fot. Depositphotos

Rola alkoholu etylowego w patogenezie nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego

Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wielu narządów oraz upośledzenia funkcji i działania różnych układów w organizmie człowieka. Wątroba, trzustka, przewód pokarmowy, układ krwionośny i rozwijający się płód są najbardziej narażone na negatywne skutki etanolu [1].

Bardzo często spotykane są zaburzenia czynności przewodu pokarmowego. Wynika to z czynników fizjologicznych dotyczących przemiany alkoholu w  organizmie człowieka. Przewód pokarmowy narażony jest na bezpośredni wpływ napojów alkoholowych, powstające w nim zmiany przy przewlekłym lub nadmiernym piciu oddziałują pośrednio na odległe narządy, przyczyniając się do rozwoju procesu nowotworowego. Przewlekłe nadużywanie alkoholu prowadzi do rozwoju ok. 3,6% nowotworów. Etanol najczęściej wywołuje nowotwory górnego odcinka oddechowego i pokarmowego, wątroby, okrężnicy i odbytnicy oraz piersi [2].

Przewlekłe nadużywanie alkoholu prowadzi do rozwoju ok. 3,6% nowotworów.

Ryzyko zachorowania na chorobę alkoholową wiąże się ze spożyciem wszystkich rodzajów alkoholu, bez większej zależności związanej z nawykami ich spożywania. Z analizy literatury wynika, że ryzyko zachorowania na alkoholozależne nowotwory rośnie wraz ze wzrostem spożywanych ilości i  czasem nadużywania etanolu[3]. Chroniczne spożywanie alkoholu wiąże się z zaburzeniem równowagi kinetycznej między procesami namnażania i apoptozy komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego, powodując hiperproliferację komórek. Innym mechanizmem uszkodzenia błony śluzowej przez etanol jest uszkodzenie naczyń krwionośnych i  śródbłonka. Stres oksydacyjny wywołany etanolem powoduje generowanie reaktywnych form tlenu: anionorodnika tlenowego, rodnika hydroksylowego i  tlenku azotu. Reaktywne formy tlenu są odpowiedzialne za proliferację i apoptozę komórek spowodowaną ich przedwczesnym starzeniem. Przewlekłe spożycie alkoholu powoduje zaburzenia w funkcjonowaniu układu immunologicznego, dysfunkcje odporności, przez co zwiększony jest transport toksyn przez błonę śluzową, w tym również Helicobacter pylori, która jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju raka żołądka. Alkohol poprzez zaburzenie perystaltyki przełyku i  jelit, upośledzenia motoryki żołądka, powoduje dłuższe zaleganie pokarmu, w  tym zawartych w  nim substancji toksycznych i prokancerogennych, a dodatkowo spowolniona motoryka sprzyja namnażaniu się bakterii produkujących endotoksyny [4].

Ryzyko zachorowania na chorobę alkoholową wiąże się ze spożyciem wszystkich rodzajów alkoholu, bez większej zależności związanej z nawykami ich spożywania.

Nadużywanie etanolu jest powodem 3,2% wszystkich zgonów rocznie (co stanowi ok. 1,8 miliona zgonów), jak podaje Światowa Organizacja Zdrowia WHO[3]. W obecnych czasach rosnąca epidemia cukrzycy typu 2, otyłości, a także alkoholizm stają się poważnym wyzwaniem dla onkologów. Istotnym problemem jest nie tylko ilość spożytego alkoholu, ale także wiek, gdyż coraz młodsze osoby nadużywają alkohol.

Helicobacter pylori
Przewlekłe spożycie alkoholu powoduje zaburzenia w funkcjonowaniu układu immunologicznego, dysfunkcje odporności, przez co zwiększony jest transport toksyn przez błonę śluzową, w tym również Helicobacter pylori, która jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju raka żołądka.

W niniejszej pracy zostanie omówiony zostanie udział etanolu, a szczególnie jego metabolitów, w patogenezie wybranych nowotworów, przewodu pokarmowego. Mechanizm kancerogennego działania alkoholu
Metabolity alkoholu, głównie aldehyd octowy, działają toksycznie i prokancerogennie na DNA i białka [5].

Etanol najczęściej wywołuje nowotwory górnego odcinka oddechowego i pokarmowego, wątroby, okrężnicy i odbytnicy oraz piersi.

Poprzez metabolity alkoholu dochodzi do rozwoju stresu oksydacyjnego związanego z produkcją wolnych rodników tlenowych i azotowych uszkadzających DNA, białka i lipidy. Etanol wpływa na zmniejszenie
wchłaniania substancji o działaniu antyoksydacyjnym, takich jak witamina A i karotenoidy, witamin z grupy B, kwasu foliowego, witaminy C, witaminy E. Dodatkowo etanol uszkadza barierę jelitową, przez co zwiększa się wchłanianie endotoksyn bakteryjnych, szczególnie lipopolisacharydu. Nadmierna ilość alkoholu powoduje wzrost wchłaniania żelaza [6] oraz
zwiększa stężenie estrogenów. Wzrost stężenia estrogenów, z jednoczesnym spowolnieniem ich metabolizmu, ma ścisły związek z rozwojem raka piersi u kobiet spożywających etanol [7]. Ponadto alkohol
może zwiększać konwersję testosteronu do estradiolu [8]. W badaniach na szczurach przewlekłe podawanie alkoholu powodowało zwiększenie aktywności aromatazy wątrobowej, która jest odpowiedzialna za syntezę estrogenów z androstenodionu i testosteronu. Obserwowano zmniejszenie stężenia testosteronu i jednoczesne zwiększenie stężenia estradiolu w osoczu[9]. Należy pamiętać także, że w wielu napojach alkoholowych zawarte są prokancerogeny, które powstają podczas produkcji lub fermentacji. Należą do nich między innymi: nitrozoaminy, fenole, węglowodory, azotowe związki aromatyczne, mykotoksyny, taniny. W niektórych produktach alkoholowych znajduje się wiele dodatków smakowych, konserwantów i produktów naturalnych, które mogą wpływać na proces nowotworzenia [10].

ZNACZENIE METABOLIZMU ALKOHOLU ETYLOWEGO W PROCESIE KANCEROGENEZY

Etanol po wypiciu kontaktuje się bezpośrednio z błoną śluzową jamy ustnej, gardła, górnej części krtani, przełyku, żołądka i jelita cienkiego. Maksymalne stężenie we krwi jest osiągane w czasie od 1 do 2 godzin po spożyciu. Główny metabolizm alkoholu ma miejsce w wątrobie. Prawie 80% etanolu metabolizowane jest przez dehydrogenazę alkoholową (alcohol dehydrogenase, ADH), która jest zlokalizowana w cytozolu hepatocytów. W wyniku przemian powstaje aldehyd octowy. Około 15% etanolu jest utleniane przez mikrosomalny układ enzymów utleniających (microsomal ethanol oxidizing system, MEOS), który wchodzi w skład cytochromu P450 2E1. Podczas utleniania w MEOS powstają wolne rodniki tlenowe. Aldehyd octowy dzięki enzymowi – dehydrogenazie ksantynowej, jest utleniany do kwasu octowego. W czasie ostrego zatrucia etanolem dehydrogenaza ksantynowa przekształca się w oksydazę ksantynową, która posiada silne powinowactwo do elektronów. Prowadzi to do wzmożonej generacji wolnych rodników. Pozostałe 5-10% etanolu metabolizowane jest przez katalazę (Rycina 1).

Schemat metabolizmu etanolu
Schemat metabolizmu etanolu

W mózgu człowieka występują trzy układy utleniające etanol: dehydrogenaza alkoholowa, cytochrom P4502E1 oraz katalaza. Po jednorazowym spożyciu alkoholu jest on metabolizowany głównie przez ADH i katalazę. W wyniku długotrwałego, systematycznego nadużywania etanolu zaczyna dominować utlenianie poprzez cytochrom P4502E1. Indukcja cytochromu powoduje peroksydacje lipidów i zmiany w błonach komórkowych neuronów, co przemawia za neurotoksycznym działaniem
etanolu [12]. Podczas utleniania alkoholu w cytoplazmie komórki wątrobowej powstały w czasie utleniania wodór jest przyłączany do nukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD+), przez co powstaje zredukowana forma dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADH), który następnie jest transportowany do mitochondriów, gdzie ulega reoksydacji w łańcuchu oddechowym, dzięki koenzymowi Q, i zostaje zregenerowany do NADH+. Przewlekłe spożywanie alkoholu powoduje niszczenie mitochondriów i ułatwia przeciek rodników nadtlenkowych podczas transportu elektronów w łańcuchu oddechowym.

Główny metabolizm alkoholu ma miejsce
w wątrobie. W wyniku przemian powstaje
aldehyd octowy. Około 15% etanolu jest
utleniane przez mikrosomalny układ
enzymów utleniających (microsomal ethanol
oxidizing system, MEOS ). Podczas utleniania
w MEOS powstają wolne rodniki tlenowe.

Etanol podlega także pozawątrobowej przemianie w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Komórki błony śluzowej zawierają enzym dehydrogenazę alkoholową typu I, ale i dehydrogenazę alkoholową typu IV, czyli σADH, która jest odpowiedzialna także za utlenianie bardziej złożonych alkoholi takich jak butanol i propranol. Obecność dehydrogenazy alkoholowej typu I oraz IV stwierdzono również w odbytnicy, co może wiązać się z większym ryzykiem powstawania nowotworów tej okolicy u osób spożywających alkohol. Przewlekłe spożywanie alkoholu pobudza enzymy wątrobowe, w tym enzymy cytochromu P450, powodując tym samym wzrost aktywacji środowiskowych kancerogenów. Indukcja cytochromu P450 odbywa się nie tylko w wątrobie, ale również w płucach, jelitach oraz przełyku. Cytochrom P450 jest odpowiedzialny za katalizowanie bioaktywacji prokancerogenu znajdującego się w dymie papierosowym – N-nitrozodimetylaminy. Podczas spożywania wysokich dawek alkoholu, gdy jego stężenie we krwi znacząco wzrasta, do jego biotransformacji zostaje zaangażowany w znacznie większym stopniu cytochrom P450 (CYP2E1) i katalaza wątrobowa [13]. Katalaza jest enzymem markerowym peroksysomów, znajdujących się w hepatocytach [14]. Uczestniczy w neutralizacji szkodliwego nadtlenku wodoru, rozkładając go do wody i tlenu. Przy niskim stężeniu nadtlenku wodoru dominuje aktywność peroksydazowa katalazy. W wyniku jej działania powstają związki o charakterze donorów wodoru: etanol, metanol, fenol i inne. Katalaza uczestniczy w detoksykacji etanolu, spełnia także istotną funkcję w stanach zapalnych, mutagenezie i kancerogenezie oraz stanowi ochronę przed apoptozą. Obniżenie stężenia katalazy obserwuje się w zapaleniu płuc, gruźlicy, miażdżycy, cukrzycy, nowotworach [15]. Wykazano, że wzrost aktywności katalazy w osoczu poprzedza proces zapalny. Powodem wzrostu jej stężenia jest wyciek katalazy z uszkodzonych komórek, zwłaszcza erytrocytów. Wzrost aktywności katalazy w przebiegu zapalenia ma charakter obronny. Chroni organizm przed toksycznym działaniem nadtlenku wodoru [15]. Znaczące obniżenie aktywności katalazy obserwowano także w wielu typach nowotworów – głowy, szyi, przewodu pokarmowego, piersi, nerek i białaczkach [15].

W wielu napojach alkoholowych zawarte są prokancerogeny, które powstają podczas produkcji lub fermentacji. Należą do nich między innymi: nitrozoaminy, fenole, węglowodory, azotowe związki aromatyczne, mykotoksyny, taniny. W niektórych produktach alkoholowych znajduje się wiele dodatków smakowych, konserwantów i produktów naturalnych, mogących wpływać na proces nowotworzenia.

ROLA MIKROBIOTY W METABOLIZMIE ALKOHOLU

W ostatnich latach ukazały się liczne badania o istotnej roli mikrobioty w rozwoju i patogenezie chorób metabolicznych i nowotworowych. Bakterie, które produkują aldehyd octowy, znajdują się w gardle, żołądku (H. pylori) oraz jelicie grubym. Mikrobiota pacjentów przewlekle nadużywających alkohol charakteryzuje się spadkiem ilości bakterii typu Bacteroidetes, a wzrostem ilości Proteobacteria i Enterobacteriacae. W warunkach beztlenowych bakterie prowadzą fermentację alkoholową, której końcowym etapem jest redukcja aldehydu octowego do etanolu. Katalizatorem tej reakcji jest bakteryjna dehydrogenaza alkoholowa [16],[17]. Reakcja ta może również zachodzić w przeciwnym kierunku, prowadząc do powstania aldehydu octowego. Zaburzenie składu mikrobioty powoduje zwiększenie przepuszczalności bariery jelitowej, a w konsekwencji aktywację receptorów rozpoznających wzorce, głównie receptorów Toll-podobnych (Toll-like receptors, TLRs) [18] i akumulację acetaldehydu. Zwiększenie przepuszczalności bariery jelitowej jest wynikiem fosforylacji tyrozyny w białkach połączeń ścisłych. Aldehyd octowy powoduje zmniejszenie aktywności fosforylazy tyrozynowej i zwiększenie fosforylacji tyrozyny w połączeniach ścisłych (TJ – tight junction) i połączeniach przylegających (AJ – adherens junction) [2]. W wyniku aktywacji enzymów mikrosomalnych i nadmiaru żelaza dochodzi do rozwoju stresu oksydacyjnego. Wolne rodniki uszkadzają błony komórkowe, mitochondrialne i jądrowy aparat genetyczny. Utlenianie lipidów powoduje powstawanie toksycznych związków: 4-hydroksy-2-nonenalu (HNE) i dialdehydu malonowego (MDA), tworzących kompleksy z białkami i aldehydem octowym, które stymulują komórki zapalne. Podczas utleniania etanolu do aldehydu octowego w cytoplazmie oraz aldehydu octowego do kwasu octowego w mitochondriach powstaje forma zredukowana dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADH). Jego nadmierna produkcja jest związana z toczącym się stresem redukcyjnym. Powoduje on upośledzenie procesu utleniania w mitochondriach, prowadząc do zwiększenia produkcji mleczanów, spowolnienia cyklu Krebsa i mobilizacji ferroportyny. Ferroportyna to białko przezbłonowe odpowiedzialne za transport żelaza z komórek do krwi [19]. Dodatkowo stres redukcyjny prowadzi do generowania reaktywnych form tlenu (ROS, reactive oxygen species). Te wysoce reaktywne związki mają zdolność do wiązania się ze składnikami komórkowymi, co powoduje zaburzanie ich funkcji. Wolne rodniki mają wysoką reaktywność wynikającą z obecności niesparowanych elektronów. Tlen wykazuje wysokie powinowactwo do elektronów, przez co ma tendencje do redukcji do rodnika nadtlenkowego i nadtlenku wodoru. Tlen jest łatwo rozpuszczalny w lipidach. Nadmiar ROS prowadzi do peroksydacji lipidów. W ten sposób powstają lipidowe rodniki alkilowe, które po reakcji z tlenem tworzą rodniki peroksylowe [17]. Perodyksydacja wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, które wchodzą w skład błon biologicznych, prowadzi do uszkodzenia błon, poprzez zmianę potencjału powierzchniowego i przepuszczalności [20]. Ta reakcja może być przerwana w obecności antyoksydantów, takich jak np. witamina E (tokoferol). Proces peroksydacji lipidów zainicjowany spożyciem etanolu ma miejsce nie tylko w wątrobie, ale także przełyku, płucach i jamie ustnej. Nadtlenki lipidów mogą wpływać na kancerogenezę przez utlenianie kwasów nukleinowych, białek oraz utlenianie innych karcynogenów do ich aktywnych form. Aktywne rodniki tlenowe, peroksydowane lipidy, produkty rozkładu aldehydu mrówkowego mogą prowadzić do uszkodzenia DNA.

Obecność dehydrogenazy alkoholowej typu i oraz IV stwierdzono również w odbytnicy, co może wiązać się z większym ryzykiem powstawania nowotworów tej okolicy u osób spożywających alkohol.

ROLA ALDEHYDU OCTOWEGO W DZIAŁANIU PROKANCEROGENNYM

Aldehyd octowy wykazuje dużą aktywność biologiczną. Wywołuje punktowe mutacje w genach dla fosforybozylotransferazy hipoksantynowej (HPR1), powodując aberracje chromosomalne. Aldehyd octowy wiąże się z białkami i zmienia ich strukturę przestrzenną. Tworzy wiązania kowalencyjne z białkami i w tej formie zachowuje się jako neoantygen, wywołując odpowiedź immunologiczną, przez co może doprowadzić do destrukcji komórki [21]. Ponadto uszkadza enzymy odpowiedzialne za naprawę DNA (metylotransferaza guaniny) i metylację DNA (hamuje metylacje cytozyny) [21]. Jego działanie prokancerogenne obejmuje hamowanie czynników antyoksydacyjnych, takich jak glutation i metionina. Glutation to tripeptyd, który spełnia istotną rolę w procesie detoksykacji związków kancerogennych i wykazuje silne działanie przeciwutleniające. Aldehyd octowy i jego metabolity wywołują niedobór fosfatydylocholiny, poprzez peroksydacje fosfolipidów błonowych, która jest składnikiem błony komórkowej i wykazuje aktywne działanie przeciwutleniające [22]. Aldehyd octowy tworzy stabilne połączenia z DNA (addukty). Wytwarzanie adduktów wzrasta w przypadku braku antyoksydantów i narastanie stresu oksydacyjnego oraz apoptozy [23].

POLIMORFIZM ADH A RYZYKO ROZWOJU RAKA

Dehydrogenaza alkoholowa jest heterogeniczna, ma zdolność do utleniania różnych alifatycznych i aromatycznych alkoholi. Oprócz swojej głównej roli w biotransformacji alkoholu etylowego, bierze również udział w metabolizmie retinolu i serotoniny [18]. Sposób metabolizowania alkoholu jest warunkowany genetycznie. Najważniejszym enzymem w metabolizmie etanolu jest dehydrogenaza alkoholowa typu 3 (ADH3) [7]. W zależności od posiadanego wzorca można szybko lub wolno metabolizować alkohol. Enzym, który jest kodowany przez allel ADH3 1-1 metabolizuje alkohol 2,5 razy szybciej niż allel ADH3 1-2 lub 2-2. Ryzyko rozwoju nowotworu górnej części przewodu pokarmowego na podłożu alkoholowym jest wyższe u osób posiadających szybko metabolizujący enzym ADH [13]. W badaniu z Puerto Rico wykazano, że ryzyko rozwoju raka jamy ustnej u pacjentów nadużywających alkohol było 40 razy większe u homozygot ADH1C1 w porównaniu z czterokrotnym wzrostem ryzyka u homozygot ADH1C2. Jednakże inne badania związane z ryzykiem zwiększonej zapadalności na nowotwory głowy i szyi nie udowodniły bezpośredniego związku pomiędzy ryzykiem rozwoju nowotworów a polimorfizmami ADH [3]. W rozwoju alkoholowej choroby wątroby istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne odpowiedzialne za mikrosomalną ścieżkę metabolizmu etanolu. Uważa się, że fenotyp odpowiedzialny za słabszą aktywność metaboliczną może sprzyjać alkoholizmowi i przekierować przemianę etanolu na drogę mikrosomalną, aktywując CYP2E1. Wynikiem takiego metabolizmu jest nadprodukcja rodników hydroksylowych odpowiedzialnych za stres oksydacyjny w hepatocytach.

POLIMORFIZM DEHYDROGENAZY ALDEHYDOWEJ A SZYBKOŚĆ METABOLIZOWANIA ETANOLU

Populacja ludzi z Dalekiego Wschodu, między innymi Japończycy, nie wytwarzają aktywnej mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej (aldehyde dehydrogenase, ALDH2) [24], która jest odpowiedzialna za utlenianie aldehydu octowego wytworzonego podczas metabolizmu etanolu. Osoby te cierpią na reakcję – alkohol-flush reaction, zwany również Asian fush. Reakcja ta jest wynikiem nadmiernej kumulacji aldehydu octowego. Podjednostkę tego enzymu zsekwencjonowano i wykazano, że nieaktywny enzym jest wynikiem substytucji lizyny do glutaminianu
w pozycji 487. Allel kodujący nieprawidłową podjednostkę jest dominujący [25].

ROLA RETINOIDÓW W NOWOTWORZENIU

Do grupy retinoidów zaliczamy witaminę A i jej pochodne. U alkoholików obserwowany jest niższe stężenie witaminy A w wątrobie[26]. Nadmiar etanolu oddziałuje na metabolizm retinoidów na kilka sposobów. Alkohol etylowy jest inhibitorem dehydrogenazy alkoholowej na szlaku metabolicznym retinolu. Hamowanie metabolizmu retinolu polega na współzawodniczeniu o to samo miejsce wiążące w kompleksie ADH-NAD+[18]. Etanol działa jako konkurencyjny inhibitor utleniania witaminy
A do kwasu retinowego. Wzmaga katabolizm kwasu retinowego przez alkoholową indukcję cytochromu CYP2E1. Ponadto zwiększa mobilizację witaminy A z wątroby do innych tkanek. We wczesnej fazie kancerogenezy uszkodzeniu ulega szlak sygnalizacyjny retinoidów. Retinoidy oddziałują na szlaki sygnałowe, w tym sygnalizację estrogenową w raku piersi. W badaniach eksperymentalnych na szczurach udowodniono, że niski poziom kwasu retinowego spowodowany długotrwałym podawaniem alkoholu może sprzyjać proliferacji i złośliwej transformacji hepatocytów poprzez regulację ekspresji genów AP-1 (activator protein) [11].

IMMUNOEDUKACJA NOWOTWOROWA – NADZÓR IMMUNOLOGICZNY

U osób przewlekle spożywających alkohol obserwuje się zwiększoną podatność na infekcje wirusowe, bakteryjne, choroby układu krążenia, zmiany neurodegeneracyjne oraz zmiany zapalne. Wiele czynników ma wpływ na wzrost i progresję guza, jednakże coraz częściej podkreślana jest rola komórek odpornościowych w kontrolowaniu wzrostu i progresji raka. Z analizy badań naukowych wynika, że spożywanie etanolu zakłóca odpowiedź układu immunologicznego zarówno wrodzoną, jak i nabytą. Po przekształceniu niektórych komórek w komórki nowotworowe rozpoczyna się nadzór immunologiczny, zwany immunoedukacją nowotworową [27]. Układ immunologiczny szybko identyfikuje komórki rakowe lub przedrakowe i niszczy je. Ta odpowiedź jest rozpoznawana przez mediatory zapalne – chemokiny i cytokiny, które są wytwarzane przez szereg komórek odpornościowych, takich jak komórki naturalnych zabójców (naturall killers, NK), makrofagi, neutrofile i komórki dendrytyczne (dendritic cells, DCs). Komórki NK jako pierwsze rozpoznają i zapobiegają rozwojowi nowotworów. Po aktywacji, komórki NK wytwarzają cytokiny i chemokiny, które generują reakcje zapalne i aktywują adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Makrofagi wykazują zarówno działanie przeciwnowotworowe, jak i działanie hamujące odpowiedź przeciw komórkom nowotworowym. Komórki dendrytyczne działają jako ogniwo łączące wrodzone i adaptacyjne mechanizmy układu immunologicznego. Identyfikują i prezentują obce cząsteczki innym komórkom układu immunologicznego [28]. Nadmierne spożywanie alkoholu może działać hamująco na komórki NK. Etanol może hamować funkcję efektorową komórek NK w wątrobie, tłumić aktywność cytolityczną, hamować uwalnianie komórek NK ze szpiku kostnego i nasilać apoptozę komórek NK w śledzionie [29], [30]. Przedłużone narażenie na etanol aktywuje komórki prozapalne, takie jak monocyty i makrofagi, do produkcji prozapalnych cytokin: czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α, TNF α), interleukiny 1 (IL-1), IL-6 oraz IL-8. Przewlekły stan zapalny może powodować transdyferencjację w komórkach takich narządów jak trzustka,
żołądek, jelito i przełyk [31]. Istotnym wymogiem w walce z komórkami nowotworowymi są prawidłowo funkcjonujące DCs, które rozpoznają i prezentują antygen nowotworowy. U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (hepatocellular carcinoma, HCC) komórki DC mają różne anomalie: defekty fenotypów, markerów powierzchniowych [28], [32]. Ponadto wykazują obniżoną zdolność do endocytozy i allostymulacji w porównaniu z prawidłowymi DCs. Alkohol wpływa na osłabienie dojrzewania szpikowego DCs i ich zdolności do prezentacji antygenu oraz stymulacji komórek T. Z tego powodu DCs mają zmniejszoną ekspresję HLA-DR, zdolność do syntezy IL-12 oraz podwyższoną zdolność do syntezy IL-10. Zmiany, jakie zachodzą w DCs, zarówno w ich dojrzewaniu, jak i funkcjonowaniu, odzwierciedla wpływ alkoholu na rozwój HCC [11].

Do rozwoju marskości wątroby
prowadzi spożycie 80 mg
alkoholu dziennie przez 10-20 lat.
odpowiada to 1 litrowi wina,
8 piwom, 120 ml wódki lub whisky.

ROZWÓJ ALKOHOLOWEJ CHOROBY WĄTROBY

Alkoholowa choroba wątroby (alcoholic liver disease, ALD) jest konsekwencją przewlekłego spożywania alkoholu. Jednym z częstych zaburzeń, które towarzyszą ALD, jest nieprawidłowy metabolizm żelaza. Nadmiar żelaza w wątrobie stwierdza się u około 50% osób z ALD. Nadmierne spożycie alkoholu powoduje wczesny wzrost stężenia ferroportyny i wysycenia transferryny żelazem (transferrin iron saturation, TIS) oraz zwiększone gromadzenie żelaza w wątrobie, zarówno w hepatocytach, jak i komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego, szczególnie w makrofagach. Etanol wpływa na zwiększone wchłanianie żelaza w jelitach, wyraźnie wzrasta ekspresja receptorów transferynowych (TfRs) w hepatocytach, co nasila akumulację żelaza w wątrobie i prowadzi do rozwoju syndromu przeładowania żelazem [6]. Hepatotoksyczny wpływ żelaza polega na produkcji wolnych rodników w czasie przemian żelaza. W obecności żelaza nadtlenek wodoru może przyłączyć elektron, dając w efekcie rodnik wodorotlenowy. Stres oksydacyjny prowadzi do peroksydacji lipidów, uszkadza mitochondria i osłabia błony komórkowe oraz powoduje apoptozę hepatocytów. Produkty stresu oksydacyjnego i toczący się proces zapalny sprzyjają aktywacji makrofagów (komórek Kupffera) i produkcji czynników profibrynogennych – transformującego czynnika wzrostu β1 (transforming growth factor β, TGF-β1). Długotrwała ekspozycja hepatocytów na nadmiar żelaza zwiększa ryzyko progresji włóknienia i rozwoju HCC. Komórki Kupffera aktywują komórki gwiaździste wątroby (hepatic stellate cells, HSCs). Dodatkowo żelazo aktywuje bezpośrednio HSCs i nasila ich przemianę do miofibroblastów i wzmaga produkcję kolagenu [23]. Jak wspomniano powyżej, rozwój włóknienia i marskości wątroby jest czynnikiem rozwoju HCC. Produkty stresu oksydacyjnego – malonodialdehyd (MDA) i 4-hydroksy-2-nonenal (HNE) powodują uszkodzenie DNA oraz niestabilność genetyczną, prowadzącą do powstawania mutacji. Ponadto wolne żelazo osłabia nadzór immunologiczny i eliminację komórek ulegających transformacji nowotworowej. W rozwoju ALD bardzo istotną rolę odgrywa niszczący wpływ etanolu i jego metabolitów na barierę jelitową. Destrukcja bariery jelitowej i endotoksemia stanowi zasadniczy czynnik w rozwoju i progresji ALD. Endotoksyny pochodzą ze ścian komórkowych bakterii Gram-ujemnych. Główną endoksyną jest lipopolisacharyd (LPS). Sprawnie działająca bariera jelitowa sprawia, że tylko niewielka ilość LPS przenika do krwi wrotnej. Dzięki komórkom śródbłonka naczyń zatokowych (liver sinusoidal endothelial cells, LSEC) regulowany jest klirens LPS, gdyż komórki te stanowią pierwszą linię obrony. Komórki LSEC drogą endocytozy usuwają rozpuszczalne makromolekuły z krwi (mniejsze niż 100 nm), a większe i nierozpuszczalne molekuły są eliminowane drogą fagocytozy przez komórki Kupffera. Dzięki współdziałaniu LSEC i komórek Kupffera nie dochodzi do rozwoju reakcji zapalnej. Spożywanie etanolu zaburza integralność bariery jelitowej, zwiększając tym samym ilość LPS we krwi wrotnej i jego przenikalność do wątroby. Zwiększone stężenie LPS zaburza homeostazę w wątrobie, powodując stan zapalny i wzmożoną ekspresję czynników proangiogennych i profibrogennych. Ponadto etanol
upośledza czynność fagocytarną komórek Kupffera, zmniejszając wychwyt endotoksyn z krwi [33].

Rak wątrobowokomórkowy jest piątym
co do częstości występowania w świecie
nowotworem złośliwym. Alkohol
pozostaje wciąż jedną z głównych
przyczyn przewlekłych chorób
wątroby i HCC.

RAK WĄTROBY

Rak wątrobowokomórkowy jest piątym co do częstości występowania w świecie nowotworem złośliwym [34]. Obserwuje się zwiększoną zapadalność na HCC, a największą liczbę zachorowań obserwuje się w krajach rozwijających się, Europy Zachodniej oraz Japonii [35]. Alkohol pozostaje wciąż jedną z głównych przyczyn przewlekłych chorób wątroby i HCC. Wiadomo, że HCC u pacjentów z ALD rozwija się prawie zawsze w stadium marskości. Każdego roku u 1-2% pacjentów z alkoholową marskością rozwija się HCC [36]. Alkohol może prowadzić do rozwoju HCC na drodze pośredniej i bezpośredniej [37]. Genotoksyczność to bezpośrednia droga uszkodzenia genów odpowiedzialnych za nowotworzenie. Pośrednia droga wiedzie przez rozwój włóknienia z ostatecznym rozwojem marskości wątroby. Związek pomiędzy spożywaniem alkoholu a ryzykiem rozwoju HCC jest wprost proporcjonalny, a rozwój nowotworu ściśle zależy od dawki spożywanego przez całe życie alkoholu. Progresja do marskości wątroby jest najbardziej prawdopodobnym czynnikiem rozwoju nowotworu. Czynnikami znacznie zwiększającymi ryzyko HCC u osób z ALD są: wirusowe zapalenia wątroby, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), cukrzyca, hemochromatoza [6]. Spożywanie alkoholu przy towarzyszącej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C zwiększa dwukrotnie ryzyko rozwoju HCC. Analiza sekwencji guza w wątrobie wykazała związek między określonym czynnikiem ryzyka, w tym spożycia alkoholu, i sygnaturami mutacji. U osób nadużywających alkohol w guzach wątroby zgłaszano różne zmiany genetyczne. Analiza genomowa może usprawnić spersonalizowane leczenie pacjentów z HCC. W analizie sekwencjonowania egzonu nowotworów wątroby zobrazowano sygnatury mutacji związane ze specyficznymi czynnikami ryzyka. W głównej mierze połączone ze spożyciem alkoholi, tytoniu i aflatoksyną B1 [36], [38].

WPŁYW ALDEHYDU OCTOWEGO NA DYSFUNKCJĘ BARIERY JELITOWEJ

Aldehyd octowy w złożony sposób wpływa destrukcyjnie na barierę jelitową. Bariera jelitowa składa się z kilku warstw. Warstwy utworzone są przez mikroorganizmy jelitowe, ochronną warstwę śluzu, nabłonek jelitowy, komórki układu krwionośnego, chłonnego, immunologicznego
i nerwowego [39]. Aldehyd octowy przerywa ścisłe łącza komórkowe
(TJ) oraz połączenia przylegające (AJ). Połączenia TJ zawierają białka przezbłonowe – okludynę i klaudynę, natomiast połączenia AJ zawierają kadherynę oraz białka peryferyjne – kateniny, które są składowymi cytoszkieletu komórki [40]. Aldehyd octowy poprzez zmniejszenie
aktywności fosforylazy tyrozynowej i zwiększenie fosforylacji tyrozyny w AJ i TJ, zaburza ich działanie integralne w barierze jelitowej. Drugim elementem toksycznego działania aldehydu octowego na barierę jelitową jest nasilenie ekspresji indukowanej syntazy tlenku azotu (inducible nitric oxide synthase, iNOS). Tlenek azotu wykazuje działanie genotoksyczne
i mutagenne [36]. Działanie szkodliwe iNOS polega na destrukcji cytoszkieletu komórkowego. W połączeniu z wolnymi rodnikami nadtlenkowymi, które powstają po spożyciu etanolu, tworzy się anion nadtlenoazotynu (ONOO-), upośledzający barierę jelitową [33].

ENDOTOKSYNY A ROZWÓJ ALKOHOLOWEJ CHOROBY WĄTROBY

Narażenie na alkohol zwiększa stężenie LPS w krwi wrotnej. Uszkodzenie wątroby następuje poprzez aktywację komórek Kupffera, pobudzenie tych komórek do profibrynogennego i prozapalnego działania [41],[42]. U pacjentów z ALD wzrasta poziom CD14, jądrowego czynnika ranskrypcyjnego kappa B (nuclear factor κB, NF-κB) i receptorów Toll-podobnych typu 4 (Toll like receptor 4, TLR-4). We krwi obwodowej endotoksyny bakterii łączą się z białkiem transportującym (lipoplysaccharide binding protein, LBP). Powstaje kompleks LPS-LBP,
który aktywuje komórki Kupffera poprzez interakcję z białkiem powierzchniowym CD14 i przezbłonowym TLR-4 [33]. Białko CD 14 wykazuje duże powinowactwo do LPS, pośredniczy w rozpoznawaniu LPS przez TLR-4. Z kolei TLR-4 po rozpoznaniu LPS, dzięki przezbłonowej domenie sygnałowej, przesyła sygnał do wnętrza komórki i aktywuje jądrowy receptor NFκB. Poprzez aktywację jądrowego receptora dochodzi do syntezy wolnych rodników, chemokin i cytokin prozapalnych. Wynikiem takiej reakcji jest rozwój kaskady zapalnej w komórkach wątroby, skutkiem czego jest aktywacja i proliferacja HSCs, które produkują kolagen i białka macierzy międzykomórkowej, powodując rozwój i postęp włóknienia wątroby, aż do rozwoju marskości [33].

NOWOTWORY JAMY USTNEJ, GARDŁA I KRTANI

Alkohol jest głównym czynnikiem ryzyka raka jamy ustnej, gardła i krtani. Razem z paleniem tytoniu stanowi przyczynę ok. 75% przypadków raka jamy ustnej. Palenie tytoniu często współistnieje z piciem alkoholu, dlatego przeważnie ryzyko zachorowania jest oceniane dla tych dwóch czynników równocześnie [43]. Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu zwiększa ryzyko nowotworu jamy ustnej i gardła o 1,8 razy, nowotworu krtani 1,4 razy w porównaniu z osobami niepijącymi. Ryzyko wzrasta już u ludzi, którzy piją 50 g etanolu na dzień, co równa się połowie butelki wina (badania porównano z osobami niepijącymi)[37], [44], [17]. Po wchłonięciu z żołądka i jelita cienkiego etanol drogą krwi dostaje się do innych narządów, w tym do ślinianek i błon śluzowych górnego odcinka przewodu pokarmowego. Stężenie alkoholu w ślinie oraz w jelicie cienkim i okrężnicy jest równe stężeniu występującemu we krwi. W ślinie etanol dzięki bakteriom bytującym w jamie ustnej jest metabolizowany do aldehydu octowego. Ponieważ dalszy metabolizm aldehydu octowego do kwasu octowego przez te bakterie jest ograniczony, stężenie aldehydu jest tam 10-100 razy większe niż we krwi [3]. Aldehyd octowy znajdujący się w ślinie wchodzi w bezpośredni kontakt z błoną śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego. Stężenie aldehydu octowego w ślinie zmniejsza się po zastosowaniu antyseptycznego płynu do płukania jamy ustnej o około 30-50%. Badania przeprowadzone w celu oceny roli stanu jamy ustnej i uzębienia w mikrobiologicznej produkcji aldehydu octowego z etanolu w ślinie jednoznacznie wykazały jego podwyższone stężenie u osób ze złym stanem higieny jamy ustnej. Badania były prowadzone na ochotnikach, po uwzględnieniu palenia tytoniu, spożycia alkoholu, wieku i płci. Wzrost ten związany był z większą ilością bakterii tlenowych i drożdży kolonizujących jamę ustną, charakteryzujących się wysoką zdolnością metabolizmu alkoholu etylowego do aldehydu octowego. U palaczy obserwuje się dwa razy wyższe stężenie aldehydu octowego w ślinie w porównaniu z osobami niepalącymi [45]. Podobnie u osób palących w składzie mikrobioty jamy istnej przeważają drożdże i bakterie Gram-dodatnie, które wytwarzają
więcej aldehydu octowego dzięki wyższej aktywności bakteryjnej dehydrogenazy alkoholowej. W trakcie palenia tytoniu stężenie acetaldehydu w ślinie wzrasta do 400 μM, u osób niepalących stężenie wynosi 50-100 μM [46].

RAK PRZEŁYKU

Rak płaskonabłonkowy przełyku stanowi 90% nowotworów przełyku, a częściej chorują mężczyźni. Liczne badania naukowe z różnych rejonów świta wykazały ścisły związek między ryzykiem raka płaskonabłonkowego a spożywaniem alkoholu. Regularne picie ok. 50 g etanolu dziennie zwiększa dwukrotnie ryzyko zachorowania na raka przełyku. Istotny związek dostrzegalny jest niezależnie od rodzaju spożywanych napojów alkoholowych, jednak większe ryzyko występowało w przypadku spożywania napojów wysokoprocentowych. Czynnikiem zwiększającym ryzyko jest też wypicie dużej ilości etanolu w krótkim czasie. Drugim rodzajem nowotworu przełyku jest gruczolakorak. Przewlekłe spożywanie alkoholu wiąże się z zaburzeniami motoryki i zmianą napięcia dolnego zwieracza przełyku [37]. Wynikiem tych zaburzeń jest refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie przełyku i metaplazja jelitowa. Badania nad gruczolakorakiem nie ujawniają jednak bezpośredniego związku ze spożyciem alkoholu. Wpływ alkoholu i palenia tytoniu na ryzyko rozwoju raka przełyku ma charakter addytywny [43]. Istotne znaczenie mają tutaj czynniki genetyczne, a szczególnie polimorfizmy dehydrogenazy aldehydowej (ALDH). Ryzyko dla osób z ALDH2-2 w porównaniu z ALDH 2-1 wynosi 7,5:16 [47].

RAK ŻOŁĄDKA

Rak żołądka wywodzi się z nabłonka błony śluzowej żołądka, a 90% wszystkich nowotworów złośliwych żołądka stanowi gruczolakorak. W rozwoju raka żołądka główną rolę odgrywa infekcja H. pylori, która powoduje zapalenie błony śluzowej żołądka. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są: dieta bogata w produkty słone, konserwanty – azotany, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu [24]. Wpływ spożycia alkoholu na rozwój raka żołądka, nie jest nadal do końca wyjaśniony. W literaturze istnieją doniesienia, że osoby pijące alkohol mają większe ryzyko rozwoju raka żołądka [48], [49], ale obserwacje innych nie potwierdzają tego związku [50]. Badania, w których zaobserwowano pozytywny związek, nie wykazały natomiast związku pomiędzy dawką a ryzykiem rozwoju nowotworu [51][52].

RAK JELITA GRUBEGO

W okrężnicy znajdują się ogromne ilości bakterii, które metabolizują etanol do aldehydu octowego. W badaniach na zwierzętach obserwowano znaczący wzrost stężenia acetaldehydu w błonie śluzowej jelita grubego po spożyciu etanolu. Proces kancerogenezy jest znacznie przyśpieszony przez wysokie stężenie aldehydu octowego, co podkreśla jego rakotwórczą rolę w okrężnicy [43], [53]. W badaniu przeprowadzonym przez Park i wsp., obejmującym 579 przypadków pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy (colorectal cancer, CRC), nie wykazano zwiększonego ryzyka rozwoju CRC w przypadku spożywania do 30 g alkoholu codziennie. Wyniki badań u osób spożywających większe ilości alkoholu nie były już tak jednoznaczne. Brak stwierdzenia związku pomiędzy spożywaniem alkoholu a rozwojem CRC w tej grupie pacjentów autorzy tłumaczą stosunkowo małą liczebnością tej podgrupy. Nie było także dowodów na różnicę między mężczyznami i kobietami w aspekcie spożywania alkoholu i ryzyka rozwoju CRC [54]. W kilku innych badaniach stwierdzono natomiast większe ryzyko raka odbytnicy niż raka okrężnicy w przypadku spożycia etanolu w ilości powyżej 30 g na dzień [37, 38].

Rak płaskonabłonkowy przełyku
stanowi 90% nowotworów przełyku,
a częściej chorują mężczyźni.
Regularne picie ok. 50 g e tanolu
dziennie zwiększa dwukrotnie ryzyko
zachorowania na raka przełyku.

RAK TRZUSTKI

Wyniki uzyskane z wielu prospektywnych badań kohortowych i kontrolnych wykazały niespójne wnioski dotyczące związku między spożyciem etanolu a rozwojem gruczolakoraka trzustki. Nadużywanie alkoholu jest natomiast głównym czynnikiem ryzyka przewlekłego zapalenia trzustki. Mechanizm biologiczny leżący u podstaw związku alkoholu z rakiem trzustki nie został jeszcze poznany. Najprawdopodobniej polega on właśnie na rozwoju przewlekłego zapalenia trzustki w wyniku nadużywania alkoholu. Alkohol i jego metabolity, a szczególnie aldehyd octowy i estry etylowe kwasów tłuszczowych, modulują szlaki metaboliczne zaangażowane w reakcję zapalną i kancerogenezę. Te zróżnicowane metabolicznie skutki działania alkoholu mogą oddziaływać z innymi czynnikami ryzyka takimi jak dieta, czynniki środowiskowe, palenie tytoniu, predyspozycje genetyczne. Wszystkie one mogą prowadzić do rozwoju przewlekłego zapalenia trzustki i cukrzycy, co ostatecznie znacznie zwiększa ryzyko rozwoju raka trzustki. Wpływ alkoholu na proces tworzenia się nowotworu w trzustce jest złożony. Przyczyną rozwoju nowotworu może być:

  • przedwczesna aktywacja zymogenów,
  • indukcja odpowiedzi zapalnej przez aktywację jądrowych czynników transkrypcyjnych, w tym jądrowego czynnika transkrypcyjnego kappa B i białka aktywacyjnego,
  • zwiększenie produkcji reaktywnych form tlenu, powodujących oksydacyjne uszkodzenie DNA,
  • aktywacja trzustkowych komórek gwiaździstych, co prowadzi do włóknienia,
  • mutacja genu w enzymach związanych z cytochromem P450: transferaza S-glutationu, dehydrogenazaa aldehydowa, kationowy trypsynogen i trzustkowy inhibitor trypsyny,
  • synergistyczne działanie etanolu i substancji rakotwórczych zawartych w tytoniu NNK (nitrozamino 4-(metylonitrozamino)-1-(3-pirydylo)-1-butanonu),
  • deregulacja mechanizmów proliferacji i apoptozy [56].

PODSUMOWANIE

Napoje alkoholowe i tytoń są obecnie najpowszechniej stosowanymi używkami wśród dorosłych i młodzieży. Nadużywanie etanolu przez osoby w okresie wzrostu bezpośrednio zagraża rozwojowi fizycznemu i zdrowiu tej części populacji. Alkohol ma bardzo istotny wpływ u dorosłych na rozwój wielu chorób, w tym nowotworów. Etanol sam w sobie nie jest znany jako kancerogen, ale sugeruje się, że jego rakotwórcze działanie związane jest z przekształceniem do aldehydu octowego. Aldehyd octowy to wysoce reaktywny związek, klasyfikowany jako kancerogen. Obserwuje się wyraźny związek między przewlekłym spożyciem alkoholu a rozwojem nowotworów górnego odcinka przewodu pokarmowego i wątroby. Coraz więcej dowodów wskazuje także na wzrost ryzyka rozwoju nowotworów jelita grubego i trzustki u osób spożywających etanol. Czynnikiem o najlepiej udowodnionym działaniu kancerogennym jest aldehyd octowy, który jako pierwszy metabolit wytwarzany jest podczas rozkładu etanolu. Wykazuje on działanie mutagenne na DNA. Mechanizm kancerogennego działania etanolu na wątrobę obejmuje indukcję marskości wątroby, wzrost stresu oksydacyjnego związanego z etanolem, zmianę metylacji, redukcję kwasu retinowego, wzrost insulinooporności i wpływ na mikrobiotę oraz barierę jelitową. Do rozwoju marskości wątroby prowadzi spożycie 80 mg alkoholu dziennie przez 10-20 lat. Odpowiada to 1 litrowi wina, 8 piwom, 120 ml wódki lub whisky. Coraz więcej dowodów wskazuje także na ścisły związek pomiędzy ilością spożywanego alkoholu a ryzykiem rozwoju raka okrężnicy i odbytnicy. Rola alkoholu w rozwoju raka trzustki jest złożona i wciąż nie do końca wyjaśniona i może być modyfikowana przez czynniki środowiskowe, dietetyczne i genetyczne. Z perspektywy profilaktyki nowotworowej nie istnieje bezpieczna dawka etanolu. Wobec narastającego problemu otyłości, cukrzycy i zwiększonej ilości spożywanego alkoholu, potrzebne są dalsze badania nad wpływem alkoholu na rozwój nowotworów nie tylko w układzie pokarmowym.


Michał Kukla KLINIKA GASTROENTEROLOGII I HEPATOLOGII, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, Marta Stachowska ODDZIAŁ CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, SZPITAL REJONOWY W MYSZKOWIE

Oceń ten artykuł

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza