surogaty
fot. depositphotos

Surogaty zamiast twardych punktów końcowych

Surogaty, czyli zastępcze punkty końcowe, wykorzystywane są w badaniach naukowych jako wygodne zamienniki dla twardych punktów końcowych ułatwiając prowadzenie badań i pomiar efektywności leczenia. Przyjrzymy się pułapkom takiego postępowania.

W idealnym świecie wszystkie badania kliniczne byłyby przeprowadzane dla twardych punktów końcowych, np. śmiertelność ogólna. Co więcej, czas trwania badań i liczebność populacji badanych pozwalałyby na ocenę zarówno wszystkich efektów zdrowotnych, jak i bezpieczeństwa terapii. W praktyce takie badania byłyby niebotycznie kosztowne. Dlatego wielokrotnie zamiast twardych punktów końcowych stosuje się ich zamienniki – surogaty, np. lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) lub ciśnienie tętnicze (BP).

Właściwości surogatów

Surogaty są zmiennymi, które mają – a przynajmniej powinny mieć – udowodniony związek przyczynowo-skutkowy z twardym punktem końcowym. Występują one zazwyczaj jako zmienne ciągłe, łatwo i powtarzalnie mierzalne (BP, wyniki badań laboratoryjnych) w warunkach praktyki klinicznej. Prawdziwe surogaty charakteryzują się dwoma podstawowymi właściwościami: potrafią regularnie przewidywać wydarzenia w przyszłości oraz zmiana wartości surogatu w odpowiedzi na leczenie przewiduje reakcję twardego punktu końcowego na leczenie. Przykładowo LDL jest prawdziwym surogatem: wysokie wartości LDL przewidują powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego, a redukcja stężenia LDL zmniejsza ryzyko wystąpienia tych schorzeń poprzez redukcję tworzenia nowych blaszek miażdżycowych oraz stabilizację już istniejących. Podobnie jest z BP: wysokie wartości ciśnienia tętniczego istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia udaru ośrodkowego układu nerwowego, a terapie obniżające BP redukują to ryzyko.

Badania kliniczne

Sprawa nie jest jednak taka prosta. Hormonalna terapia zastępcza, oprócz redukcji objawów wypadowych, pozytywnie wpływa na profil lipidowy osocza. Niestety, w badaniach klinicznych nie udowodniono jej pozytywnego wpływu na twarde punkty końcowe związane z układem sercowo-naczyniowym. Co więcej, obserwowano zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Lipoproteiny o wysokiej gęstości, czyli popularny HDL, były przez pewien czas interesującym celem dla terapii lekowych ze względu na ich związek ze schorzeniami serca obserwowany w badaniach epidemiologicznych. Ponownie, badania kliniczne z lekami zwiększającymi stężenie HDL nie przyniosły pożądanych efektów w postaci redukcji incydentów sercowo-naczyniowych. Nawet hemoglobina glikowana (HbA1C), powszechnie stosowany parametr monitorujący kontrolę glikemii u cukrzyków nie jest oczywisty, np. badania nad zmianami stylu życia wpływającymi na HbA1C nie wykazały poprawy w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych.

Triumfem materii nad umysłem było badanie CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial). Na podstawie badań epidemiologicznych wysunięto teorię, że dodatkowe pobudzenia komorowe u pacjentów po zawale serca są skorelowane ze śmiertelnością, stąd redukcja ich liczby za pomocą leków antyarytmicznych powinna poprawić przeżycie tych chorych. Badanie przerwano przedwcześnie, a opublikowane w latach 90. wyniki wykazały zwiększenie śmiertelności w grupie leczonej. Surogat w ogóle nie okazał się surogatem.

Przyczynowość, a nie związek

W posługiwaniu się surogatami najważniejsze jest ustanowienie przyczynowości, a nie związku z poszukiwanym punktem końcowym. Kryteria przyczynowości, tzw. kryteria Bradford Hill, ustanowiono w latach 60. i obejmują one: 1) zależność czasową – przyczyna występuje zawsze przed efektem, 2) siłę związku, 3) zależność dawka – odpowiedź, 4) stały związek przyczyny i skutku, 5) uzasadnienie biologiczne, 6) ocenę alternatyw, 7) potwierdzenie eksperymentalne, 8) specyficzność przyczyny i skutku, 9) spójność z istniejącą wiedzą. W dzisiejszych czasach nasza wiedza na temat patofizjologii chorób jest szersza i zwłaszcza punkt dotyczący specyficzności stracił na aktualności w związku z wieloczynnikową etiologią wielu schorzeń.

Analizując wymieniane wyżej surogaty okazuje się, że wszystkich kryteriów przyczynowości nie spełnia żaden z nich. Ciśnienie tętnicze krwi ani LDL, dwa znakomite surogaty dla powikłań sercowo-naczyniowych wykluczają się wzajemnie w zakresie specyficzności przyczyny i skutku. Z kolei dodatkowe pobudzenia komorowe nie spełniają połowy wymienionych kryteriów.

Surogaty a interpretacja badań klinicznych

Sam fakt przeprowadzenia badania klinicznego w oparciu o surogat nie oznacza automatycznie, że wybrany surogat jest właściwy ani badanie wiarygodne. W takich sytuacja należy kierować się wiedzą i zdrowym rozsądkiem: kolejne badanie leku z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny w nadciśnieniu tętniczym niekoniecznie wymaga twardego puntu końcowego. Natomiast badanie leku otwierającego nową grupę terapeutyczną, czy to badanie II czy III fazy, powinno być oparte na twardych punktach końcowych.

Oczywiście, wielokrotnie będziemy zmuszeni opierać się na wynikach badań klinicznych przeprowadzonych na surogatach zamiast twardych punktów końcowych jako „najlepszej dostępnej wiedzy”, gdyż innych badań może po prostu nie być. Nie zwalnia nas to jednak z ostrożności w interpretacji takich doniesień i wykorzystywaniu ich wyników w praktyce klinicznej.

TEKST dr n. med. Michał M. Farkowski | Sampi Research Sp. Z o.o.

dr n. med. Waldemar Wierzba | REDAKTOR NACZELNY „ŚWiAtA LEKARZA”

Podobne wiadomości

Nie ma możliwości dodania komentarza