fot. arch. Świat Lakarza

Lek biologiczny

Rozmowa z prof. dr hab. med. Kariną Jahnz-Różyk, kierownikiem Zakładu Immunologii i Alergologii Klinicznej Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie.

Czym jest lek biologiczny, a czym lek biopodobny?

Lek biologiczny to lek wytwarzany z żywego organizmu lub z jego fragmentu, w przeciwieństwie do leku nie biologicznego, który jest syntezowany w procesie chemicznym. Cechy charakterystyczne leków biologicznych to: białka naśladujące czynność fizjologicznych białek ludzkich (duże cząsteczki peptydowe/proteinowe > 1000 Da), trawione w przewodzie pokarmowym (nie metabolizowane), podawane drogą parenteralną, w większości oddziaływują na układ immunologiczny (immunogenne).

Leki biopodobne są produktami naśladującymi już zarejestrowane innowacyjne leki biologiczne. Lek biopodobny nigdy nie jest w 100 proc. podobny do leku oryginalnego, co wynika ze złożonej budowy cząsteczki, stosowanej technologii produkcji, oczyszczania, warunków przechowywania, różnicy w oddziaływaniu na układ immunologiczny. Dlatego nazywany jest lekiem biopodobnym lub biofaramceutykiem naśladowczym (ang. similar biological medicinal products, biosimilars, folow-on biologics).

Różnice w procesie wytwarzania leków biologicznych i biopodobnych obejmują: zmianę komórek gospodarza, zmiany wytwarzania hodowli komórek, zmiany odzysku produktu, zmiany obiektów i wyposażenia, zmiany surowców, zmiany miejsca uzyskiwania substancji pomocniczych i pojemników, zmiany w testach przeprowadzanych przy zwalnianiu partii, w badaniach trwałości oraz w rozszerzonych testach charakteryzujących.
Warto podkreślić, że do tej pory leki biopodobne nie mają swojej definicji, ale trzeba pamiętać, że lek biopodobny to nie jest lek generyczny. Dla przykładu można podać, że przeciwciało monoklonalne – adalimumab ma masę cząsteczkową 148000 daltonów (1776000 atomów), a aspiryna posiada masę cząsteczkową równą 180 daltonów (2160 atomów).

Jakie procedury musi przejść lek biologiczny, aby mógł być dopuszczony do obrotu?

Europejska Agencja Leków (EMA) w 1995 roku wprowadziła procedurę scentralizowaną dla rejestracji leków biotechnologicznych. Chodzi, między innymi, o zapewnienie możliwie najlepszej oceny, bezpieczeństwa i skuteczności przez wysokiej klasy ekspertów unijnych. Rejestracja leku w EMA nie oznacza automatycznie refundacji, a tym samym dostępności leczenia dla pacjentów w danym kraju. Rejestracja leków jest ważna, ale nie determinuje ich dostępności. W Polsce jest to regulowane ustawą refundacyjną z 2011 roku. Leki biologiczne są poddawane tym samym procedurom, co leki nie biologiczne. Ostateczną decyzję o umieszczeniu leku na liście refundacyjnej podejmuje Minister Zdrowia, po zasięgnięciu opinii Prezesa AOTM, Rady Przejrzystości, Komisji Ekonomicznej. Podmiot starający się o refundację musi dokonać analizy klinicznej, ekonomicznej oraz oceny wpływu na budżet płatnika.

Kiedy można dopuścić do obrotu lek biopodobny i jakie musi on spełniać warunki?

Po wygaśnięciu patentu dla innowacyjnego leku biologicznego (FDA: 12 lat, EMA: 8+2+1). Do 2013 roku wygasło 15 patentów dla leków biologicznych, a do 2019 będzie jeszcze około 12.
Proces rejestracji jest znacznie bardziej skomplikowany dla leków biopodobnych niż dla leków generycznych. Celem tych dodatkowych wymogów stawianych lekom biopodobnym jest zapewnienie ich wysokiej jakości. W procesie rejestracji leku biopodobnego bada się znacznie więcej aspektów związanych ze stosowaniem tego leku niż tradycyjnego leku generycznego. Podstawowa różnica to konieczność przeprowadzenia badań klinicznych z udziałem wrażliwej populacji pacjentów.

Jakie są rodzaje leków biologicznych?

Wśród preparatów biologicznych wyróżnia się trzy podstawowe grupy: rekombinowane białka ludzkie, białka fuzyjne i przeciwciała monoklonalne. Rekombinowane białka ludzkie – mediatory, cytokiny – stanowią zwykle dokładne kopie naturalnych odpowiedników w organizmie lub ich fragmentów. Wykazują zdolność wiązania się z receptorami powierzchniowymi komórek. Czynniki wzrostu komórek, interferony α i β, interleukina 2 – są przykładami leków z pierwszej grupy obecnie często stosowanych w wielu chorobach hematologicznych, infekcyjnych czy onkologicznych. Strukturę chemiczną tych leków modyfikuje się przy użyciu glikolu polietylenowego, który utrudnia degradację cząsteczek. Nazwę leków z tej grupy charakteryzuje przedrostek rhu-. Białka fuzyjne zwykle są zbudowane z dwóch różnych elementów. Jeden z nich zawiera domeny wiążące, drugi stanowi fragment Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1, która ma za zadanie stabilizować całą strukturę, co warunkuje mniejszą podatność na rozpad, wydłużając tym samym okres półtrwania. Preparaty te zachowują się jak receptory dla naturalnych cytokin, bądź ligandy blokujące naturalne receptory, mogą zaburzać kostymulację komórek i ich migracje, co skutkuje pozytywnym efektem klinicznym, i np. zmniejszeniem nasilenia stanu zapalnego. Charakteryzuje je na ogół niska immunogenność.

W jakiego typu chorobach stosuje się leki biologiczne?

Leki biologiczne to zupełnie nowa forma terapii w wielu przewlekłych i często nieuleczanych schorzeniach onkologicznych, reumatologicznych, autoimmunologicznych, kardiologicznych, dermatologicznych, alergologicznych i wielu innych. W Polsce najlepiej jest to uwidocznione w programach lekowych.

Jak najkrócej można opisać mechanizm ich działania?

Ich mechanizm działania jest oparty zazwyczaj o naśladowanie lub blokowanie funkcji naturalnych białek organizmu. Efekty kliniczne wynikają z interakcji pomiędzy np. mediatorami stanu zapalnego, specyficznymi receptorami i preparatami biologicznymi. W ten sposób dochodzi do zmiany odpowiedzi immunologicznej. Dlatego w piśmiennictwie leki biologiczne określa się też jako modulatory odpowiedzi immunologicznej (IRM – immune response modifiers).
Nazwy międzynarodowe rozpuszczalnych form receptorów dla cytokin kończy przyrostek – cept (np. alefacept, etanercept). Przeciwciała monoklonalne, dla których technologię pozyskiwania opracowano już w latach siedemdziesiątych ubiegłego wieku, należą do trzeciej najliczniejszej grupy leków biologicznych. Immunoglobuliny, głównie pochodzenia mysiego, wytworzone na drodze inżynierii genetycznej mają zdolność łączenia innych specyficznych białek organizmu, które są mediatorami określonej reakcji immunologicznej, odpowiedzialnej za dany stan chorobowy. Hamując działanie czynników prozapalnych czy wzrostowych działają immunosupresyjnie. Niestety będąc częściowo obcym białkiem same mogą również indukować niebezpieczne reakcje immunologiczne. Coraz doskonalsze procesy biotechnologiczne zaangażowane do produkcji przeciwciał monoklonalnych pozwalają na coraz większy stopień ich humanizacji, tym samym zmniejszając ich immunogenność. Przeciwciała chimeryczne są zbudowane w 25 proc. z białka mysiego i w około 75 proc. ludzkiego. Nazwa międzynarodowa tych przeciwciał ma końcówkę -ximab. Humanizowane przeciwciała są już jedynie w 10 proc. pochodzenia mysiego (charakteryzują się końcówką -zumab, np. omalizumab, anty-IgE do leczenia ciężkiej astmy atopowej). Najnowsza generacja przeciwciał to struktury białkowe nie zawierające mysich fragmentów, mają być całkowicie pozbawione właściwości immunizujących. Ich nazwę wyróżnia przyrostek -umab, np. adalimumab – ludzkie przeciwciało monoklonalne wytworzone przy użyciu myszy transgenicznych, skierowane przeciw TNFα.

Jakie działania niepożądane mogą się pojawić w związku z zastosowaniem leków biologicznych?

Konsekwencją działania immunologicznego leku biologicznego może być wygenerowanie działań niepożądanych. Biorąc pod uwagę unikalną budowę i mechanizmy działania leków biologicznych, kilka lat temu zaproponowano specjalną klasyfikację dla działań niepożądanych wywoływanych przez te leki. Składa się ona z pięciu kategorii. Jednak ze względu na odmienny charakter patogenetyczny i kliniczny tych grup przypisano im greckie symbole (α – ε).
Pierwszy typ działań niepożądanych (α) zwykle ujawnia się klinicznie pod postacią objawów rzekomo-grypowych. Są one spowodowane nadmiernym uwalnianiem cytokin, bądź pojawieniem się w krążeniu systemowym cytokin, które wykazują zarówno działania lokalne, jak i ogólne. Reakcje nadwrażliwości (β) zależą od stopnia humanizacji przeciwciała lub zastosowanego adiuwantu. Mogą mieć charakter natychmiastowy i wówczas zależą głównie od przeciwciał lub mediowane przez limfocyty T, mają charakter opóźniony. Poważnym zagrożeniem dla pacjentów poddawanych terapii biologicznej są procesy autoimmunologiczne. Manifestacją kliniczną zespołu zaburzeń równowagi cytokinowej (typ γ) może być gruźlica, listerioza lub choroba ziarniniakowa. Podobne komplikacje były obserwowane u chorych poddawanych terapii preparatami anty-TNFα. Typem δ określa się reakcje krzyżowe. Mają one miejsce wtedy, gdy lek reaguje z receptorem obecnym na innej tkance niż docelowa (pewne typy receptorów obecne licznie na komórkach nowotworowych, mogą być też obecne na zdrowych tkankach) lub gdy lek biologiczny wiąże przeciwciała o podobnej budowie. Objawy uwarunkowane reakcjami nieimmunologicznymi (typ ε), jak anemia, krwawienia, niewydolność krążenia, czy utrata słuchu mogą być równie niebezpieczne.
Niepożądane reakcje o podłożu immunologicznym po zastosowaniu leków biologicznych obejmują typ β i typ γ według nowej klasyfikacji. Wśród reakcji nadwrażliwości (typu β) możemy wyróżnić te mediowane przy udziale IgE – typu natychmiastowego (objawy pojawiają się zwykle w ciągu pierwszej godziny od podania leku) i pozostałe, związane z wytworzeniem specyficznych przeciwciał IgG skierowanych przeciwko danemu preparatowi biologicznemu lub aktywacją swoistych limfocytów T odpowiedzialnych za szereg objawów klinicznych o charakterze opóźnionym.
Kolejnym problemem o podłożu immunologicznym, który może pojawić się w przebiegu leczenia biologicznego są zaburzenia równowagi w stężeniach lub/i dystrybucji poszczególnych cytokin. Nowa klasyfikacja określa te działania niepożądane jako typ γ. Prawidłowo funkcjonujący układ immunologiczny cechuje idealna homeostaza. Prawidłowy stosunek ilości limfocytów Th1 do Th2, właściwa funkcja wszystkich komórek układu immunologicznego, optymalne stężenia poszczególnych cytokin warunkują sprawne działanie tego układu i ochronę organizmu przed szeregiem schorzeń zapalnych, zakaźnych, o podłożu autoimmunologicznym czy nowotworowym.

W jakich sytuacjach lek biologiczny można zastąpić lekiem biopodobnym?

To jest trudne pytanie, ponieważ nie mamy danych opartych na EBM i długoletnich obserwacjach (real life data), jak zamiana leku biologicznego na biopodobny może wpłynąć na zmieniony już układ immunologiczny, a przede wszystkim na bezpieczeństwo leczonych chorych. Innym, ale też ważnym zagadnieniem, jest kwestia kosztów leczenia biologicznego w czasie kryzysu ekonomicznego w Polsce i na świecie. Ekonomicznie może w tej sferze być ciekawie, medycznie znacznie mniej, ale jest to problem bardzo skomplikowany; powinien być dyskutowany oddzielnie w każdym kraju.

 

Rozmawiał Piotr Muszyński

Lek biologiczny
Oceń ten artykuł

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza