Badania kliniczne są wiarygodne i dokładne, ale skomplikowane i drogie, natomiast rejestry kliniczne są proste i tanie, ale nie mogą dostarczyć równie wiarygodnych danych. Czy da się połączyć te dwa rodzaje badań? I co mogłoby z tego wyniknąć?
W 2013 roku prestiżowy ?New England Journal of Medicine? opublikował artykuł, który wzbudził niemałą sensację nie tylko wynikami badania, ale samą metodyką przeprowadzenia randomizowanego badania klinicznego.
Wieloośrodkowe badanie randomizowane TASTE wykazało, że aspiracja zakrzepu z tętnicy wieńcowej odpowiedzialnej za zawał serca z uniesieniem odcinka ST wraz z angioplastyką tętnicy nie poprawia 30-dniowego przeżycia pacjentów w stosunku do samej prostej angioplastyki naczynia. Badanie objęło ponad 7 tys. pacjentów, co samo w sobie jest osiągnięciem wartym uwagi w przypadku badania nielekowego, i kosztowało 300 tys. dolarów (mniej niż 50 dolarów na pacjenta). Badanie to zostało przeprowadzone w Skandynawii. Ostatnie zdanie jest bardzo ważne dla całego wywodu, gdyż poza Skandynawią prawdopodobnie nie udałoby się go dzisiaj powtórzyć.
Dla przypomnienia, głównymi problemami badań randomizowanych są skomplikowane protokoły, wysokie koszty i częste zarzuty o niską reprezentatywność grupy badanej w stosunku do pacjentów, którzy korzystaliby z danego leczenia w praktyce klinicznej. Czasami złośliwie komentuje się takie badania jako rekrutujące ?młodych, zdrowych chorych?. Z kolei prowadzenie rejestrów klinicznych jest relatywnie proste i przez to tanie, ale pacjenci nie są przydzielani do grup badanych w sposób losowy, stąd na wyniki może wpływać wiele znanych i nieznanych czynników zakłócających.
Metodyka
Wyobraźmy sobie teraz następującą sytuację: mamy działający elektroniczny rejestr kliniczny, do którego jesteśmy przyzwyczajeni, i który tak czy inaczej wypełniamy. Innymi słowy zbieramy dane nt. charakterystyki podstawowej pacjentów, wyników leczenia itd. Następnie wprowadzamy moduł randomizacyjny do tego rejestru, który automatycznie przydziela nam kolejnych pacjentów do różnych grup badanych. Wreszcie upraszczamy procedurę świadomej zgody pacjenta: wstępną zgodę pacjent wyraża tuż przed randomizacją, a dokumentację medyczną uzupełnia już po fakcie. I w ten sposób mamy podstawy metodyki badania TASTE. Badacze wykorzystali dwa rejestry działające w Skandynawii: Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR) zbierający dane nt. inwazyjnych procedur kardiologicznych oraz Swedish Web-system for Enhancement and Development of Evidence-based Care in Heart disease Evaluated According to Recommended Therapies (SWEDEHEART) dotyczący m.in. powikłań szpitalnych leczenia. Pacjenci kierowani do angioplastyki z powodu zawału serca z uniesieniem odcinka ST byli kwalifikowani, randomizowani i oceniani w ramach tych samych narzędzi, z których lekarze włączający pacjentów do badania korzystali na co dzień. Eliminowało to dodatkową pracę, de facto zdublowaną pracę, i pozwalało lekarzom skupić się na kwalifikacji i leczeniu pacjentów. W stosunku do normalnej praktyki klinicznej, dla pacjentów i lekarzy zmieniła się jedynie decyzja o przystąpieniu do badania: wszystkie późniejsze działania, wizyty kontrolne, badania itd. nie różniły się od praktyki klinicznej.
Wyniki takiego postępowania były zaskakujące: ponad połowa pacjentów kwalifikujących się do badania została do niego rzeczywiście włączona i ukończyła obserwację. Badania kliniczne rekrutują zazwyczaj około 20 proc. pacjentów, którzy w praktyce klinicznej mieliby stosować dane leczenie. Różnica w wiarygodności wyników pomiędzy badaniem rekrutującym > 50 proc. a około 20 proc. potencjalnych pacjentów jest chyba oczywista.
Minusy
Niestety, randomizowane rejestry mają swoje minusy. Po pierwsze i najważniejsze, wymagają rozwiniętej infrastruktury informatyczno-medycznej, stosowanej w praktyce klinicznej. W Skandynawii takie warunki istnieją już dzisiaj: rejestry działają, lekarze je uzupełniają, stąd rozszerzenie praktyki o randomizację i zgodę pacjenta na udział w badaniu oznacza jedynie kilka minut dodatkowej pracy. W Stanach Zjednoczonych takie badanie byłoby pewnie dużo trudniej przeprowadzić.
Drugim poważnym problemem jest ocena punktów końcowych leczenia. W badaniach randomizowanych punkty końcowe często oceniane są dodatkowo przez zewnętrzne komitety ds. efektywności, bezpieczeństwa, laboratoria centralne itd. Rejestry wypełniają lekarze badający pacjenta, a wpisy zwykle nie są weryfikowane. Kolejna sprawa to kompletność danych. Dane medyczne w ramach badań randomizowanych zbiera się w bardzo skrupulatny sposób, monitoruje się ośrodki i badaczy, przegląda dokumenty źródłowe. Rejestry często nie spełniają takich wysokich standardów gromadzenia i kompletności danych. Ponadto, długi okres obserwacji w badaniach randomizowanych jest możliwy do osiągnięcia przez wymuszone protokołem wizyty kontrolne, co może nie być spełnione w przypadku randomizowanych rejestrów.
Skandynawom się udało. Należy jednak pamiętać, że do badania wybrano technologię zabiegową, główny punkt końcowy był najważniejszym i najbardziej obiektywnym z możliwych, zaś okres obserwacji relatywnie krótki.
Wydaje się, że podstawowym problemem w rozpowszechnianiu randomizowanych rejestrów jest jednak infrastruktura. Zdecydowaną większość innych wymienionych problemów można zminimalizować dzięki wprowadzeniu odpowiednich procedur jakości zbierania, obróbki i monitorowania danych ? np. amerykańskie rejestry dotyczące stymulatorów serca i kardiowerterów-defibrylatorów są monitorowane podobnie do badań klinicznych. Nie da się natomiast przeskoczyć braku platformy informatycznej zbierającej dane medyczne, która nie wymagałaby dodatkowej pracy lekarza lub innej osoby wprowadzającej dane.
Podsumowując, randomizowany rejestr kliniczny nie jest już tematem z pogranicza fantastyki naukowej, ale sprawdzonym w praktyce klinicznej potężnym narzędziem gotowym do szerszego wykorzystania w badaniach naukowych w medycynie. ▫
Lek. Michał M. Farkowski, II Klinika Choroby Wieńcowej, Instytut Kardiologii, Warszawa
Lek. Jakub Baran, Sampi Research Sp. z o.o.
Dr n. med. Waldemar Wierzba, red. naczelny ?Świata lekarza?
Bibliografia
1. Thrombus aspiration during ST-segment elevation myocardial infarction. Fröbert O i wsp.; TASTE Trial. N Engl J Med. 2013 Oct 24;369(17):1587-97.
2. Thrombus Aspiration in ST-Elevation myocardial infarction in Scandinavia (TASTE trial). A multicenter, prospective, randomized, controlled clinical registry trial based on the Swedish angiography and angioplasty registry (SCAAR) platform. Study design and rationale. Fröbert O i wsp. Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1042-8.
3. The Randomized Registry Trial ? The Next Disruptive Technology in Clinical Research? Lauer MS I D?Agostino RB. N Engl J Med. 2013.
