Badania przeprowadzone na gryzoniach pozwalają mieć nadzieję na opanowanie zwłóknienia przez kontrolowanie działania miofibroblastów. U myszy zastosowano nowe podejście do wpływu na te komórki odpowiedzialne głównie za patologiczne zwłóknienia.
Wzmożona apoptoza naprawi nadmierne procesy naprawcze
Jak mówią lekarze na Wyspach Brytyjskich: Time can cure almost anything. Niestety czas niekiedy wręcz pogarsza sprawę. Czas, a dokładnie samo jądro owych procesów naprawy uszkodzeń ? produkcja tkanki łącznej, mającej zasklepić uszkodzenia. Z przyczyn na ogół niejasnych, fibroblasty, te najprostsze, wciąż zdolne do podziałów i niespecjalnie zróżnicowane nasze komórki ? jak by to ująć w poetyce współczesności ? przeginają. Co za dużo, to niezdrowo. I tak gojenie zamienia się w zwłóknienie. Gdy dotyczy organów takich jak płuca czy serce, zagraża wprost życiu i wielokrotnie nie pozostawia opcji terapeutycznych innych niż przeszczepienie organu. Chorobliwa aktywność fibroblastów dotyka każdego roku milionów ludzi. Staje się codziennym zmartwieniem pulmonologów, kardiologów i reumatologów.
Najnowsze badania przeprowadzone, na razie, na gryzoniach, pozwalają mieć nadzieję na opanowanie zwłóknienia przez kontrolowanie działania miofibroblastów. U myszy zastosowano nowe podejście do wpływu na te komórki odpowiedzialne głównie za patologiczne zwłóknienia. Pozwala ono nie tylko zatrzymać patologię, ale nawet ją odwrócić.
Tak, tak? ale, jak to bywa, to, co działa na myszach, na ludziach nie musi. Jednak w tym przypadku ośmielam się zachować nieco optymizmu. Chodzi bowiem o mocno zakonserwowane ewolucyjnie procesy apoptotyczne, które badacze próbują wybiórczo pobudzić tak, by dotyczyły jedynie komórek leżących u źródła problemu. Idea to w tej dziedzinie nowa i według komentatorów klinicystów ? obiecująca. Dająca w dodatku szansę na tak modną ostatnio terapię zindywidualizowaną.
Faktem podstawowym jest, że w sytuacji fizjologicznej fibroblasty przystępują do procesu tworzenia sztywniejącej ostatecznie tkanki łącznej, gdy zaś uszkodzenie ulega zasklepieniu, po prostu popełniają honorowe samobójstwo. Na sygnał z organizmu, brzmiący w wolnym tłumaczeniu: ?Murzyn zrobił swoje, murzyn może odejść?. W sytuacji patologicznej fibroblasty buntują się i nie chcą odpowiedzieć stosownie na ten sygnał. Prowadzi to ostatecznie do rozległych zwłóknień.
Modelowe myszy z twardziną
Lekarze i biolodzy z Massachusetts General Hospital w Bostonie, kierowani przez niedawno zmarłego na raka trzustki doktora Andrew Tagera, specjalistę od zwłóknień płuc, oraz jego następcę, Davida Lagaresa, przeprowadzili badanie na modelu mysim scleroderma. Jak wiadomo, w twardzinie, która jest schorzeniem autoimmunologicznym, dochodzi do rozległych kolagenowych złogów w nabłonkach. Głównie w skórze, ale w końcu także w płucach, co prowadzi pacjentów aż do śmierci przez uduszenie. Badacze zatem ustalili najpierw, że aktywowane miofibroblasty, które w modelu mysim powodują pogłębianie się twardziny, mają mitochondria wyładowane niczym bukłaki pro-apoptotycznym białkiem BIM. A jednak żyją, gdy powinny już dawno być martwe. Choć zatem u źródeł scleroderma leży pojawienie się przeciwciał wiążących białka własne organizmu, a zwłaszcza topoizomerazy i centromery, to za narastający proces patologiczny odpowiada właśnie brak apoptozy nieprawidłowo działających fibroblastów.
W poszukiwaniu przyczyn tego stanu rzeczy sięgnięto najpierw po rozum do głowy ? który podpowiadał, że rozchwiane jest jakieś wahadło regulacyjne. W przypadku apoptozy wahadłem takim są białka z rodziny BCL-2, gdyż jedne z nich działają pro-apoptotycznie, a inne anty-apoptotycznie. Zatem proces sumarycznie zależy od tego, która grupa wygra pojedynek na przeciąganie śmiertelnej liny w komórkach skierowanych na drogę programowanego samobójstwa przez sygnał zewnętrzny. Po wtóre zaś zanalizowano aktywność genów w komórkach miofibroblastów modelowych myszy. Okazało się, że istotnie gen Bcl-xL kodujący białko zdolne powstrzymać apoptozę, był wzmożony szczególnie. Trzeba by zatem znokautować działanie owego genu czy produkowanego białka, by wszystko wróciło do normy.
Nieczęsto się zdarza, by badacze byli dziećmi szczęścia. Ich rodzice to raczej krew, pot i łzy. W Bostonie jednak fortuna okazała się łaskawa i modelowym myszom podano znajdujący się już badaniach klinicznych lek navitoclax testowany w zastosowaniu onkologicznym. Wiadomo było bowiem, że miejscem docelowym jego działania jest dokładnie białko Bcl-xL. Na myszach lek uderzał jedynie w zaktywowane miofibroblasty wędrujące do miejsca uszkodzenia. Te właśnie bowiem komórki jako jedyne wytwarzają mnóstwo Bcl-xL. Po podaniu leku komórki owe po prostu uległy apoptozie i bezzapalnie, cichcem zniknęły ze sceny. Co niezmiernie interesujące, podanie leku nie tylko zatrzymało proces patologiczny, ale i ponoć go odwróciło, co dało asumpt do publikacji w ?Science Translational Medicine?. Dokumentują to stosowne sekcje: kolagenowe zwłóknienia po prostu jakby się rozpuściły. Choć istotnie nie wiadomo dokładnie, dlaczego tak się stało.
Jak to bywa w dzisiejszych wyładowanych nauką czasach, bez sprawdzenia, czy ma to w ogóle szansę działać u ludzi, badacze nie przeskoczyliby nawet progu ?Plos ONE?. Próbki tkanek pobrane od sześciu niespokrewnionych pacjentów cierpiących na twardzinę wykazały, że trzech z nich ma apoptotyczny problem taki jak modelowe myszy. U pozostałych były to inne białka apoptotyczne lub nawet kombinacja kilku z nich. Choć to rzecz komplikuje, jednak nie ujmuje jej potencjału klinicznego. Rodzina BCL-2 ma bowiem też i inny zarejestrowany środek inhibitujący wybiórczo działanie jej członków, a mianowicie przeciwbiałaczkowy venetoclax.
Widać również, że daje się już molekularnie ustalić, z jakim apoptotycznym problemem mają do czynienia indywidualni pacjenci z fibrozą (ach, ta genetyka molekularna!). Dla jednych zatem leki już są lub prawie są na rynku, dla innych jest szansa na ich molekularnie celowane znalezienie. Gdy bowiem molekularny punkt docelowy jest znany, przynajmniej znalezienie substancji specyficznie się do niego wiążących, przyspiesza. Inną jest rzeczą, czy mają one (i potencjalnie kiedy), szansę wejść do receptariuszy. Naukowcy z Bostonu poddają właśnie badaniom kolejne i kolejne wycinki skóry pacjentów ze scleroderma i gromadzą niezbędne dane.
