Rocznie na świecie diagnozuje się ponad 340 tysięcy nowych zachorowań na raka trzustki ? mówi dr hab. n. med. Tomasz Kubiatowski z Oddziału Onkologii Klinicznej Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. Św. Jana z Dukli w Lublinie.
Rak trzustki to rzadka, dynamiczna w przebiegu i demokratyczna choroba. Zmarli na nią Patrick Swayze, Anna Przybylska, Steve Jobs. Jaka jest patogeneza tego nowotworu?
Etiopatogeneza raka trzustki nie jest w pełni poznana. Do głównych czynników promujących powstawanie tego nowotworu możemy zaliczyć przewlekłe zapalenie trzustki, cukrzycę, otyłość, palenie papierosów, spożywanie alkoholu oraz narażenie na związki chemiczne takie jak chlorek winylu, polichlorek bifenylu, akrylamid, nikiel, chrom, kadm.
Poza czynnikami środowiskowymi, które są wspólne dla wielu różnych nowotworów przewodu pokarmowego, należy także wspomnieć o predyspozycjach dziedziczonych, tj. warunkowanych konkretnymi zmianami w zapisie DNA przekazywanymi w poszczególnych rodzinach z pokolenia na pokolenie. Zespoły te warunkują do 10% wszystkich zachorowań. Do najważniejszych możemy zaliczyć zespół Peutza-Jeghersa, zespół rodzinny znamion atypowych (FAMM, family atypical mole and melanoma syndrome), zespół rodzinnego raka piersi i raka jajnika warunkowany obecnością mutacji zarodkowych w genach BRCA1 i BRCA2, zespół Lyncha, zespół rodzinnego występowania raka trzustki, a także mukowiscydozę.
Jak można zapobiegać rakowi trzustki, czy istnieją badania przesiewowe i na co powinien zwrócić uwagę lekarz?
Temat zapobiegania nowotworom trzustki jest bardzo podobny do tego rozważanego w przypadku innych nowotworów przewodu pokarmowego i wynika niejako z czynników środowiskowych, mających niebagatelny wpływ na jego powstawanie.
Po pierwsze stosowanie odpowiedniej, zrównoważonej diety. Unikanie potraw tłustych, alkoholu, w szczególności alkoholi wysokoprocentowych. Jest to niezmiernie ważne w kontekście przewlekłych stanów zapalnych trzustki będących podłożem dla rozwoju tego nowotworu. A także unikanie palenia papierosów i zapobieganie otyłości, stanowiącej coraz większy problem w populacji polskiej. Jeżeli powiem, że najważniejsze jest prowadzenie zdrowego trybu życia, ruch na świeżym powietrzu, to będzie właściwa odpowiedź na Pana pytanie.
W nieco innej sytuacji znajdują się chorzy z rozpoznanymi uwarunkowanymi genetycznie, dziedzicznymi zespołami predysponującymi do powstawania nowotworów trzustki. Takie osoby powinny znajdować się pod ścisłym nadzorem poradni genetycznych diagnozujących rodzaj zaburzenia molekularnego oraz będących w stanie, poprzez dokonywanie analiz rodowodowych, wytypować konkretne osoby, krewnych pierwszego stopnia i kolejnych stopni kwalifikujących się do przeprowadzenia pogłębionej diagnostyki molekularnej. Sytuacja idealna byłaby wtedy, gdyby poradnictwo genetyczne odbywało się w poradniach genetycznych zlokalizowanych w centrach onkologii dysponujących właściwą wiedzą i możliwościami dalszej diagnostyki obrazowej, endoskopowej lub histopatologicznej. Tylko w ten sposób będzie możliwe wczesne wykrycie procesu nowotworowego, które stanowi podstawę nadziei na wyleczenie lub uzyskanie długotrwałego przeżycia chorego. Przeniesienie poszczególnych etapów opieki nad chorym do różnych szpitali kończy się niestety, ze względu na problemy organizacyjne, w wielu przypadkach zaniechaniem przez chorego zgłaszania się na wizyty kontrolne lub prowadzi do niepotrzebnego wydłużania etapu diagnostyki zmian nowotworowych.
Jest to tym ważniejsze, że wczesne objawy raka trzustki są niecharakterystyczne. Dominują utrata masy ciała, dolegliwości bólowe w nadbrzuszu, nudności oraz żółtaczka związana ze wzrostem bilirubiny w surowicy krwi. Mogą się również pojawić dolegliwości bólowe brzucha promieniujące do pleców. Występowanie nowotworów trzustki będzie zaburzało również jej czynność zewnątrz-i wewnątrzwydzielniczą, co może prowadzić do występowania u takich chorych biegunek tłuszczowych, objawów klinicznych wynikających z zespołów złego wchłaniania czy objawów typowych dla rozwijającej się cukrzycy. Dlatego istotne jest, aby u wszystkich chorych prezentujących niecharakterystyczne objawy ze strony przewodu pokarmowego odpowiednio wcześnie rozpoczynać diagnostykę obrazową, fiberoskopową zmierzającą do szybkiego postawienia właściwego rozpoznania. Jest to tym ważniejsze, że obecnie nie są prowadzone badania przesiewowe w kierunku raka trzustki.
W przypadku wielu nowotworów zachorowalność i śmiertelność osiągnęły plateau lub odnotowuje się tendencje spadkowe w epidemiologii. Jak to wygląda w przypadku raka trzustki?
Tak, ma Pan rację, w przypadku wielu nowotworów obserwowana w ostatnich latach zachorowalność osiągnęła plateau. Co więcej, wprowadzenie do rutynowej praktyki klinicznej nowych terapii takich jak terapie celowane blokujące w komórkach wybrane szlaki sygnałowe kluczowe dla proliferacji komórkowej czy immunoterapia budząca układ immunologiczny osoby chorej do rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych umożliwiło, w przypadku niektórych nowotworów, wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby oraz czasu przeżycia całkowitego. Sukces ten znajdzie zapewne odbicie za kilka lat w analizach oceniających śmiertelność związaną z chorobą nowotworową. W przypadku raka trzustki dane epidemiologiczne są niestety bardzo niekorzystne. Rocznie na świecie diagnozuje się ponad 340 tys. nowych zachorowań na ten nowotwór. Niemal równie często chorują kobiety i mężczyźni, przy czym największe ryzyko zachorowania dotyczy krajów wysoko rozwiniętych.
Co ważne, zagrożenie nowotworami trzustki w krajach europejskich utrzymuje się na stałym poziomie. Niepokojąca jest jednak utrzymująca się także na stałym poziomie śmiertelność z powodu tego nowotworu, co wiąże się ze złym rokowaniem oraz dowodzi braku postępu w jego leczeniu. W odniesieniu do Polski rak trzustki stanowi około 2,5% wszystkich zachorowań na choroby nowotworowe, przy czym nieznacznie częściej jest diagnozowany u kobiet niż u mężczyzn. Zagrożenie rakiem trzustki wzrasta liniowo, począwszy od 45. roku życia i osiągając maksymalne nasilenie po 60. roku życia (70% rozpoznań u mężczyzn oraz 85% rozpoznań u kobiet).
Mamy wiele przełomowych terapii. W onkologii z powodzeniem są stosowane terapie celowane i immunoterapia. Jak to wygląda w raku trzustki?
Ostatnie dwie dekady przyniosły niezaprzeczalny postęp w leczeniu chorób nowotworowych. Stało się tak głównie za przyczyną wprowadzenia do rutynowej praktyki klinicznej nowoczesnych terapii wynikających z lepszego poznania zjawisk molekularnych leżących u podłoża procesu transformacji nowotworowej oraz zaburzeń funkcji układu immunologicznego, umożliwiających komórkom transformującym wymykanie się spod jego nadzoru. Istotą terapii celowanych jest blokowanie, za pomocą przeciwciał lub drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz tyrozynowych bądź serynowo-treoninowych, szlaków sygnałowych odgrywających w komórkach kluczową rolę w przekazywaniu sygnału dla proliferacji. Będzie to dotyczyło nie tylko komórek nowotworowych, lecz także między innymi komórek zaangażowanych w powstawanie naczyń krwionośnych zaopatrujących wzrastający guz nowotworowy. Głośno jest także w ostatnim czasie o immunoterapii wykorzystującej przeciwciała monoklonalne blokujące białka inhibitorowe immunologicznych punktów kontrolnych, takie jak: CTLA4 zlokalizowane na limfocytach T i oddziałujące z białkami CD80, CD86, czego wynikiem jest brak aktywacji limfocytów T w węzłach chłonnych. Innym jest białko PD-1, które wchodząc w interakcje z ligandem (PD-L1), prowadzi do inaktywacji limfocytów T cytotoksycznych w mikrośrodowisku guza. Zastosowanie immunoterapii wiązało się z uzyskaniem wymiernych efektów terapeutycznych w przypadku czerniaka skóry i błon śluzowych, raka płuca, nowotworów regionu głowy i szyi czy raka jasnokomórkowego nerki. Zastosowanie tej terapii w przypadku nowotworów trzustki może być ewentualnie rozważane u chorych ze stwierdzoną niestabilnością mikrosatelitarną, jednak ta terapia nie jest refundowana.
U większości pacjentów (ok. 80%) rak trzustki jest rozpoznawany na etapie uogólnionym choroby. Jakie opcje terapeutyczne można im zaproponować? Jakie są rokowania?
Ma Pan niestety rację. U większości chorych
nowotwór ten jest rozpoznawany w stadium uogólnienia choroby nowotworowej, gdy
ognisku pierwotnemu towarzyszy już występowanie zmian przerzutowych zlokalizowanych
w innych narządach. W takich przypadkach rokowanie jest bardzo niepomyślne. W
tej grupie chorych postępowanie chirurgiczne ma bardzo ograniczoną rolę, zaś
podstawę leczenia stanowi chemioterapia oparta na gemcytabinie, oksaliplatynie,
irynotekanie,
5-fluorouracylu i nab-paklitakselu. Skuteczność tej terapii jest jednak
ograniczona, co potwierdzają nie tylko wyniki badań klinicznych, lecz również
obserwacje kliniczne pochodzące z codziennej praktyki. Czynnikiem dodatkowo
wpływającym negatywnie na skuteczność stosowanego leczenia jest stan ogólny
chorego, który w przypadku zaawansowanych raków trzustki jest generalnie zły.
Wpływa to w istotnym stopniu na podejmowane decyzje terapeutyczne oraz rodzaj
stosowanych schematów. Tak więc jedynie u wybranych chorych udaje się osiągnąć
w wyniku zastosowanej chemioterapii satysfakcjonujące wydłużenie czasu
przeżycia wolnego od progresji choroby. Uzupełnieniem chemioterapii jest
radioterapia paliatywna.
Jakie terapie pojawią się w najbliższej przyszłości w raku trzustki? Czy czekamy w Polsce na coś, co pozwoliłoby uznać tę chorobę za przewlekłą?
Jak wspomniałem, rak trzustki jest rozpoznawany najczęściej w stadium rozsiewu choroby, kiedy metody leczenia radykalnego nie mają już zastosowania, zaś chemioterapia ma ograniczoną skuteczność. Dlatego z otwartymi ramionami powitamy każdą nową terapię, której zastosowanie będzie się wiązało z poprawą przeżycia chorych. Obecnie intensywnie badanych jest kilka nowych terapii, które niestety mogą być zastosowane jedynie u wybranych chorych. Mam na myśli olaparyb rozważany w grupie chorych z mutacją germinalną lub somatyczną w genie BRCA1 lub BRCA2, loratrektynib lub entrektynib przeznaczony dla chorych z obecnością genu fuzyjnego NTRK, czy też pembrolizumab, będący przeciwciałem monoklonalnym blokującym białko PD-1, którego zastosowanie może być rozważane w grupie chorych z niestabilnością mikrosatelitarną wysokiego stopnia. Niestety chorzy ci stanowią niewielki odsetek pacjentów, którzy codziennie rozpoczynają leczenie specjalistyczne. Pewne nadzieje wiązane są również z liposomalną postacią irynotekanu, mającą rejestrację w leczeniu gruczolakoraka trzustki z przerzutami, w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyna (LV), u dorosłych pacjentów z progresja choroby po terapii opartej na gemcytabinie. Niestety, tych nowych terapii mogących stanowić światełko w tunelu dla naszych chorych jest wciąż niezmiernie mało.
Rozmawiał Ryszard Sterczyński
