Więcej

    Prof. Tomasz Sacha: Optymalne leczenie chorych na przewlekłą białaczkę szpikową

    Leczenie ponatynibem może stanowić pomost do wykonania allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych u osób, które się do takiego leczenia kwalifikują – mówi z prof. Tomasz Sacha, kierownik Oddziału Klinicznego Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

    Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) jest jedną z pierwszych chorób nowotworowych, w których leczeniu zastosowano lek celowany molekularnie – imatynib. To całkowicie zmieniło rokowania pacjentów. Jak częsty jest to obecnie nowotwór? Kto choruje na niego najczęściej?

    Przewlekła białaczka szpikowa stanowi 2 proc. wszystkich białaczek. Jest to nowotwór, który spełnia kryteria choroby rzadkiej. Roczna zapadalność na PBSz w Polsce wynosi 0,7 na 100 tys. osób. Oznacza to, że w mieście takim jak Kraków, który ma ponad 900 tys. mieszkańców, co roku będziemy rozpoznawać ok. siedmiu nowych przypadków tej białaczki.

    W innych krajach Europy zapadalność roczna wynosi od 0,9 do 1,1 na 100 tys. osób, czyli jest większa. Po części jest to związane z tym, że w naszym kraju niezbyt często wykonuje się morfologię krwi obwodowej. Kiedyś było to badanie obowiązkowe w ramach medycyny pracy, dlatego byliśmy zobowiązani regularnie je wykonywać. Jednak kilkanaście lat temu wykreślono je z listy badań obowiązkowych dla pracowników.

    O tym, że pacjenci z PBSz są w Polsce rozpoznawani później niż w innych krajach UE świadczy również to, że średnia liczba krwinek białych w chwili diagnozy wynosi ponad 100 tys., a czasami nawet 300 tys., podczas gdy u pacjentów z krajów Europy Zachodniej jest to od kilkunastu do kilkudziesięciu tysięcy.

    Nieco częściej na PBSz chorują mężczyźni niż kobiety. Średnia wieku przy rozpoznawaniu tej białaczki wynosi od 50 do 57 lat. Jednak choruje na nią również spora grupa osób młodszych. Bardzo rzadko PBSz dotyczy dzieci.

    Czy znane są czynniki ryzyka zachorowania na tę białaczkę?

    Tak naprawdę czynniki etiologiczne przewlekłej białaczki szpikowej nie są dobrze poznane, poza jednym, którym jest promieniowanie jonizujące. Jest to jedyny czynnik patogenetyczny, który ma udowodniony wpływ na ryzyko zachorowania na PBSz. Wynika to z faktu, że promieniowanie jonizujące wywołuje pewne zmiany genetyczne, które mogą powstawać również spontanicznie w naszym organizmie i które prowadzą do rozwoju PBSz.

    W większości przypadków tej białaczki mamy do czynienia z jedną zmianą genetyczną, napędzającą powstawanie i namnażanie się komórek nowotworowych. Jest to tzw. gen fuzyjny BCR-ABL zlokalizowany na skróconym chromosomie 22 pary tzw. chromosomie Filadelfia. Gen koduje białko, które ma aktywność kinazy tyrozynowej i pobudza w niepohamowany sposób podziały komórek.

    Identyfikacja i scharakteryzowanie genu BCR-ABL doprowadziło do opracowania leku celowanego molekularnie, który znalazł zastosowanie w onkologii – imatynibu. Jak to zmieniło sytuację pacjentów?

    Imatynib, wprowadzony do leczenia PBSz w ramach badania klinicznego w 1998 r., jest pierwszym lekiem z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych (IKT). Blokuje działanie kinazy będącej produktem genu BCR-ABL. Dzięki temu zostają zahamowane mechanizmy napędzające podziały komórkowe, komórki wchodzą w prawidłowy cykl komórkowy i w apoptozę, czyli proces programowanej śmierci.

    Imatynib jest lekiem bardzo skutecznym i stosuje się go do dziś w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową. W dużym badaniu klinicznym, w którym porównywano ten lek z wcześniej stosowanym modelem terapii, okazało się, że po 10 latach aż 92 proc. pacjentów z PBSz odpowiadających na imatynib wciąż żyje. Śmiertelność roczna tych chorych jest mniejsza niż 1 proc., zatem niższa niż w zdrowej populacji. Jest tak, ponieważ ci pacjenci są cały czas pod ścisłą kontrolą medyczną. Wprowadzenie imatynibu do leczenia PBSz na szeroką skalę w 2000 r. drastycznie zmniejszyło liczbę pacjentów, u których istnieje konieczność wykonania allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych. A trzeba pamiętać, że do 2000 r. PBSz była najczęstszym wskazaniem do transplantacji allogenicznej na świecie. Aktualnie odsetek pacjentów z tą białaczką, u których musimy ją wykonać, spadł do mniej więcej 2-5 proc.

    Jest jednak spora grupa pacjentów, którzy albo nie tolerują imatynibu, albo po pewnym czasie wytwarza się u nich oporność na ten lek.

    Co można im zaoferować?

    Pierwsze sygnały, że u części chorych może być konieczna zmiana leczenia pojawiły się już w drugim roku stosowania imatynibu. Dlatego opracowano inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji – nilotynib, dazatynib i bosutynib.

    Każdy z nich ma specyficzny profil działania. Okazało się bowiem, że w genie BCR-ABL pojawiają się pewne mutacje, które powodują, że imatynib przestaje działać. Tych mutacji opisano już ponad 130. Niektóre z nich są bardziej wrażliwe na działanie nilotynibu, inne na dazatynib, a jeszcze inne na bosutynib.

    Czy te leki są dużo skuteczniejsze od imatynibu?

    Imatynib jest bardzo skuteczny – wywołuje remisję hematologiczną, czyli taką, w której wszystkie parametry krwi obwodowej wracają do normy, cytogenetyczną, która polega na tym, że w badaniu cytogenetycznym komórek pobranych ze szpiku nie obserwujemy chromosomu Filadelfia, oraz molekularną, kiedy czasami liczba komórek z genem BCR-ABL spada nawet do poziomu nieoznaczalnego.

    Wyniki badań klinicznych, w których IKT drugiej generacji podawano w pierwszym rzucie leczenia, nie wykazały wydłużenia przeżycia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi imatynib. Natomiast stosowanie tych leków prowadzi do tzw. głębokiej odpowiedzi molekularnej u większego odsetka chorych i co ważne, dzieje się to w krótszym czasie. Jest to przynajmniej czterokrotna redukcja liczby transkryptu w skali logarytmicznej w stosunku do średniej wartości początkowej wziętej z analizy 30 próbek chorych w chwili diagnozy. Brzmi to w sposób skomplikowany, ale chodzi o to, aby poziom genu spadł przynajmniej cztery razy w porównaniu z tą średnią początkową wartością. Taką remisję nazywamy MR4 (Molecular Remission 4log).

    Odpowiedź molekularną oceniamy za pomocą bardzo czułej techniki diagnostycznej, jaką jest ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy w czasie rzeczywistym (RQ-PCR). Ta metoda pozwala wykryć nieprawidłowy gen fuzyjny BCR-ABL z olbrzymią czułością. Potrafimy wykryć tą metodą jedną nieprawidłową komórkę nowotworową wśród 1 mln komórek zdrowych.

    Badania wskazują, że u pacjentów leczonych IKT drugiej generacji szybciej uzyskuje się głęboką odpowiedź molekularną, a to zwiększa szansę na to, że w przyszłości będzie można u nich w ogóle odstawić leczenie. Z wieloletnich badań wiadomo bowiem, że u mniej więcej połowy pacjentów, którzy uzyskują głęboką odpowiedź molekularną, choroba nie wraca po odstawieniu terapii.

    Niestety, IKT drugiej generacji również nie są skuteczne u wszystkich chorych.

    Jaka jest tego przyczyna?

    Jeśli weźmiemy pod uwagę wszystkie przypadki oporności na imatynib, to okazuje się, że w połowie z nich przyczyną oporności jest wystąpienie mutacji w genie BCR-ABL. Z kolei wśród tych mutacji jedną z najczęstszych jest mutacja określana jako T35I, która powoduje oporność na leczenie również dasatynibem, nilotynibem i bosutynibem. To sprawiło, że opracowano inhibitor kinazy tyrozynowej trzeciej generacji – ponatynib.

    W badaniach klinicznych wykazano, że ten lek jest w stanie wyeliminować komórki białaczkowe z mutacją T315I, najbardziej oporną na leczenie. Obecnie jest on zarejestrowany do leczenia chorych na PBSz, którzy mają oporność na IKT pierwszej i drugiej generacji, nie tylko z powodu mutacji T315I.

    Jeżeli pacjent wykazuje oporność na IKT pierwszej i drugiej generacji, powinno się zastosować ponatynib, nawet wtedy gdy nie wykryjemy mutacji T315I. Ta terapia daje bowiem znacznie lepsze efekty, niż gdy zastosujemy kolejny IKT drugiej generacji. W jednym z badań klinicznych wykazano, że w przypadku oporności na imatynib oraz nilotynib zastosowanie ponatynibu prowadziło do całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (znika chromosom Filadelfia – red.) u 40-50 proc. chorych, a gdy po imatynibie i np. nilotynibie zastosowano dasatynib – odsetek ten wynosił 20-25 proc., czyli o połowę mniej. Całkowita odpowiedź cytogenetyczna wiąże się ze znaczną poprawą rokowania.

    Leczenie  ponatynibem  może  stanowić pomost do wykonania allogenicznej transplantacji  komórek  krwiotwórczych u osób, które się do takiego leczenia kwalifikują. W ten sposób dajemy im szansę na wyleczenie. Obecnie transplantacje wykonujemy jedynie u pacjentów z opornością na IKT wcześniejszych generacji, ponieważ jest to leczenie zdecydowanie bardziej ryzykowne niż farmakoterapia.

    Czy pacjenci z PBSz w Polsce mają dostęp do ponatynibu i na jakich zasadach mogą być nim leczeni?

    Do tej pory ponatynib nie był finansowany w ramach programu lekowego. Do niedawna mieliśmy wielki problem ze stosowaniem tego leku. Przez 24 miesiące bazowaliśmy na programie darowizn uruchomionych przez producenta, który nieodpłatnie przekazywał lek pacjentom mającym wskazania do tej terapii. Ten program został wstrzymany, gdy Ministerstwo Zdrowia udostępniło ponatynib w ramach Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych (RDTL). Chodzi o nowych pacjentów, ale ci, którzy rozpoczęli leczenie w tym programie nadal otrzymują lek nieodpłatnie. To narzędzie jest jednak bardzo kłopotliwe dla pacjentów i lekarzy, ponieważ co trzy miesiące trzeba odnawiać wnioski, które zapewniają dalsze finansowanie leczenia, powołując się na dobre wyniki terapii.

    Niestety na decyzję MZ w tej sprawie trzeba czekać do kilku tygodni. Dlatego chcąc utrzymać ciągłość leczenia pacjenta, musimy taki wniosek przygotować i wysłać dużo wcześniej – około miesiąca przed zakończeniem finansowania leku. Zdarzało się tak, że terapia kończyła się, pacjent przyjeżdżał po lek, a nie było jeszcze zgody na kolejne dawki. Musieliśmy wtedy szukać możliwości zabezpieczenia pacjenta na tydzień lub dwa, ponieważ przerwanie leczenia wiąże się ze zmarnowaniem efektu, który uzyskaliśmy. Dlatego RDTL jest narzędziem bardzo niedoskonałym.

    Jednak z tego co wiem, ponatynib ma być już niedługo finansowany w ramach programu lekowego. Wtedy nasze kłopoty się skończą.

    Jak wielu pacjentów z PBSz wymaga obecnie leczenia ponatynibem?

    Nie jest to duża grupa. Szacujemy, że jest to 100 do maksymalnie 150 osób. Ogólna liczba pacjentów z PBSz leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej wynosi od dwóch do trzech tysięcy.

    Czy w Polsce wykonuje się diagnostykę w kierunku występowania mutacji T315I u pacjentów z PBSz? A jeśli tak, to na jakim etapie leczenia?

    Sprawdzanie występowania tej mutacji jest naszym obowiązkiem. Gdy pacjent wykazuje oporność na leczenie którymkolwiek inhibitorem, to przed wdrożeniem kolejnego powinniśmy wykonać badanie mutacji. To jest ważne, ponieważ może wpłynąć na decyzję dotyczącą wyboru dalszej terapii. Do wykrywania tej i innych mutacji służą metody sekwencjonowania – rutynowe i mniej czułe tzw. sekwencjonowanie Sangera i coraz bardziej dostępne także w Polsce, rekomendowane przez European Leukemia Net sekwencjonowanie nowej generacji. Jeżeli u pacjenta, który nie odpowiada na leczenie imatynibem, wykryje się mutację T315I, wtedy najlepiej zastosować ponatynib.

    Problem w tym, że choć w ramach obecnego programu lekowego dla chorych na PBSz są przydzielone pewne środki na badania genetyczne, to wystarczają one na pokrycie testów u chorych dobrze odpowiadających, natomiast na badania w dodatkowych terminach, kiedy coś się dzieje, już nie. Jest to o tyle ważne, że chorzy na PBSz mają dziś ogromną szansę na dożycie wieku, w którym odejdą z powodu innych schorzeń i w większości przypadków właśnie tak się dzieje.

    Rozmawiała Urszula Piasecka

    Więcej od autora

    Podobne artykuły

    ŚWIAT LEKARZA 3D

    Najnowsze artykuły

    „Razem zadbajmy o piękno i zdrowie„

    Różowa wstążeczka to symbol profilaktyki raka piersi, jednej z najbardziej znanych na świecie kampanii związanych ze zdrowiem. Jak ocenia jej potrzebę i...

    Sztuczna inteligencja może zrewolucjonizować diagnostykę i leczenie raka. Polska onkologia staje się coraz bardziej innowacyjna

    Każdego roku nowotwór jest diagnozowany u ponad 160 tys. Polaków, z których około 100 tys. umiera. Prognozy wskazują, że w ciągu 10 lat liczba...

    „Badaj Się i Lecz” – bo samo nie minie!

    Właśnie rusza kampania edukacyjna „Badaj Się i Lecz!”. Jej celem jest uświadomienie Polakom, że kontynuacja terapii chorób przewlekłych, jak również wczesne rozpoznanie...

    Chcesz być na bieżąco z informacjami ze świata medycyny?

    Zaprenumeruj bezpłatnie ŚWIAT LEKARZA 3D