Rozmowa z profesor dr hab. n. med. Ryszardą Chazan, z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii WUM, specjalistą w zakresie chorób wewnętrznych, pneumonologii, kardiologii i alergologii.
Co to jest astma steroidooporna?
Z astmą steroidooporną (GKS/oporną), czyli oporną na leczenie za pomocą glikokortykosteroidów) mamy do czynienia wówczas, gdy uzyskanie kontroli objawów u chorego wymaga podawania zwiększonych dawek doustnych GKS i/lub występują ciężkie objawy niepożądane związane z tą terapią, albo w ogóle nie udaje się uzyskać kontroli w wyniku leczenia za pomocą GKS.
Astma GKS/oporna jest wynikiem kompleksowej interakcji pomiędzy wpływem mutacji genetycznej i wpływem czynników środowiskowych.
Osłabiona odpowiedź na działanie GKS uwarunkowana jest przede wszystkim nasilonym procesem zapalnym, który wpływa na szeroko rozumianą funkcję wewnątrzkomórkowego receptora glikokortykosteroidowego.
Jak się ją rozpoznaje?
Według kryteriów klinicznych astmę GKS/oporną możemy rozpoznać u osoby z wartością natężonej objętości pierwszo/sekundowej (FEV1) poniżej 50 procent wartości należnej, u której nie uzyskano poprawy wartości FEV1 o 15 procent po dwóch tygodniach stosowania prednizonu w dawce 40 mg na dobę.
Jakie inne choroby należy wykluczyć w diagnostyce różnicowej?
Istnieje bardzo wiele przyczyn złej kontroli objawów astmy, dlatego astmę GKS/oporną możemy rozpoznać dopiero po wykluczeniu tych przyczyn. Należy przede wszystkim wykluczyć inne choroby przebiegające z objawami astmopodobnymi, czyli: zapalenie hipereozynofilowe, zespół Churga-Strauss, alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną, sarkoidozę, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc (COP), a także ? zwłaszcza u osób w wieku podeszłym zastoinową niewydolność serca.
Trzeba też wykluczyć inne przyczyny złej odpowiedzi na GKS, przede wszystkim inne choroby współwystępujące u chorego na astmę, które wpływają na jej przebieg. Należą do nich: dysfunkcja strun głosowych, zapalenie zatok, czy refluks żołądkowo-przełykowy.
Wśród chorych na astmę jest też pewna grupa chorych, u których w podobnym odsetku jak w ogólnej populacji dochodzi do rozwoju przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, która ? jak wiadomo ? powoduje gorszą odpowiedź na leczenie za pomocą GKS.
Stwierdzono, że u ponad 50 procent chorych na astmę GKS/oporną występują zaburzenia psychiczne, przy czym u około 90 procent pacjentów z tej grupy nie są one rozpoznane. Wdrożenie odpowiedniego leczenia tych psychopatologii i w konsekwencji wyeliminowanie tego czynnika często pozwala na uzyskanie dobrej kontroli astmy bez intensyfikacji terapii.
Wśród częstych przyczyn tzw. astmy trudnej jest stała ekspozycja pacjenta na ?potwierdzone? alergeny, chociaż powinien ich unikać. Taka sytuacja ma miejsce, gdy chory jest stale narażony na czynniki alergizujące w miejscu pracy, albo gdy nie stosuje się do zaleceń lekarza, a przede wszystkim w sytuacji, gdy nieumiejętnie posługuje się inhalatorem lub używa niewłaściwie dobranego inhalatora. Należy pamiętać, że powodzenie terapii wziewnej zależy nie tylko od dobrze dobranego leku. Równie ważne jest bowiem urządzenie podające lek, które zapewnia aplikację wymaganej wielkości cząsteczki leku i odpowiednie miejsce jej depozycji.
Jak wygląda obraz kliniczny tej choroby?
Astma jest chorobą przewlekłą, która charakteryzuje się objawami zmiennymi w czasie i o zmiennym nasileniu, takimi jak: świszczący oddech, duszność i uczucie braku powietrza, ciężaru w klatce piersiowej, kaszel. Objawom towarzyszy zmienne ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe, potwierdzone testem odwracalności. Astmy nie potrafimy wyleczyć, ale u większości chorych, bez względu na stopień jej ciężkości, potrafimy zapewnić dobrą jej kontrolę, która umożliwia pacjentowi prawidłowe funkcjonowanie i dobrą jakość życia.
Na obraz kliniczny astmy GKS/opornej składają się: brak możliwości zapewnienia tej kontroli, tzn. nasilenie objawów w ciągu dnia, występowanie w nocy objawów zakłócających sen (częściej niż dwa razy w tygodniu) oraz spowodowana objawami konieczność ograniczenia aktywności fizycznej. Przy tej postaci astmy konieczne okazuje się zwiększanie dawek leków doraźnych i stosowanie przewlekle doustnych GKS. Często występują zaostrzenia objawów wymagające intensyfikacji leczenia oraz interwencji SOR, hospitalizacji oraz stosowania dużych dawek doustnych GKS.
Kto najczęściej choruje na astmę GKS/oporną?
Na astmę steroidooporną częściej chorują kobiety, osoby otyłe, palące papierosy, o niskim statusie socjoekonomicznym. Ważną rolę w rozwoju tej postaci choroby odgrywają czynniki emocjonalne, takie jak lęk i depresja. Jest to najczęściej astma o późnym początku, najczęściej bez atopii.
Jaka jest skala tego problemu? Czy duży odsetek astmatyków cierpi na tę postać choroby?
Oporność na GKS nie jest zjawiskiem częstym, dotyczy 1-3 procent chorych na astmę, ale wśród osób z ciężką astmą występuje u 30-50 procent chorych. Tylko 5 procent stanowi oporność wrodzona spowodowana mutacją genu GR, która zmienia jego aktywność. Natomiast 95 procent stanowi oporność nabyta, która może być związana z polimorfizmem genetycznym, ale najczęściej spowodowana jest przez czynniki środowiskowe: alergeny, leki, infekcje, otyłość, które przyczyniają się do zwiększonej produkcji cytokin prozapalnych.
Jak leczy się tę astmę?
Lekiem z wyboru w każdej postaci astmy są glikokortykosteroidy. Złotym standardem leczenia astmy ciężkiej jest połączenie dużej dawki wziewnych GKS z ?2-mimetykiem długodziałającym (LABA). Agoniści receptora ?2 potęgują przeciwzapalne działanie GKS. W przypadku nieuzyskania kontroli w wyniku takiego leczenia, dodajemy inne leki kontrolujące przebieg choroby: leki przeciwleukotrienowe, teofilinę, a u chorych z częstymi zaostrzeniami dodatkowo tiotropium, przy braku poprawy także dodajemy GKS doustnie w dawce 40-60 mg, szybko zmniejszając ich dawkę. Jednak u części chorych nie udaje się za pomocą tej terapii uzyskać kontroli objawów. Dla tych chorych wytyczne zalecają zwiększenie dawki doraźnie podawanych krótkodziałających ?2-mimetyków (SABA) oraz zalecają rozważenie terapii dodanej wg fenotypu: w astmie IgE-zależnej leczenie anty IgE (omalizumab), a w astmie eozynofilowej, zarówno alergicznej, jak i niealergicznej, terapię anty IL-5 (mepolizumab, reslizumab).
Terapia anty IgE u chorych z astmą alergiczną IgE ? zależną zmniejsza nasilenie objawów, redukuje liczbę zaostrzeń, poprawia wyniki badań czynnościowych oraz jakość życia pacjentów, a także u części chorych pozwala na zmniejszenie dawki przyjmowanych GKS doustnych, nawet do całkowitego ich odstawienia.
Terapia anty IL-5 zmniejsza częstość zaostrzeń u chorych, u których utrzymuje się wysoka eozynofilia w plwocinie pomimo stosowania wysokich dawek GKS (nawet doustnych). To leczenie zmniejsza nasilenie objawów i poprawia jakość życia, hamuje zapalenie eozynofilowe oraz umożliwia zmniejszenie dawki GKS.
Dlaczego jest to trudne?
Pewna grupa chorych na astmę umiarkowaną i ciężką wykazuje częściowy lub całkowity brak odpowiedzi na stosowane GKS. Czasami osoby oporne na leczenie standardowymi dawkami GKS uzyskują poprawę po zwiększeniu dawek. Niestety wiąże się to na ogół z działaniami niepożądanymi. Hamowanie produkcji cytokin prozapalnych występuje już przy małych dawkach GKS (mechanizm trans represji). Natomiast uwalnianie białek przeciwzapalnych ma miejsce dopiero podczas stosowania dużych dawek GKS (mechanizm transaktywacji) i wiąże się z jednoczesnym występowaniem większości niepożądanych ogólnoustrojowych objawów metabolicznych. Dlatego leczenie doustnymi GKS, jeśli nie uzyskujemy szybkiej poprawy, nie powinno trwać dłużej niż 6 tygodni, a w uzasadnionych przypadkach można je wydłużyć maksymalnie do 3 miesięcy.
Czy leki stosowane przy leczeniu astmy steroidoopornej są w Polsce refundowane?
Obecnie refundowane jest leczenie biologiczne omalizumabem (terapia anty IgE) w ramach programu lekowego. W ramach tego programu w 2017 roku leczonych jest około 400 chorych. Do programu kwalifikowane są osoby powyżej 12. roku życia z ciężką, niekontrolowaną astmą alergiczną, z alergią na antygeny całoroczne potwierdzoną testami skórnymi lub opcjonalnie obecnością przeciwciał s IgE (RAST). Całkowite stężenie IgE w surowicy powinno zawierać się w granicach 30-1500 IU/ml. U osób z IgE poniżej 70 IU/ml wymagane jest potwierdzenie reaktywności in vitro na alergeny całoroczne.
Warunkiem włączenia do programu jest konieczność stosowania wysokich dawek wGKS (>1000mcg BDP na dobę lub innego wGKS w dawce równoważnej) w połączeniu z innym lekiem kontrolującym astmę: (LABA, anty LT, pochodna teofiliny) oraz częste stosowanie doustnych GKS w przeszłości, w tym w okresie ostatnich 6 miesięcy.
Pozostałe terapie rekomendowane w wytycznych światowych GINA (Global Initiative for Asthma) jako terapie dodane w najwyższym stopniu intensywności leczenia dla chorych na astmę ciężką nie są w Polsce refundowane. Pozostaje mieć nadzieję, że w najbliższym czasie refundacją zostaną objęte zarówno tiotropium, jako terapia dodana w astmie z częstymi zaostrzeniami, jak i leczenie biologiczne anty IL-5 (mepolizumab i reslizumab) w ramach programu lekowego.
