Więcej

    Osmoprotekcja i hiperosmolarność w zespole suchego oka

     

    Najnowsze informacje o XXI Gali Nagród Złoty OTIS

    Niestabilność i hiperosmolarność filmu łzowego to podstawowe mechanizmy w rozwoju zespołu suchego oka. Naraża to komórki nabłonka rogówki i spojówki na przewlekły stres i zapalenie. Dlatego jedną z podstawowych, aktualnych strategii leczenia jest przerwanie błędnego koła zapalenia toczącego się na powierzchni oka. Powszechne zastosowanie w tej kategorii mają cyklosporyna A i kortykosteroidy, a ostatnio zwrócono uwagę na wprowadzenie do kropli okulistycznych naturalnie występujących związków o działaniu osmoprotekcyjnym.

    LEK. ANNA BIELECKA 2 | PROF. DR HAB. N. MED. JACEK P. SZAFLIK 1,2

    1 –  KATEDRA I KLINIKA OKULISTYKI II WYDZIAŁU LEKARSKIEGO WARSZAWSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO | 2 – SAMODZIELNY PUBLICZNY KLINICZNY SZPITAL OKULISTYCZNY W WARSZAWIE

    Zespół suchego oka to bardzo powszechnie występujące schorzenie, które dotyczy łez i powierzchni oka. Objawia się uczuciem dyskomfortu, pieczeniem, a czasem nadmiernym łzawieniem. Objawy te mogą mieć duże nasilenie, powodując zaburzenia widzenia podczas czytania, pracy przy komputerze czy prowadzenia samochodu. Wykazano, że z powodu uciążliwości tych objawów, w tej grupie pacjentów częściej występuje depresja i niepokój[1]. Częstość występowania zespołu suchego oka szacuje się na 5-34%. Tak duża rozbieżność w ocenie wynika z różnic w populacjach, które podlegały badaniu, obszaru geograficznego oraz różnorodnych kryteriów stosowanych w rozpoznaniu zespołu suchego oka[2-8]. Zgodnie z definicją Międzynarodowej Grupy ds. Zespołu Suchego Oka (Dry Eye Workshop, DEWS) zespół suchego oka to ?wieloczynnikowa choroba łez i powierzchni oka, której skutkiem są objawy: dyskomfortu, zaburzenia widzenia i niestabilności filmu łzowego z potencjalnym uszkodzeniem powierzchni oka. Następstwem tego jest zwiększona osmolarność filmu łzowego oraz zapalenie powierzchni oka?[9]. Najczęściej stosowanym podziałem zespołu suchego oka jest podział na postać z niedoboru łez oraz związaną z nadmiernym parowaniem filmu łzowego. Jest to najbardziej praktyczne ujęcie tematu, uwzględniające patomechanizm powstawania choroby oraz ułatwiające dobór właściwego leczenia, które różni się w obu postaciach. Znacznie częściej odnotowuje się występowanie postaci z nadmiernym parowaniem łez. Uważa się, że w 80% mamy do czynienia z czystą postacią nadmiernego parowania lub postacią mieszaną. Czysta postać z niedoboru łez to z kolei tylko 20% przypadków[10].

    Zdjęcie 1. Powierzchowne rozlane barwienie nabłonka rogówki w zespole suchego oka
    Zdjęcie 1. Powierzchowne rozlane barwienie nabłonka rogówki w zespole suchego oka

    Łzowa jednostka funkcjonalna (LFU)

    Powierzchnia oka narażona jest na działanie zewnętrznych czynników drażniących. Stąd tak ważna rola filmu łzowego w ochronie tej powierzchni i w utrzymaniu integralności komórek nabłonka rogówki i spojówki. Film łzowy, gruczoły łzowe (w tym gruczoły Meiboma, komórki kubkowe nabłonka spojówki), drogi odpływu łez oraz nabłonek rogówki i spojówki współpracują razem, jako ?łzowa jednostka funkcjonalna? (lacrimal functional unit, LFU) w utrzymaniu tej integralności[11]. Zaburzenie w funkcjonowaniu poszczególnych struktur tego systemu prowadzi do niestabilności filmu łzowego, co jest charakterystyczne dla zespołu suchego oka. Na powierzchni oka mamy do czynienia ze swoistym błędnym kołem, gdzie stykamy się z szeregiem drażniących czynników zewnętrznych, jak miejscowe krople zawierające konserwanty, alergiczne zapalenie spojówek, soczewki kontaktowe, infekcje powierzchni oka, zabiegi chirurgii refrakcyjnej, leki ogólne, zaburzenia hormonów płciowych, zapalenie brzegów powiek. Wszystkie te czynniki powodują uszkodzenie komórek powierzchni oka, co skutkuje apoptozą komórek nabłonka rogówki i spojówki. Ten proces z kolei wywołuje stymulację zapalenia z uwolnieniem cytokin prozapalnych, metaloproteinaz, które doprowadzają do apoptozy komórek kubkowych spojówki. Dochodzi do niestabilności filmu łzowego oraz jego hiperosmolarności, co powoduje dalsze uszkodzenie komórek powierzchni oka, w tym komórek kubkowych[11].

    Hiperosmolarność filmu łzowego

    Osmolarność filmu łzowego jest uważana za jeden z najlepszych markerów zespołu suchego oka[12, 13]. Wzrost osmolarności na powierzchni oka doprowadza do niekorzystnych przemian w nabłonku rogówki, jak zwiększone złuszczanie, zmniejszenie połączeń międzykomórkowych, uszkodzenie błon komórkowych[14]. Hiperosmolarność prowadzi do zmniejszenia objętości komórek, co skutkuje stresem oksydacyjnym, który przyczynia się do uszkodzenia DNA i prowadzi do apoptozy[15,16]. Komórki potrafią bronić się przed hiperosmolarnością otoczenia. Pierwszą odpowiedzią obronną jest zwiększenie ich objętości poprzez zwiększony napływ elektrolitów i wody do komórki. Jednocześnie pobudza się produkcję białek powstających w odpowiedzi na uszkodzenie, które chronią komórkę przed apoptozą[17]. Hiperosmolarność na powierzchni oka pojawia się w wyniku zmniejszonej produkcji łez i/lub zwiększonego parowania łez. Osmolarność filmu łzowego wynosi 296-302 mOsm/l u zdrowych pacjentów, a u osób z zespołem suchego oka wzrasta do 316-360 mOsm/l[18-20]. Udowodniono, że zwiększona osmolarność filmu łzowego skutkuje utratą komórek kubkowych w spojówce, a to może mieć związek z niestabilnością filmu łzowego[21-23]. W badaniach in vitro dowiedziono, że wzrost osmolarności filmu łzowego powoduje stymulację nerwów rogówkowych doprowadzając do uczucia dyskomfortu i pieczenia oraz uwolnienia sygnału stanu zapalnego[22].

    Uważa się, że stres wywołany przez hipersomolarność otoczenia, pobudza kaskadę aktywacji genów związanych z syntezą antyoksydacyjnych ?osmoprotektantów?[24]. Związki te można podzielić na grupę aminokwasów jak glicyna, betaina, prolina i tauryna; alkoholi jak glicerol, erytritol, sorbitol; małych węglowodanów jak trehaloza; metylamin jak L-karnityna oraz mocznik. Te małe cząsteczki udało się znaleźć w wielu organizmach żywych, między innymi u alg, drożdży, rekinów oraz u ssaków[11].

    Wiadomo, że hiperosmolarność powierzchni oka to bardzo istotny czynnik w patogenezie zespołu suchego oka, stąd usiłuje się wprowadzić do leczenia naturalnie występujące substancje chroniące komórki poprzez osmoprotekcję. W 2012 roku grupa badawcza pod nazwą OCEAN, zebrała się, aby przedyskutować problem hiperosmolarności w patogenezie zespołu suchego oka[11].
    Wpływ na zmniejszenie osmolarności filmu łzowego

    Leczenie zespołu suchego oka ma za zadanie poprawić jakość życia pacjentów, zminimalizować objawy i zaburzenia widzenia. Tradycyjnym sposobem leczenia zmniejszającym hiperosmolarność filmu łzowego jest stosowanie hipotonicznych kropli do oczu, które jednak mają krótki czas utrzymywania się na powierzchni oka. Jednym ze sposobów, aby przerwać błędne koło jest zahamowanie procesu zapalnego oraz zmniejszenie hiperosmolarności filmu łzowego. Można tego dokonać poprzez wprowadzenie do leczenia zespołu suchego oka substancji o działaniu przeciwzapalnym i immunomodulującym jak kortykosteroidy i cyclosporyna A lub substancji o działaniu osmoprotekcyjnym.

    Substancje o działaniu osmoprotekcyjnym to małe cząsteczki, które wykorzystują różne komórki do odbudowy izotonicznej objętości komórek oraz do stabilizacji białek umożliwiając adaptację do hiperosmolarności[11, 25-26]. Szereg tych substancji udało się wprowadzić jako składnik kropli do oczu.

    Eytritol to naturalnie występujący węglowodan, który penetruje przez nabłonek rogówki. Wykazano, że stabilizuje białka, zmniejsza odpowiedź zapalną komórek i poprawia funkcjonowanie komórek nabłonka [27,28].

    W badaniach in vitro wykazano osmoprotekcyjne działanie glicerolu na komórki nabłonka rogówki. I to był pierwszy odkryty związek o takim działaniu[29].

    Diagram 1. Proponowany schemat błędnego koła w zespole suchego oka. (Baudouin) Opracowanie na podstawie artykułu Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: Proceedings of the OCEAN Group Meting.
    Diagram 1. Proponowany schemat błędnego koła w zespole suchego oka. (Baudouin) Opracowanie na podstawie artykułu Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: Proceedings of the OCEAN Group Meting.

    Trehaloza to kolejny, naturalnie występujący u drożdży i owadów, cukier stabilizujący białka[24]. Wykazano, że trehaloza chroni komórki nabłonka rogówki i spojówki przed apoptozą[30] oraz przed uszkodzeniem przez promieniowanie UV[31]. Zmniejsza również liczbę czynników zapalnych w spojówce[32].

    Kolejnymi związkami o podobnym działaniu są tauryna, betaina i L-karnityna, powszechnie występujące aminokwasy[28, 33, 34]. Poziom L-karnityny we łzach osób z zespołem suchego oka jest niższy niż u zdrowych pacjentów[35]. Miejscowe stosowanie tej substancji zmniejszało objawy subiektywne i obiektywne zespołu suchego oka[36]. Wykazano, że L-karnityna hamuje produkcję aktywnych form tlenu, które wywołują stres oksydacyjny, a dzięki temu zmniejsza uszkodzenie oksydacyjne błon lipidowych i uszkodzenie DNA wywołane przez stres oksydacyjny[37]. Po zastosowaniu L-karnityny zauważono odbudowę utraconych komórek kubkowych[38]. Betaina wykazuje działanie protekcyjne względem zasolenia i temperatury u roślin[39]. Stabilizuje również komórki nabłonka rogówki przed stresem hiperosmotycznym[25].

    W badaniach in vitro wykorzystano hiperosmolarne roztwory do zbadania działania substancji osmoprotekcyjnych jak L-karnityna, betaina, glicerol, erytritol. L-karnityna i erytritol znacząco obniżyły poziom aktywowanych kinaz MAP (mitogen activated proteinases), co oznacza, że chronią przed stresem komórki nabłonka rogówki[29]. W innym badaniu udowodniono, że L-karnityna, erytritol i betaina hamują ekspresję genów, produkcję białek i aktywność enzymatyczną metaloproteinaz MMP, które odgrywają istotną rolę w procesie zapalnym w zespole suchego oka. Stąd wniosek, że te substancje chronią komórki nabłonka rogówki i spojówki przed wpływem metaloproteinaz [40].

    Ponieważ hiperosmolarność filmu łzowego jest ściśle związana z procesem zapalnym toczącym się na powierzchni oka, to poprzez działanie przeciwzapalne można uzyskać zmniejszenie osmolarności. Lekiem o takim działaniu, który z powodzeniem znalazł zastosowanie w leczeniu zespołu suchego oka, jest cyklosporyna A (obecna w okulistyce od 1980 roku)[34]. Działa poprzez hamowanie komórkowej i humoralnej odpowiedzi układu immunologicznego. Wpływa na obniżenie produkcji cytokin prozapalnych jak IL-2, Il-3, IL-4, Il-5, TNF-alfa, IFN-gamma oraz TCGF[41]. W badaniach udowodniono skuteczność stosowania cyklosporyny w zespole suchego oka, gdyż po jej stosowaniu odnotowano poprawę w teście Schirmera, zmniejszenie objawów (zamazane widzenie, uczucie suchości i ciała obcego, łzawienie) oraz mniejsze użycie kropli nawilżających[42-44]. Odnotowano również zmniejszenie ilości komórek zapalnych i markerów stanu zapalnego na powierzchni oka[45, 46], a wzrost komórek kubkowych [44].

    Kortykosteroidy to kolejna grupa leków o działaniu przeciwzapalnym, która znalazła zastosowanie do redukcji miejscowego stanu zapalnego w zespole suchego oka. Te leki należy jednak stosować z ostrożnością i w terapii krótkotrwałej, gdyż zwiększają ryzyko rozwoju zaćmy oraz mogą wywoływać wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego.

    Podsumowanie

    Zespół suchego oka jest schorzeniem wieloczynnikowym, które jest bardzo powszechne, a osoby dotknięte tą chorobą to liczna grupa pacjentów zgłaszających się do gabinetów okulistycznych. Hiperosmolarność filmu łzowego to uznany czynnik związany z zapoczątkowaniem procesu zapalnego na powierzchni oka. Stąd leczenie powinno być ukierunkowane nie tylko na suplementację łez, ale przede wszystkim na obniżenie hiperosmolarności filmu łzowego, a co za tym idzie redukcję zapalenia. Oprócz kortykosteroidów i cyklosporyny A zastosowanie znalazły również naturalnie występujące substancję o nazwie osmoprotektanów, które działają poprzez ochronę komórki przed stresem hiperosmotycznym. Ich mechanizm działania nie został jeszcze dokładnie poznany i wymagają dalszych badań. Ale już dzisiaj znane są ich niektóre właściwości hamowania odpowiedzi zapalnej, dzięki czemu znalazły zastosowanie w zespole suchego oka.

    Piśmiennictwo:

    1. Li M. Gong, Sun X, et al. Anxiety and depression in patients with dry eye syndrom. Curr Eye Res 2011; 36: 1-7
    2. Lee A.J., Lee J., Saw S.M., et al. Prevalence and risk factors associated with dry eye symptoms a population based study in Indonesia. Br J Ophthalmol 2002; 86: 1347-51
    3. Lin P.Y., Tsai S.Y., Cheng C.Y., et al. Prevalence of dry eye among an elderly Chinese population in Taiwan: the Shihpai Eye Study. Ophtalmology 2003; 110:1096-101
    4. McCarty C.A., Bansal A.K., Livingston PM, et al. The epidemiology of dry eye in Melbourne, Australia. Ophtalmology 1998; 105: 1114-9
    5. Moss S.E., Klein R., Klein B.E. Prevalence of and risk factors for dry eye syndrome. Arch Ophthalmol 2000; 118:1264-8
    6. Schaumberg D.A., Sullivan D.A., Buring J..E, et al. Prevalence of dry eye syndrome, among US women. Am J Ophthalmol 2003; 136: 318-26
    7. Schein O.D., Munoz B., Tielsch J.M., et al. Prevalence of dry eye among the elderly. Am J Ophthalmol 1997; 124:723-8
    8. Schein O.D., Hochberg M.C., Munoz B., et al. Dry eye and dry mouth in the elderly: a population-based assesment. Arch Intern Med. 1999; 159: 1359-63
    9. (No authors listed) 2007 Report of the International Dry Eye WorkShop (DEWS). Ocul Surf 2007;5:1-204
    10. Lemp M.A., Crews L.A., Bron A.J., Foulks G.N., Sullivan B.D., Distribution of aqueous-deficient and evaporative dry eye in a clinic-based patient cohort: a retrospective study. Cornea 2012; 31: 472-8
    11. Baudouin Ch., Aragona P., Messmer E., Tomlinson A., Calonge M., Boboridis K.G., Akova Y.A., Geerling G., Labetoulle M., Rolando M. Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: proceedings of the OCEAN group meeting. The ocular surface 2013; 11(4): 246-258
    12. Lemp M.A., Bron A.J., Baudouin C., et al. Tear osmolarity in the diagnosis and management of dry eye disease. Am J Ophthalmol. 2011; 151: 792-798
    13. The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007; 5: 93-1-7
    14. Gilbard J.P., Carter J.B., Sang D.N., Refojo M.F., Hanninen L.A., Kenyon KR. Morphologic effect hyperosmolarity on rabbit corneal epithelium. Ophthalmology. 1984; 91:1205-1212
    15. Bortner C.D., Cidlowski J.A. Absence of volume regulatory mechanism contributes to the rapid activation of apoptosis in thymocytes. Am J Physiol. 1996; 271:C950-61
    16. Galvez A., Morales M.P., Eltit J.M., et al. A rapid and strong apoptotic proces is triggered by hyperosmotic stress in cultured rat cardiac myocytes. Cell Tissue Res 2001; 304:279-85
    17. Yancey P.H., Clark M.E., Hand S.C., et al. Living with water stress: evolution of osmolyte systems. Science 1982; 217:1214-22
    18. Tomlinson A., Khanal S., Ramaesh K., et al. Tear film osmolarity: determination of a referent for dry eye diagnosis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47:4309-15
    19. Gilbard J.P., Farris R.L. Tear osmolarity and ocular surface disease in keratoconjunctivitis sicca. Arch Ophthalmol 1979; 97: 1642-6
    20. Sullivan B.D., Whitmer D., Nichols K.K., et al. An objective approach to dry eye disease severity. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015; 51:6125-30
    21. Nelson J.D., Wright J.C. Conjunctival goblet cel densities in ocular Surface disease. Arch Ophthalmol 1984; 102:1049-51
    22. Liu H., Begley C., Chen M., et al. A link between tear instability and hyperosmolarity in dry eye. Invest Ophtalmol Vis Sci 2009; 8:3671-79
    23. Gilbard J.P., Rossi S.R., Gray K.L., et al. Tear fim osmolarity and ocular surface disease in two rabbit models for keratoconjunctivitis sicca. Invest Ophtahalmol Vis Sci 1988; 29:374-8
    24. Yancey P.H. Organic osmolytes as compatible, metabolic and counter-acting cytoprotectants in high osmolarity and other stresses. J Exp Biol. 2005;208:2819-30
    25. Khandekar N., Willcox M.D., Shih S., Simmons P., Vehige J., Garrett Q. Decrease in hyperosmotic stress-induced corneal epithelial cel apoptosis by L-carnitine. Mol Vis. 2013; 19:1945-56
    26. Garett Q., Khandekar N., Shih S., et al. Betaine stabilizes cell volume and protects against apoptosis in human corneal epithelial cells under hyperosmotic stress. Exp Eye Res. 2013; 108:33-41
    27. Loeb W.F., Das S.R., Trout J.R. The effect of erythritol on the stability of gamma-glutamyl transpeptidase and N-acetyl glucosaminidase in human urine. Toxicol Pathol. 1997;25:264-7
    28. Corrales R.M., Luo L., Chang E.Y., et al. Effects of osmoprotectants on hyperosmolar stress in cultured human corneal epithelial cells. Cornea 2008;27:574-9
    29. Simmons P.A., Chang-Lin J.-E., Chung Q., et al. Effect of compatible solutes on transepithelial electrical resistance and uptake in primary rabbit corneal epithelial cel layers model. Abstract: Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2007. E-abstract#428
    30. Chen W., Zhang X., Liu M., et al. Trehalose protects against ocular surface disorders in experimental murine dry eye through suppression of apoptosis. Exp Eye Res 2009;89:311-8
    31. Cejkova J., Cejka C., Lucyckx J. Trehalose treatment accelerates the healing of UVB-irradiated corneas. Comparative immunohistochemical studies on corneal cryostat sections and corneal impression cytology. Histol Histopathol 2012;27:1029-40
    32. Li J., Roubeix C., Wang Y. et al. Therapeutic efficacy of trehalose eye drops for treatment of murine dry eye induced by an intelligently controlled environmental system. Mol Vis 2012;18:317-29
    33. Foulks G.N. Treatment of dry eye disease by the non-ophthalmologist. Rheum Dis Clin North Am 2008;34:987-1000
    34. Shamsi F.A., Chaudhry I.A., Boulton M.E., et al. L-carnitine protects human retinal pigment epithelial cells from oxidative damage. Curr Eye Res. 2007;32:575-84
    35. Pescosolido N., Imperatrice B., Koverech A., Messano M. L-carnitine and short chain ester in tears from patients with dry eye. Optom Vis Sci 2009;86:E132-8
    36. Simmons P., Vehige J., Sasai A., Carlisle-Wilcox C., Beard B., Blue M., Lai F. Clinical performance of an osmoprotective formulation for dry eye therapy. In 8th Int Symp Ocular Pharm Ther, Proceedings, Bologna: Medimond, 2009, 169-173
    37. Hua X., Deng R., Li J., Chi W., Su Z., Lin J., Pflugfelder C., Li De-Quan. Protective effects of L-carnitine against oxidative injury by hyperosmolarity in human corneal epihelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56:5503-5511
    38. Chen W., Zhang X., Li J., Wang Y., Chen Q., Hou C., Garrett Q. Efficacy of osmoprotectants on prevention and treatment of murine dry eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:6287-6297
    39. Eklund M., Bauer E., Wamatu J., Mosenthin R. Potential nutritional and physiological functions of betainę in livestock. Nutr Res Rev 2005;18:31-48
    40. Deng R., Su Z., Hua X., Zhang Z., Li De-Quan, Pflugfelder SC. Osmoprotectants suppress the production and activity of matrix metalloproteinases induced by hyperosmolarity in primary human corneal epithelial cells. Mol Vis 2014;20:1243-1252
    41. Hunter P.A., Wilhelmus K.R., Rice N.S.C., et al. Cyclosporin A applied topically to the recipient eye inhibits corneal graft rejection. Clin Exp Immunol 1981;45:173-177
    42. Sall K., Stevenson O.D., Mundorf T.K., Reis B.L. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group. Ophthalmology 2000;107:631-9
    43. Baiza-Duran L., Medrano-Palafox J., Hernandez-Quintela E., Lozano-Alcazar J., Alaniz-de la O.J. A comparative clinical trial of the efficacy of two different aqueous solutions of cyclosporine for the treatment of moderate-to-severe dry eye syndrome. Br J Ophthalmol 2010;94:1312-5
    44. Demiryay E., Yaylali V., Cetin E.N., Yildirim C. Effects of topical cyclosporine a plus artificial tears versus artificial tears treatment on conjunctival goblet cel density in dysfunctional tear syndrome. Eye Contact Lens 2011;37:312-5
    45. Kunert K.S., Tisdale A.S., Stern M.E., Smith J.A., Gipson I.K. Analysis of topical cyclosporine treatment of patients with dry eye syndrome: effect on conjunctival lymphocytes. Arch Ophthalmol 2000;118:1489-96
    46. Turner K., Pflugfelder S.C., Ji Z., et al. Interleukin-6 levels in the conjunctival epithelium of patients with dry eye disease treated with cyclosporine ophthalmic emulsion. Cornea 2000;19:492-6

     

    Świat Lekarza
    Świat Lekarza
    Świat Lekarza to opiniotwórcze pismo, portal i platforma medialna, skierowana do lekarzy, poruszająca tematykę systemu ochrony zdrowia oraz poszczególnych dziedzin medycyny, m.in. kardiologii, onkologii, pulmonologii, urologii, diabetologii, okulistyki, chorób rzadkich.

    Więcej od autora

    Chcesz być na bieżąco z informacjami ze świata medycyny?

    Zaprenumeruj bezpłatnie ŚWIAT LEKARZA 3D