliwiły w 2018 roku rejestrację terapii skojarzonej z udziałem pembrolizumabu w UE i w USA. Tego typu postępowanie jest zarejestrowane w raku płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym ? w Polsce jest jednak niedostępne.
Jakie są efekty leczenia skojarzonego?
Bardzo pozytywne, porównywalne z korzyściami ze stosowania samej immunoterapii u chorych z wysoką ekspresją PD-L1. Pacjent dostaje zwykle od dwóch do czterech cykli chemioterapii skojarzonej z immunoterapią, a następnie immunoterapię w leczeniu podtrzymującym. Immunoterapię stosuje się do progresji choroby nowotworowej albo do pojawienia się silnych objawów toksyczności.
Czy wszyscy chorzy mogą skorzystać z immunoterapii bądź połączenia immunoterapii z chemioterapią? Ogólny stan zdrowia jest istotny?
Przy kwalifikacji i monitorowaniu wyników leczenia bierze się pod uwagę wiele dodatkowych czynników ? prognostycznych i predykcyjnych. Korzyści z leczenia immunoterapią odnoszą chorzy w dość dobrej kondycji ogólnej. Pacjentom, którzy mają wyniszczony organizm, takie leczenie mogłoby wręcz zaszkodzić, dlatego nie kwalifikujemy ich do programu.
W jaki sposób leczenie jest tolerowane przez pacjentów?
Immunoterapia jest dobrze tolerowana. Odsetek działań niepożądanych trzeciego i czwartego stopnia jest 4-krotnie niższy niż w przypadku klasycznej chemioterapii. Dodanie chemioterapii do immunoterapii co prawda nieco zwiększa odsetek działań niepożądanych, jednak ważne jest to, że chemioterapię zwykle kończymy po podaniu czterech cykli, a potem już tylko kontynuujemy immunoterapię.
Efekty stosowania nowych leków będą widoczne już niedługo w statystykach? Zmniejszy się liczba zgonów?
Tak, zwłaszcza gdy zostaną stworzone rejestry chorych, które będą uwzględniały nie tylko odsetek wyleczeń, ale również czasy przeżycia chorych. My w klinice efekty stosowania nowych leków widzimy już od kilku lat. Przykład? Kilka lat temu mieliśmy kilka pomp podających immunoterapię, teraz mamy ich 30. Leczymy znacznie więcej pacjentów. Kiedyś chory przychodził na leczenie przez kilka miesięcy, teraz ? przez kilka lat.
Rozmawiała Katarzyna Pinkosz
