Sebastian Giebel
fot. ŁUKASZ KALINOWSKI / EAST NEWS

Są szanse na wyleczenie opornej białaczki

Z prof. Sebastianem Gieblem, kierownikiem Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Instytutu Onkologii w Gliwicach, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) to jedna z najtrudniejszych w leczeniu chorób onkologicznych. Bez leczenia, od pierwszych objawów do śmierci może minąć tylko kilka tygodni. Czy w Polsce chorzy mają szansę na leczenie?

Ostra białaczka limfoblastyczna to nowotwór, który rozwija się bardzo dynamicznie. Komórki białaczkowe bardzo szybko się dzielą i doprowadzają do ujawnienia objawów choroby, destabilizacji funkcjonowania organizmu. Pojawia się silna niedokrwistość, która może prowadzić do niewydolności krążenia i jego załamania; neutropenia, skutkująca ryzykiem infekcji; małopłytkowość, wiążąca się z ryzykiem krwawień, w tym krwawień do narządów wewnętrznych mogących zagrażać życiu. Jeśli odpowiednio szybko nie włączy się leczenia, to pacjent może go nie doczekać.

Jak wygląda leczenie?

Składa się z kilku faz. Na początku możemy mówić o tzw. przedleczeniu, które polega na podawaniu glikokortykosteroidów, by zmniejszyć masę nowotworu, zanim wkroczy się z właściwym leczeniem. Jest to zabezpieczeniem przed zespołem lizy guza. U większości chorych takie wstępne zmniejszenie masy guza jest możliwe. Kolejną fazą jest faza indukcji, czyli polichemioterapia – stosuje się kilka cytostatyków w określonej sekwencji czasowej. Leczenie trwa ok. 4 tygodni, jego celem jest uzyskanie całkowitej remisji, kiedy komórek białaczkowych nie widać w badaniach cytologicznych krwi i szpiku. Ważnym badaniem na tym etapie leczenia jest sprawdzenie istnienia tzw. minimalnej choroby resztkowej za pomocą bardziej zaawansowanych narzędzi diagnostycznych – cytometrii przepływowej lub reakcji łańcuchowej polimerazy. To badania molekularne, które pozwalają na sprawdzenie obecności komórek resztkowych z dużo większą czułością niż metody tradycyjne.
Oczekuje się, że po leczeniu indukującym komórki białaczkowe będą stanowiły nie więcej niż 0,1 proc. wszystkich komórek szpiku. Jeśli jest ich więcej, oznacza to bardzo duże ryzyko nawrotu choroby i kwalifikuje chorego do grupy wysokiego ryzyka. Na tym etapie podsumowujemy również inne czynniki ryzyka związane z samą chorobą, a więc to, jaka była wyjściowa leukocytoza, jakie są cechy fenotypowe białaczki, cechy genetyczno-molekularne, na podstawie których jesteśmy w stanie w przyszłości oszacować ryzyko nawrotu. Skuteczność leczenia indukującego sięga powyżej 90 proc. U pozostałych 10 proc. stwierdza się albo pierwotną oporność choroby, albo zgon wynikający z powikłań leczenia.

Ten etap nie kończy jednak leczenia?

Nie. Kolejnym etapem jest konsolidacja, z zastosowaniem innych leków niż były wykorzystane w leczeniu indukującym. Celem jest utrwalenie i pogłębienie stanu remisji. Oczekujemy, że nie tylko remisja zostanie utrzymana, ale również stan minimalnej choroby resztkowej będzie ujemny, czyli nie będziemy już w stanie wykryć choroby nawet za pomocą tych bardzo czułych metod. Udaje się to u około połowy pacjentów. U pozostałych chorobę resztkową nadal się wykrywa – wiemy wtedy, że leczenie musi być kontynuowane i zintensyfikowane.
Po leczeniu konsolidującym są dwie możliwości – kontynuacja chemioterapii w formie leczenia podtrzymującego, które trwa dwa lata, albo transplantacja komórek krwiotwórczych, najlepiej allogenicznych.

Przeszczepienie to szansa na całkowite wyleczenie chorego?

Tak. Jeśli jednak ryzyko nawrotu choroby po konsolidacji leczenia jest niewielkie, to na tym etapie nie musimy wykonywać transplantacji. Stosujemy chemioterapię podtrzymującą. U chorych dużego ryzyka wykonuje się allotransplantację komórek szpiku. Dawcą w pierwszej kolejności może być rodzeństwo, zgodne w zakresie antygenów HLA. Jeśli takiego dawcy nie ma, kolejnym krokiem jest poszukiwanie dawcy niespokrewnionego. Szansa na to, że znajdzie się dawca zgodny antygenowo, wynosi ok. 60 proc. W pozostałych przypadkach jest możliwa transplantacja od dawcy haploidentycznego, czyli np. członka rodziny, który jest tylko w połowie zgodny pod względem antygenów HLA. Takiego dawcę ma już prawie każdy – wchodzi w grę rodzeństwo, dzieci, rodzice, dalsza rodzina. Do niedawna takich przeszczepień nie wykonywaliśmy z powodu wysokiego ryzyka powikłań, w ostatnich latach opracowano jednak protokoły immunosupresji, które pozwalają to zrobić względnie bezpiecznie. Wyniki są podobne jak w przypadku transplantacji od w pełni zgodnego antygenowo dawcy niespokrewnionego.

Czym są spowodowane tak duże różnice w rokowaniu u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną?

Przede wszystkim tym, że ostra białaczka limfoblastyczna nie jest chorobą jednorodną. Są jej różne podtypy. Najważniejszą cechą, która ma wpływ na rodzaj stosowanej terapii, jest obecność tzw. chromosomu Philadelphia, czyli zaburzenia genetycznego w obrębie komórek białaczkowych, wiążącego się z przeniesieniem części jednego z chromosomów na inny. Na skutek tego „spotykają się” dwa geny, które spotkać się nie powinny. Efektem jest wytworzenie białka BCR-ABL, które jest czynnikiem stymulującym rozwój komórek białaczkowych. Dotyczy to ok. ¼ chorych. Ten podtyp ALL długo był obarczony złym rokowaniem: skuteczność chemioterapii była mniejsza, a liczba wznów po transplantacji komórek krwiotwórczych – większa niż w przypadku innych chorych. Sytuacja zmieniła się dzięki wprowadzeniu celowanych form leczenia – opracowano lek, inhibitor kinazy tyrozynowej, który wybiórczo blokuje działanie białka BCR-ABL – imatynib. Dołączenie go do chemioterapii spowodowało znaczną poprawę rokowania w tej grupie chorych.

Mamy obecnie nowsze generacje inhibitorów kinazy tyrozynowej: leki drugiej generacji są już w Polsce dostępne i refundowane, trzeciej generacji – jeszcze nie, choć mamy nadzieję, że to się zmieni.

A co z chorymi bez chromosomu Philadelphia? Czy są dla nich nowe opcje leczenia celowanego?

Niedawno dla tych chorych pojawiły się trzy nowe możliwości leczenia – niestety w Polsce żadna z nich nie jest jeszcze refundowana. Pierwszą z nich jest inotuzumab ozogamicin. To przeciwciało, czyli rodzaj białka rozpoznającego w sposób wybiórczy określone antygeny na komórkach białaczkowych. Jest ono sprzężone z cząsteczką trucizny – kalichemicyną. Przeciwciało rozpoznaje komórkę białaczkową i dostarcza cząsteczkę, która ma zabić komórkę nowotworową. Lek jest zarejestrowany dla chorych z oporną i nawrotową postacią ostrej białaczki limfoblastycznej. Pozwala na uzyskanie remisji u ponad połowy chorych. Konieczne jest jednak uzupełnienie leczenia o kolejną próbę przeszczepienia szpiku.
Drugą opcją leczenia jest zastosowanie blinatumomabu. To cząsteczka białkowa, która rozpoznaje dwa różne antygeny. Pierwszym z nich jest CD19 – cząsteczka obecna na powierzchni komórek białaczkowych u większości chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Druga gałąź tego białka rozpoznaje cząsteczkę CD3 – antygen obecny na limfocytach T, czyli na komórkach odpornościowych, które w normalnych warunkach zwalczają komórki nowotworowe. Dzięki temu, że blinatumomab ma te „dwa rozgałęzienia”, jest w stanie jednocześnie rozpoznawać i łączyć się z dwoma różnymi antygenami, dochodzi do zbliżenia limfocytów T, czyli naszych komórek ochronnych, z limfoblastami. To powoduje, że komórki odpornościowe aktywnie zaczynają niszczyć komórki białaczkowe. U pacjentów z opornymi, nawrotowymi postaciami ostrej białaczki limfoblastycznej zastosowanie tego leku wiąże się z wydłużeniem życia, w porównaniu z chorymi leczonymi bardziej tradycyjnymi metodami, czyli chemioterapią kolejnej linii.

Leczenie trwa długo?

Obecnie stosujemy jeden lub dwa czterotygodniowe cykle, po których staramy się przeprowadzić pacjenta przez transplantację szpiku. Wtedy szansa na wyleczenie jest największa. Już po leczeniu blinatumomabem choroby nie daje się wykryć nawet najdokładniejszymi badaniami. Musimy jednak postawić tę kropkę nad i, którą jest właśnie transplantacja.

Niedawno pojawiła się informacja, że Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi EMA wydał pozytywną opinię dotyczącą rozszerzenia wskazania do stosowania blinatumomabu u dorosłych chorych z ALL bez chromosomu Philadelphia, będących w pierwszej lub drugiej remisji z minimalną chorobą resztkową. Leczenie na wczesnym etapie rozwoju choroby daje większe szanse na eliminację komórek nowotworowych z organizmu?

Tak. Sądzę, że w przyszłości ten lek będzie stosowany na wcześniejszych etapach leczenia, czyli np. właśnie w celu wyeliminowania minimalnej choroby resztkowej. Spodziewamy się, że ten lek będzie w stanie oczyścić organizm z blastów białaczkowych.

Trzecią nową opcją leczenia białaczki są komórki CAR-T. Wydaje się, że przyszłością leczenia będą właśnie terapie komórkowe, z wykorzystaniem komórek CAR-T. Terapia polega na pobraniu od pacjenta jego własnych limfocytów T, a następnie – w laboratorium – dokonuje się modyfikacji genetycznej limfocytów T, wprowadzając do nich gen kodujący receptor CD19 i cząstki go stymulujące, które aktywują limfocyty. Następnie pacjent otrzymuje z powrotem limfocyty zmodyfikowane genetycznie, które stanowią dobrze uzbrojoną armię będącą w stanie skutecznie walczyć z białaczką. U ponad 80 proc. chorych poddanych takiemu leczeniu jest szansa na uzyskanie całkowitej remisji, a u około połowy – że ta reakcja będzie trwała i będzie to całkowite wyleczenie.

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza