Dariusz Kowalski
Fot. TOMASZ ADAMASZEK

Jest opcja dla chorych najgorzej rokujących

Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim kierownikiem Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Nowotwory płuca zwykle są diagnozowane późno, a u niektórych chorych przebieg choroby jest wyjątkowo gwałtowny. Dlaczego tak się dzieje?

Biologia raka niedrobnokomórkowego – a typ niedrobnokomórkowy to ok. 80 proc. przypadków raka płuca w Polsce – nadal nie jest do końca poznana, pomimo postępów biologii molekularnej. Szlaki metaboliczne, genetyczne, szlaki aktywacji i regulacji (wszystko to nazywamy epigenetyką), które mogą wpływać na losy komórki nowotworowej, nadal często są nieznane.

Jak obecnie wyglądają opcje leczenia w przypadku zaawansowanego raka płuca?

Leczenie zaawansowanego raka płuca ostatnio bardzo się w Polsce poprawiło, niestety nadal nie jest jeszcze zgodne z zaleceniami międzynarodowych towarzystw naukowych. Nie jest też takie, jakie mają chorzy w innych krajach Europy. Program lekowy w Polsce na szczęście ewoluuje, wiele się ostatnio zmieniło i – mam nadzieję – będzie się jeszcze zmieniać. Kwalifikacja do różnych metod leczenia zależy od wielu czynników prognostycznych i predykcyjnych. Gdy chory ma nowotwór zaawansowany, o typie gruczołowym, to od razu zlecamy u niego badanie molekularne. Jest szansa na wykrycie któregoś z zaburzeń molekularnych, dla którego mamy leczenie celowane – np. mutacji genu EGRF, rearanżacji genu ALK, ROS-1. Jeżeli natomiast chory ma nowotwór o typie płaskonabłonkowym, to badania molekularne nie są konieczne. Obecnie – od maja 2018 roku, kiedy weszły zmiany w programach lekowych – zlecamy sprawdzenie ekspresji PD-L1. Jeśli jest wysoka (> 50 proc. komórek nowotworowych), to chory może dostać w pierwszej linii nie chemioterapię, tylko lek immunokompetentny: pembrolizumab. Jeśli nie, to podajemy mu chemioterapię.

U niektórych chorych chemioterapia w I linii przynosi niezły efekt, u innych działa bardzo słabo. Dlaczego tak się dzieje?

Gdybyśmy znali odpowiedź na to pytanie, to potrafilibyśmy chorych zdecydowanie lepiej leczyć. Generalnie wiemy, że na chemioterapię słabiej odpowiadają oraz mają krótszy okres odpowiedzi chorzy, którzy są w gorszym stanie sprawności ogólnej, mają dużą masę guza nowotworowego, z wieloma przerzutami w różnych lokalizacjach np. w wątrobie, płucach, kościach. Już sama duża masa nowotworu decyduje o tym, że stosowane leczenie jest mało efektywne.

Zwykle chorzy po chemioterapii I linii uzyskują odpowiedź w postaci zmniejszenia guza lub stabilizacji choroby. Kolejną linię leczenia mogą otrzymać, kiedy mają wznowę procesu nowotworowego: gdy pojawią się nowe ogniska nowotworu albo te, które pozostały, zaczną rosnąć. Definiuje to system odpowiedzi na leczenie w guzach litych, tzw. system RECIST 1.1. Jeśli choroba rozwija się w miarę powoli i czas uzyskanej odpowiedzi jest długi (powyżej 6-12 miesięcy), to już wiadomo, że ci chorzy są znakomitymi kandydatami do zastosowania w II linii leczenia leków immunokompetentnych. Po to bowiem, żeby te leki zadziałały, konieczny jest czas – trzeba dać czas układowi immunologicznemu, by go odblokować, żeby mógł zacząć działać efektywnie i zwalczać komórki nowotworowe.

Jeśli natomiast chory otrzymuje 2-3 cykle chemioterapii i w zasadzie nie ma odpowiedzi na leczenie, a wręcz pojawia się progresja choroby, to znaczy, że mamy nowotwór pierwotnie chemiooporny. Oznacza to, że są już takie klony komórek nowotworowych, które wykształciły mechanizmy oporności na stosowaną chemioterapię. U takich chorych nie można zastosować immunoterapii, ponieważ ona nie zadziała. A u niektórych chorych jej zastosowanie mogłoby spowodować wręcz szybką progresję (hyperprogresję) choroby.

To znaczy, że nowotwór rozwijałby się jeszcze szybciej?

Dokładnie tak. Doszłoby do wzmożonej dynamiki procesu nowotworowego. Nie dość, że zastosowanie immunoterapii nie przyniosłoby korzyści, to jeszcze spowodowałoby przyspieszenie postępu choroby nowotworowej.

Kolejnej chemioterapii u tych chorych już też nie można zastosować?

Chemioterapia klasyczna jednolekowa nie ma sensu, ponieważ wiadomo, że jeśli chory nie odpowiedział na pierwszą chemioterapię, to nie odpowie też na kolejną.

Rozwiązaniem jest jednak możliwość zastosowania docetakselu (chemioterapia) razem z nintedanibem, który bardzo zwiększa efektywność stosowanego leczenia poprzez hamowanie inwazji naczyń krwionoś-nych. Guz jest nieodżywiany, chemioterapia lepiej go penetruje. Dzięki temu uzyskuje się lepszy efekt leczenia, co wykazano w badaniu LUME-Lung1, gdzie zastosowanie docetakselu z nintedanibem okazało się bardzo dobrym leczeniem u chorych z szybką progresją choroby, którzy odpowiedzieli progresją w ciągu sześciu miesięcy od zakończenia chemioterapii w I linii, oraz u chorych, którzy otrzymali chemioterapię i odpowiedzieli na nią progresją, czyli wręcz zareagowali rozwojem procesu nowotworowego.

Jak wiele jest takich osób?

Trudno jest to oszacować. Myślę, że przy tego rodzaju zawężeniu kryteriów programu lekowego takich chorych mogłoby być w Polsce 400-600 rocznie w pierwszych latach. Docelowo byłoby ich nie więcej niż 1000 rocznie.

Ogranicznikiem jest też możliwość zastosowania chemioterapii. Jeśli chory w ogóle nie odpowie na leczenie albo jego stan zdrowia bardzo pogorszy się po chemioterapii I linii, to nie zastosujemy u niego takiego leczenia, gdyż jest to przeciwwskazaniem do zastosowania samej chemioterapii docetakselem.

Jak działa nintedanib? Nie pozwala nowotworowi się odżywiać?

Nintedanib to tzw. wielokinazowy inhibitor neoangiogenezy. Działa na kilka różnych szlaków, które powodują rozwój i wzrastanie naczyń krwionośnych guza. Nowotwór musi się odżywiać. Gdy osiągnie pewną masę – ok. 0,5 cm3 – to musi już mieć naczynia krwionośne, by dostarczały mu substancje odżywcze. Bez tego nie może się rozwijać. Zahamowanie rozwoju tych naczyń i ich unormowanie prowadzi do redukcji wielkości guza. Nintedanib działa równocześnie na kilka szlaków przekazywania sygnałów receptorów naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR). Te szlaki są ważne nie tylko w angiogenezie, lecz także w mechanizmie wzrostu i powstawania przerzutów guza.

To jedyny lek antyangiogenny, który można zastosować u chorych źle rokujących?

Leków wielokinazowych antyangiogennych jest kilka. Kilka z nich było badanych. Nintedanib jednak jest jedynym lekiem antyangiogennym, który wykazał aktywność wobec raka niedrobnokomórkowego o typie raka gruczołowego. Wszystkie inne leki, które były badane, jak wandetanib, sorafenib czy sunitynib, nie wykazały takiej aktywności. W przypadku zastosowania sorafenibu w połączeniu z chemioterapią w typie raka płaskonabłonkowego chorzy nawet szybciej umierali niż ci, którzy otrzymywali klasyczną chemioterapię.

Obecnie jest to jedyny lek antyangiogenny o tak specyficznym działaniu. Jeszcze dwa leki mają rejestrację w raku płuca – dwa przeciwciała monoklonalne anty-VEGFR, skierowane przeciw śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu – bewacyzumab i ramucyrumab. Jednak zysk z ich dodania jest minimalny.

Nintedanib stosuje się też w innych nowotworach, np. jelita grubego (opornym na leczenie standardowe), raku jajnika, nerki. Jak to się dzieje, że jest skuteczny w nowotworach o tak różnym umiejscowieniu?

Wiele innych nowotworów rozwija się w bardzo podobny sposób. Jednak to pytanie można odwrócić: dlaczego jedne leki działają w jednym wskazaniu, a w innym nie? Np. ipilimumab świetnie działa w czerniaku, ale w raku płuca już nie. To zależy od innych, dodatkowych czynników. Do leków antyangiogennych wielokinazowych należy też sorafenib, który działa w raku nerkowokomórkowym, a w raku płuca nie. Podobnie sunitynib działa w raku nerkowokomórkowym, a w raku płuca nie. Dlaczego? Nie jesteśmy zlepkiem tożsamych komórek.

W tej chwili nintedanib jest jedyną opcją dla chorych, u których nowotwór płuca szybko się rozwija mimo stosowanej terapii?

Tak, jest to jedyna opcja terapeutyczna, którą będzie można rozważać w tej grupie chorych.

Jakie korzyści przynosi zastosowanie takiego leczenia u chorych?

Trzeba patrzeć na wyniki badań klinicznych. Analiza wykazała, że ta grupa chorych odnosi korzyść. Odsetek całkowitego czasu przeżycia dwóch lat, w porównaniu z zastosowaniem samego docetakselu w grupie chorych z progresją choroby poniżej sześciu miesięcy jest dwukrotnie większy (17 proc. wobec 8,5 proc.), a w grupie chorych z odpowiedzią bezpośrednią definiowaną progresją choroby aż czterokrotnie większy (21,5 proc. wobec 5,3 proc.). Pojawiają się odsetki przeżyć dwuletnich, których po docetakselu praktycznie nie było.

Dla chorych to dużo?

Do niedawna nikt z tej grupy nie przeżywał dwóch lat. To bardzo dużo. Jeśli jest możliwość zastosowania tego typu leczenia, to dlaczego tego nie robić?

Coraz częściej mówi się o tym, że ważna jest nie tylko długość życia, ale też jego jakość. Chorzy, którzy otrzymują terapię docetakselem i nintedanibem, funkcjonują w miarę normalnie?

Nintedanib jest dość dobrze tolerowany, po podaniu czterech cykli w skojarzeniu z docetakselem można go podawać w leczeniu podtrzymującym. To olbrzymi sukces. Leki wielokinazowe różnią się profilem toksyczności od przeciwciał monoklonalnych. Po bewacyzumabie często np. dochodzi do skoków ciśnienia, epizodów krwawień, krwioplucia. Po lekach wielokinazowych jest to zdecydowanie rzadsze. Nintedanib nie wpływał na pogorszenie jakości życia chorych. Do najczęściej występujących objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących ten lek są zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, co jest odwracalne.

Chorzy mają więc dość dobrą jakość życia?

Jeśli odpowiedzą na leczenie, to na pewno tak.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Jest opcja dla chorych najgorzej rokujących
Oceń ten artykuł

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza