Jan Kuś
fot. archiwum

Samoistne włóknienie płuc – nowoczesne leczenie

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Janem Kusiem, kierownikiem I Kliniki Chorób Płuc w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie.

Czym jest samoistne włóknienie płuc?

Jest to choroba o nieustalonej etiologii, polegająca na procesie przewlekłego włóknienia ograniczonego do płuc. Taka jest definicja w międzynarodowych wytycznych z 2011 roku – ich twórcami są eksperci z USA, Europy, Japonii i Ameryki Łacińskiej. Te wytyczne, pomimo że mają dopiero cztery lata, już stają się nieaktualne, ponieważ w momencie gdy były tworzone, nie istniały nowe leki. W części tych wytycznych dotyczących leczenia, nie ma żadnego jednoznacznego wskazania „jednoznacznie za”, poza tlenoterapią i przeszczepieniem płuc. Leczenie farmakologiczne, które od lat stosowano zgodnie z poprzednimi międzynarodowymi wytycznymi (2002), polegało na podawaniu leków immunosupresyjnych (chorobę uważano za zapalną). Przypuszczano, że mechanizmy immunologiczne biorące udział w patogenezie tej choroby można zahamować przy pomocy glikokortykosteroidów albo glikokortykosteroidów połączonych z innymi lekami stosowanymi w chorobach autoimmunologicznych i nowotworowych, np. azatiopryną lub cyklofosfamidem. Niestety, lata obserwacji kolejnych pacjentów pokazały, że taka terapia nie tylko nie leczy tej choroby, ale jeszcze przysparza zgonów. Część chorych umiera w wyniku działań niepożądanych tych leków, np. znacznego upośledzenia odporności – stąd ryzyko ciężkich zapaleń płuc, pojawiania się cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, krwawienia z przewodu pokarmowego, osteoporozy. Ostatnio przeprowadzano bardzo rzetelne, wieloośrodkowe badania podwójnie zaślepione, z zastosowaniem leków immunosupresyjnych i placebo, w których wykazano, że liczba zgonów i hospitalizacji w grupie, która dostaje leczenie immunosupresyjne jest większa niż w grupie placebo. Badania zostały opublikowane w 2014 roku i jednoznacznie wykazały, że leczenie, które dotychczas stosowaliśmy, jest leczeniem nieskutecznym, w związku z tym nie może być zalecane.

Jak więc leczy się dziś?

W ostatnich latach pojawiły się dwa nowe leki. Pierwszy to pirfenidon, zarejestrowany w Unii Europejskiej na wiosnę 2011 roku, drugi – nintedanib, zarejestrowany w USA i UE na przełomie 2014/2015 (USA wcześniej, UE później). Pirfenidon, który jak wspomniałem uzyskał rejestrację w UE w 2011 roku, to w USA został zarejestrowany dopiero w 2014 roku, po wykonaniu dodatkowych wieloośrodkowych, międzynarodowych badań, które potwierdziły jego wartość w leczeniu samoistnego włóknienia płuc.

Obydwa leki: pirfenidon i nintedanib nie odwracają włóknienia płuc, ale istotnie zwalniają jego postęp. To pierwsze leki, które poprawiają rokowanie w tej grupie chorych, ponieważ zwalniają tempo zmniejszania się pojemności życiowej płuc, zwalniają pogarszanie się wydolności mierzone standardowym, 6-minutowym testem chodu i ograniczają występowanie tzw. ostrych zaostrzeń, które często prowadzą do zgonu. Łączna analiza kilku badań klinicznych pirfenidonu wykazała również korzystny wpływ na zmniejszenie śmiertelności.

O jak znaczącym efekcie terapeutycznym mówimy?

W badaniach nad nowymi lekami w leczeniu samoistnego włóknienia płuc podstawowym wskaźnikiem, który jest oceniany, jest pojemność życiowa płuc i spadek tej pojemności w ciągu roku. Jeżeli w grupach chorych otrzymujących placebo pojemność życiowa płuc zmniejszała się w ciągu roku o około 200-400 mililitrów, to w grupach przyjmujących nowe leki roczna utrata pojemności życiowej płuc była o około połowę mniejsza i ta różnica była statystycznie istotna. Pytanie, czy lek wydłuża życie (bo na tym przede wszystkim nam zależy). Samoistne włóknienie płuc należy do chorób rzadkich, w związku z tym trudno jest zrobić badania, które obejmowałyby bardzo duże liczby chorych. Te badania są robione na całym świecie, ośrodki są rekrutowane na wszystkich kontynentach (my również w takich badaniach braliśmy udział), pozwalają zgromadzić kilkuset chorych w jednym badaniu. Gdy skomasowano kilka badań, tak jak to robiono w badaniach z pirfenidonem, uzyskano 1100 chorych. To jest nieduża liczba w porównaniu np. z badaniami kardiologicznymi, gdzie autorzy gromadzą kilkanaście czy kilkadziesiąt tysięcy chorych. Wtedy łatwiej jest wykazać efekt leku, istotność statystyczną jego wpływu na przeżycie. We wspomnianych połączonych badaniach z pirfenidonem wykazano, że w grupie otrzymującej ten lek liczba zgonów była statystycznie istotnie mniejsza niż w grupie placebo. Tym niemniej jest to choroba, która przy dostępnych obecnie lekach ciągle postępuje. Nie jesteśmy w stanie jej zahamować.

Wynalezienie tych dwóch leków (nintedanib i pirfenidon) jest jednak postępem i spowodowało duże ożywienie w badaniach nad samoistnym włóknieniem płuc. Szczególnie nad jego leczeniem; jest dzisiaj na świecie kilkanaście leków w fazie badań klinicznych – drugiej bądź trzeciej fazy. W tym leki biologiczne, innowacyjne, które prawdopodobnie w niedługiej przyszłości znajdą zastosowanie w leczeniu. Także pojawiła się jakaś nadzieja dla tych chorych, bo w przeszłości śródmiąższowe włóknienie płuc, jako choroba sieroca, stanowiło zainteresowanie bardzo niewielu specjalistów. W przeciwieństwie do takich chorób jak astma, POChP czy infekcyjnych chorób płuc, ze względu na rzadkość występowania lekarze nie interesowali się nim. Było mniej znane, w związku z tym późno rozpoznawane, a co za tym idzie systemy opieki nad tymi chorymi nie są należycie rozwinięte. To dopiero teraz zaczyna się rozkręcać.

Jest to choroba rzadka, jakiego procenta pacjentów to dotyczy?

Nie możemy określić w procentach. Posługujemy się wskaźnikiem zapadalności (incidence) oraz wskaźnikiem chorobowości (prevalance). Zapadalność (lub zachorowalność) mówi nam, ilu nowych chorych na rok pojawia się na 100 tys. ludzi w populacji. Natomiast chorobowość (prevalence) – ilu jest chorych w danym momencie na jednostkę ludności (np. na 100 tys.). Nie ma dobrych danych epidemiologicznych, ponieważ w przeszłości były różne definicje tej choroby. Definicja, o której wspomniałem, oraz kryteria rozpoznania (abyśmy to samo nazywali samoistnym śródmiąższowym włóknieniem płuc) zostały opublikowane w 2002 roku, w związku z tym prace epidemiologiczne, które zostały wykonane i opublikowane po 2002 roku możemy uważać za miarodajne i porównywać je między sobą. Według takich prac wskaźniki występowania samoistnego włóknienia płuc są bardzo różne. W mojej opinii najbardziej wiarygodne dane, bo oparte na największej liczbie badanych mają Amerykanie. Według ich badań liczba nowych zachorowań w ciągu roku na 100 tys. ludzi wynosi przeciętnie około siedmiu. Są także badania brytyjskie, gdzie śledzono trend przez kilka lat (2000-2009) i te wskaźniki są zbliżone do amerykańskich. Przez te 10 lat zaobserwowano, że zachorowalność wzrasta. Może należałoby postawić pytanie czy rzeczywiście wzrasta, czy rozpoznawalność się poprawiła. W każdym razie najczęściej podawana jest zachorowalność rzędu 6-8 chorych na 100 tys. ludności.

Czy te dane przekładają się na Polskę?

Trudno powiedzieć, bo my nie mamy mam żadnych danych. Ale dodam jeszcze, z czego wynika trudność. Istnieje międzynarodowa klasyfikacja chorób ICD. Choroby rzadkie, których jest około siedmiu tysięcy, w większości nie posiadają w ogóle tego numeru. Dla samoistnego włóknienia płuc jest to numer J84.1. Jednak tutaj lekarze zgłaszają różne włóknienia płuc, które nie muszą odpowiadać tej ścisłej definicji samoistnego włóknienia. Dla lekarza, który nie zna dokładnie tej choroby, nie jest łatwo ją zróżnicować. Bardzo często lekarz nie ma do tego warunków. Wątpliwe sytuacje wymagają biopsji płuc, a tego nie można zrobić wszędzie. Ocena biopsji płuca wymaga doświadczonego patologa, który potrafiłby z kolei postawić właściwe rozpoznanie. Mówię o tym wszystkim, bo to pokazuje przyczyny, dla których nie ma z Polski, ale również z wielu innych krajów wiarygodnych danych epidemiologicznych. Wspomniałem o badaniach amerykańskich i brytyjskich, ale są także badania włoskie, opublikowane w zeszłym roku, według których zapadalność jest bliska dziesięciu, a chorobowość przekracza trzydzieści, czyli bardzo duża. Jeśli przeliczymy to na naszą polską populację – 38 mln ludności, otrzymujemy bardzo duże liczby chorych. Jako praktykowi wydaje mi się, że jest ich mniej, niż wynikałoby z prostego przeniesienia danych włoskich na polski grunt. Ale są także badania duńskie, gdzie zapadalność została wyliczona na niewiele powyżej jednego na 100 tys. Rozrzut danych jest więc bardzo duży. Trudno przenosić to z tych wszystkich krajów na nasz grunt.

Doświadczenie mówi panu, że chorych jest mniej, ale to pewnie także wynika z rozpoznawalności?

Oczywiście. My zajmujemy się rozpoznawaniem samoistnego włóknienia płuc od wielu lat, natomiast jest wiele ośrodków, które się tym nie zajmują, nie mając warsztatu. Trzeba mieć bardzo dobrą pracownię radiologiczną z tomografią komputerową wysokiej rozdzielczości, bardzo dobrych patologów potrafiących rozpoznawać i różnicować śródmiąższowe choroby płuc z biopsji płuca. Jedno to warsztat, aparatura, a drugie – ważniejsze, to zespół lekarzy. Oprócz klinicysty – lekarza praktyka, musi być bardzo dobry radiolog, który potrafi rozpoznać samoistne włóknienie. Wytyczne z 2011 roku dają bardzo dokładne kryteria rozpoznania; bardzo precyzyjnie, w punktach wymieniają, co należy stwierdzić, a jakich cech nie może być w badaniu metodą tomografii komputerowej. Radiolog pracując w ogólnej radiologii, oglądając głównie radiogramy różnych narządów, czasami tylko tomografię komputerową płuc chorego z chorobą śródmiąższową płuc, ma bardzo małe szanse rozpoznać samoistne włóknienie. Tu według wytycznych najlepszym wyjściem jest, aby rozpoznanie było ustalane na zasadzie konsensusu, czyli wspólnej opinii klinicysty, radiologa i patologa (gdyby była biopsja) w czasie bezpośredniej dyskusji, która jest możliwa w niewielu ośrodkach. Na świecie tworzy się centra eksperckie, które zajmują się rozpoznawaniem tych chorób, w związku z tym mają większy materiał, nabierają doświadczenia, mają większą łatwość rozpoznania. Takich centrów we Francji jest kilka, w Czechach, z którymi teraz zaczynamy współpracę jest ich 10 (w 10‑milionowym kraju), natomiast u nas takich centrów nie ma. One być powinny. To by przyspieszyło i ułatwiło rozpoznanie oraz umożliwiło uniknąć błędów rozpoznań i błędnego kwalifikowania chorych do leczenia.

Jednak jest szansa. Pojawiły się nowe leki. Czy są one dostępne dla polskich pacjentów?

Te leki nie są stosowane u nas w leczeniu. Przeszkodą jest przede wszystkim cena. Są one zarejestrowane w Unii Europejskiej, ta rejestracja jest u nas ważna. Jednak nie są refundowane. Roczny koszt leczenia jest bardzo wysoki. Przeciętnego pacjenta, nawet zamożnego pacjenta w Polsce, nie będzie stać na takie leczenie. Brak refundacji stanowi barierę do stosowania tych leków. W analogicznych sytuacjach, w innych chorobach, np. w chorobach nowotworowych czy innych rzadkich, tworzy się programy lekowe. Leczenie jest wtedy finansowane przez państwo w ramach takiego programu. Chorzy są kwalifikowani do leczenia według ściśle określonych kryteriów, zwykle przez odpowiednią komisję ekspertów. I to jest rozwiązanie, które byłoby pomocne dla tych chorych.

Widzi pan jakieś szanse na refundację tych leków?

Uważam, że powinna być refundacja, ponieważ ci chorzy są w jakimś stopniu wykluczeni. Rokowanie co do życia z samoistnym włóknieniem płuc jest gorsze niż w większości nowotworów złośliwych np. rak piersi, jelita, nerki, tarczycy czy prostaty. Trzy lata od chwili rozpoznania przeżywa zaledwie 50 proc. chorych, a tylko 25 proc. dożywa 5 lat. Skoro istnieją leki, które spowalniają postęp choroby i są one dostępne dla chorych w większości krajów Europy, w tym u naszych najbliższych sąsiadów – w Czechach czy w Niemczech, to chorzy w Polsce też powinni mieć taką możliwość. Inną sprawą jest kwestia kwalifikacji, aby była pewność, że otrzymają je chorzy, którzy mają stuprocentowo pewne rozpoznanie samoistnego włóknienia płuc, a nie jest to inna postać włóknienia lub wręcz inna choroba płuc o podobnym obrazie. Różnicowanie wymaga wiedzy eksperckiej. Powinna być komisja, która będzie weryfikować rozpoznanie przed zakwalifikowaniem chorego do takiego leczenia. W wielu krajach istnieją organizacje pacjenckie, które aktywnie upominają się o dostęp do innowacyjnego leczenia. Tak jest w przypadku wielu innych, nie tylko rzadkich chorób. Zwłaszcza tych, które dotykają dzieci. Rodzice potrafią intensywnie walczyć o prawa małych pacjentów. W przypadku samoistnego włóknienia płuc mamy do czynienia z grupą osób najczęściej w podeszłym wieku, chorych na chorobę, która szybko prowadzi do inwalidztwa z powodu niewydolności oddychania. Nie zawsze jest komu się o nich upomnieć. Często organizacje wspierające chorych na samoistne włóknienie płuc są tworzone przez ich najbliższych, np. dzieci.

Jakie wyzwania stoją przed leczeniem samoistnego włóknienia płuc?

Przede wszystkim jak najwcześniejsze rozpoznanie i wynalezienie leków, które by hamowały włóknienie na wczesnym etapie choroby, aby nie dopuścić do powstania inwalidztwa. Możliwe, że taki efekt będzie można osiągnąć przy pomocy leczenia kombinowanego: leków, które są już dostępne lub są w końcowych fazach badań klinicznych. Leki, które mogłyby odwracać dokonane włóknienie i powodować regenerację prawidłowego miąższu płuc są kwestią dalszej przyszłości. Innym leczeniem, które jest w jakimś sensie skuteczne u chorych z nieodwracalnymi i zaawansowanymi zmianami w płucach jest przeszczepienie zdrowych płuc. Należy od razu zaznaczyć, że nigdzie na świecie nie jest i nie będzie to leczenie powszechnie stosowane. Dostępność przeszczepienia płuc w Polsce jest ograniczona. Istnieje kilka ośrodków: Zabrze, Szczecin, Poznań, wkrótce Warszawa, w których przeszczepia się płuca zaledwie kilku chorym rocznie. Głównymi przeszkodami w zwiększeniu liczby przeszczepień jest brak dawców i kosztowność procedury. Jest jeszcze dodatkowa – specyfika grupy chorych na samoistne włóknienie. Są to zwykle ludzie starsi. Choroba najczęściej zaczyna się po 50. roku życia, a w miarę wzrostu wieku, częstość zachorowań wzrasta. Istnieją wytyczne z niektórych krajów Europy, w których nie zaleca się przeszczepiania płuc po 65. roku życia. Często osoby w tym wieku mają choroby towarzyszące, takie jak choroba niedokrwienna serca, przewlekłe choroby wątroby, przewlekłe choroby nerek, choroby centralnego układu nerwowego, nowotwory, które także dyskwalifikują do przeszczepu. Amerykanie uważają, że wiek nie może być czynnikiem dyskryminującym i przeszczepiają płuca po 70. roku życia. Według publikacji – z dobrym efektem. Jednak nawet w Ameryce, kraju bogatym, gdzie nakłady na ochronę zdrowia są bardzo wysokie, przeszczepienie płuc nie jest również procedurą powszechną. Przede wszystkim z powodu braku dawców i kosztów. Podstawowym pozostaje leczenie farmakologiczne.

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza