Agnieszka Pluta

Ostra białaczka szpikowa

Rozmowa z dr n. med. Agnieszką Plutą z Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz Wojewódzkiego Wielospecjalistycznego Centrum Traumatologii i Onkologii
im. M. Kopernika w Łodzi.

Jaka jest patogeneza ostrej białaczki szpikowej (OBSz)?

Leukemogeneza, czyli powstanie OBSz nie jest do końca poznana. W OBSz pojawiają się zaburzenia genetyczne, promujące nieprawidłową proliferację komórek blastycznych oraz zahamowania ich dojrzewania. Wówczas dochodzi do akumulacji komórek nowotworowych w szpiku kostnym i ewentualnie naciekania nimi narządów tj. wątroby, śledziony, węzłów chłonnych czy skóry.

Czy można rozpoznać i uchwycić początek choroby?

OBSz przebiega niezwykle dynamicznie. Najczęściej objawy kliniczne pojawiają się na 2-4 tygodnie przed rozpoznaniem. U pacjenta występuje z reguły osłabienie, pogorszenie tolerancji wysiłku fizycznego. Często obserwuje się infekcje zarówno bakteryjne, grzybicze, jak i wirusowe, które nie są podatne na standardowe leczenie. Ponadto u chorego mogą pojawiać się wybroczyny czy krwawienia, czyli objawy skazy małopłytkowej.

Z czego wynika agresywność OBSz?

Z wysokiego indeksu proliferacyjnego komórek białaczkowych. Komórki na tyle szybko się dzielą, że dochodzi do wyparcia ze szpiku kostnego prawidłowych układów hematopoetycznych. Zubożenie układu czerwonokrwinkowego daje objawy niedokrwistości, wyparcie prawidłowego układu granulocytarnego wiąże się z pojawieniem się infekcji, a zmniejszenie układu płytkotwórczego skutkuje objawami skazy krwotocznej.

Jak lekarz POZ powinien przeprowadzić rozpoznanie, jakich trzymać się procedur?

OBSz diagnozuje się na podstawie stwierdzenia co najmniej 20 proc. blastów w szpiku kostnym lub we krwi obwodowej, ewentualnie w oparciu o patognomoniczne aberracje cytogenetyczne-molekularne. Czyli stwierdzenie translokacji t(8;21), t(16;16), t(15;17) czy inwersji inv(16) bez 20 proc. blastozy też nas uprawnia do rozpoznania OBSz.

Rozmaz krwi obwodowej można wykonać w każdym laboratorium, z kolei ocenę szpiku kostnego już tylko w większych ośrodkach. Natomiast badania cytogenetyczne i molekularne jedynie w ośrodkach referencyjnych.

Z uwagi na brak specyficznych objawów klinicznych, zachęcam lekarzy do oceny morfologii z rozmazem mikroskopowym u chorych z przewlekającymi się, czy też częstymi, nawracającymi infekcjami, narastającym osłabieniem czy wybroczynami i krwawieniami niezależnie od wieku chorego.

U chorych na OBSz można stwierdzić w zakresie krwinek białych (WBC, white blood cell) hiperleukopcytozę, prawidłową liczbę WBC lub zmniejszoną liczbę WBC. Zwykle występuje u nich neutropenia oraz tzw. przerwa białaczkowa (leukemiczna). W układzie czerwonokrwinkowym rozpoznajemy najczęściej niedokrwistość normocytową, normobarwliwą, rzadziej makrocytową. Ponadto najczęściej obserwujemy też różnego stopnia małopłytkowość. Z takimi nieprawidłowościami pacjent powinien być kierowany do dalszej pogłębionej diagnostyki.

Jakie badania powinien zlecić lekarz, by potwierdzić OBSz? Dla kogo zalecane są badania genetyczne?

Jak wspominałam, żeby potwierdzić rozpoznanie choroby konieczna jest ocena mielogramu. Natomiast badania genetyczne wykonywane są już w ośrodkach hematologicznych. Oceniamy kariotyp komórki białaczkowej (badania cytogenetyczne) oraz anomalie genetyczne pod postacią mutacji lub genów fuzyjnych. Te badania wykonujemy u każdego chorego w momencie rozpoznania, a od ich wyników uzależnione jest postępowanie terapeutyczne, dlatego są one przeznaczone dla każdego chorego, niezależnie od wieku.

Tym bardziej, że występowanie OBSz wzrasta ze starzeniem się organizmu.

Według statystyk występowanie OBSz to 4 przypadki na 100 tys. mieszkańców w ciągu roku, a mediana zachorowania oscyluje wokół 65. r.ż. Rozwojowi OBSz sprzyja dym tytoniowy, toksyny obecne w spalinach samochodów, promieniowanie jonizujące czy wcześniejsza chemioterapia (stosowanie leków alkilujących czy inhibitorów topoizomerazy II) lub radioterapia.

Czynniki te indukują zmiany w materiale genetycznym komórek macierzystych szpiku i sprzyjają leukemogenezie. Wcześniejsze leczenie guzów litych np. raka piersi czy chłoniaków może przyczyniać się do pojawienia wtórnej ostrej białaczki. Ale oczywiście nie u wszystkich pojawia się OBSz, są osoby szczególnie predysponowane.

Czyli każdy z nas może zachorować?

Nie każdy zachoruje na OBSz! Wystąpienie choroby nowotworowej zależy od sprawności funkcjonowania układu odpornościowego. Sprawny układ immunologiczny likwiduje komórki nowotworowe i wówczas nowotwór się nie rozwija, natomiast u osób chorych układ odpornościowy wytwarza tolerancję na komórki nowotworowe i ich nie usuwa.

Białaczkę ostrą leczy się chemioterapią bądź przeszczepieniem szpiku kostnego. Od czego zależy wybór metody?

Od wieku chorego, chorób towarzyszących, odpowiedzi na pytanie: czy pacjent kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii czy jedynie do leczenia paliatywnego.

Intensywna chemioterapia składa się z leczenia indukującego, które ma doprowadzić do całkowitej remisji hematologicznej, czyli stanu, gdy w szpiku nie ma komórek białaczkowych, a morfologia jest prawidłowa i braku pozaszpikowych ognisk choroby. Wówczas chory przechodzi do leczenia poremisyjnego, czyli konsolidującego i ewentualnego przeszczepu macierzystych komórek krwiotwórczych. Problem medycznym są chorzy powyżej 60. r.ż. i ich kwalifikacja do intensywnej chemioterapii. W tej grupie chorych oceniamy wiek biologiczny za pomocą skal geriatrycznych, co sprawia, że kwalifikując chorego powyżej 60. r.ż., do intensywnego leczenia wiemy, że jest w stanie przeżyć to agresywne postępowanie, którego ta choroba wymaga.

Natomiast chorzy niekwalifikujący się do intensywnej chemioterapii otrzymują leki demetylujące (azacytydyna, decytytabina, gaudecytabina), schematy oparte na niskich dawkach cytozaru. Takie podejście terapeutyczne ma poprawić jakość życia, zmniejszyć uzależnienie od przetoczeń koncentratów krwinek płytkowych i podatność na infekcje poprzez wzrost liczby neutrofilii. Jednak nie jest w stanie chorych wyleczyć. Oczywiście przejściowo można w ten sposób doprowadzić u ok. 30 proc. z nich do remisji choroby. Jednak gdy odstawimy leczenie niskodawkowane, u tych chorych dochodzi do nawrotu choroby.

Natomiast są pacjenci, u których nie można podać nawet niskodawkowanej chemioterapii. Wówczas u chorych, u których stwierdza się hiperleukocytozę, stosujemy leki zmniejszające liczbę krwinek białych, przetaczamy preparaty krwiopochodne, a ich przeżycie nie przekracza roku.

A w przypadku chorych leczonych intensywnie?

Tych pacjentów, w zależności od wyników badania genetycznego, dzielimy na grupy: niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka. Chorzy o dobrym rokowaniu, czyli z t(8;21), inv(16 lub t(16;16), mutacją NPM1 i bialleliczną mutacją CEBPA, są leczeni intensywną chemioterapią (leczenie indukujące), a następnie otrzymują od 2 do 4 cykli konsolidujących, opartych na wysokich dawkach cytozaru. U tych chorych 5-letnie przeżycie sięga ok. 70 proc. i nie kwalifikują się do transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych w pierwszej remisji.

W przypadku chorych z grupy pośredniego ryzyka, gdzie 5-letnie przeżycie wynosi ok. 50 proc., stosujemy leczenie indukujące i konsolidujące. U tych chorych, jeśli mają dawcę rodzinnego, zgodnego w zakresie antygenów układu HLA, wykonujemy allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego. Ewentualnie możemy wykonanać autologiczny przeszczep szpiku.

Jak wygląda leczenie chorych z grupy wysokiego ryzyka?

U nich 5-letnie przeżycie wynosi ok. 10 proc. Są to chorzy, którzy po leczeniu indukującym, gdy tylko osiągną remisję hematologiczną, jak najszybciej są kwalifikowani do przeszczepu allogenicznego od dawcy spokrewnionego, jeśli go mają, lub od niespokrewnionego. W tej grupie możemy pokusić się o wykonanie przeszczepu od dawcy alternatywnego, czyli wykorzystać do transplantacji komórki macierzyste z krwi pępowinowej albo wykonać przeszczep haploidentyczny, tj. kiedy połowa materiału genetycznego jest zgodna np. od rodzica dla dziecka lub odwrotnie.

Leczenie transplantacyjne polega na podaniu megachemioterapii (tzw. leczenie kondycjonujące). Po nim przetaczamy macierzyste komórki krwiotwórcze, ponieważ chemioterapia niszczy bardzo głęboko układ krwiotwórczy, a bez nowych komórek macierzystych chory nie jest w stanie zregenerować krwiotworzenia. W przypadku przeszczepów allogenicznych dysponujemy dodatkową siłą w postaci komórek immunokompetentnych dawcy. Rozpoznają one komórki białaczkowe biorcy, jeśli się one pojawią w okresie poprzeszczepowym i je niszczą. To cała kwintesencja i sens wykonywania przeszczepu allogenicznego. Nawet jeśli w niszach hematopoetycznych pozostały ukryte tzw. białaczkowe komórki macierzyste, to te komórki immunokompetentne powinny je zlikwidować.

Są różne substancje lecznicze, od czego powinno się rozpocząć terapię?

Wybór leku zależy od tego, jaką przyjmujemy metodę leczenia: intensywną chemioterapię czy leczenie oparte na niskich dawkach cytostatyków. W leczeniu indukującym OBSz stosujemy od trzech dekad tzw. złoty standard – przez 3 dni antybiotyk antracyklinowy, zwykle daunorubicynę w połączeniu z siedmiodniową terapią arabinozydem cytozyny. Przez różne grupy badawcze do tego schematu jest dołączany dodatkowy lek. W przypadku wytycznych Polskich i USA jest to np. kladrybina (analog purynowy). Badania m.in. Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG) potwierdziły wysoką skuteczność tego skojarzenia.

Natomiast leczenie konsolidujące oparte jest na wysokich dawkach cytarabiny (Ara-C), a w pierwszym cyklu dołączamy zazwyczaj antybiotyk antracyklinowy, najcześciej mitoksantron. Obecnie prowadzone są liczne badania nad wprowadzeniem do pierwszej linii leczenia aktywnych cząsteczek, szczególnie, gdy mamy do czynienia z określonymi zmianami genetycznymi, czyli prowadzone jest wówczas leczenie celowane. Na przykład u chorych z tandemową duplikacją genu FLT3 prowadzi się leczenie celowane z zastosowaniem inhibitora kinazy tyrozynowej, który jest skierowany przeciwko tej właśnie aberracji genetycznej.

Są też próby dołączenia do leczenia standardowego przeciwciał monoklonalnych, które mają punkt uchwytu na komórkach białaczkowych np. CD33, CD123.

Z kolei terapia demetylująca azacytydyną czy decytabiną, sprawdza się u chorych leczonych mniej intensywnie. Leki te zmniejszają metylację kwasów nukleinowych, czyli mówiąc w sposób najprostszy, zmniejszają nieprawidłowość materiału genetycznego komórki nowotworowej. Ponieważ mają stosunkowo mało działań niepożądanych, są stosowane przewlekle u osób starszych, które nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii.

Taka terapia przebiega zazwyczaj w iniekcjach podskórnych lub krótkich wlewach dożylnych w cyklach 28-dniowych. Chory otrzymuje chemioterapię przez 5-7 dni, a następnie przez 3 tygodnie go obserwujemy. Terapię stosujemy dopóki chory odnosi korzyści z leczenia. Może trwać to kilka miesięcy lub kilka lat. Obecnie w Polsce stosujemy azacytydynę, ponieważ decacytabina jest niedostępna.

Dużym problemem dla lekarza są nawroty choroby. Jak sobie z nimi radzić?

U chorych < 60 r.ż., którzy są kwalifikowani do intensywnej chemioterapii otrzymują leczenie reindukujące i zawsze dążymy do wykonania allogenicznej transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych, bo nawrót choroby jest wskazaniem do takiego leczenia, optymalnie po uzyskaniu remisji.

Leczenie II linii zależy od sytuacji klinicznej i wyboru terapii, która zależna jest od wieku chorego, stanu ogólnego i tego, jak długo trwała remisja hematologiczna, czy to jest nawrót wczesny – poniżej roku czy późny powyżej roku trwania remisji. W przypadku chorych powyżej 60. r.ż., u których nie można zastosować intensywnej chemioterapii, zmieniamy leczenie czy postępowanie zależnie od wcześniejszej terapii.

Od czego zależy rokowanie w wieku starszym, gdy podanie chemioterapii może być bardziej szkodliwe od choroby?

Reasumując, rokowanie w ostrych białaczkach szpikowych zależy od czynników genetycznych, czyli od zmian w kariotypie komórki białaczkowej i od obecności anomalii molekularnych. Pomyślność terapii zależy również od możliwości podania intensywnej chemioterapii, co z kolei jest związane z obecnością chorób towarzyszących, wieku biologicznego chorego.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Ostra białaczka szpikowa
5 (100%) 1 vote

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza