Leki złożone w terapii nadciśnienia tętniczego

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Andrzejem Tykarskim, kierownikiem Katedry i Kliniki Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.

Jakie widzi pan korzyści ze stosowania leków złożonych w terapii hipotensyjnej?

Przede wszystkim leki złożone wykazują wszystkie korzyści przypisywane słusznie terapii skojarzonej w nadciśnieniu tętniczym. Stwarzają większą szansę na uzyskanie odpowiedzi hipotensyjnej w tak złożonej patogenetycznie chorobie jak nadciśnienie tętnicze, ze względu na różne mechanizmy działania leków, większą siłę działania hipotensyjnego spowodowaną działaniem synergistycznym (np. zwiększenie spadku ciśnienia tętniczego pod wpływem leku blokującego RAA przy jednoczesnym zastosowaniu leku moczopędnego), możliwość wykorzystania sprzyjających interakcji lekowych (np. odwracanie przez lek blokujący RAA niekorzystnych efektów elektrolitowych związanych ze stosowaniem diuretyków tiazydowych, czy przeciwstawny wpływ na hemodynamikę naczyń okołokapilarnych leków blokujących RAA i dihydropirydynowych antagonistów wapnia, co zapobiega obrzękom kostek związanych z tą ostatnią grupą leków). Terapia skojarzona i leki złożone oznaczają także efektywniejszą regresję lub spowolnienie rozwoju zmian narządowych przy tym samym efekcie hipotensyjnym, a także ograniczenie działań niepożądanych leków, co wynika ze wspomnianych korzystnych interakcji lekowych, przede wszystkim z mniejszych koniecznych dawek leków niż w monoterapii.

Jednak leki złożone wykazują również wiele dodatkowych zalet związanych z samym faktem umieszczenia dwóch substancji obniżających ciśnienie tętnicze w jednej tabletce. Od dawna wiadomo, że liczba zalecanych przez lekarza tabletek jest jednym z najistotniejszych czynników wpływających na współpracę pacjenta z lekarzem. Im mniej tabletek, tym lepszy compliance, czyli przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjenta. W konsekwencji leki złożone wykazują większą niż terapia skojarzona lekami w osobnych tabletkach skuteczność w terapii hipotensyjnej, ponieważ po prostu są rzetelniej zażywane przez pacjenta.

Pierwszym większym badaniem, które wykazało tę prawidłowość było badanie STRATHE, w którym strategia rozpoczynania terapii od preparatu złożonego z perindoprylu i indapamidu okazała się istotnie skuteczniejsza od monoterapii sekwencyjnej i terapii stopniowanej. Po latach te same wnioski przyniosło kanadyjskie badanie STITCH, w którym terapia oparta od razu na leku złożonym z blokera układu RAA z diuretykiem okazała się skuteczniejsza niż klasyczne rozpoczynanie leczenia od monotarapii. W badaniu ACCOMPLISH inhibitor konwertazy angiotensyny niezależnie od skojarzenia z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym w preparacie złożonym wykazywał aż 80 proc. skuteczności hipotensyjnej.

Jakie są wskazania do zastosowania leku złożonego w terapii hipotensyjnej?

Bardzo szerokie. Ponownie trzeba się odnieść do wskazań dla stosowania terapii skojarzonej w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ponieważ de facto leki złożone to wyższa, nowocześniejsza forma terapii skojarzonej. W ostatnich zaleceniach PTNT 2015 przyjęliśmy europejski algorytm strategii prowadzenia terapii hipotensyjnej, istotnie go jednak modyfikując. Rozpoczynanie leczenia nadciśnienia tętniczego od terapii skojarzonej jest jak najbardziej uzasadnione u każdego pacjenta z nadciśnieniem 2. i 3. stopnia. Przy czym, w opinii ekspertów polskich, szczególnie wskazane jest wprowadzanie od razu leku złożonego i ewentualnie stopniowe zwiększanie dawki u tych chorych, ponieważ w takich sytuacjach istnieje duże prawdopodobieństwo, że nadciśnienie pozostanie wtedy kontrolowane za pomocą jednej tabletki. Taki właśnie algorytm leczenia hipotensyjnego został z powodzeniem wykorzystany we wspomnianych badaniach STRATHE, STITCH I ACCOMPLISH. Oczywiście zastosowanie leku złożonego jest również najlepszym rozwiązaniem w razie intensyfikacji leczenia hipotensyjnego, w przypadku nadciśnienia 1. stopnia, jeżeli monoterapia wyjściową dawką leku hipotensyjnego jest nieskuteczna. Z kolei taki właśnie algorytm leczenia hipotensyjnego, choć nie ograniczony do nadciśnienia 1. stopnia spostrzegamy w badaniach ASCOT (amlodipina + perindopril), HYVET (indapamid + perindopril), PROGRESS (perindopril + indapamid) czy VALUE (walsartan + hydrochlorotiazyd). Można przyjąć, że około 50 proc. pacjentów może być leczonych skutecznie jednym lekiem złożonym w różnych dawkach, a w kolejnych około 30 proc. przypadków może być istotnym elementem bardziej intensywnej terapii kilkoma lekami.

U jakich grup pacjentów najczęściej stosuje się leki złożone ?

Decyzja o zastosowaniu leku złożonego oparta jest na kilku przesłankach – czy jest to pacjent, który odniesie szczególną korzyść w zakresie poprawy zdyscyplinowania w przyjmowaniu zaleconych leków hipotensyjnych, czy mamy wskazania formalne zgodne z wytycznymi PTNT do zastosowania terapii skojarzonej, czy mamy dowody z dużych badań klinicznych, że określona terapia skojarzona przyniosła korzyści przy określonym profilu pacjenta z nadciśnieniem tętniczym i wreszcie, czy mamy dostępne leki złożone odpowiadające optymalnej terapii skojarzonej u takiego pacjenta.

Pacjenci młodsi, bardziej zabiegani, co do których mamy przesłanki, że ich compliance będzie niski potencjalnie, to pierwsza grupa docelowa. Z drugiej strony mamy osoby starsze. Cześć z nich pilnie przestrzega zaleceń niezależnie od ilości leków, „żyją” swoją chorobą. Innym, bardziej skomplikowane zalecenia, duża ilość leków mogą sprawiać trudność ze względu na niższą sprawność mentalną. To druga grupa pacjentów, którzy mogą skorzystać na lekach złożonych.

O wskazania do zastosowania leku złożonego w terapii hipotensyjnej zawartych w zaleceniach towarzystw naukowych już dyskutowaliśmy. Niewątpliwie największą swobodę zastosowania leków złożonych mamy w przypadku nadciśnienia tętniczego niepowikłanego, ponieważ wiele udanych dużych badań klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej lub leków złożonych dotyczyło pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez powikłań sercowo-naczyniowych. Wśród nich najbardziej cenię badanie ASCOT, które jako pierwsze badanie head-to-head różnych terapii skojarzonych pokazało, że     połączenie amlodipiny z perindoprilem redukuje śmiertelność sercowo-naczyniową w porównaniu ze skojarzeniem tzw. starych leków hipotensyjnych.

W stosunku do pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powikłanym najwięcej przesłanek do zastosowania leków złożonych mamy w przypadku przebytego udaru mózgu lub towarzyszącej cukrzycy. W przypadku prewencji wtórnej udaru mózgu najistotniejsze udane badania (PROGRESS, MOSES) w swojej metodyce testowały leczenie rozpoczynane od leku blokującego układ RAA z możliwością dodania diuretyku tiazydowego lub tiazydopodobnego. Szczególnie atrakcyjnym argumentem jest subanaliza badania PROGRESS, która wykazała, że największa redukcja ryzyka powtórnego udaru mózgu dotyczyła pacjentów leczonych skojarzeniem perindoprilu z indapamidem. Jeszcze silniejsze podstawy do włączenia w pierwszym rzucie w terapii hipotensyjnej leku złożonego dotyczą pacjentów z towarzyszącą cukrzycą. Klasyczne już badanie ADVANCE zakładało obligatoryjne włączenie leku złożonego perindopril-indapamid we wzrastających dawkach w ramieniu leczenia aktywnego, a strategia ta zakończyła się zmniejszeniem śmiertelności całkowitej i sercowo-naczyniowej.
Mniej oczywiste jest szybkie zastosowanie leków złożonych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i powikłaniami kardiologicznymi (choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca). W takich przypadkach preferowana terapia skojarzona to inhibitor konwertazy angiotensyny z beta-adrenolitykiem, a takimi lekami złożonymi jeszcze nie dysponujemy. Ale i tu zapowiada się przełom. Mam informacje, że w tym roku wejdzie na rynek połączenie perindoprilu z bisoprololem w leku złożonym.

Czy preferuje pan połączenie leku blokującego układ RAA z antagonistą wapnia czy z lekiem moczopędnym?

Idealny lek złożony I rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego powinien spełniać następujące kryteria: poszczególne grupy leków wchodzące w jego skład powinny charakteryzować się różnymi, wzajemnie uzupełniającymi się mechanizmami działania hipotensyjnego; sumujące się działanie obu składników preparatu złożonego powinno pozwolić na osiągnięcie większego spadku ciśnienia tętniczego niż przy zastosowaniu poszczególnych jego składników w monoterapii; składniki leku złożonego, a najlepiej sam lek złożony powinien mieć przekonujące dane na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez połączenie dwóch grup leków w mniejszych dawkach liczba wywoływanych przez nie działań niepożądanych powinna być mniejsza; oba składniki leku złożonego powinny gwarantować pełne 24-godzinne działanie; optymalny preparat złożony powinien zapewnić skuteczniejszą ochronę przed powikłaniami narządowymi nadciśnienia.

Zarówno niektóre połączenia leku blokującego układ RAA (zwłaszcza inhibitora konwertazy) z antagonistą wapnia, jak i z lekiem moczopędnym spełniają te kryteria. W terapii nadciśnienia tętniczego niepowikłanego zasadniczo trudno obiektywnie wskazać połączenie lepsze, choć wyniki badania ACCOMPLISH skłaniają do preferowania połączenia z antagonistą wapnia. Zasadniczo im młodszy pacjent tym chętniej stosuję połączenie leku blokującego układ RAA z antagonistą wapnia, u starszych rozważam połączenie z diuretykiem tiazydowym/tiazydopodobnym. A po 80. roku życia, w oparciu o badanie HYVET, o ile są wskazania do terapii skojarzonej wybieram połączenie perindoprilu z indapamidem.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powikłanym kieruję się raczej zaleceniami PTNT w zakresie indywidualizacji złożonej terapii hipotensyjnej. Badania kliniczne z wykorzystaniem przytaczanego tu często połączenia perindoprilu z indapamidem stanowią najistotniejszy argument za zastosowaniem połączenia leku blokującego układ RAA z diuretykiem u pacjentów z przebytym udarem mózgu (PROGRESS) czy towarzyszącą cukrzycą (ADVANCE). Z kolei połączenie leku blokującego układ RAA z antagonistą wapnia częściej stosuję u pacjentów z zespołem metabolicznym i w przypadku towarzyszących przewlekłych chorób płuc.

Jaką przyjmuje pan profesor strategię dawkowania leków złożonych w terapii hipotensyjnej?

Oczywiście najczęściej rozpoczynam od dawki mniejszej obu leków w preparacie złożonym. Obecnie przemysł farmaceutyczny zapewnia na ogół cztery postacie danego leku złożonego, co stwarza możliwość zwiększenia dawki każdego ze składników osobno. W przypadku konieczności intensyfikacji terapii na ogół decyduję się na wybór postaci leku złożonego z podwojoną dawką leku blokującego układ RAA. Niezależnie od spodziewanego większego efektu hipotensyjnego, stwarza to szansę na większą regresję lub protekcję zmian narządowych. Zależne od dawki działanie kardioprotekcyjne lub nefroprotekcyjne zostało wykazane właśnie dla leków blokujących układ RAA. Odwrotnie, zwiększenie najpierw dawki antagonisty wapnia lub diuretyku tiazydowego, choć może przynieść odpowiedź hipotensyjną, to wiąże się z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych (zaburzenia elektrolitowe, obrzęki kostek) zależnych od dawki.

Czy nowe zalecenia PTNT 2015 wniosły jakieś zmiany w zakresie stosowania leków złożonych?

Tak. Przede wszystkim coraz więcej skojarzeń leków uznawanych jest za dobre. Obok podstawowych czterech typów połączeń leków blokujących układ renina-angiotensyna z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym/ tiazydopodobnym i wspomnianego połączenia kardiologicznego inhibitora konwertazy angiotensyny i beta-adrenolityku, pojawiły się w wytycznych PTNT 2015 dwa nowe typy połączeń. Zacytuję tu tekst zaleceń „Dodanie do podstawowych skojarzeń, dwóch kolejnych (diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + antagonista wapnia i b-adrenolityk + dihydropirydynowy antagonista wapnia), związane było między innymi z pojawieniem się do dyspozycji lekarzy w Polsce leków złożonych zawierających takie skojarzenia (indapamid + amlodipina i bisoprolol + amlodipina)”.

Drugą nowością tych zaleceń jest zwrócenie uwagi na pojawienie się w Polsce połączeń trójlekowych, co stwarza możliwość terapii jedną tabletką również pacjentów z wyższymi wyjściowo wartościami ciśnienia, w tym nadciśnieniem tętniczym 3. stopnia. Oba dostępne skojarzenia (ACE-I + dihydropirydynowy antagonista wapnia + diuretyk tiazydopodobny i sartan + dihydropirydynowy antagonista wapnia + diuretyk tiazydowy) spełniają kryterium optymalnej kombinacji w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym. Wytyczne PTNT 2015 na podstawie analizy badań randomizowanych wskazują, że potencjalnych korzyści w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego można się spodziewać w przypadku dostępnego preparatu trójlekowego perindopril + indapamid+ amlodipina.

Czy przewiduje pan dalszy wzrost znaczenia leków złożonych w terapii hipotensyjnej?

Byłaby to korzystna sytuacja dla dalszego podniesienia skuteczności kontroli nadciśnienia tętniczego na świecie. W Polsce wymaga to jednak uporządkowania przez Ministerstwo Zdrowia kwestii formalnych wskazań do zastosowania w pierwszym rzucie w terapii hipotensyjnej leków złożonych, ponieważ większość z tych leków nie ma w Charakterystyce Produktu Leczniczego takiego wskazania. Stanowi to istotny dysonans pomiędzy ugruntowaną wiedzą medyczną w zakresie hipertensjologii i powstających na tej podstawie zaleceniach towarzystw lekarskich, a dokumentami decydującymi o refundacji leków. W zaleceniach PTNT 2015 zapisaliśmy zdanie: „W przyszłości leczenie skojarzone lekami w dawkach mniejszych niż standardowe dostępnych w leku złożonym dwu- i trójskładnikowym może okazać się alternatywą w rozpoczęciu terapii u chorych z nadciśnieniem tętniczym odpowiednio 1. i 2./3. stopnia”. Takie badania w nadciśnieniu tętniczym 1. stopnia w odniesieniu do dawek mniejszych niż standardowe preparatu perindopril+amlodipina już się ukazały.

Natomiast, pomimo tych przeciwności, dane, którymi dysponujemy wskazują na rosnącą z wolna popularność preparatów złożonych w terapii hipotensyjnej w Polsce, sięgająca obecnie kilkunastu procent rynku leków hipotensyjnych.

Osobną kwestią są dalsze losy koncepcji poly-pill, zawierającej do pięciu leków z grup o uznanym działaniu w prewencji sercowo-naczyniowej, która była testowana w kilku badaniach klinicznych u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Osobiście nie jestem entuzjastą tej koncepcji.

Rozmawiała Anna Rogala

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza