Globalna zachorowalność na cukrzycę gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich czterech dekad, a w 2015 r. była ona piętnastą najważniejszą przyczyną utraconych lat życia.

Na świecie choruje na nią około 415 mln osób, a w Polsce 3 057 000. Cukrzyca jest schorzeniem powodującym istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia chorych. W pracy przedstawiono nowe informacje na temat patogenezy i leczenia chorych na cukrzycę typu 1 oraz cukrzycę typu 2.

Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych[1].

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku. Jest poważnym zagrożeniem dla zdrowia. Globalna zachorowalność na nią gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich czterech dekad, a w 2015 roku była piętnastą najważniejszą przyczyną utraconych lat życia. Pomimo starań czynionych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO)[4], aby zatrzymać wzrost częstości występowania cukrzycy, prognozy nie są optymistyczne. Ostatnie szacunkowe dane sugerują, że na całym świecie liczba osób z cukrzycą w wieku od 20 do 79 lat zwiększy się z 415 milionów w 2015 roku (1 na 11 osób dorosłych) do 642 milionów w 2040 roku (1 na 10 osób dorosłych). Potrzebne są zachęty i planowanie reakcji na rosnące obciążenie tą chorobą. Około 85-90 proc. tych chorych to pacjenci cierpiący na cukrzycę typu 2. Nieprawidłowa glikemia na czczo lub nieprawidłowa tolerancja glukozy występuje u 280 milionów osób. Przewiduje się również, że w 2030 roku te dwa stany metaboliczne, które istotnie zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy, będą występowały u 398 milionów osób[2].

W Polsce na cukrzycę choruje obecnie 3 057 000 osób. Szacuje się, iż w 2030 roku liczba ta wzrośnie do 3 410 000 Polaków. Nieprawidłową glikemię na czczo (hiperglikemię poranną) lub nieprawidłową tolerancję glukozy notuje się obecnie aż u 5 220 000 mieszkańców Polski[2].

Cukrzyca jest schorzeniem powodującym istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia chorych[3]. Nie dziwi zatem fakt, iż obecnie, na niespotykaną dotychczas skalę, prowadzone są badania nad jej etiopatogenezą oraz poszukujące nowych możliwości niesienia pomocy chorym. Zapobieganie powikłaniom polega na wczesnym wykrywaniu choroby oraz jej intensywnym leczeniu. Wyrównanie hiperglikemii porannej ciągle stanowi wyzwanie.

Koszty leczenia

Koszty cukrzycy obejmują zarówno koszty bezpośrednie z opieki medycznej, jak również pośrednie, poniesione w wyniku utraty produktywności lub zarobków. Oba te czynniki są bardzo ważne. Bommer C. i wsp.[5] opracowali model obliczania kosztów leczenia cukrzycy na świecie. Autorzy obliczyli bezpośrednie i pośrednie obciążenie gospodarcze leczenia cukrzycy u osób w wieku 20-79 lat na podstawie danych epidemiologicznych i demograficznych oraz ostatnich prognoz PKB dla 180 krajów. Autorzy przyjęli trzy możliwe scenariusze rozpowszechnienia i śmiertelności:

1) wzrosty kosztów związane tylko z urbanizacją i starzeniem się społeczeństwa (scenariusz podstawowy),
2) koszty zwiększone zgodnie z wcześniejszymi tendencjami (scenariusz z przeszłych tendencji) oraz
3) koszty w celu osiągnięcia sukcesu globalnego (scenariusz docelowy).

W podsumowaniu autorzy sugerują, że globalne koszty cukrzycy i jej powikłań są duże i przyczynią się do zmniejszenia rozwoju gospodarczego do 2030 roku. Nawet jeśli kraje osiągną cele międzynarodowe, globalna gospodarka nie jest w stanie wytrzymać obciążenia. Decydenci muszą podjąć pilne działania w systemie ochrony zdrowia i zabezpieczenia społecznego w celu złagodzenia skutków cukrzycy.

Patogeneza

Cukrzycowa choroba nerek często toczy się wraz z rozwijającymi się powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Choroba ta jest markerem uszkodzenia naczyń krwionośnych w przebiegu cukrzycy. Cukrzycowa choroba nerek powoduje wzrost ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, a jej przyczyną są: zaburzona regulacja ciśnienia tętniczego, kumulacja toksyn mocznicowych, niedokrwistość oraz zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano wzrost ryzyka rozwoju powikłań sercowo–naczyniowych tylko u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 z cukrzycową chorobą nerek[4]. Ponadto Groop i wsp.[6] dowiedli u chorych z cukrzycą typu 1 bez cukrzycowej choroby nerek wzrost ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami bez cukrzycy.

Z kolei Barr i wsp.[7] przebadali 10 737 dzieci z cukrzycą typu 1 trwającą krócej niż 10 lat. Standaryzowany współczynnik śmiertelności wyniósł 2,6 i był istotnie wyższy niż u osób bez cukrzycy.

W innym badaniu, Thorna i wsp.,[8] zbadano 2544 chorych z cukrzycą typu 1 z grupy Finnish Diabetes Nephropathy (FinnDiane). Badaniem objęto chorych bez wzmożonego wydalania albumin z moczem w średnim wieku 36 lat, u których średni czas trwania cukrzycy wynosił 16 lat. Śmiertelność w grupie chorych z cukrzycą typu 1 była porównywalna z populacją ogólną (SMR = 1,02, 95% CI 0,84-1,22), jednakże była znamiennie wyższa u chorych z cukrzycową chorobą nerek (SMR = 1,33, 95% CI 1,06-1,66). Główną przyczyną zgonów w tej populacji była choroba niedokrwienna serca.

Autorzy powyższych dwóch prac[6,8], porównując grupę chorych na cukrzycę typu 1 z osobami zdrowymi w podobnym wieku i płci wykazali, że ryzyko zgonu jest istotnie wyższe u chorych na cukrzycę aniżeli u osób bez cukrzycy, nawet jeżeli u badanych nie stwierdzano cukrzycowej choroby nerek. Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że u chorych na cukrzycę typu 1 ryzyko zgonu w pierwszych 10 latach trwania choroby jest zależne od rozwoju jej ostrych powikłań, zaś powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę typu 1 trwającą dłużej niż 10 lat niezależnie od powikłań sercowo-naczyniowych.

Chciałbym w tym miejscu przytoczyć jeszcze jedno badanie Pittsburg Epidemiology of Diabetes Comlications Study[9], w którym wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 1 bez obecności mikroalbuminurii współczynnik ten wynosił 3-/10 000 osobolat. Współczynnik ten u chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią wynosił 160/10 000 osobolat, zaś u chorych z makroalbuminurią 300/10 000 osobolat. U chorych z krańcową niewydolnością nerek natomiast 860/100 000 osobolat.

Cytowani powyżej Barr i wsp.[7] zbadali zależność pomiędzy stężeniem rozpuszczalnego receptora dla czynnika martwicy nowotworów 1 (sTNFR1) a ryzykiem progresji niewydolności nerek u chorych z dużym ryzykiem choroby nerek. Do badania włączono osoby w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą i bez cukrzycy. Autorzy określili u nich sTNFR1, HbA1c, eGFR, stosunek albumina/kreatynina oraz ciśnienie tętnicze. Obserwacja trwała 3 lata i objęła 194 chorych z cukrzycą oraz 259 bez cukrzycy. Autorzy wykazali, że u chorych w górnym kwartylu stężenia sTNFR1 spadek eGFR był istotnie wyższy niż u chorych w dolnym kwartylu stężenia sTNFR1 (-4,22/ml/min/1,73 m2, 95% CI -7,06 do -1,38, p = 0,004).

Autorzy[7] wnioskują na tej podstawie, że wzrostowi stężenia sTNFR1 towarzyszy wzrost ryzyka progresji niewydolności nerek, niezależnie od obecności albuminurii i eGFR wyjściowego. To bardzo istotna i cenna uwaga wymagająca dalszych badań.

Z kolei Reis i wsp.[10] za cel postawili sobie ocenę wpływu długości trwania stanu przedcukrzycowego (prediabetes) i cukrzycy na ryzyko rozwoju blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych oraz na zaburzenia struktury i czynności lewej komory serca. Autorzy do badania włączyli 3628 chorych w wieku 18-30 lat bez cukrzycy lub z prediabetes objętych badaniem CARDIA. Badani byli po 7, 10, 15, 20 i 25 latach trwania cukrzycy. Zmiany w naczyniach wieńcowych określano czynnością lewej komory po 25 latach przy użyciu ultrasonografii. Spośród badanych 12,7 proc. rozwinęło cukrzycę, zaś 53,8 proc. prediabetes. Autorzy dowiedli, że ryzyko rozwoju zmian w naczyniach wieńcowych wynosiło 1,15 (95% CI 1,06-1,25) u chorych na cukrzycę i 1,07 (95% CI 1,01-1,13) u chorych ze stanem przedcukrzycowym w ciągu każdych 5 lat trwania choroby. Cukrzycy i stanowi przedcukrzycowemu towarzyszył wzrost ryzyka pogorszenia się czynności skurczowej (p < 0,001) i rozkurczowej lewej komory (p = 0,004). Autorzy wyciągnęli wniosek, że zarówno cukrzyca, jak i stan przedcukrzycowy u dorosłych prowadzą do przyśpieszenia progresji miażdżycy oraz do zaburzeń czynności skurczowej i rozkurczowej lewej komory.

Czynnik wzrostowy tkanki łącznej (CTGF) jest czynnikiem neurotoksycznym pobudzającym syntezę białek do przestrzeni pozakomórkowej. Z tego powodu uważany jest za czynnik, który bierze udział w progresji procesów zapalnych i włóknistorozrostowych. CTGF ponadto jako czynnik premiażdżycowy bierze udział w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Hunt K. i wsp.[11] za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jakie jest znaczenie CTGF jako predyktora powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Badanie kohortowe chorych dotyczyło uczestników badania VADT. Autorzy określili poziom CTGF u 952 chorych na cukrzycę typu 2 po 1,9 roku trwania badania. Następnie chorzy obserwowani byli przez średnio kolejne 5,3 roku. W trakcie badania 4,8 proc. badanych przeszło zawał serca, 6,9 proc. dotknął zawał serca i z tego powodu zmarli, zaś kolejne 6,9 proc. zmarło z innych przyczyn. Autorzy wykazali, że wyższemu poziomowi CTGF towarzyszy istotnie większe ryzyko zawału serca (HR = 2,43, 95% CI 1,15-5,14), zawału serca zakończonego zgonem (HR = 2,71, 95% CI 1,44-5,08), jak również zgonu z innych powodów (HR = 2,70, 95% CI 1,43-5,08) w stosunku do osób z niskim poziomem CTGF. Autorzy sugerują zatem, że wysoki poziom CTGF jest czynnikiem predykcyjnym zawału serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą typu 2.
W niewydolności oddechowej ogromne znaczenie ma możliwość uzyskania jak największego zużycia tlenu. Wykazano, że szczyt konsumpcji tlenu u osób zdrowych jest około 20 proc. wyższy niż u osób chorych na cukrzycę. Mechanizm tych różnic nie został dotychczas do końca poznany.

Roberts T. i wsp.[12] postawili sobie za cel określenie, czy zmiany o charakterze mikroangiopatii w naczyniach płucnych u chorych na cukrzycę zmniejszają szanse na możliwość pokonania dużego wysiłku. Autorzy w tym celu poddali badaniu 40 osób z cukrzycą i 20 osób bez cukrzycy, u których określili wielkość maksymalnego zużycia tlenu oraz przeprowadzili test wysiłkowy z użyciem echokardiografii. Zmiany o charakterze mikroangiopatii w naczyniach płucnych określono, stosując nowy echokardiograficzny marker określający ilość pęcherzyków powietrza przemieszczających się z krążenia płucnego do lewej komory (PTAC). Chorzy obu badanych grup byli w podobnym wieku i podobnej płci. Wykazano, że u 41 proc. chorych na cukrzycę występuje obniżone maksymalne zużycie tlenu. W grupie kontrolnej takich osób było tylko 12 proc. (p = 0,041). Znacznie częściej chorzy na cukrzycę mieli zaburzenia w mikrokrążeniu w porównaniu z osobami bez cukrzycy (odpowiednio 55 proc. vs 13 proc., p = 0,02). Autorzy wnioskują, że wartość PTAC jest istotnie obniżona u chorych na cukrzycę, szczególnie w przypadku chorych ze zmianami mikronaczyniowymi, co sugeruje, iż wartość PTAC może być wskaźnikiem zmian mikronaczyniowych w płucach, co może istotnie wpływać na czynność układu sercowo–naczyniowego.

Wśród mniej znanych czynników wywołujących cukrzycę typu 2 wymienia się podwyższone stężenie kwasu moczowego. Metabolizm kwasu moczowego jest ściśle powiązany z metabolizmem glukozy i fruktozy oraz z obecnością otyłości. Jednak nie wszystkie przeprowadzone dotychczas badania potwierdziły ten fakt. W części z nich wykazano bowiem wręcz odwrotne wyniki. Wyniki badań genetycznych także nie potwierdzają związku pomiędzy poziomem kwasu moczowego a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Wysunięto również sugestię, iż oksydaza ksantynowa może brać udział w patogenezie cukrzycy typu 2. Jest to enzym, który katalizuje oksydację hipoksantyny do ksantyny, a następnie do kwasu moczowego. Ponadto generuje powstawanie utleniaczy, które mogą mieć znaczenie w rozwoju cukrzycy typu 2.

Li X. i wsp.[13] badali, czy aktywność oksydazy ksantynowej odgrywa znaczną rolę w rozwoju cukrzycy typu 2. W tym celu do badania w roku 2008 włączyli 4412 osób niecierpiących na cukrzycę w wieku 30-65 lat. Badani byli obserwowani średnio 4,7 lat. Podczas tej obserwacji cukrzycę de novo rozwinęło 249 kobiet i 360 mężczyzn. Aktywność oksydazy ksantynowej była dodatnio skorelowana ze stężeniem kwasu moczowego (p < 0,001), jednak tylko w przypadku cukrzycy typu 2. U osób z podwyższoną aktywnością oksydazy ksantynowej (kobiet i mężczyzn) ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 wynosiło w dolnym kwartylu odpowiednio 1,67 (95% CI 1,00-2,79) i 1,01 (95% CI 0,68-1,52), w środkowym odpowiednio 1,86 (95% CI 1,11-3,13) i 1,41 (95% CI 0,98-2,03), zaś w górnym kwartylu 2,36 (95% CI 1,43-3,90) i 1,90 (95% CI 1,30-2,78). Autorzy sugerują, że podwyższona aktywność oksydazy ksantynowej, a nie stężenie kwasu moczowego, wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Należy jednak przeprowadzić dalsze badania, które to potwierdzą.

Powikłania

Ramer i wsp.[14] z kolei postanowili zbadać, jaka jest śmiertelność u chorych na cukrzycę z obniżoną filtracją kłębuszkową przy braku obecności znamiennej albuminurii. W tym celu przeanalizowali dane z badania NHANES 1988-2006. Cukrzyca rozpoznawana była na podstawie glikemii na czczo ? 126 mg/dl, HbA1c > 6,5% oraz u osób leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.
Autorzy wykazali, że w latach 1988-2006 u dorosłych z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 oraz u osób z albuminurią < 30 mg/g wzrost kreatyniny wynosił z 6,6% w latach 1988-1994 do 10,1% w populacji chorych na cukrzycę w latach 2007-2010.

Autorzy wykazali także, że ryzyko zgonu chorych na cukrzycę z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 i albuminurią < 30 mg/g kreatyniny wzrosło z 35/1000 osobolat (95%CI 22,55) w latach 1988-1994 do 51/1000 osobolat (95% CI 33-83) w latach 2003-2006. Autorzy wnioskują zatem, że wzrasta ilość chorych z eGFR <60 ml/min/1,73m2 i albuminurią < 30 mg/g kreatyniny, u których niestety istnieje zwiększone ryzyko zgonu.

Terapia

Dennis J.M. i wsp.[15] badali, czy występuje jakakolwiek zależność pomiędzy insulinoopornością i wydzielaniem insuliny a spadkiem glikemii po zastosowaniu blokerów DPP-4. Autorzy objęli badaniem 254 chorych na cukrzycę typu 2 nieleczonych insuliną, którzy rozpoczęli przyjmowanie blokerów DPP-4.

Autorzy wykazali, że u osób z obecnymi markerami insulinooporności (wyższy poziom na czczo peptydu (p = 0,01), HOMA2 insulinooporności (p = 0,01) oraz poziom triglicerydów (p < 0,01)) po zastosowaniu blokera DPP-4 doszło do mniejszej redukcji poziomu HbA1c. Rozpoczynając leczenie blokerami DPP-4 u chorych z cukrzycą typu 2, należy to wziąć pod uwagę i rozważyć rozpoczęcie terapii od leczenia zmniejszającego insulinooporność, a dopiero w dalszej kolejności zastosować blokery DPP-4.

Inny autorzy, Leonadr C.E. i wsp.,[4] dokonali analizy, by stwierdzić, czy istnieje związek między leczeniem pochodnymi sulfonylomocznika a ryzykiem nagłego zatrzymania krążenia i wystąpienia komorowych arytmii. Chcąc uzyskać odpowiedź na tak postawione pytanie, autorzy zbadali kohortę 519 272 osób leczonych pochodnymi sulfonylomocznika (glibenklamid, glimepiryd, glipizyd) (60,3 proc. stanowiły kobiety). Analizując 176 889 osobolat zażywania pochodnych sulfonylomocznika, autorzy stwierdzili 632 incydenty nagłego zatrzymania krążenia lub komorowych zaburzeń rytmu. Wykazali także, że aż 50,5 proc. z tych przypadków zakończyło się zgonem. Autorzy dowiedli ponadto, że ryzyko wystąpienia takiego incydentu wynosiło 3,6/1000 osobolat. Porównując to ryzyko pomiędzy osobami leczonymi różnymi pochodnymi sulfonylomocznika stwierdzili, że po zastosowaniu glipizydu 1,0, zaś dla glibenklamidu 0,82 (95 proc. CI 0,69-0,98), a dla glimepirydu 1,10 (95 proc. CI 0,89-1,36).

Autorzy wnioskują, że po zastosowaniu glibenklamidu ryzyko wystąpienia nagłego zatrzymania krążenia bądź niebezpiecznej dla życia komorowej arytmii jest niższe niż po zastosowaniu glipizydu. Sugerują zatem, że glibenklamid może redukować ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego. Ciekawe wydaje się ustalenie, w jak równy sposób pochodne sulfonylomocznika wpływają na inne punkty końcowe: sercowo-naczyniowe, mózgowe, czy też śmiertelność ogólną bądź wystąpienie hipoglikemii.

Niedawno przeprowadzone badania wykazały, że cukrzyca jest odpowiedzialna za największe osobiste obciążenie finansowe na wydatki medyczne niż jakikolwiek inny stan chorobowy. W badaniu z 2017 roku szacuje się, że prawie jedną piątą zgonów wśród otyłych dorosłych można przypisać cukrzycy. Rosnąca tendencja do występowania otyłości gigantycznie zwiększa ryzyko tej choroby. Związek między otyłością a cukrzycą został ustalony przez liczne obserwacje. Stokes A. i wsp[16] za cel postawili sobie zrozumienie, w jaki sposób zmiany masy ciała wpływają na ryzyko rozwoju cukrzycy. Autorzy korzystali z danych z National Health oraz badania NHANES. Przebadali związek pomiędzy zgłaszanymi przez mężczyzn zmianami masy ciała w zależności od wagi w wieku niemowlęcym i od momentu wystąpienia incydentu cukrzycowego. Badani zostali podzieleni na cztery grupy zmian wagi: tych, którzy pozostali cały czas nieotyli, obniżyli masę ciała z otyłego do nieotyłego, podwyższyli masę ciała z nieotyłego do otyłego oraz na tych, którzy cały czas byli otyli. Co wykazano? Ci, którzy byli otyli i stracili na wadze, wykazywali znacznie mniejsze ryzyko rozwoju cukrzycy (HR 0,33; 95% CI 0,14-0,76) w porównaniu z grupą o otyłości stabilnej. Małe ryzyko mieli ci, którzy cały czas byli nieotyli (HR 0,22; 95% CI 0,18-0,28). Ryzyko rosło u tych, którzy przeszli z grupy nieotyłych do otyłych (HR 0,70; 95% CI 0,57-0,87). Autorzy doszli do wniosku, że nawet będąc otyłym, można wiele zrobić, redukując masę ciała, aby uchronić się przed cukrzycą.

Piśmiennictwo:

1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2018, Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Diabetologia Kliniczna, 2018, 7, (supl A), A1-A84.
2. IDF Atlas. 2011-12-06.
3. Gale E.A.: Is there really an epidemic of type 2 diabetes, Lancet 2003, 362: 503-504.
4. Leonadr C.E., Brensinger C.M., Aquilante C.L. i wsp.: Comparative safety of sulfonylureas and the risk of sudden cardiac arrest and ventricular arrhythmia, Diabetes Care, 2018, 41, 713-722.
5. Bommer Ch., Sagalova V., Heese,ann E. i wsp.: Global economic burden of diabetes in adults: projections from 2015 to 2030, Diabetes Care, 2018, 41, 963-970.
6. Groop P.H., Thomans M., Feodoroff M. i wsp.: Excess mortality in patients with type 1 diabetes without albuminuria ? separating the contribution of early and late risks, Diabetes Care, 2018, 41, 748-754.
7. Barr E.L.M., Barzi F., Hughes I.T. i wsp.: High baseline levels of tumor necrosis factor receptor 1 are associated with progression of kidney disease in indigenous Australians with diabetes: The eGFR follow-up study, Diabetes Care, 2018, 41, 739-747.
8. Thorn L.M., Forsblom C., Fagerudd J. i wsp.: FinnDiane Study Group: Metabolic syndrome in type 1 diabetes: association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study), Diabetes Care 2005;28:2019-2024.
9. de Boer I.H., Bakris G.L.: Diabetic Kidney Disease: a determinant of cardiovascular risk in type 1 diabetes, Diabetes Care, 2018, 41, 662-663.
10. Reis J.P., Allen N.B., Bancks M.P. i wsp.: Duration of diabetes and prediabetes during adulthood and subclinical atheroclerosis and cardiac dysfunction in middle age: The CARDIA Study, Diabetes Care, 2018, 41, 731-738.
11. Hunt K.J., Jaffa M.A., Garrett S.M. i wsp.: Plasma connective tissue growth factor (CTGF/CCN@) levels predict myocardial infraction in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) Cohort, Diabetes Care, 2019, 41, 840-846.
12. Roberts T.J., Burns A.T., Maclsaac R.J. i wsp.: Diagnosis and significance of pulmonary microbascular disease in diabetes, Diabetes Care, 2018, 41, 854-861.
13. Li X., Meng X., Gao X. i wsp.: Elevated serum xanthine oxidase activity is associated with the development of type 2 diabetes: A prospective cohort study, Diabetes Care, 2018, 41, 884-890.
14. Ramer H., Boucher R.E., Leehey D.: Increasing mortality in adults with diabetes and low estimated glomerular filtration rate in the absence of albuminuria, Diabetes Care, 2018, 41, 775-781.
15. Dennis J.M., Shields M., Hill A.V. i wsp.: Precision medicine in type 2 diabetes: clinical markers of insulin resistance are associated with altered short ? and long ? term glycemic response to DPP-4 inhibiot therapy, Diabetes Care, 2018, 41, 705-712.
16. Stokes A., Collins J.M., Grant B.F. i wsp.: Obesity progression between young adulthood and midlife and incident diabetes: a retrospective cohort study of U.S. adults, Diabetes Care, 2018, 41, 1025-1031.

Artykuł Nowe informacje na temat patogenezy i leczenia chorych na cukrzycę typu 1 oraz cukrzycę typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wśród potencjalnych przyczyn rozwoju cukrzycy upatruje się także zażywanie antybiotyków. Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej.

Antybiotyki (z greki anti ? przeciw, bios ? życie) ? to naturalne wtórne produkty metabolizmu mikroorganizmów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach, wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych mikroorganizmów, hamując ich wzrost i/lub podziały. Antybiotyki są przedmiotem badań nauki o nazwie auksanografia. Stosowane są jako środki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych. Bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, np. neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Odkrycie pierwszego antybiotyku

Pierwszy antybiotyk ? penicylina ? został odkryty przez Aleksandra Fleminga w 1929 roku. Aleksander Fleming urodził się 6 sierpnia 1881 roku w Lochfield na terenie Szkocji. Pochodził z wielodzietnej rodziny typowych szkockich gospodarzy. Początkowo uczył się na lokalnych, szkockich uczelniach, by w 1901 roku przenieść się do Londynu i podjąć tam studia naukowe. W 1908 roku uzyskał tytuł doktorski i został pracownikiem jednego z londyńskich szpitali, gdzie pracował aż do wybuchu I wojny światowej. W czasie wojny zaciągnął się do armii i walczył na froncie zachodnim, a po jej zakończeniu został w 1928 roku zatrudniony na Uniwersytecie Londyńskim jako bakteriolog. Tam rozpoczął pracę badawczą nad różnymi szczepami drobnoustrojów szkodliwych dla człowieka, chcąc znaleźć skuteczne metody ich zwalczania.

Najsłynniejsze odkrycie Fleminga było jednak kwestią przypadku, niezamierzonej niesterylności laboratorium. W czasie badań nad szczepami bakterii jedno ze szkiełek, na których hodowano ich kultury, zostało zanieczyszczone przez drobinki pleśni. Po pewnym czasie Fleming zauważył, że na tej właśnie szalce zginęły wszystkie bakterie. Naukowiec dość prędko zorientował się, że ma do czynienia z czymś niezwykle ważnym. Doszedł do wniosku, że pleśń musi wydzielać jakiś rodzaj związku chemicznego, który zabija bakterie. W 1945 roku Fleming otrzymał za swoje odkrycie Nagrodę Nobla. Do końca życia czynnie uczestniczył w udoskonalaniu swojego odkrycia, które zrewolucjonizowało medycynę. Zmarł z przyczyn naturalnych 11 marca 1955 roku w Londynie.

Zatem zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium notatum powstrzymuje wzrost kultur bakterii z rodzaju Staphylococcus. Wkrótce potem odkryto, bazując na doświadczeniach Fleminga, całą grupę takich substancji, zwanych zbiorczo antybiotykami. Oprócz pleśni zdolnością wytwarzania antybiotyków wyróżniają się promieniowce i niektóre bakterie. Wkrótce po odkryciu penicyliny pojawiły się następne antybiotyki: naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne. Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem dającym lekarzom oręż do walki z chorobami zakaźnymi, które do tej pory były przyczyną śmierci milionów osób.

Antybiotyki stały się przełomem we współczesnej medycynie. Po raz pierwszy bowiem odkryto niemalże cudowny środek do walki z już istniejącym stanem choroby. Przed naukowcami pojawiła się szansa na ratowanie tysięcy istnień ludzkich, dotąd skazanych na śmierć z braku leków. Kontynuując badania Fleminga, dosyć prędko udało się opracować szereg skutecznych leków, które pozwalały na walkę z najpopularniejszymi ówcześnie chorobami. W trakcie II wojny światowej odkryciem tym zaczęło interesować się również wojsko, nie udało się jednak wprowadzić penicyliny na masową skalę. Znalazła ona za to zastosowanie w każdej kolejnej wojnie, począwszy od konfliktu koreańskiego 1950-1953, ratując tysiące istnień po obu stronach.

Antybiotyki ? rozprowadzanie

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm, aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne). Leczenie chorób zakaźnych polega na zabiciu mikroorganizmów wywołujących chorobę. Antybiotyki zazwyczaj zakłócają procesy metaboliczne mikroorganizmów. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrlicha, zgodnie z którą antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu niewykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć mikroorganizmów.

Mechanizm działania antybiotyków

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

1. Zaburzenie syntezy ściany komórkowej bakterii, np. penicylina;
2. Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii, np. gramicydyna;
3. Zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych:
a. hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA;
b. hamowanie na różnych etapach, np. trimetoprym;
c. hamowanie działania topoizomeraz, np. ciprofloksacyna.
4. Zaburzenie syntezy białek, np. streptomycyna.

Wytwarzanie antybiotyków

Naturalne antybiotyki są produkowane przez niektóre gatunki grzybów, szczególnie pleśni Penicillium, oraz przez niektóre bakterie, np. z rzędu promieniowców. Przemysł medyczny koncentruje się na wytwarzaniu antybiotyków półsyntetycznych:

a. skuteczniejszych, tj. silniejszych w działaniu i wykazujących szerszy zakres działania;
b. trwalszych chemicznie;
c. odporniejszych na ?-laktamazy;
d. tańszych w produkcji.

Niektóre antybiotyki uzyskuje się na skalę przemysłową metodami syntezy chemicznej. Wiele z nich jest produkowanych metodami biotechnologicznymi w wielkich fermentorach (bioreaktorach) o pojemności ok. 50 do 300 m?. W bioreaktorach przeprowadza się reakcje biosyntezy antybiotyków naturalnych przez odpowiednie mikroorganizmy oraz reakcje biotransformacji.

Działania niepożądane antybiotyków

Antybiotyki są lekami względnie mało toksycznymi, ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do mikroorganizmu niż do organizmu gospodarza. Jednak niektóre antybiotyki mogą wywoływać działania niepożądane. Wyróżniamy trzy główne grupy niepożądanych działań antybiotyków:

1. Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych działań toksycznych należą:
a. działanie nefrotoksyczne (na nerki) ? wywołują je między innymi polimyksyny, aminoglikozydy;
b. działanie hepatotoksyczne (na wątrobę) ? wywołują je między innymi tetracykliny, nowobiocyna;
c. działanie ototoksyczne (niszczą struktury ucha wewnętrznego) ? wywołują je między innymi aminoglikozydy;
d. działanie toksyczne na szpik kostny ? wywołują je między innymi chloramfenikol, nowobiocyna.

2. Reakcje uczuleniowe. Wiele antybiotyków wywołuje reakcje uczuleniowe. Ich siła i natężenie mogą być różne, od wysypek skórnych, przez obrzęki i gorączkę, aż do wstrząsu anafilaktycznego (uczuleniowego) mogącego prowadzić nawet do śmierci. Najbardziej niebezpieczne są pod tym względem powszechnie stosowane penicyliny, dlatego przed ich podaniem powinno się wykonać test uczuleniowy.

3. Dysbakteriozy i ich następstwa. Działaniem niepożądanym antybiotyków, zwłaszcza podawanych doustnie, jest możliwość zmniejszenia lub znacznego wyniszczenia naturalnej flory bakteryjnej człowieka. Konsekwencjami tego zjawiska mogą być zaburzenia trawienia i przyswajania składników odżywczych i następujące po tym niedobory (głównie witamin) oraz możliwość nadkażeń. Do nadkażeń może dochodzić w wyniku zajęcia przez obce, szkodliwe mikroorganizmy miejsca, w którym zazwyczaj żyją bakterie stanowiące naturalną, korzystną florę bakteryjną. Najczęściej są to zakażenia opornymi na antybiotyki gronkowcami lub pałeczkami oraz zakażenia grzybicze. Tego typu nadkażenia mogą być bardzo niebezpieczne i prowadzić nawet do śmierci pacjenta.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie otwartym w 30 krajach EU/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

W krajach UE/EOG zażywa się średnio około 21,6 DDD/1000 mieszkańców antybiotyków w lecznictwie otwartym w ciągu dnia. Główne spożycie antybiotyków dotyczyło pochodnych penicyliny i wynosiło od 32 proc. (Niemcy) do 67 proc. (Słowenia) całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym.

Zużycie innych grup antybiotyków różniło się znacznie między poszczególnymi krajami, np. na tle całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym zużycie cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych wynosiło od 0,2 proc. (Dania) do 21 proc. (Słowacja); makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 5 proc. (Szwecja) do 27 proc. (Słowacja); chinolonów od 2 proc. (Wielka Brytania) do 15 proc. (Węgry).

Najmniej antybiotyków zażywanych jest w Holandii (około 10,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Grecji (około 34,1 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce spożywa się około 23,5 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Chcę podkreślić, iż w UE/EOG obserwuje się wzrost zażywania antybiotyków w lecznictwie otwartym, czego nie obserwujemy w Polsce.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

Średnio w krajach UE/EOG w lecznictwie zamkniętym zażywa się około 2,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień antybiotyków. Głównie zażywane są pochodne penicyliny. Najmniej antybiotyków stosuje się w lecznictwie zamkniętym również w Holandii (około 1,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Finlandii (około 2,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce w lecznictwie zamkniętym stosuje się około 1,7 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Udział poszczególnych grup antybiotyków w strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym różnił się pomiędzy krajami. W przeciwieństwie do struktury zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym, w żadnym kraju penicyliny nie były najczęściej stosowaną grupą antybiotyków. Udział cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) oraz innych grup antybiotyków w ogólnej strukturze zużycia w lecznictwie zamkniętym był ogólnie proporcjonalnie wyższy w porównaniu ze strukturą zużycia w lecznictwie otwartym.

Jednocześnie odnotowano dużą zmienność pod względem udziału poszczególnych grup antybiotyków w ogólnej strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym pomiędzy poszczególnymi krajami: odsetek zużycia cefalosporyn i innych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) wahał się od 7 proc. w Wielkiej Brytanii do 55 proc. w Bułgarii; makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 3 proc. w Szwecji do 17 proc. w Irlandii; natomiast chinolonów od 4 proc. w Wielkiej Brytanii do 19 proc. na Malcie.

Przeciętny poziom zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE-EOG wynosił 2,1 DDD na 1000 mieszkańców/dzień i odnotowano znamienny jego wzrost w latach 2010-2014. Znaczący wzrost zużycia antybiotyków odnotowano w lecznictwie zamkniętym w Danii, w żadnym z krajów nie odnotowano spadku poziomu zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym.
Podobnie jak w przypadku lecznictwa otwartego, w lecznictwie zamkniętym obserwuje się w krajach UE/EOG wzrost zażywania antybiotyków, czego nie odnotowujemy w Polsce.

Najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 w roku 2015 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: śląskim (1,542 DID), łódzkim (1,465 DID) i lubelskim (1,387 DID). Najniższe zużycie grupy J01 zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,658 DID), warmińsko-mazurskim (1,189 DID) i kujawsko-pomorskim (1,201 DID).

Struktura zużycia grupy J01 w województwach o najwyższym zużyciu zmieniła się w stosunku do 2014 roku, kiedy najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: mazowieckim (1,570 DID), śląskim (1,568 DID) i łódzkim (1,517 DID). Najniższe zużycie grupy J01, podobnie jak w roku 2015, zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,196 DID), warmińsko-mazurskim (1,285 DID) i kujawsko-pomorskim (1,298 DID). Różnica między województwem o najwyższym i najniższym poziomie zużycia grupy J01 wyniosła w 2015 roku 0,376 DID i była bardzo podobna do różnicy z 2014 roku, kiedy wyniosła 0,374 DID.
Uwzględniając podział antybiotyków na grupy w latach 2014-2015, w Polsce w lecznictwie zamkniętym najczęściej stosowanymi były (w kolejności malejącej): penicyliny (J01C), cefalosporyny i pozostałe antybiotyki ?-laktamowe (J01D), inne leki przeciwbakteryjne (J01X), chinolony (J01M), makrolidy, linkozamidy i streptograminy (J01F), tetracykliny (J01A), sulfonamidy i trimetoprim (J01E) oraz aminoglikozydy (J01G).

Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy

Cukrzyca, jak powszechnie wiadomo, to plaga XXI wieku[2]. Należy podkreślić, iż zachorowalność na tę chorobę rośnie w zastraszającym tempie we wszystkich regionach świata[3]. Wymienia się wiele czynników zwiększających ryzyko rozwoju cukrzycy, a wśród nich obok czynników genetycznych także: siedzący tryb życia, zbyt małą aktywność fizyczną oraz występowanie nadwagi i otyłości. Potencjalnych przyczyn rozwoju choroby upatruje się także w zażywaniu antybiotyków. Na temat zależności stosowania antybiotyków i rozwoju cukrzycy powstały już prace naukowe, spośród których kilka zasługuje na szczególną uwagę.

Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej[4,5]. Antybiotyki powodują wyraźne zmiany w mikroflorze jelitowej polegające na zmniejszeniu się lub zwiększeniu niektórych szczepów bakterii. Obserwowany jest również brak powrotu do początkowego składu mikroflory jelitowej u niektórych osób[6,7].

Wydaje się, że bakterie jelitowe mogą wpływać na metabolizm ustrojowy. Autorzy Mikkelsen KH. i wsp.[8] postanowili przebadać wpływ stosowania antybiotyków na ryzyko rozwoju cukrzycy typu

2. Ponadto, autorzy próbowali ustalić, czy ewentualny obserwowany wpływ zależy od rodzaju stosowanego antybiotyku.

Autorzy objęli badaniem populację Duńczyków z typem 2 cukrzycy, korzystając z danych Danish National Registry of Patients, Danish National Prescription Registry oraz Danish Person Registry. Ostatecznie do badania zakwalifikowano 170 504 chorych na cukrzycę typu 2 oraz 1 364 007 osób niedotkniętych tą chorobą. Charakterystykę badanych grup przedstawia tabela 1.

Chorzy na cukrzycę typu 2 realizowali średnio 0,8 recepty na antybiotyk na rok, zaś osoby z grupy kontrolnej 0,5 recepty na rok. Tylko 9 proc. chorych z cukrzycą i 13 proc. osób z grupy kontrolnej nie skorzystało z ani jednej recepty na antybiotyk.

Naukowcy wykazali, że po zastosowaniu antybiotyków 2-4 razy w ciągu roku ryzyko rozwoju cukrzycy wzrastało o 23 proc., zaś przy zastosowaniu antybiotyków ? 5 razy o 65 proc. w stosunku do osób zażywających antybiotyki w ciągu roku od 0 do 1 razu.

Autorzy zastanawiali się, czy któryś ze stosowanych antybiotyków w sposób szczególny wpływa na wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Najciekawsze wyniki z tej obserwacji prezentuje tabela 2.

Autorzy wykazali, iż ryzyko rozwoju cukrzycy de novo wzrasta po zastosowaniu antybiotyków ze wszystkich badanych grup, z wyjątkiem klindamycyny. Nie dowiedli natomiast zależności pomiędzy dawką zastosowanego antybiotyku a ryzykiem rozwoju cukrzycy. Ryzyko to było nieco wyższe jednak po zastosowaniu antybiotyków o wąskim spektrum działania i antybiotyków bakteriostatycznych[8].

Wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy następował natomiast w chwili kumulacji większej dawki antybiotyków w czasie. Częste zażywanie antybiotyków stwierdzano u chorych na cukrzycę już 15 lat przed jej rozwojem. Naukowcy sugerują, że jest to efekt tego, iż chorzy na cukrzycę typu 2 już wiele lat wcześniej przed jej rozpoznaniem częściej przechodzą infekcje i w związku z tym częściej zażywają antybiotyki, które według ich obserwacji zwiększają ryzyko zachorowania na tę chorobę. Wykazano, że osoby te jeszcze przed rozpoznaniem cukrzycy częściej dotknięte były infekcją dróg moczowych, infekcjami skórnymi czy infekcjami dróg oddechowych w porównaniu z grupą kontrolną[9]. W kwestii większego narażenia na infekcje należy również brać pod uwagę, iż ryzyko to jest większe u osób otyłych. Tym samym osoby te częściej zażywają antybiotyki, co dodatkowo zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy[2].

Często od rozwoju cukrzycy do jej rozpoznania mija wiele lat. Pojawiająca się w tym czasie hiperglikemia zaburza czynność układu immunologicznego i sprzyja infekcjom[10].

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że antybiotyki wpływają na insulinowrażliwość, na tolerancję glukozy i depozyty lipidowe (poprzez zmiany w mikroflorze jelit)[11].

W większości badań wykazano, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost tłuszczowej masy ciała oraz ogólny wzrost masy ciała (niezależnie od rodzaju stosowanego antybiotyku)[12].

Antybiotyki mogą wywierać bezpośredni wpływ na homeostazę glukozy u chorych na cukrzycę typu 2 niezależnie od zmian w mikroflorze jelit[13].

Reasumując, autorzy wywnioskowali na podstawie swoich badań, że chorzy z typem 2 cukrzycy w porównaniu z osobami bez cukrzycy częściej zażywali antybiotyki przed rozpoznaniem choroby. Powodem tego może być zarówno bezobjawowo przebiegająca cukrzyca, jak i stan przedcukrzycowy, które pociągają za sobą zwiększone ryzyko infekcji. Należy podkreślić również, że stosowanie antybiotyków może mieć wpływ na gospodarkę lipidową i węglowodanową.

Mikrobiota jelit wpływa na szlaki metaboliczne istotne w patogenezie otyłości, insulinooporności i cukrzycy. W najnowszych badaniach wykazano, że otyłości, insulinooporności i cukrzycy towarzyszyły zmiany w składzie mikrobioty oraz zmniejszenie zróżnicowania bakteryjnego w jelitach[14,15]. Co ciekawe, wykazano również zmiany w mikrobiocie jelitowej u chorych na cukrzycę typu 1[16]. Szczególne zmiany dotyczą Bacteroides i Firmicutes[14]. Antybiotykoterapia zmienia mikroflorę jelitową.

U chorych otyłych, z insulinoopornością oraz z cukrzycą obserwujemy utrzymywanie się subklinicznego stanu zapalnego. Wiele badań wskazuje, iż jelitowa mikrobiota bierze udział w przebiegu przewlekłego stanu zapalnego toczącego się w jelitach. Powoduje to zwiększoną przepuszczalność jelit dla endotoksyn nasilających insulinooporność[14]. Dowiedziono również, że wzrost bakteryjnego 16srDNA we krwi wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy u ludzi[17]. Nie należy także zapominać, że jelitowa mikrobiota produkuje krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które wywierają wpływ na jelitową glukoneogenezę, a poprzez to zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy[18].

Celem pracy autorów Boursi i wsp.[19] była ocena, czy wcześniejsze narażenie na antybiotyki (>1 raz w czasie ostatniego roku) zwiększa ryzyko cukrzycy. Autorzy do badania włączyli 208 002 chorych na cukrzycę i 815 576 osób zdrowych. Naukowcy wykazali, że pojedyncze zastosowanie terapii z użyciem antybiotyku nie zwiększa ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Zastosowanie 2 do 5 cykli terapii z użyciem antybiotyków zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.

Dotyczy to antybiotyków z grupy penicylin, cefalosporyn, makrolidów oraz chinolonów. Ryzyko to rośnie średnio o 8 proc. po zastosowaniu pochodnych penicylin (HR-1,08, 95 proc. CI 1,05?1,11) oraz o 15 proc. po zastosowaniu chinolonów (HR-1,15, 95 proc. CI 1,08?1,23). Ryzyko to rośnie szczególnie po zastosowaniu >5 cykli terapii z użyciem antybiotyków. Dotyczy to szczególnie antybiotyków z grupy chinolonów (HR-1,37, 95 proc. CI 1,19?1,58). Autorzy w swoich badaniach nie wykazali powiązania pomiędzy ryzykiem rozwoju cukrzycy ze stosowaniem leków przeciwwirusowych i przeciwgrzybiczych. Po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

W 2017 roku autorzy Ye M. i wsp.[20] pracujący w Edmonton w Kanadzie na Uniwersytecie Alberta przebadali związek pomiędzy stosowaniem antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy u osób dorosłych.

Autorzy w latach 2000-2008 zrandomizowali 29 878 osób w wieku 35-69 lat zamieszkujących stan Alberta, niecierpiących z powodu chorób nowotworowych. Ostatecznie po wykluczeniu części chorych z innych powodów obserwacją objęto 25 583 osoby. Spośród nich w okresie od 2000 do 2015 roku cukrzycę rozwinęło 1676, zaś wolnych od cukrzycy było 13 401 osób.
Po przeprowadzeniu badania autorzy stwierdzili, że osoby, które rozwinęły cukrzycę, miały niższe dochody, były gorzej wykształcone, miały wyższy wskaźnik BMI oraz mniejszy współczynnik aktywności fizycznej. Najciekawsze wyniki prezentuje tabela 3.

Z zaprezentowanych danych jasno wynika, że ryzyko rozwoju cukrzycy u leczonych antybiotykami szybko rośnie, i to wraz z ilością zastosowanych antybiotykoterapii. Autorzy porównali i dopasowali uzyskane dane do innych badanych parametrów. Po dopasowaniu danych do stosowania innych leków, rasy, rodzinnego ryzyka rozwoju cukrzycy, BMI i stylu życia nie odnotowali istotnych różnic statystycznych pomiędzy ilością cykli stosowanych antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy.

U osób stosujących 2-4 cykle antybiotykoterapii, jak i u tych stosujących 0-1 cyklu antybiotykoterapii ryzyko wynosiło 0,97 (95 proc. CI 0,83-1,13), zaś u stosujących ? 5 cykli antybiotykoterapii w stosunku do tych stosujących 0-1 wynosiło 0,98 (95 proc. CI 0,82-1,18)[20].
Autorzy reasumując stwierdzili, że wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy u stosujących antybiotyki mógł zależeć od innych, nieuwzględnionych przez innych autorów, czynników.

W celu uzyskania ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy antybiotyki zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy należy przeprowadzić dobrze przygotowane, randomizowane, wieloośrodkowe badania.

Piśmiennictwo:

1. Olczak-Pieńkowska A. ?Monitorowanie zużycia antybiotyków ? aktualne dane europejskie Aktualności Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków 2015?, 2, 1 ? 9.

2. Falagas M.E., Kompoti M. ?Obesity and infection? Lancet Infect Dis.2006, 6, 438?446.

3. K. Ogurtsova, J.D. da Rocha Fernandes, Y. Huang, U. Linnenkamp, L. Guariguata, D. Cavan, J.E. Shaw, L.E. Makaroff: IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040, Diab Res Clin Pract, 2017, 128, 40 ? 50

4. Qin J., Li Y., Cai Z., et al. ?Metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes?, Nature. 2012, 490, 55?60.

5. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I., et al. ?Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control?, Nature. 2013, 498 , 99?103.

6. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J.K. ?Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota?, ISME J. 2007, 1, 56?66.

7. Dethlefsen L., Relman D.A. ?Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation?, Proc Natl Acad Sci. 2010, 108 (Suppl 1) , 4554?4561.

8. Mikkelsen K.H., Knop FK, Frost M, Hallas J, Pottegard A. ?Use of Antibiotics and Risk of Type 2 Diabetes: A Population-Based Case-Control Study?, J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100, 3633-3640.

9. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk?, Eur J Endocrinol. 2015 , 172: 639-648.

10. Delamaire M., Maugendre D., Moreno M., Le Goff M.C., Allannic H. Genetet B. ?Impaired leucocyte functions in diabetic patients?, DiabetMed. 1997, 14, 29?34.

11. Cho I., Yamanishi S., Cox L., et al. ?Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity?, Nature. 2012, 488, 621-626.

12. DeSá Del Fiol F., Tardelli Ferreira, ACM, Marciano J.J., Marques MC. Sant Ana L.L. ?Obesity and the use of antibiotics and probiotics in rats?, Chemotherapy. 2015, 60 , 162?167.

13. Chou H.-W., Wang J.-L., Chang C.-H., Lee J.-J., Shau W.-Y., Lai M.-S. ?Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan?, Clin Infect Dis. 2013, 57, 971?980.

14. Tremaroli V., Backhed F. ?Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism?, Nature. 2012, 489, 242?249.

15. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G., et al. ?Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers?, Nature, 2013, 500, 541?546.

16. de Goffau M.C., Fuentes S., van den Bogert B., Honkanen H., de Vos W.M., Welling G.W., et al. ?Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children?, Diabetologia, 2014, 57, 1569?1577

17. Amar J., Serino M., Lange C., Chabo C., Iacovoni J., Mondot S., et al. ?Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept?, Diabetologia, 2011, 54, 3055?3061.

18. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A. et al. ?Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits?, Cell, 2014, 156, 84?96.

19. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk? Eur J Endocrinol. 2015, 172 , 639-648.

20. Ye M., Robson P.J., Eurich D.T., Vena J.E., Xu J.Y., Johnson J.A. ?Systemic use of antibiotics and risk of diabetes in adults: A nested case-control study of Alberta’s Tomorrow Project?, Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 20. doi: 10.1111/dom.13163.

Artykuł Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) jest jedną z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczaną do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę.

Cukrzyca była chorobą znaną już w starożytności. W V wieku p.n.e. opisywano przypadki osób skarżących się na znacznego stopnia pragnienie połączone z dużą poliurią i ogromnym osłabieniem. Mocz badanych określono jako słodki lub miodowy. Chorym zalecano spożywanie ryżu, produktów zbożowych oraz słodyczy. Przez lata sądzono, że cukrzyca to choroba nerek. Dopiero w niedalekiej przeszłości zrozumiano, że cukrzyca to choroba trzustki, zaś uszkodzenie nerek stanowi jej powikłanie.

Na początku lat siedemdziesiątych XX wieku szybko zaczęła wzrastać liczba chorych na cukrzycę, którzy wymagali leczenia hemodializami. Początkowo dotyczyło to prawie wyłącznie chorych na cukrzycę typu 1. W niedługim czasie jednak okazało się, że liczba chorych na cukrzycę typu 2 wymagających takiego leczenia jest podobna. Obecnie chorzy na cukrzycę leczeni hemodializami to ponad 27 proc. chorych leczonych nerkozastępczo w Polsce.

Definicja cukrzycowej choroby nerek

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii, dotyczące nerek. Charakteryzuje się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej prowadzącym do przerostu kłębuszków i nerek oraz zaburzeń hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę i powodują uszkodzenie włośniczek kłębuszka nerkowego. Uszkodzenie to jest wynikiem długotrwałego, zwiększonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę. Ryzyko uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę jest 12-17-krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy.

Obecnie przyjmuje się następujące kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:

1. występowanie utrzymującej się albuminurii > 300 mg/dobę (> 200 ?g/min albo > 300 mg/g kreatyniny). Albuminurii tej towarzyszy oznaczany za pomocą rutynowych metod białkomocz przekraczający 0,5 g/dobę,
2. współistnienie retinopatii cukrzycowej,
3. brak klinicznych lub laboratoryjnych dowodów innej choroby nerek i dróg moczowych.

Jeżeli chory spełnia wszystkie trzy w/w kryteria, to w większości przypadków rozpoznanie nefropatii cukrzycowej jest właściwe, chociaż istnieją wyjątki, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 2.

Epidemiologia

Cukrzyca typu 1

U ok. 20-30 proc. chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się obecność mikroalbuminurii po 15 latach trwania choroby. Mniej niż połowa z tych chorych rozwinie jawną nefropatię cukrzycową. Umiarkowanie podwyższone wydalanie albumin z moczem może ulec regresji lub pozostać na tym samym poziomie. Czynnikami wiodącymi do tego są lepsze wyrównanie glikemii i ciś-
nienia tętniczego, głównie po zastosowaniu blokera enzymu konwertującego lub blokera receptora angiotensyny 1.

Cukrzyca typu 2

U osób rasy kaukaskiej chorobowość z powodu progresji choroby nerek jest mniejsza u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z chorymi z typem 1 cukrzycy. Może to wynikać z faktu późniejszego rozwoju oraz ekspozycji na zmiany w przebiegu cukrzycy typu 2 aniżeli w typie 1. Ryzyko rozwoju uszkodzenia nerek jest jednak porównywalne w obu grupach. Ryzyko rozwoju białkomoczu i krańcowej niewydolności nerek jest również porównywalne u chorych z typem 1 i 2 cukrzycy.

Klasyfikacja cukrzycowej choroby nerek

W 2002 roku ukazały się w USA wytyczne Narodowej Federacji Nerkowej dotyczące oceny, klasyfikacji i stratyfikacji przewlekłej choroby nerek. Zgodnie z powyższą klasyfikacją uszkodzenie nerek zdefiniowano jako obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek, początkowo bez zmniejszenia GFR, które z czasem mogą prowadzić do zmniejszenia wartości tego wskaźnika. Markerami uszkodzenia nerek są nieprawidłowości składu krwi lub moczu, bądź nieprawidłowości w badaniach obrazowych. Kryteria rozpoznawania przewlekłych chorób nerek przedstawiono w tabeli 1, zaś stadia przewlekłych chorób nerek, w tym cukrzycowej choroby nerek, przedstawiono w tabeli 2.

W oparciu o zaprezentowane definicje praktycznie u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 można by rozpoznać przewlekłą chorobę nerek. W badaniach obrazowych u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się powiększone wymiary nerek utrzymujące się ponad trzy miesiące, a dodatkowo, uwzględniając wyniki badań morfologicznych u ludzi i u zwierząt doświadczalnych z cukrzycą, prawie zawsze stwierdzić można nieprawidłowości morfologiczne nerek, zwłaszcza po kilku latach trwania cukrzycy. Podobne zmiany występują u większości chorych na cukrzycę typu 2. Na podstawie tych danych uzasadnione jest założenie, że u wszystkich chorych na cukrzycę rozwija się cukrzycowa przewlekła choroba nerek, która u ok. 30-55 proc. osób predysponowanych genetycznie i przy złej kontroli metabolicznej cukrzycy może prowadzić do ujawnienia się cukrzycowej choroby nerek, objawiającej się utrzymującą się mikroalbuminurią czy białkomoczem.

Należy podkreślić, że przewlekła choroba nerek u chorych na cukrzycę nie musi być cukrzycową chorobą nerek. Występujące u takich chorych niecukrzycowe choroby nerek lub współistniejące z nefropatią cukrzycową schorzenia nerek wymagają odrębnej diagnostyki i leczenia. U chorych na cukrzycę typu 2 współistnienie niecukrzycowych chorób nerek pojawia się w ponad 20 proc. przypadków. Oznacza to, że nie każda choroba nerek u chorego na cukrzycę jest nefropatią cukrzycową.

W Polsce obserwuje się stały, systematyczny wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo. Obecnie stanowią oni ponad 27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo. Wśród chorych na cukrzycę typu 1 i 2 po 25 latach trwania choroby nefropatia cukrzycowa rozwinie się u 25-40 proc. osób.

Czynniki wpływające na uszkodzenie nerek w cukrzycy

Wśród czynników mających istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy pod uwagę należy wziąć:

a. czynniki genetyczne
b. czynniki metaboliczne, takie jak:
– hiperglikemia
– nasilona nieenzymatyczna glikacja białek (AGE)
– zaburzenia czynności w szlaku
– nasilony stres oksydacyjny
– występujące zaburzenia lipidowe
– nadmierne spożycie białka w diecie
– występujące często nadciśnienie tętnicze
– zwiększona aktywność miejscowego układu reninowo-angiotensynowego
– zwiększone wydalanie albumin z moczem
– inne czynniki.

Wśród innych czynników wpływających na rozwój uszkodzenia nerek należy wymienić: wiek i płeć, czas trwania cukrzycy, palenie tytoniu, nadmierne spożycie białka w diecie, insulinooporność, stosowanie mineralokortykoidów oraz doustnych leków antykoncepcyjnych, niedobór witaminy D.

Patogeneza i patofizjologia cukrzycowej choroby nerek

Patogeneza cukrzycowej choroby nerek jest bardzo złożona. Najogólniej rzecz ujmując, jest ona zależna od czynników genetycznych ? niepodlegających modyfikacji ? oraz czynników środowiskowych ? mogących ulec wielu modyfikacjom. Dotychczasowe badania wykazały, iż predyspozycja genetyczna do rozwoju cukrzycowej choroby nerek dotyczy 30-40 proc. chorych na cukrzycę i to zarówno typu 1, jak i 2.

Postęp w rozumieniu patofizjologii nefropatii cukrzycowej pozwala w znacznym stopniu na zapobieganie tej chorobie, na jej zahamowanie lub na spowolnienie jej progresji. Wykazano, że zmiany w kłębuszkach nerkowych są odwracalne po transplantacji trzustki. Wykazano również, że zmiany w nerkach chorych na cukrzycę typu 2 są bardziej heterogenne aniżeli u chorych na cukrzycę typu 1.

Wielu uczonych włożyło wielki wkład w poznanie patogenezy i w leczenie cukrzycowej choroby nerek. Należy wymienić następujące kroki dokonane w tej dziedzinie:

1. odkrycie przez Mogensena znaczenia wzmożonego wydalania albumin z moczem w patogenezie uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę,
2. wykazanie, iż dobre wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 zwalnia progresję cukrzycowej choroby nerek,
3. udowodnienie, że lepsze wyrównanie ciśnienia tętniczego krwi spowalnia progresję cukrzycowej choroby nerek,
4. wykazanie ogromnej roli blokerów ACE i blokerów AT1 w zapobieganiu rozwojowi powikłań mikronaczyniowych,
5. wykazanie ogromnego znaczenia leczenia wieloczynnikowego u chorych na cukrzycę typu 2 w zapobieganiu powikłaniom.

Ocena ryzyka uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę

Czynniki ryzyka rozwoju uszkodzenia nerek w grupie chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 przedstawiono w tabeli 3.

Jak wynika z przestawionych danych, dokładnie zebrany wywiad lekarski oraz przeprowadzenie wnikliwego badania lekarskiego może wskazać osoby o zwiększonym ryzyku rozwoju cukrzycowego uszkodzenia nerek.

Zapobieganie cukrzycowej chorobie nerek

Najczęściej stosowaną metodą oceny skuteczności wszelkich sposobów zapobiegania cukrzycowej chorobie nerek są regularne badania przesiewowe w kierunku występowania zwiększonej albuminurii. Utrzymująca się u chorych na cukrzycę normoalbuminuria dowodzi skuteczności podjętego działania nefroprotekcyjnego. Zapobieganie występowaniu mikroalbuminurii ma zasadnicze znaczenie w profilaktyce zarówno cukrzycowej choroby nerek, jak i innych powikłań naczyniowych w cukrzycy. Wykrycie utrzymującej się mikroalbuminurii jest wczesnym i przydatnym klinicznie wskaźnikiem uszkodzenia nerek, który w badaniach oceniających postępowanie nefroprotekcyjne stanowi często poszukiwany punkt końcowy.

Dla zapobieżenia cukrzycowej chorobie nerek ogromne znaczenie ma:

1. optymalna kontrola glikemii,
2. optymalna kontrola ciśnienia tętniczego krwi,
3. optymalna kontrola gospodarki lipidowej.

Ad. 1. Znaczenie optymalnej kontroli glikemii

Wydaje się, że jednym z najważniejszych czynników zapobiegających powstawaniu nefropatii cukrzycowej i spowalniających progresję choroby nerek jest dobra kontrola glikemii. Dobre wyrównanie glikemii przyczynia się do spowolnienia progresji powikłań cukrzycowych, w tym powikłań dotyczących nerek. W zaleceniach PTD na rok 2018 zawarto następujące kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej u chorych na cukrzycę (tabela 4).

Ad 2. Znaczenie kontroli ciśnienia tętniczego

U osób z cukrzycą typu 1 nadciśnienie występuje zwykle równolegle z rozwojem nefropatii. Jest to zatem u tych chorych nadciśnienie nerkopochodne. Natomiast u chorych na cukrzycę typu 2 nadciśnienie wiąże się przede wszystkim z występowaniem otyłości, insulinooporności i hiperinsulinemii.

Samo obniżenie wartości ciśnienia wywiera znamienny wpływ zarówno na występowanie incydentów sercowo-naczyniowych, jak i na białkomocz oraz szybkość spadku klirensu kreatyniny. Zatem samo obniżenie ciśnienia, niezależnie od użytego leku przeciwnadciśnieniowego, jest niezwykle ważnym elementem postępowania nefroprotekcyjnego. Ma to szczególne znaczenie, tym bardziej że leczenie nadciśnienia u chorego na cukrzycę jest trudne i w praktyce klinicznej wymaga stosowania średnio 3-5 leków przeciwnadciśnieniowych. Leki wpływające na układ RAA (inhibitory konwertazy, leki blokujące receptor AT1 dla angiotensyny II, inhibitory reniny, a także leki blokujące receptor mineralokortykoidowy) dodatkowo działają nefroprotekcyjnie, silniej niż by to mogło wynikać z samego obniżenia ciśnienia tętniczego. Są to zatem leki z wyboru w terapii nefropatii cukrzycowej, niezależnie od wysokości ciśnienia tętniczego.

Ad 3. Znaczenie kontroli gospodarki lipidowej

Dyslipidemia występująca u chorych na cukrzycę może doprowadzać do uszkodzenia nerek między innymi poprzez pobudzenie wytwarzania cytokin, proliferacji komórek mezangialnych i syntezy macierzy pozakomórkowej, a także upośledzenie hemodynamiki kłębuszka nerkowego.

Badania przesiewowe w celu rozpoznania wczesnego stadium cukrzycowej choroby nerek

Ponieważ wczesne stadium cukrzycowej choroby nerek przebiega bez objawów klinicznych, w celu jego rozpoznania konieczne jest regularne wykonywanie badań przesiewowych. Pod tym pojęciem rozumiemy przede wszystkim określenie wydalania albumin z moczem oraz ocenę czynności nerek.

Określenie wydalania albumin z moczem oraz filtracji kłębuszkowej

Badanie albuminurii wykonuje się po raz pierwszy u chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozpoznania choroby (mikroalbuminurię można stwierdzić już na tym etapie choroby u prawie 20 proc. chorych). U chorych na cukrzycę typu 1 albuminurię po raz pierwszy należy określić u tych chorych, u których czas trwania choroby jest dłuższy niż 5 lat. W ostatnich latach jednak coraz częściej u chorych na cukrzycę zwraca się uwagę na tzw. wczesną utratę filtracji kłębuszkowej, czyli przyspieszone pogorszenie czynności nerek, będące najprawdopodobniej inną niż albuminuria manifestacją cukrzycowej choroby nerek. Do takiego zjawiska dochodzi w 9-32 proc. przypadków przed pojawieniem się mikroalbuminurii, a w 31-42 proc. przypadków u chorych z występującą już mikroalbuminurią. W dostępnych publikacjach takie pogorszenie czynności nerek definiuje się zwykle ilościowo jako zmniejszenie GFR szybsze niż 3,3 proc. na rok.

Biorąc pod uwagę powyższe stwierdzenia, badania przesiewowe w kierunku cukrzycowej choroby nerek powinny uwzględnić nie tylko wydalanie albumin z moczem, ale i określenie GFR.
Dla uchwycenia trendu zmian badania te muszą być wykonywane w sposób powtarzany w określonych odstępach czasu. Według zaleceń PTD kreatyninemię należy określić co roku, a u chorych z podwyższonymi jej wartościami co pół roku.

Jeżeli chodzi o oznaczenie albuminurii, PTD zaleca jego wykonanie raz w roku, ale jedynie u chorych nieleczonych inhibitorami ACE lub sartanami. Zdaniem autorów jednak także u chorych leczonych lekami wpływającymi na układ RAA oznaczenie albuminurii powinno być wykonywane (np. co 2 lata) tak, aby można było uchwycić początki cukrzycowej choroby nerek, monitorować ją i ewentualnie zintensyfikować leczenie.

Mikroalbuminurię stwierdza się, gdy wydalanie albumin z moczem dobowym (zbiórka przez 24 godziny, brak cech zakażenia dróg moczowych) jest równe lub większe niż 30 mg/dobę i nie przekracza 300 mg/dobę. Wydalanie albumin z moczem mniejsze niż 30 mg/dobę określa się jako normoalbuminurię.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR > 60 ml/min

W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min). Pierwszym objawem klinicznym cukrzycowej choroby nerek mogą być obrzęki obwodowe. Obrzęki pojawiają się u chorych z białkomoczem > 3 g/dobę. Są wywołane zatrzymaniem płynów organizmie. Na i na ogół są niewielkie i rozwijają się przy eGFR > 60 ml/min.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR < 60 ml/min

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (układ pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min.
Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu przedstawia tabela 5.

Leczenie cukrzycowej choroby nerek

1. Postępowanie dietetyczne

Chory z mikroalbuminurią lub jawnym białkomoczem

Mikroalbuminuria i białkomocz mogą być pierwszymi objawami nefropatii cukrzycowej. Wykazano, że ilość przyjmowanego w diecie białka koreluje z nasileniem mikroalbuminurii. Większość przeprowadzonych badań wykazuje, że stosowanie diety z ograniczeniem białka (zwykle do 0,8 g/kg m.c./dobę) u chorych z cukrzycą typu 1 ma korzystne efekty, zmniejszając mikroalbuminurię i progresję nefropatii. Nie udało się wykazać wpływu ograniczenia białka w diecie na zmniejszenie albuminurii u chorych na cukrzycę typu 2.

Dieta niskowęglowodanowa oraz o małej zawartości żelaza również może spowolnić progresję nefropatii i wydłużyć czas rozpoczęcia dializoterapii. Ważnym elementem postępowania jest ograniczenie sodu w diecie. Wykazano, iż u chorych leczonych ACE blokerami lub AT1 blokerami nie dochodzi do zmniejszenia białkomoczu pomimo obniżenia ciśnienia tętniczego bez redukcji spożycia soli w diecie. Spożywanie w diecie ? 70 mmol Na/dzień znamiennie nasila działanie AT1 blokerów. Ograniczenie spożycia soli w diecie do tego poziomu jest trudne do osiągnięcia, stąd za optymalny poziom możliwy do uzyskania przyjęto poziom ? 100 mmol Na/dzień. Kiedy redukcja do tego poziomu nie przynosi rezultatu, należy w leczeniu zastosować diuretyki.

Chory z upośledzeniem filtracji kłębuszkowej w okresie przeddializacyjnym

Najważniejszym celem terapeutycznym jest u tych chorych zwolnienie progresji choroby nerek w takim stopniu, aby odsunąć jak najbardziej w czasie moment rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. W tym aspekcie najważniejsze wydają się trzy elementy leczenia dietetycznego. Pierwszym z nich jest obniżenie stężenia cholesterolu, które osiąga się przede wszystkim leczeniem statynami, a w świetle opublikowanego niedawno badania SHARP bardzo korzystne może być dla chorych ich łączenie z ezetymibem. Drugim elementem jest zastosowanie diety z ograniczeniem białka. Zawartość białka w diecie chorych w zaawansowanych stadiach CChN nie powinna być niższa niż 0,8 g/kg m.c./dobę. Trzecim elementem postępowania dietetycznego spowalniającym progresję przewlekłej choroby nerek jest ograniczenie podaży sodu (do 50-100 mmol/dobę, około 1,4-2,3 g/dobę).

Hemodializowani chorzy z nefropatią cukrzycową

U chorych hemodializowanych konieczne jest ograniczenie płynów, co zapobiega przewodnieniu i wzrostowi ciśnienia tętniczego. Zaleca się takie ograniczenie ilości przyjmowanych płynów, aby przyrost masy ciała między dializami był jak najmniejszy i nie przekraczał 2-2,5 kg. Ograniczenie ilości przyjmowanego w pożywieniu sodu może być również tym (i nie tylko tym) uzasadnione. Ograniczenie zawartości białka w diecie u chorych hemodializowanych nie powinno być zbyt duże, jako że może ono powodować ujemny bilans azotowy i niedożywienie. Optymalna u tych chorych wydaje się podaż 1,0-1,2 g białka na kg m.c/dobę. Jeżeli stężenie fosforu w surowicy jest wysokie, zaleca się raczej opanowanie hiperfosfatemii środkami farmakologicznymi (węglan lub octan wapnia, sevelamer, sole żelaza lub lantanu), ew. zmniejszenie podaży białka do 0,8-1,1 g/kg m.c./dobę. W przypadkach wystąpienia zespołu MIA leczenie dietetyczne najczęściej nie jest wystarczające. Zaleca się wtedy przede wszystkim zwiększenie częstości i wydłużenie czasu trwania hemodializ (np. codzienne dializy).

Chorzy z nefropatią cukrzycową dializowani otrzewnowo

U chorych dializowanych otrzewnowo leczenie za pomocą odżywiania jest podobne jak u chorych hemodializowanych. Uważa się, że zawartość białka w pożywieniu powinna być większa (1,2-1,5 g/kg m.c./dobę). Należy pamiętać o tym, że płyn do dializ otrzewnowych zawiera glukozę, co może negatywnie wpływać na wyrównanie cukrzycy i powinno być wyrównane mniejszą podażą glukozy i innych cukrów w diecie.

2. Kontrola glikemii

W leczeniu cukrzycowej choroby nerek ma znaczenie zarówno leczenie niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne.

Znaczenie niefarmakologicznej kontroli glikemii

Jako forma monoterapii (bez towarzyszącego leczenia farmakologicznego) znajduje ona zastosowanie prawie wyłącznie u chorych na cukrzycę typu 2. Szczególnie normalizacja masy ciała, a nawet jej zmniejszenie tylko o 10 proc., może przynieść u tych pacjentów zbawienne efekty metaboliczne.

Znaczenie farmakologicznej kontroli glikemii

U zdecydowanej większości chorych na cukrzycę typu 2 i praktycznie u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 prawidłowe lub prawie prawidłowe wartości glikemii poposiłkowej można uzyskać jedynie za pomocą środków farmakologicznych.

Należy wspomnieć, że dobra kontrola glikemii może także odgrywać rolę długo po zakończeniu badania interwencyjnego (legacy effect). I tak, na podstawie obserwacji chorych, którzy zakończyli badanie UKPDS, wykazano, że jeszcze 10 lat później u leczonych kiedyś intensywnie stwierdzano korzystne efekty makro- i mikronaczyniowe.

Stosowanie leków przeciwcukrzycowych u chorych z cukrzycową chorobą nerek

– Metformina

Przeciwwskazane jest bezwzględnie stosowanie metforminy u chorych z eGFR 30 ml/min/1,73 m2. U chorych na cukrzycę typu 2 z eGFR na tym poziomie jest to możliwe po obniżeniu dawki leku do 1,0 g/dobę.

– Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika pierwszej generacji prowadzą do utrzymującej się przez długi czas ciężkiej hipoglikemii u chorych z upośledzoną czynnością nerek. W tej sytuacji ich stosowanie jest przeciwwskazane. Z kolei pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji takie jak: gliklazyd i glipizyd nie powodują tego zjawiska, stąd stanowią one pewną opcję terapeutyczną w tej grupie chorych. Dawki glimepirydu u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek muszą być zmniejszone.

– Glitazony

Dawka pioglitazonu nie musi być redukowana nawet u chorych w 5. stadium niewydolności nerek. Należy jednak pamiętać, że leki te powodują redukcję wody w organizmie chorego i mogą poprzez to nasilać niewydolność nerek.

– Gliptyny

Gliptyny są lekami bezpiecznymi u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek. Nie należy redukować dawki linagliptyny, natomiast dawka pozostałych dostępnych na rynku gliptyn (sitagliptyna, saksagliptyna, dogliptyna, wildagliptyna) musi ulec redukcji.

– Agoniści receptora GLP-1

Eksenatyd nie może być stosowany u chorych z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Z kolei liraglutyd i duloglutyd mogą być stosowane u chorych z eGFR > 30 ml/min/1,73 m2.

– Blokery SGLT2

Leki te są rekomendowane do stosowania u chorych z eGFR > 60 ml/min/1,73 m2.

– Insulina

Intensywna insulinoterapia opóźnia rozwój i progresję mikroalbuminurii i albuminurii. Insulina może być stosowana we wszystkich stadiach niewydolności nerek u chorych na cukrzycę.

3. Kontrola ciśnienia tętniczego

W licznych badaniach udowodniono korzystny wpływ obniżenia wartości ciśnienia tętniczego na częstość zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę (oraz pacjentów bez cukrzycy). Wśród badań dotyczących cukrzycy najsłynniejsze zapewne jest UKPDS, w którym wykazano, że ścisła kontrola ciśnienia tętniczego zmniejsza ryzyko zgonu o 32 proc., ryzyko udaru mózgu o 44 proc., zawału serca o 21 proc., a ryzyko wystąpienia niewydolności serca aż o 56 proc. Ryzyko pojawienia się mikroangiopatii zmalało o 37 proc.

W najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH, European Society of Hypertension) dla chorych na cukrzycę proponuje się między innymi następujące zalecenia:

– rozpoczynanie leczenia przy wartości 140/90 mm Hg lub większej, przy wartościach wysokich prawidłowych nie wydaje się to uzasadnione w świetle aktualnego stanu wiedzy, ale może być rekomendowane, szczególnie u chorych z białkomoczem

– zgodnie z aktualnym stanem wiedzy ustalona wartość docelowa ciśnienia tętniczego w wysokości 130/80 mm Hg nie znajduje potwierdzenia, a poza tym jest trudna do osiągnięcia. Realistyczne wydaje się zatem zalecenie jedynie znaczącej redukcji wartości ciśnienia bez podawania celów terapeutycznych niepopartych dowodami naukowymi

– metaanalizy dostępnych badań klinicznych wskazują, że wszystkie leki przeciwnadciśnieniowe stosowane u chorych na cukrzycę wywołują podobny efekt kardioprotekcyjny, zależny prawdopodobnie od spadku ciśnienia per se

– w terapii skojarzonej w pierwszej kolejności należy rozważyć leki blokujące układ RAA ze względu na ich dodatkowy wpływ nefroprotekcyjny.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne z kolei zaleca dążenie do wartości docelowej ciśnienia tętniczego wynoszącej 140/90 mm Hg, pozostawiając niższe wartości w przypadku chorych na cukrzycę ze współistniejącym białkomoczem (< 125/75 mm Hg).

4. Kontrola gospodarki lipidowej

Kontrola gospodarki lipidowej może być prowadzona za pomocą postępowania zarówno niefarmakologicznego, jak i farmakologicznego.

Postępowanie niefarmakologiczne

Nie ma dowodów na to, że leczenie hiperlipidemii za pomocą metod niefarmakologicznych może wywierać u chorego na cukrzycę działanie nefroprotekcyjne. U chorych z nefropatią cukrzycową, tak jak u pacjentów bez cukrzycy, korzystne wydaje się rozpoczęcie leczenia hiperlipidemii od normalizacji lub przynajmniej zmniejszenia masy ciała i diety hipolipemizującej.

Postępowanie farmakologiczne

Opublikowana w 2001 roku metaanaliza 13 niewielkich (15-118 uczestników) badań dotyczących farmakologicznego leczenia hiperlipidemii (7 z tych badań dotyczyło chorych na cukrzycę) wykazała jego korzystny wpływ na spadek filtracji kłębuszkowej (p = 0,008), a także tendencję do poprawy, jeśli chodzi o wydalanie białka z moczem (p = 0,077). W większości analizowanych badań do leczenia hiperlidemii zastosowano statyny. W Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) ? innym dużym badaniu przeprowadzonym z użyciem atorwastatyny ? wykazano pewne korzyści pod względem korzystnego wpływu leczenia na progresję eGFR, jednak nie na występowanie ani progresję albuminurii. Istnieją także dane na temat zastosowania fenofibratu w nefropatii cukrzycowej, zarówno wykazujące teoretyczne drogi jego działania, jak i potwierdzające jego wpływ u ludzi. W dwóch dużych badaniach przeprowadzonych z użyciem tego leku potwierdzono jego działanie nefroprotekcyjne.

5. Wieloczynnikowe leczenie chorych na cukrzycę powikłaną cukrzycową chorobą nerek

Leczenie chorych na cukrzycę zarówno typu 1, jak i 2 wymaga dużej wiedzy oraz ogromnego doświadczenia lekarza. W leczeniu tym ogromne znaczenie ma nawiązanie kontaktu z chorym i wyedukowanie go, jak żyć z chorobą, gdyż dążenie jedynie do wyrównania glikemii nie jest wystarczające. W artylule przedstawiam korzyści z leczenia wieloczynnikowego chorego na cukrzycę powikłaną cukrzycową chorobą nerek.

6. Nowe metody nefroprotekcji

Nefropatia cukrzycowa jest polem intensywnych badań wielu znaczących ośrodków naukowych. Ich efektem jest wiele nowych możliwości ingerencji w szlaki metaboliczne prowadzące do uszkodzenia nerek u chorego na cukrzycę. Niektóre z nich wymieniono w tabeli 6. W przyszłości nowych potencjalnych celów takiej ingerencji będzie zapewne więcej.

Patogeneza i leczenie chorych z krańcową niewydolnością nerek w przebiegu nefropatii cukrzycowej

Wielu chorych cierpiących z powodu cukrzycy na skutek uszkodzenia nerek rozwija ich krańcową niewydolność, co powoduje konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Co ważne, jest to obecnie najczęstsza przyczyna rozwoju krańcowej niewydolności nerek. W Polsce 25-27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo to chorzy z nefropatią cukrzycową.

Należy podkreślić, iż u chorych na cukrzycę dochodzi również do wielu innych zaburzeń, których przebieg i dynamika rozwoju są różne niż w przypadku chorych niecierpiących z powodu cukrzycy, a zatem wymagają innego leczenia. U tych chorych występują różne zaburzenia towarzyszące krańcowej niewydolności nerek takie jak: a. niedokrwistość; b. choroby kości; c. hipoglikemia; d. nadciśnienie tętnicze; e. dyslipidemia; f. choroby układu sercowo-naczyniowego. Wymagają one specjalistycznego postępowania terapeutycznego.

Leki hipoglikemizujące stosowane u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami

Głównymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi stosowanymi u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami są blokery DPP-4 (z odpowiednią redukcją dawki leku) oraz pochodne sulfonylomocznika (gliklazyd). U tych chorych w leczeniu należy głównie stosować insulinę. Najczęstszą kombinacją jest podawanie insuliny o przedłużonym działaniu w połączeniu z szybko działającymi insulinami lub analogami insuliny.

Z przedstawionych wyników badań wynika, że u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek, poprawiając wyrównanie glikemii, można poprawić rokowanie. Z ostatnio przeprowadzonych badań obserwacyjnych wynika, iż najlepsze wyniki leczenia w powyższej grupie chorych uzyskuje się przy HbA1c w granicach 7,0-8,0 proc.

Leczenie nadciśnienia u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami

Zgodnie z zaleceniami NKF-K/DOQI u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami należy stosować się do następujących zaleceń:

– należy ograniczyć spożycie sodu w diecie i dążyć do uzyskania suchej masy ciała
– należy zwiększyć ultrafiltrację i stosować leki, które zmniejszają zapotrzebowanie na sód w diecie
– wśród zalecanych grup leków obniżających ciśnienie należy wymienić: Ca-blokery, beta-blokery i inhibitory ACE. Ostatnie z wymienionych grup leków zmniejszają ryzyko przerostu lewej komory.

Ponadto, zwiększają ryzyko rozwoju hiperkalemii

– beta-blokery są preferowane u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową
– leki przeciwnadciśnieniowe należy stosować wieczorem, aby obniżyć ciśnienie w nocy i zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipotonii dializacyjnej.

Leczenie zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek

Zgodnie z zaleceniami NKF-K/DOQI u chorych na cukrzycę z przewlekłą chorobą nerek należy dążyć do obniżenia cholesterolu LDL do poziomu poniżej 100 mg/dl w stadiach od 1. do 4., a leczenie statynami nie powinno być rozpoczynane u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych hemodializami, którzy nie mają specjalnych wskazań kardiologicznych do ich zastosowania.

Zasady rozpoznawania chorób układu sercowo–naczyniowego u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek

Zgodnie z wytycznymi NKF-K/DOQI u wszystkich chorych hemodializowanych, niezależnie od objawów chorobowych, niezbędne jest przeprowadzanie badań przesiewowych uwzględniające występowanie tradycyjnych i nietradycyjnych czynników ryzyka. Wśród podstawowych badań w tym względzie wymienia się EKG i UKG. Należy jednak rozważyć również przeprowadzenie innych specjalistycznych badań.

Leczenie nerkozastępcze u chorych na cukrzycę

W wielu krajach, w tym również w Polsce, chorzy na cukrzycę stanowią największą grupę spośród wszystkich chorych (w Polsce 25-27 proc.), a prognozy wskazują na dalszy wzrost zachorowań w nadchodzących latach. Skalę problemu może zmniejszyć jedynie połączona, skuteczna prewencja cukrzycy, zwłaszcza typu 2, na poziomie populacyjnym wraz ze skutecznym postępowaniem nefroprotekcyjnym u wszystkich chorych od chwili rozpoznania cukrzycy.

Właściwa kwalifikacja chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek do leczenia nerkozastępczego stanowi ważny problem kliniczny. Chorzy na cukrzycę, zwłaszcza typu 2, z upośledzoną filtracją kłębuszkową ok. 30 ml/min/1,73 m2 p.c., wykazują z reguły współistnienie licznych narządowych powikłań choroby. Powikłania ze strony narządu wzroku obejmują retinopatię cukrzycową, często proliferacyjną, z upośledzeniem widzenia, a także występowanie zaćmy. Przyspieszony rozwój miażdżycy u chorych na cukrzycę przy współistniejących dodatkowych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego związanych z upośledzoną czynnością nerek oraz przy występowaniu przewlekłego zapalenia, powodują chorobę niedokrwienną serca, chorobę naczyń mózgowych i naczyń obwodowych oraz niewydolność serca u większości chorych z wartościami filtracji kłębuszkowej w granicach 40-30 ml/min/1,73 m2 p.c.

Powoduje to znacznie zwiększone ryzyko występowania incydentów sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych oraz duże ryzyko śmiertelności. Dodatkowym czynnikiem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek jest niedokrwistość występująca wcześniej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę i zwykle niedostatecznie skutecznie leczona. Neuropatia obwodowa czuciowa i czuciowo-ruchowa oraz neuropatia autonomiczna są często obserwowane u chorych na cukrzycę z zaawansowanym upośledzeniem czynności nerek. Neuropatia autonomiczna układu krążenia stanowi dodatkowy czynnik ryzyka nagłego zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych. Neuropatia autonomiczna może być przyczyną gastroparezy oraz innych zaburzeń czynności przewodu pokarmowego, a także zaburzeń oddawania moczu.

Wszystkie powikłania narządowe cukrzycy ulegają nasileniu, gdy wielkość filtracji kłębuszkowej zmniejsza się poniżej 30 ml/min/1,73 m2 p.c. Aby temu zapobiec, chorzy na cukrzycę z niewydolnością nerek powinni być kwalifikowani do terapii nerkozastępczej wcześniej niż pacjenci niechorujący na cukrzycę. Zaleca się, aby kwalifikację przeprowadzić także przy wartościach filtracji kłębuszkowej około 30 ml/min/1,73 m2 p.c., co w przybliżeniu odpowiada stężeniom kreatyniny w surowicy 4-5 mg/dl (354-442 ?mol/l), a nawet wcześniej, gdy istnieją dodatkowe przesłanki kliniczne. U takich chorych możliwy jest wybór optymalnej metody leczenia nerkozastępczego, przygotowanie odpowiedniego dostępu otrzewnowego lub naczyniowego do dializoterapii i rozpoczęcie terapii nerkozastępczej, gdy filtracja kłębuszkowa wynosi ok. 20 ml/min/1,73 m2.

Realizacja tego zalecenia spotyka duże trudności w praktyce. Wyniki badań własnych wskazują, że większość chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest zbyt późno kierowana do nefrologa i zbyt późno kwalifikowana do leczenia nerkozastępczego.

U chorych na cukrzycę typu 1 optymalną metodą leczenia nerkozastępczego jest przeszczepienie nerki i trzustki od zmarłego dawcy. Za najkorzystniejsze rokowniczo uważa się wyprzedzające przeszczepienie nerki i trzustki, czyli przeprowadzone u chorych niedializowanych, a następnie u takich, którzy są krótko leczeni dializami. Roczne przeżycie przeszczepu trzustki oceniono na 83 proc., a roczne i 10-letnie przeżycie chorych z przeszczepioną nerką i trzustką ocenia się na odpowiednio: 98,5 proc. i 82 proc.

Do hemodializoterapii kwalifikuje się większość chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, gdyż zaawansowane powikłania cukrzycy, choroby współistniejące i zazwyczaj podeszły wiek dyskwalifikują ich jako biorców przeszczepu nerki. Optymalny wybór metody dializoterapii oprócz analizy klinicznej czynników medycznych dokonanej przez zespół lekarski powinien obejmować preferencje pacjenta i jego rodziny dobrze doinformowanych o obu metodach dializoterapii.

W ocenie czynników medycznych należy uwzględnić: wiek, stopień inwalidztwa spowodowanego chorobą, upośledzenie widzenia, stan naczyń i choroby współistniejące. Do czynników socjalnych podlegających ocenie należą: odległość miejsca zamieszkania od ośrodka dializacyjnego i możliwości transportowe, opieka rodziny lub opieka socjalna nad chorym, warunki mieszkaniowe, rodzaj wykonywanej pracy, poziom higieny i warunki jej utrzymania.

Gdy przeprowadzona analiza wszystkich wymienionych czynników pozwala na rozpoczęcie dializoterapii otrzewnowej i brak indywidualnych przeciwwskazań do tej metody leczenia, wybiera się ją w pierwszej kolejności. Dializoterapia otrzewnowa umożliwia dłuższe zachowanie resztkowej czynności nerek, ułatwia kontrolę ciśnienia tętniczego oraz dzięki wolnej i stałej ultrafiltracji i przy względnym braku gwałtownych zmian gospodarki wodno-elektrolitowej jest korzystna zwłaszcza przy zaawansowanych chorobach sercowo-naczyniowych i współistniejącej neuropatii autonomicznej.

Leczenie nerkozastępcze stosowane u chorych na cukrzycę oraz u pacjentów bez cukrzycy obejmuje:

a. leczenie zachowawcze (odstąpienie od dializ i transplantacji)
b. hemodializoterapię
c. inne formy oczyszczania pozaustrojowego
d. dializoterapię otrzewnową
e. transplantację nerki i transplantacje nerki i trzustki.

Leczenie zachowawcze

Leczenie zachowawcze jest metodą terapii nerkozastępczej charakteryzującą się niewielką efektywnością. Okres przeżycia osób leczonych zachowawczo wynosi średnio około 4-6 tygodni.

Leczenie hemodializami u chorych na cukrzycę

Hemodializoterapia jest najczęściej stosowaną metodą leczenia nerkozastępczego stosowaną u chorych na cukrzycę z przewlekłą niewydolnością nerek zarówno na świecie, jak i w Polsce. W Polsce 80 proc. chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest leczonych hemodializami.

Współcześnie ogranicza się stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych. Zalecane stężenia glukozy we krwi na czczo powinny wynosić 120-140 mg/dl, a w 2 godziny po posiłku 160-180 mg/dl. Wartości hemoglobiny glikowanej 7,0-8,0 proc. świadczą o zadowalającej kontroli glikemii.

U leczonych hemodializami chorych na cukrzycę, podobnie jak podczas dializoterapii otrzewnowej, należy zapewnić właściwe odżywianie dostarczające 30-35 kcal/kg/dobę i białko 1,3 g/kg należnej masy ciała/dobę. Konieczny jest nadzór żywieniowy i kontrola stanu odżywienia, gdyż często odżywienie chorych jest niedoborowe i częściej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę wiąże się z przewlekłym zapaleniem i rozwojem niedożywienia.

Inne zabiegi oczyszczania pozaustrojowego

Istnieją doniesienia o korzystnym wpływie hemofiltracji i hemodiafiltracji u chorych na cukrzycę ze współistniejącą mocznicą. Roczne przeżycie w grupie chorych na cukrzycę poddanych takiej terapii wynosi 91 proc., zaś 2-letnie ? 61 proc.

Dializoterapia otrzewnowa

Jednym z problemów dializoterapii otrzewnowej jest zapewnienie należytego odżywiania chorych, zapobiegającego rozwojowi niedożywienia białkowo-energetycznego. U części chorych obecność płynu dializacyjnego w jamie otrzewnowej powoduje uczucie pełności i zmniejsza łaknienie. Dobowa utrata białka z płynem dializacyjnym wynosi 8-10 g. Niezbędny jest nadzór żywieniowy, zapewniający spożywanie posiłków o wartości kalorycznej 35 kcal/kg należnej masy ciała/dobę, w tym białka ? 1,2 g/kg, 55 proc. węglowodanów z ograniczeniem cukrów prostych, 35 proc. tłuszczów z przewagą jedno- i wielonienasyconych. Gdy pojawiają się cechy niedożywienia, zwiększa się zawartość białka w diecie do 1,5 g/kg należnej masy ciała/dobę i stosuje się jeden dzienny wlew płynu dializacyjnego zawierającego aminokwasy (roztwór 1,1 proc.), w porze głównego posiłku.

Transplantacja nerki oraz nerki i trzustki

Pierwszego przeszczepienia nerki i trzustki dokonano w 1966 roku. W ostatnich latach na świecie zwiększa się liczba wykonywanych zabiegów, chociaż są one przeprowadzane przez nieliczne ośrodki. Roczne przeżycia chorego, przeszczepionej nerki oraz nerki i trzustki wynoszą odpowiednio 93 proc., 88 proc. i 81 proc. Łączne przeszczepienie nerki i trzustki w głównej mierze należy przeprowadzać u chorych na cukrzycę typu 1. Takie postępowanie powinno być leczeniem z wyboru. Zasady kwalifikacji chorego do zabiegu transplantacji nerki i trzustki powinny być takie same jak opisane przy kwalifikowaniu chorego na cukrzycę do transplantacji nerki. U chorego na cukrzycę typu 1 powikłaną niewydolnością nerek, o ile nie ma możliwości przeszczepienia nerki od żywego dawcy, najlepszą metodą leczenia (dającą najdłuższe przeżycie) jest transplantacja nerki i trzustki ze zwłok.

U chorych po transplantacji trzustki obserwuje się cofanie się zmian morfologicznych w nerkach oraz spowolnienie rozwoju neuropatii. Można przypuszczać, że dochodzi również do spowolnienia rozwoju retinopatii.

Podsumowanie

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. W pracy przedstawiono epidemiologię i klasyfikację cukrzycowej choroby nerek, a także przedstawiono czynniki wpływające na uszkodzenie nerek w cukrzycy oraz patogenezę i patofizjologię cukrzycowej choroby nerek. Omówiono również, jak zapobiegać chorobie i jak leczyć chorych z cukrzycową chorobą nerek, a następnie przedstawiono zasady postępowania terapeutycznego.

Piśmiennictwo

1. Aroer A.R., DeMarco V.G., Jia G. i wsp. ?The role of tissue renin-angiotensin-aldosterone system in the development of endothelial dysfunction and arteria stiffness?, Frontiers in Endocrinology, 2013; 4: 161-167.
2. Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al, ?The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial?, Lancet, 2011, 377, 2181-2192.
3. Bakris G.L., Agarwal R., Chan J.C., Cooper M.E. et al. ?Effect of firenenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy ? for mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study ? diabetic nephropathy ? ARTS-DN study group?, JAMA, 2015, 314 (9) 884-894.
4. Chong Y.B., Keng T.C., Tari L.P., et al. ?Clinical predictors of non-diabetic renal disease and role of renal biopsy in diabaetic patients with renal involvement: a single centre review?, Ren Fail 2012, 34, 323-328.
5. Cushman W.C., Ebans G.W., Byington R.P., et al. ?Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes Mellitus, N Engl J Med. 2010, 362, 1575-1585.
6. Czekalski S. ?Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) i inne choroby nerek w cukrzycy?, wyd. Termedia, 2007.
7. Davis T.M., Ting R., Best J.D. i wsp. ?Effects of fenofibrate on renal function in patients with type 2 diabeies mellitus: The Fenofibrate Intervention and Enent Lowering in Diabetes (FIELD) Study?, Diabetologia, 2011; 54: 280-290.
8. Dewan V., Lambert D., Edler J. et al. ?Cost-effectiveness analysis of ranibizumab plus prompt or deferred laser for diabetic macular edema?, Ophthalmology 2012, 119, 1679-1684.
9. Ghosn M., Ziyadeh F.N. Treatment of the patient with end-stage diabetic nephropaty, w: G. Wolf (red) Diabetes and Kidney Disease, Jena 2013.
10. Imai E., Haneda M., Chan J.C. et al.: ORIENT: OImesartan Reducing Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy: Reduction and resudual proteinuria are therapeutic targets in type 2 diabetes with overt nephropathy: a post hoc anaylsis (ORIENT-proteinuria), Nephrol Dial Transplant, 2013, 28 (1)2526-2534.
11. Katherine R.Tuttle T., McKinney TD. et al.: Effects of once-weekly dulaglatide on kidney function in patients with type 2 diabetes in phase II and III clinical trials, Diabetes, Obesity & Metabolism, 24 NOvember 2016.
12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group: KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, Kidney Int Suppl, 2013, 3, 1.
13. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. i wsp.: for the AVOID Study lnvestigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433 2446.
14. Ricks J., Molnar MZ., Kovesdy CP. i wsp. ?Glycemic control and cardiovascular mortality in hemodialysis patients with diabetes: a 6-year cohort study?, Diabetes, 2012; 61: 708-715.
15. Rosolowsky E.T., Skupień J., Smiles A.M., et al. ?Risk for ESRD in type 1 diabetes remains high despite renoprotection?, J Am Soc Nephrol 2011, 22, 545-553.
16. Schramm T.K., Gilason G.H., Vaag A., et al. ?Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infraction: a nationwide study?, Eur Heart J 2011, 32, 1900-1908.
17. Silveiro S.P., Araujo G.N., Ferreira M.N. i wsp. ?Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation pronouncedly underestimates glomerular filtration rate in type 2 diabetes?. Diabetes Care 2011; 34: 2353-5.
18. Suhre K., Shin SY., Petersen AK., et al. ?Human metabolic individuality in biomedical and pharmaceutical research?, Nature 2011, 477, 54-60.
19. Wolf G. ?Diabetes and kidney disease?, Wydawnictwo Wiley-Blackwell 2013: 1-266.
20. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014, Diabetologia Kliniczna, 2018; 8: suppl A, a1-a65.
21. Zinman B., Wanner C., Lachin JM. et al. ?Empagliflozin. Cardiovascular Outcomes, and Mortality in type 2 Diabetes?, N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
22. Zyga S., Christopulou G., Malliarou M. ?Malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome in patients with end-stage renal disease?, J Ren Care 2011; 37: 12-15.

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Redaktor Paweł Kruś zapytał mnie, co poleciłbym w Zakopanem.

Pewnie spodziewał się, że poprowadzę Państwa do muzeum Władysława Hasiora czy Antoniego Rząsy albo rozpocznę opowieść od zdania z bramy cmentarza przy Kościeliskiej ? ?Ojczyzna to ziemia i groby? i jego znaczenia dla literatury. Bo Redaktor taki jest, że na życie patrzy jak na dzieło sztuki, najchętniej wysokiej.

Hola, Redaktorze! Zakopane to nie tylko piękne Tatry. Zakopane to rozbawiona Polska i smreki ? tu się odpoczywa! Dlatego w tym roku polecam:

Muzeum Tatrzańskie im. Tytusa Chałubińskiego

Muzeum Tatrzańskie im. Tytusa Chałubińskiego w Zakopanem to muzeum, które dysponuje największą ilością eksponatów i placówek. Pomysł jego stworzenia pojawił się w roku 1888 ? powołano Towarzystwo Muzeum Tatrzańskiego, które zajęło się zbieraniem środków na jego otwarcie oraz zakupieniem eksponatów. Warto zobaczyć, czym różni się niedźwiedź brunatny od misia z Gubałówki.

Kasprowy Wierch

Kasprowy Wierch położony jest w górnej grani Tatr u zbiegu trzech walnych tatrzańskich dolin: Doliny Bystrej, Suchej Wody Gąsienicowej i Doliny Cichej. Nie jest to wysoka góra (1985 m n.p.m.), a mimo to widokiem dorównuje Alpom. Tylko że tam granie szczytów ogląda się ze znacznie większej wysokości, dlatego dla sercowców lepszy jest nasz Kasprowy.

Ulica Krupówki

To najbardziej znana i najczęściej odwiedzana przez turystów ulica miasta ? główny deptak Zakopanego. Porównywana często do Monciaka w Sopocie. Na tym podobieństwie zbudowano pomysł miast partnerskich Zakopanego i Sopotu i w 2008 roku ruszył nawet specjalny pociąg pomiędzy miastami o nazwie Monciak ? Krupówki. Same Krupówki liczą sobie 1100 m, leżą wzdłuż potoku Foluszowego. Początki tej ulicy sięgają XIX wieku. Mieszczą się tutaj najstarsze zakopiańskie hotele oraz liczne knajpy i restauracje z legendarnym ?Coctail Barem? na czele. Dobry spacer po Krupówkach to minimum kilogram do przodu. Raz się żyje.

O Szymanowskim i Witkacym za rok, może dwa lata.

Artykuł Zakopane pełne energii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania lub/ i działania insuliny.

Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych. Cukrzyca istotnie pogarsza jakość życia, zmniejsza czas przeżycia, a także istotnie wpływa na wzrost kosztów leczenia.

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku. Według Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF) częstość występowania cukrzycy wśród dorosłych w wieku 20-79 lat wynosiła w 2013 r. 8,3%. Łączna liczba chorych cierpiących na cukrzycę na świecie wynosi obecnie 382 mln. Według szacunków do 2035 roku dotkniętych cukrzycą będzie blisko 592 mln osób. W Polsce na cukrzycę choruje obecnie 3 057 000 osób. Szacuje się, iż w 2030 roku ilość dotkniętych cukrzycą wzrośnie do 3 410 000 Polaków. Nieprawidłową glikemię na czczo (hiperglikemię poranną) lub nieprawidłową tolerancję glukozy notuje się obecnie aż u 5 220 000 mieszkańców Polski.

Cukrzyca typu 2 jest najczęściej występującą postacią cukrzycy i stanowi 90-95% wszystkich zachorowań na cukrzycę. Przyczyną rozwoju cukrzycy typu 2 jest z jednej strony narastająca insulinooporność w mięśniach i w wątrobie, z drugiej zaś niewydolność komórek beta trzustki. Insulinooporność z kolei rozwija się na skutek braku, bądź zbyt małej intensywności podejmowanego wysiłku fizycznego i wynikającej z tego nadwagi i otyłości. W patogenezie rozwoju cukrzycy udział biorą również inne mechanizmy takie jak: wzrost lipolizy (komórki tłuszczowe), niedobór inkretyn (przewód pokarmowy), hiperglukagonemia (komórki alfa trzustki) oraz wzmożona reabsorpcja glukozy w nerkach, a także oporność insulinowa (mózg).

Standardowe leczenie cukrzycy typu 2 obejmuje postępowanie dietetyczne, wysiłek fizyczny oraz stosowanie doustnej terapii hipoglikemizującej (zarówno lekami doustnymi, jak i pozostałymi lekami). Mimo, że osiągnięto ogromny postęp w dziedzinie leczenia cukrzycy, nie udaje się do końca właściwie wyrównać tego zaburzenia. Skuteczność leków mających na celu uzyskanie optymalnej kontroli glikemii wynosi tylko około 41%. Nie jest to zadawalające. Wielu chorych nie uzyskuje dobrego wyrównania cukrzycy oraz cierpi z powodu działań niepożądanych leków przeciwcukrzycowych. Wśród nich wymienić należy takie jak: przyrost masy ciała, utrata masy kostnej i zwiększone ryzyko pojawienia się zaburzeń sercowo-naczyniowych.

Leczenie cukrzycy to nie tylko stosowanie odpowiednich leków, to również odpowiednia dieta, wysiłek fizyczny, a co najważniejsze ? w moim odczuciu ? ogromne doświadczenie lekarza oraz chęć zrozumienia choroby przez pacjenta. Tylko współgranie tych dwóch czynników może dać w pełni pożądany efekt.

Artykuł Cukrzyca pogarsza jakość życia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wśród potencjalnych czynników ryzyka rozwoju cukrzycy wymienia się m.in. alkohol. W pracy przedstawiono aktualne wyniki badań na temat powiązań pomiędzy spożyciem alkoholu a ryzykiem rozwoju cukrzycy.

Cukrzyca typu 2 jest chorobą, której towarzyszy podwyższone ryzyko zgonu oraz wzmożona chorobowość, głównie spowodowana rozwojem powikłań naczyniowych, w tym choroby wieńcowej oraz udaru mózgowego. Ponadto, cukrzyca typu 2 zwiększa ryzyko rozwoju niewydolności nerek, ślepoty, czy też powikłań dotyczących naczyń obwodowych prowadzących do amputacji[1,2].

Wśród potencjalnych czynników ryzyka rozwoju cukrzycy wymienia się: palenie tytoniu[3], otyłość[4], nieprawidłową dietę[5] oraz alkohol[6].

Nad wpływem alkoholu na powyższe ryzyko przeprowadzono już wiele badań kohortowych. W prezentowanej pracy przedstawiam podsumowanie tych badań.

Jaki jest wpływ alkoholu na ryzyko rozwoju cukrzycy?

W dotychczasowych badaniach epidemiologicznych prowadzonych w krajach europejskich nie wykazano istotnego wpływu spożycia alkoholu na ryzyko rozwoju cukrzycy. Istnieją jednak autorzy, którzy twierdzą, iż u osób spożywających duże ilości alkoholu ryzyko to jest podwyższone. Istnieją także badania, które dowiodły, że u osób spożywających alkohol w ilościach umiarkowanych ryzyko to ulega zmniejszeniu[1]. W trakcie badań nad tym zagadnieniem pojawiły się również dowody na istnienie zależności typu U pomiędzy spożyciem alkoholu a wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy, przy czym największą redukcję tegoż ryzyka stwierdzono u osób przyjmujących alkohol w sposób umiarkowany[1].

Mechanizm wpływu alkoholu na gospodarkę węglowodanową

Dotychczas nie poznano dokładnego mechanizmu wpływu alkoholu na gospodarkę węglowodanową. Wśród potencjalnych czynników, mogących brać w nim udział rozważa się: 1. zmniejszenie wrażliwości tkanek obwodowych (hepatocytów, adipocytów, miocytów) na insulinę po spożyciu alkoholu[7], 2. zmiany w poziomie metabolitów alkoholowych[8], 3. wzrost stężenia cholesterolu HDL pobudzony spożyciem alkoholu[9] oraz 4. działanie przeciwzapalne wywierane przez alkohol[10].

Ad.1. Hendriks H.F.[7] wykazał, że umiarkowanemu spożyciu alkoholu (do 40 g dziennie) towarzyszy wzrost stężenia adiponektyny o 11% oraz greliny o 8% (p < 0,01). Autor dowiódł także, że przy takim spożyciu alkoholu nie dochodzi do wzrostu stężenia leptyny i rezystyny. Prowadzi to do poprawy insulinowrażliwości. W pracy wykazano, że glikemia w 120 minucie po obciążeniu glukozą jest istotnie niższa u osób spożywających alkohol w ilości do 40 g na dobę w porównaniu do osób nie spożywających alkoholu (p=0,01). Hendriks wykazał ponadto, że stężenie adiponektyny korelowało dodatnio ze zmianami leptyny. Powyższe zaobserwował zarówno u osób szczupłych, jak i otyłych.

Ad.2. Spożyciu alkoholu towarzyszy także wzrost poziomu mleczanów i octanów. Stężenie acetyloaldehydu nie uległo zmianie[8].

Ad.3. Wykazano, że u osób spożywających alkohol przez 3 tygodnie w ilości 40 g na dobę w porównaniu do osób niepijących, stwierdza się wzrost stężenia cholesterolu HDL o 18,2%[11]. Jednocześnie stwierdzono u badanych obniżenie stężenia cholesterolu LDL o 7,8% (p=0,008)[11]. Dotyczyło to zarówno otyłych, jak i szczupłych. U osób otyłych dochodziło jednak do wzrostu aktywności enzymów wątrobowych. Nie należy zapominać, iż przyczyną nadumieralności chorych na cukrzycą są również powikłania sercowo-naczyniowe.

Ad.4. Imhof A. i wsp.[10] wykazali, że regularnemu spożywaniu towarzyszy istotna zmiana w poziomie markerów stanu zapalnego. Według autorów opracowania zmiany te są typu U i w większym stopniu obserwowane są u niepijących i u pijących duże ilości alkoholu, w porównaniu do spożywających alkohol w sposób umiarkowany. Wśród badanych parametrów stanu zapalnego badano CRP, ?1- globulinę, ?2 globulinę i ilość leukocytów. Korzystniejsze działanie alkoholu wykazano u mężczyzn aniżeli kobiet.

Reasumując powyższe, alkohol spożywany w umiarkowanych ilościach może korzystnie wpływać na gospodarkę węglowodanową.

Wpływ spożycia alkoholu na ryzyko rozwoju cukrzycy w przeprowadzonych badaniach kohortowych

Baliunas D.O. i wsp.[11] dokonali metaanalizy 20 badań kohortowych, w których łącznie udział wzięło 477.200 osób, w tym 12.556 osób rozwinęło cukrzycę. Wszystkie badania były badaniami prospektywnymi. Autorzy wykazali, zarówno u kobiet, jak i mężczyzn zależność między spożyciem alkoholu a ryzykiem rozwoju cukrzycy. Zależność ta nie była prostolinijna. Była zależnością typu U.

U kobiet wykazano, że najmniejsze ryzyko rozwoju cukrzycy występuje przy spożyciu alkoholu w ilości do 24 g na dobę. Jest ono o 40 proc. mniejsze niż u abstynentek. Alkohol wywiera działanie protekcyjne przy spożyciu alkoholu w ilości do 50 g na dobę. Powyżej tej dawki ryzyko rozwoju cukrzycy wzrasta. U mężczyzn z kolei dowiedziono zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy przy spożyciu alkoholu w ilości 22 g na dobę. Ryzyko to jest mniejsze o 13 proc. w porównaniu do niepijących. Alkohol u mężczyzn działał protekcyjnie przy spożyciu do 60 g alkoholu na dobę. Zatem ryzyko rozwoju cukrzycy wzrasta zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn przy spożywaniu alkoholu w ilości odpowiednio > 50 g i > 60 g na dzień. Efekt protekcyjny wywierany przez spożywany alkohol na rozwój cukrzycy był silniej zaznaczony u kobiet niż u mężczyzn.

Wpływ spożycia alkoholu na ryzyko rozwoju cukrzycy w przeprowadzonych badaniach obserwacyjnych

Krott i wsp.[12] dokonali metaanalizy dostępnych w tym względzie 38 badań, w których łącznie udział wzięło 1.902.605 osób, z czego 125.926 to chorzy na cukrzycę typu 2. 33 z 38 analizowanych badań to badania dotyczące osób pijących alkohol, zaś 5 pozostałych dotyczyło osób niepijących.

Autorzy wykazali, że zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 występuje u osób pijących < 63 g alkoholu na dobę. Niższemu spożyciu towarzyszył wzrost tego ryzyka. Najmniejsze ryzyko rozwoju cukrzycy stwierdzono natomiast u osób spożywających 10-14 g alkoholu na dobę. Ryzyko to było mniejsze o 18 proc. niż u osób niepijących (p ? 0,001).

Autorzy[1] wykazali z kolei, że ryzyko rozwoju cukrzycy szczególnie maleje u kobiet spożywających alkohol w ilości < 71 g na dobę. Największa redukcja ryzyka rozwoju cukrzycy w grupie kobiet nastąpiła po spożyciu 31-37 g alkoholu na dobę. U mężczyzn nie wykazano podobnej zależności.

Inne spojrzenie na znaczenie spożycia alkoholu w rozwoju cukrzycy

Wpływ spożycia alkoholu na zdrowie społeczne, w tym również na rozwój cukrzycy nie może być analizowany jedynie na podstawie objętości spożywanego alkoholu. Należy uwzględnić, iż spożyciu alkoholu często towarzyszy wzrost masy ciała. Nierzadko bowiem spożywaniu alkoholu towarzyszy objadanie się. Być może iż właśnie tymi czynnikami zdominowany jest wpływ spożycia alkoholu na rozwój cukrzycy.

Należy także pamiętać, iż granica pomiędzy umiarkowanym a dużym spożyciem alkoholu jest dość płynna, a jej przekraczanie bywa częste.
Pragnę również podkreślić, że wpływ spożycia alkoholu na rozwój cukrzycy może zależeć także od czynników genetycznych. Ryzyko to jest różne w przypadku rasy kaukaskiej i w populacjach azjatyckich. Dowiedziono, iż populacja ta w istotny sposób wiąże się z rozkładem polimorfizmów dehydrogenezy alkoholowej (polimorfizmy te wpływają na aktywność tego enzymu). Zagadnienie to wymaga jednak dalszych badań.

Podsumowanie

Cukrzyca typu 2 jest chorobą, której towarzyszy podwyższone ryzyko zgonu oraz wzmożona chorobowość, głównie spowodowana rozwojem powikłań naczyniowych, w tym choroby wieńcowej oraz udaru mózgowego. Wśród potencjalnych czynników ryzyka rozwoju cukrzycy wymienia się m.in. alkohol. Dotychczas nie poznano dokładnego mechanizmu wpływu alkoholu na gospodarkę węglowodanową. Wśród potencjalnych czynników, mogących brać w nim udział rozważa się: 1. zmniejszenie wrażliwości tkanek obwodowych (hepatocytów, adipocytów, miocytów) na insulinę po spożyciu alkoholu, 2. zmiany w poziomie metabolitów alkoholowych, 3. wzrost stężenia cholesterolu HDL pobudzony spożyciem alkoholu oraz 4. działanie przeciwzapalne wywierane przez alkohol. W badaniach kohortowych wykazano, że alkohol spożywany w umiarkowanych ilościach może korzystnie wpływać na gospodarkę węglowodanową. Również w badaniach obserwacyjnych wykazano, że ryzyko rozwoju cukrzycy szczególnie maleje u kobiet spożywających alkohol w ilości < 71 g na dobę. Największa redukcja ryzyka rozwoju cukrzycy w grupie kobiet nastąpiła po spożyciu 31-37 g alkoholu na dobę. U mężczyzn nie wykazano podobnej zależności. Wpływ spożycia alkoholu na zdrowie społeczne, w tym również na rozwój cukrzycy nie może być analizowany jedynie na podstawie objętości spożywanego alkoholu. Należy uwzględnić również inne czynniki.

Piśmiennictwo

1.    Sarwar N., Gao .P, Seshasai S.R., et al, .; Emerging Risk Factors Collaboration: Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010;375:2215?2222pmid:20609967.
2.    Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R.: Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003;26:1553?1579pmid:12716821.
3.    Willi C., Bodenmann P., Ghali W.A,. Faris P.D, Cornuz J.: Active smoking and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:2654?2664pmid:18073361.
4.    Kodama S., Horikawa C., Fujihara K., et al.: Comparisons of the strength of associations with future type 2 diabetes risk among anthropometric obesity indicators, including waist-to-height ratio: a meta-analysis. Am J Epidemiol 2012;176:959?969.
5.    Salmerón J., Hu F.B., Manson J.E., et al.: Dietary fat intake and risk of type 2 diabetes in women. Am J Clin Nutr 2001;73:1019?1026pmid:11382654.
6.    Baliunas D.O., Taylor B.J., Irving H., et al.: Alcohol as a risk factor for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2009;32:2123?2132pmid:19875607.
7.    Hendriks H.F.: Moderate alcohol consumption and insulin sensitivity observations and possible mechanisms, Ann Epidemiol, 2007, 17 (suppl 5), S40-S42.
8.    Sarkola T., Iles M.R., Kohlenberg-Mucller K. i wsp.: Fthanol, acetaldehyde, acetate, and lactate levels after alcohol intake in white men and women: effect of 4-methylpyrazole. Alcohol Clin Exp Res, 2002, 26, 239-245.
9.    Rimm E.B., Wiliams P., Fosher K. i wsp.: Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and hemostatic factors, Br Med J, 1999, 319, 1523-15298.
10.    Imhof A., Froehlich M., Brenner H. i wsp.: Effect of alcohol consumption on systemic markers of inflammation, Lancet, 2001, 357, 763-767.
11.    Baliunas D.O., Taylor B.J., Irving H. i wsp.: Alcohol as a risk factor for type 2 diabetes, Diabetes Care, 2009, 32, 2123-2132.
12.    Knott C., Bell S., Britton A.: Alcohol Consumption and the Riskof Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Dose-Response Meta-analysis of More Than 1.9 Million Individuals From 38 Observational Studies, Diabetes Care 2015;38:1804?1812 | DOI: 10.2337/dc15-0710

Alkohol i ryzyko szkód zdrowotnych

Krzysztof Brzózka | dyrektor Państwowej Agencji Rozwiązywania Problemów Alkoholowych

Alkohol jest prostą chemicznie substancją, ale jego oddziaływanie na organizm człowieka jest wielorakie. Prezentacja wyników badań sugeruje korzystne działanie alkoholu ?w umiarkowanych ilościach? na gospodarkę węglowodanową oraz protekcyjne działanie alkoholu na ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2, zwłaszcza u kobiet. Prezentowana w wynikach badania protekcyjna wielkość spożycia przekracza w grupie kobiet 3 porcje standardowe alkoholu (30 g etanolu) dziennie. Spożywanie przez kobiety 3 lub więcej porcji standardowych alkoholu w ciągu dnia określane jest jako duże picie (?heavy drinking day?). W licznych badaniach wykazano, że styl picia alkoholu polegający na dużej liczbie ?heavy drinking days? zwiększa ryzyko szkód zdrowotnych, zwiększa ryzyko zachowań samobójczych i w ogólnym rozrachunku podnosi wskaźniki śmiertelności. Koreluje również z ryzykiem uzależnienia od alkoholu.

Zatem spożywanie alkoholu w ilościach mających korzystne działanie alkoholu na gospodarkę węglowodanową i zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 zwiększa ryzyko innych szkód zdrowotnych oraz ryzyko przedwczesnego zgonu. Warto pamiętać o efektach ubocznych stosowania lub używania substancji toksycznych.

Piśmiennictwo:
Anderson P., Gual A., Colom J.: ?Alkohol i podstawowa opieka zdrowotna. Kliniczne wytyczne rozpoznawania i krótkiej interwencji?, 2007
Jakubczyk A., Wojnar M.: ?Całkowita abstynencja czy redukcja szkód ? różne strategie terapii uzależnienia od alkoholu w świetle badań i międzynarodowych zaleceń?, PSYCHIATRIA POLSKA 2012, t. XLVI, nr 3

Artykuł Alkohol a cukrzyca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Ryzyko wystąpienia niebakteryjnych infekcji dróg moczowych dotyczy chorych na cukrzycę, w tym szczególnie mężczyzn chorych na cukrzycę. W pracy przedstawiono zasady prowadzenia postępowania różnicowego u chorych na cukrzycę z obecnością niebakteryjnych infekcji dróg moczowych, a następnie postępowanie terapeutyczne w najczęściej występujących infekcjach.

Niebakteryjne infekcje dróg moczowych charakteryzują się obecnością jałowego ropomoczu. Ropomocz to obecność 10 lub większej ilości leukocytów w 1 ml moczu. Jałowy ropomocz to stwierdzenie obecności ropomoczu przy braku obecności bakterii w moczu (badanych klasycznymi metodami laboratoryjnymi ? posiew na agarze z krwią owczą lub agarze MacConkey)[1]. Często towarzyszą temu również inne objawy dodatkowe. Infekcje te mogą wywołane przez nietypowe bakterie lub inne drobnoustroje[1].

W populacji ogólnej występowanie jałowego ropomoczu jest dość częste. Wykazano, że występowanie jałowego ropomoczu dotyczy: 13,9 proc. kobiet oraz 2,6 proc. mężczyzn. U chorych hospitalizowanych występowanie jałowego ropomoczu dotyczy 23 proc. leczonych. Występowanie jałowego ropomoczu jest szczególnie częste u: chorych na cukrzycę i HIV oraz u chorych leczonych immunosupresyjnie[2].

Jałowy ropomocz może się pojawić w wyniku infekcji lub niezależnie od infekcji.

Wśród przyczyn infekcyjnych należy wziąć pod uwagę następujące: przyjmowanie antybiotyków, leczone infekcje w drogach moczowych w ostatnim okresie czasu, zakażenia ginekologiczne, urethritis będące wyniki zakażenia: chlamydia, neisseria gonorrhoeae, mycoplasma lub ureoplasma, prostatitis, balanitis, appendicitis (jeżeli wyrostek leży blisko moczowodu lub pęcherza moczowego), infekcje wirusowe dolnych dróg moczowo-płciowych, gruźlica dróg moczowo-płciowych, zakażenia grzybicze, choroby pasożytnicze wywoływane przez: trichomonas czy schistosomas[3].

Wśród przyczyn niezależnych od infekcji wymienić należy: obecny cewnik w pęcherzu moczowym, stan po cystoskopii lub endoskopii urologicznej, kamica moczowa, ciała obce w drogach moczowych, nowotwory dróg moczowych, stan po naświetlaniu miednicy, przetoka moczowa, torbielowatość nerek, odrzucanie graftu, zator żyły nerkowej, nefropatia śródmiąższowa, martwica brodawek nerkowych czy też choroby układowe[3].

Prowadzenie diagnostyki różnicowej u chorych z jałowym ropomoczem

Jeżeli u chorego występują bóle w okolicy lędźwiowej, miednicy lub cewki moczowej to należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku: 1. chorób przenoszonych drogą płciową, 2. prostatitis, 3. stanów zapalnych w narządów miednicy. Jeżeli w czasie prowadzonej diagnostyki dojdziecie państwo do wniosku, że wszystkie wymienione poprzednio przyczyny są wykluczone, to należy pomyśleć o kamicy moczowej, obecności ciał obcych w drogach moczowych, zapaleniu, guzie pęcherza lub schistosomiasis[4].

Jeżeli u chorego występuje temperatura i bóle w okolicy lędźwiowej, w okolicy miednicy lub cewki moczowej należy przeprowadzić kolejne badanie w kierunku infekcji bakteryjnych (bakterie tlenowe i beztlenowe). Jeżeli nie uda się wykryć bakterii, należy pomyśleć w pierwszej kolejności o gruźlicy (szczególnie u chorych z cukrzycą, HIV, ESRD), infekcji grzybiczej (szczególnie u chorych z cukrzycą, HIV, z nowotworem, po transplantacji) wywołanych przez candida, aspergilosis, cryptorcocosis, blastomycosis, coccidomycosis, histoplasmosis. Należy wtedy najlepiej poprosić o pomoc lekarza zakaźnika[4].

Rozpoznawanie i leczenie najczęstszych przyczyn jałowego ropomoczu przy obecności infekcji

Wśród najczęstszych przyczyn jałowego ropomoczu wymienić należy: 1. gruźlicę, 2. rzeżączkę, 3. zakażenia chlamydiami, 4. zakażenie mykoplasmami i ureoplasmami, 5. zakażenia wirusem opryszczki, 6. zakażeniami trichomonas oraz 7. zakażeniami grzybiczymi.

Ad 1. Gruźlica. Zakażenie gruźlicze dróg moczowo-płciowych jest najczęstszym, po zakażeniu umiejscawiającym się w płucach, jeżeli chodzi o gruźlicę. Typowymi objawami są bezobjawowy ropomocz i hematuria. Infekcja dotyczy nerek, moczowodu, pęcherza, prostaty i narządów płciowych. Podwyższone ryzyko występowania gruźlicy dotyczy chorych na cukrzycę eksponowanych na chorobę w rodzinie i środowisku, dotyczy chorych na cukrzycę i HIV oraz chorych leczonych immunosupresyjnie. Mając takie podejrzenie należy u chorych przeprowadzić testy diagnostyczne w tym kierunku. Wśród proponowanych testów diagnostycznych wymienić należy tuberkulinowy test skórny, przeprowadzenie hodowli na obecność prątków Kocha w moczu (czułość 37%), przeprowadzenie testu PCR w celu wykrycia obecności DNA prątków (czułość 95 %), poszukiwanie zmian typowych dla gruźlicy w tomografii komputerowej lub w dożylnej pielografi. Po rozpoznaniu choroby należy rozpocząć leczenie. W leczeniu należy w pierwszej kolejności stosować isoniazid, rifampicin, ethambutol lub pyrazinamide przez okres 3-6 miesięcy. U chorych z HIV konieczna jest modyfikacja leczenia uzgodnieniu z zakaźnikiem. Dalsze postępowanie terapeutyczne należy prowadzić po konsultacji z zakaźnikiem.

Ad 2. Rzeżączka. Podwyższone ryzyko występowania rzeżączki dotyczy chorych (w tym szczególnie chorych na cukrzycę) mających przypadkowe kontakty seksualne. Mając takie podejrzenie należy u narażonych chorych przeprowadzić testy diagnostyczne w tym kierunku. Wśród proponowanych testów diagnostycznych w celu wykrycia infekcji N. gonorrhoeae wymienić należy: badanie moczu na obecność leukocytarnej esterazy (czułość 66,7%), przeprowadzenie testu PCR w celu wykrycia obecności DNA N. gonorrhoeae z pierwszego strumienia moczu (ekwiwalent wymazu z cewki moczowej)[5]. Po rozpoznaniu choroby należy rozpocząć leczenie. W leczeniu należy w pierwszej kolejności stosować: ceftriakson (0,25 g i.m.) lub azytromycyna (1,0 p.o. w pojedynczej dawce), lub doksycyklina (100 mg 2 x dziennie przez 7 dni). U chorych z antybiotykoopornością należy zwiększyć dawkę stosowanych leków[1, 6].

Ad 3. Zakażenie chlamydiami. Podwyższone ryzyko występowania zakażenia chlamydiami dotyczy chorych (w tym szczególnie chorych na cukrzycę) mających przypadkowe kontakty seksualne. Mając takie podejrzenie należy u narażonych chorych przeprowadzić testy diagnostyczne w tym kierunku. Wśród proponowanych testów diagnostycznych w celu wykrycia infekcji Chlamydia trachomatis wymienić należy: badanie moczu na obecność leukocytarnej esterazy (czułość 60,0%), przeprowadzenie testu PCR w celu wykrycia obecności DNA Chlamydia trachomatis z pierwszego strumienia moczu (ekwiwalent wymazu z cewki moczowej)[1,7]. Po rozpoznaniu choroby należy rozpocząć leczenie. W leczeniu należy w pierwszej kolejności stosować: ceftriakson (0,25 g i.m.) lub azytromycyna (1,0 p.o. w pojedynczej dawce) lub doksycyklina (100 mg 2 x dziennie przez 7 dni). U chorych z antybiotykoopornością należy zwiększyć dawkę stosowanych leków[1,8].

Ad. 4. Zakażenie mykoplasma lub ureoplasma. Podwyższone ryzyko występowania zakażenia Mycoplasma genitalium lub Ureaplasma urealyticum dotyczy chorych (w tym szczególnie chorych na cukrzycę) mających przypadkowe kontakty seksualne. Mając takie podejrzenie należy u narażonych chorych przeprowadzić testy diagnostyczne w tym kierunku. Przeprowadzenie diagnostyki jest bardzo trudne. Przeprowadzenie hodowli jest bardzo trudne. Obecnie możliwy test przeprowadzenie testu PCR dla wykrycia M. genitalium[8]. Po rozpoznaniu choroby należy rozpocząć leczenie. W leczeniu należy w pierwszej kolejności stosować azytromycynę, lewofloksacynę lub moksyfloksacynę. Nie określono koniecznego czasu leczenia.

Ad 5. Zakażenie wirusem opryszczki gonad (HSV-2). Podwyższone ryzyko występowania zakażenia wirusem opryszczki gonad dotyczy chorych (w tym szczególnie chorych na cukrzycę) mających przypadkowe kontakty seksualne. Mając takie podejrzenie należy u narażonych chorych przeprowadzić testy diagnostyczne w tym kierunku. Wśród proponowanych testów diagnostycznych w celu wykrycia infekcji wirusem opryszczki wymienić należy: hodowla komórkowa lub badanie PCR[1,7]. Po rozpoznaniu choroby należy rozpocząć leczenie. W leczeniu należy w pierwszej kolejności stosować acyklowir (400 mg p.o. 3 razy dziennie przez 7-10 dni) lub acyklowir (200 mg p.o. 5 razy dziennie przez 7-10 dni) lub walacyklowir (1,0 p.o. 2 razy dziennie przez 7 dni)[9].

Ad 6. Zakażenie trichomonas. Podwyższone ryzyko występowania zakażenia trichomonas vaginalis dotyczy chorych (w tym szczególnie chorych na cukrzycę) mających przypadkowe kontakty seksualne. Mając takie podejrzenie należy u narażonych chorych przeprowadzić testy diagnostyczne w tym kierunku. Wśród proponowanych testów diagnostycznych w celu wykrycia infekcji trichomonas vaginalis wymienić należy przeprowadzenie mikroskopowej wizualizacji pasożyta, hodowli komórkowej lub ukierunkowane badanie PCR[1,10,7]. Po rozpoznaniu choroby należy rozpocząć leczenie. W leczeniu należy w pierwszej kolejności metronidazol (2,0 p.o. jednorazowo) lub tinidazol (2,0 p.o. jednorazowo). Należy również przeleczyć partnera/partnerów seksualnych.

Ad 7. Zakażenia grzybicze. Podwyższone ryzyko występowania zakażenia zakażeń grzybiczych dotyczy chorych o obniżonej odporności (chorzy na cukrzycę, chorzy cierpiący z powodu HIV, chorzy leczeni immunosupresyjnie, chorzy po leczeniu wieloma antybiotykami i sterydami). Mając takie podejrzenie należy u narażonych chorych przeprowadzić testy diagnostyczne w tym kierunku. Wśród proponowanych testów diagnostycznych w celu wykrycia infekcji grzybiczych wymienić należy przeprowadzenie mikroskopowej wizualizacji grzybów, hodowli komórkowej lub ukierunkowane badanie PCR[1,11,12]. Po rozpoznaniu choroby należy rozpocząć leczenie. W leczeniu należy stosować leki przeciwgrzybicze takie jak flukonazol, pozakonazol, amfoterycyna B. Dawkowanie zależy od rozpoznanej infekcji grzybiczej oraz od wrażliwości lekowej[7,9].

Rozpoznawanie i leczenie najczęstszych przyczyn jałowego ropomoczu przy nieobecności infekcji

Stwierdzenie u chorego ropomoczu przy nieobecności infekcji to duży problem diagnostyczny. Należy wtedy przeprowadzić konsultację ze specjalistami z zakresu chorób wewnętrznych, nefrologii, chorób zakaźnych, urologicznych i innych specjalności. W diagnostyce różnicowej należy wykonać tomografię komputerową brzucha, nerek, miednicy i pęcherza. Należy rozważyć ewentualnie wykonanie biopsji nerki[1,13,7,9].

Podsumowanie

Niebakteryjne infekcje dróg moczowych charakteryzują się obecnością jałowego ropomoczu. Często towarzyszą temu również inne objawy dodatkowe. Infekcje te mogą być wywołane przez nietypowe bakterie lub inne drobnoustroje. Ryzyko wystąpienia niebakteryjnych infekcji dróg moczowych dotyczy chorych na cukrzycę, w tym szczególnie mężczyzn chorych na cukrzycę. Przyczynami jałowego ropomoczu mogą być przyczyny infekcyjne oraz przyczyny niezależne od infekcji. Chorzy na cukrzycę z obecnością niebakteryjnych infekcji dróg moczowych wymagają szybko przeprowadzonego niełatwego postępowania diagnostycznego oraz ukierunkowanego leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego.

Piśmiennictwo

1. Horan T.C., Anders M., Dudeck M.A.: CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting, Am J Infect Control, 2008, 36, 309-332.
2. Hooker J.B., Mold J.W., Kumar S.: Sterile pyuria in patients admitted to the hospital with infections outside of the urinary tract, J Am Board Fam Med, 2014, 27, 97-1`03.
3. Dieter R.S.: Sterile pyuria: a differential diagnosis, Compr Ther, 2000, 26, 150-152.
4. Wise G.J., Schlegel P.N.: Sterile pyuria, N Engl J Med, 2015, 372, 11, 1048-1054.
5. Screening tests to detect Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae infections ? 2002, MMWR Recomm Rep 2002, 51 (RR-15), 1-38.
6. Vinkeles M., Van Dam G., Shaproski D. et al.: Diagnostic performance of Schistosoma real-time PCR In urine samples form Kenyan children infeeted with Schistosoma haematobium, day-to-day variation and follow-up after praziquantel treatment, Plos Negl Trop Dis, 2014, 8 (4), e2807.
7. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010, MMWR 2010, 59(RR-12): 1-110.
8. Shimada Y., Ito S., Mizutani K., et al.: Bacterial loads of Ureaplasma urealyticum contribute to development of urethritis in men, Int J STD AIDS, 2014, 25, 294-298.
9. Treatment of tuberculosis. MMWR Recomm Rep 2003, 52(RR-11): 1-77.
10. Hobbs M.M., Lapple D.M., Lawing L.F. et al.: Methods for detection of trichomonas vaginalis in the male partners of infected women: implications for control of rrichomoniasis, J Clin Microbiol, 2006, 44, 3994-3999.
11. Wisplinghoff H., Ebbers J., Geurtz L. et al.: Nosocomial bloodstream infections due to Candida spp. In the USA: species fungal susceptibilities, Int J Antimicrob Agents, 2014, 43, 78-81.
12. Wise G.J.: Genitourinary fungal infections: a therapeutic conundrum, Expert Opin Pharmacother 2001, 2, 1211-1226.
13. Kimberlin D.W>, Rouse D.J.,: Genital herpes, N Engl J Med, 2004, 350, 1970-1977.

Artykuł Niebakteryjne infekcje dróg moczowo-płciowych u chorych na cukrzycę typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. W artykule przedstawiono podstawowe dane na temat leczenia w okresie wydolności nerek oraz w okresie skrajnej niewydolności nerek.

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii, dotyczące nerek, charakteryzujące się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej, prowadzącym do przerostu kłębuszków i nerek oraz zaburzeń hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Jest to definicja opisowa.

Cukrzycowa choroba nerek obejmuje jednak zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę. Powstaje ona na skutek uszkodzenia włośniczek kłębuszka nerkowego. Uszkodzenie to jest wynikiem długotrwałego, zwiększonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę typu 1 lub 2. Ryzyko uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę jest 12-17-krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy.

Obecne kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:

Obecnie przyjmuje się następujące kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:
1.    występowanie utrzymującej się albuminurii > 300 mg/dobę (> 200?g/min albo > 300 mg/g kreatyniny). Albuminurii tej towarzyszy oznaczany za pomocą rutynowych metod białkomocz przekraczający 0,5 g/dobę;
2.    współistnienie z retinopatią cukrzycową;
3.    brak klinicznych lub laboratoryjnych dowodów innej choroby nerek i dróg moczowych.

Jeżeli chory spełnia wszystkie trzy wyżej wymienione kryteria, to w większości przypadków rozpoznanie nefropatii cukrzycowej jest właściwe, chociaż istnieją wyjątki, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 2.

Wśród czynników mających istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy pod uwagę należy wziąć: a. czynniki genetyczne; b. czynniki metaboliczne, takie jak: hiperglikemia, nieenzymatyczna glikacja białek, stres oksydacyjny, zaburzenia lipidowe, nadmierne spożycie białka w diecie; c. czynniki hemodynamiczne; d. nadciśnienie tętnicze; e. zwiększona aktywność układu reninowo-angiotensynowego; f. zwiększone wydalanie albumin z moczem; g. inne czynniki.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR > 60 ml/min

W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min). Pierwszym objawem klinicznym cukrzycowej choroby nerek mogą być obrzęki obwodowe. Obrzęki pojawiają się u chorych z białkomoczem > 3 g/dobę. Są wywołane zatrzymaniem płynów w organizmie i na ogół są niewielkie i rozwijają się przy eGFR > 60 ml/min.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR < 60 ml/min

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Objawy rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min.

Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu u chorych z cukrzycową chorobą nerek w 5. stadium przewlekłej choroby nerek przedstawia tabela 1.

Tabela 1. Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu występujące u chorych w 5 stadium przewlekłej choroby nerek.

U chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek wcześniej i częściej aniżeli u chorych bez cukrzycowej choroby nerek występują objawy niewydolności serca, neuropatii autonomicznej, neuropatii obwodowej, niedokrwistości. U chorych na cukrzycę występuje również zwiększona podatność na zakażenia związane z upośledzoną odpornością.

Skąpoobjawowy przebieg cukrzycowej choroby nerek ma miejsce w stadiach 1-3, zaś niecharakterystyczne objawy związane z zatruciem mocznicowym pojawiają się stopniowo w stadiach 4. i 5. Brak właściwych badań przesiewowych w kierunku wczesnego wykrywania choroby sprawia, iż ponad 50 proc. chorych do nefrologa lub na oddział nefrologiczny trafia dopiero w 5. stadium przewlekłej choroby nerek. Pragnę nadmienić, iż chorzy w 5. stadium przewlekłej choroby nerek chorzy wymagają natychmiastowego leczenia nerkozastępczego..

Uwagi praktyczne

U chorych na cukrzycę typu 1 z hiperfiltracją kłębuszkową (eGFR > 140 ml/min) występuje duże ryzyko rozwoju znamiennej albuminurii. Częstość występowania znamiennej albuminurii u tych chorych waha się od 7 do 22%. Dlatego w trakcie leczenia chorych na cukrzycę poza kontrolą glikemii należy kontrolować ciśnienie tętnicze, albuminurię oraz eGFR.

Z kolei częstość występowania znamiennej albuminurii u chorych na cukrzycę typu 2 określona w różnych badaniach waha się od 6,5 do 42%. Również u tych chorych z cukrzycą typu 2 należy poza glikemią kontrolować także ciśnienie tętnicze, albuminurię i eGFR.

Leczenie chorych z cukrzycową chorobą nerek

Leczenie żywieniowe jest jednym z najważniejszych elementów postępowania z chorym na cukrzycę. Najważniejszym celem terapeutycznym jest u tych chorych zwolnienie progresji choroby nerek, tak aby odsunąć jak najbardziej w czasie moment rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. W tym aspekcie najważniejsze wydają się być trzy elementy leczenia dietetycznego.

Pierwszym z nich jest podaż białka w zależności od stopnia wydolności nerkowej. U chorych z eGFR > 60 ml/min podaż białka w diecie nie powinna przekraczać 1,0g/kg m.c./ d , zaś u chorych z eGFR < 60 ml/min podaż białka w diecie powinna nie przekraczać 0,8 g/kg m.c/d. Ograniczenie zawartości białka w diecie u chorych hemodializowanych nie powinno być zbyt duże, jako że może ono powodować ujemny bilans azotowy i niedożywienie. U chorych dializowanych otrzewnowo leczenie za pomocą odżywiania jest podobne jak u chorych hemodializowanych. Uważa się, że zawartość białka w pożywieniu powinna być większa (1,2-1,5 g/kg m.c./dobę).

Drugim elementem jest podaż sodu w diecie. Nie powinna ona przekraczać 6,0 g NaCl na dobę. Z kolei nadmierne ilości sodu w diecie mogą niweczyć efekty nefroprotekcyjne inhibitorów konwertazy. Dieta niskosodowa zwiększa przeciwnadciśnieniow i zmniejszający białkomocz efekt blokerów receptora ATI, Dodatkowo nadmierna konsumpcja sodu może być przyczyną oporności ciśnienia tętniczego na leczenie.

Trzecim elementem w postępowaniu dietetycznym u chorych na cukrzycę, szczególnie z cukrzycową chorobą nerek, jest adekwatna suplementacja potasu. U chorych na nadciśnienie zaleca się zapewnienie 50-100 mmol potasu na dobę. Należy jednak pamiętać, że u osób z cukrzycą często występuje tendencja do hiperkalemii, związana z hipoaldosteronizmem hiporeninowym, stosowaniem inhibitorów konwertazy i blokerów receptora ATI dla angiotesyny II, leków moczopędnych oszczędzających potas oraz rozwojem niewydolności nerek. U takich chorych dostarczanie potasu w diecie powinno być odpowiednio zmniejszone.

Leczenie farmakologiczne

Bardzo ważną zasadą postępowania w cukrzycy jest utrzymanie optymalnego wyrównania metabolicznego od chwili rozpoznania cukrzycy. Istnieją dowody kliniczne, że wielokierunkowe postępowanie u chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 z mikroalbuminurią umożliwia regresję albuminurii oraz zmniejszenie ryzyka rozwoju jawnej nefropatii. Stosowanie się do zasad wieloczynnikowego leczenia u chorych na cukrzycę typu 1 jest znacznie częstsze, gdyż chorzy ci są pod opieką diabetologów. Niestety w przypadku chorych z typem 2 cukrzycy stosowanie powyższych zasad bywa rzadkie.

W leczeniu nadciśnienia u chorych na cukrzycę mogą znaleźć zastosowanie wszystkie klasy leków przeciwnadciśnieniowych.

W dalszej części przedstawiono krótką charakterystykę różnych grup leków i omówiono najważniejsze badania z ich udziałem w monoterapii i leczeniu skojarzonym.

Podsumowując, mimo stosunkowo skąpych danych klinicznych wydaje się, że farmakologiczne obniżanie hiperlipidemii może być efektywnym postępowaniem nefroprotekcyjnym, szczególnie u chorych na cukrzycę ze współistniejącą hipercholesterolemią, białkomoczem, a także z upośledzeniem czynności nerek. Wydaje się, że fenofibrat jest przynajmniej tak samo skuteczny, jeśli nie skuteczniejszy, niż statyny w swoim działaniu nefroprotekcyjnym, jednak wykazuje też działanie uszkadzające nerki, a jego wpływ kardioprotekcyjny jest słabszy. Lekiem z wyboru w terapii hiperlipidemii u chorych na cukrzycę powinny być raczej inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), a fenofibrat powinien być wdrażany raczej równolegle lub jako lek II rzutu.

Nefropatia cukrzycowa jest polem intensywnych badań wielu znaczących ośrodków naukowych. Ich efektem jest wiele nowych możliwości ingerencji w szlaki metaboliczne prowadzące do uszkodzenia nerek u chorego na cukrzycę. Niektóre z nich wymieniono w tabeli 2. W przyszłości nowych potencjalnych celów takiej ingerencji będzie zapewne więcej.

Tabela 2. Nowe metody nefroprotekcji u chorych na cukrzycę

? przeciwciała przeciw TGF-? i inne leki hamujące jego działanie
? hamowanie glikacji prowadzącej do powstawania AGE i hamowanie ich działania
? analogi somotostatyny hamujące oś hgf-igf-1, niepływające na wydzielanie insuliny
? BMP-7
? inhibitory kinaz białek, np. kinazy białek typu C: ruboksystauryna lub kinazy CDK/GSK-3
? inhibitory wazapeptydazy hamujące zarówno enzym konwertujący, jak i neutraną endopeptydazę. Enzym ten odpowiada za degradację licznych hormonów, takich jak: ANP, BNP, CNP, adrenomedulina, urodilatyna i bradykinina
? inhibitor VEGF
? blokada receptorów kanabinoidowych
? oddziaływanie na receptory witaminy D: paricalcitol i inne

Leczenie chorych z cukrzycową chorobą nerek w stadium 5

Wielu chorych cierpiących z powodu cukrzycy, na skutek uszkodzenia nerek rozwija ich krańcową niewydolność, co powoduje konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Co ważne, jest to obecnie najczęstsza przyczyna rozwoju krańcowej niewydolności nerek. W Polsce 25-27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo to chorzy z nefropatią cukrzycową.

Ważnym problemem u chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest wybór optymalnej metody terapii nerkozastępczej. Warunkiem takiego wyboru jest wczesne skierowanie chorego na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek do konsultacji nefrologicznej.

U chorych na cukrzycę typu 1 optymalną metodą leczenia nerkozastępczego jest przeszczepienie nerki i trzustki od zmarłego dawcy. Za najkorzystniejsze rokowniczo uważa się wyprzedzające przeszczepienie nerki i trzustki, czyli przeprowadzone u chorych nie dializowanych, a następnie u takich, którzy są krótko leczeni dializami. Jako postępowanie drugiego wyboru u chorych na cukrzycę typu 1 z niewydolnością nerek uznaje się przeszczepienie nerki od żywego dawcy (w Polsce musi to być spokrewniony dawca). Najlepsze wyniki uzyskuje się, gdy przeprowadza się przeszczep nerki wyprzedzający leczenie dializacyjne biorcy lub wtedy, gdy leczenie dializacyjne trwa krótko. Roczne przeżycie chorych z przeszczepiona nerką od żywego dawcy wynosi 96,35 proc., a 10-letnie 71 proc. Przeżycie przeszczepu jest nieco gorsze. W przeszczepionej nerce nefropatia cukrzycowa nawraca u wszystkich chorych, ujawnia się zwykle dopiero po 7-8 latach po zabiegu przeszczepienia nerki, a postęp upośledzenia czynności przeszczepionej nerki następuje wolno.

Jeżeli u chorego na cukrzycę z niewydolnością nerek nie istnieje wrażliwość przeszczepienia nerki i trzustki lub przeszczepienia nerki od żywego dawcy, kolejną metodą terapii nerkozastępczej, którą należy rozważyć jest przeszczepienie nerki ze zwłok. Poza wykluczeniem typowych przeciwwskazań do przeszczepienia nerki u biorcy, szczegółowej oceny wymaga stan układu krążenia, zwłaszcza zaawansowanie choroby niedokrwiennej serca i niewydolności serca oraz zmian miażdżycowych w tętnicach biodrowych. Zaawansowane zmiany w tętnicach wieńcowych wymagają korekty przed kwalifikacją do zabiegu przeszczepienia nerki. Do tej metody leczenia kwalifikuje się głównie chorych na cukrzycę typu 1, ale uzyskuje się również dobre wyniki w wyselekcjonowanej grupie chorych na cukrzycę typu 2. Przeżycie chorych na cukrzycę z przeszczepioną nerką jest gorsze niż u pacjentów nie chorujących na cukrzycę, głównie wskutek nasilenia zmian sercowo-naczyniowych w okresie przedtransplantacyjnym, przerostu lewej komory serca i nadciśnienia tętniczego. Rokowanie jest jednak znacząco lepsze niż u chorych na cukrzycę poddanych przewlekłej dializoterapii.

U chorych z przeszczepioną nerką podejmuje się także próby przeszczepiania wysp trzustkowych, ale ta metoda terapii wymaga dalszych udoskonaleń.

U chorych na cukrzycę oczekujących na przeszczep nerki (zgłoszonych na listę oczekujących) oraz u chorych nie kwalifikujących się do przeszczepienia nerki należy dokonać wyboru optymalnej metody dializoterapii. Do dializoterapii kwalifikuje się większość chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, gdyż zaawansowane powikłania cukrzycy, choroby współistniejące i zazwyczaj wiek podeszły dyskwalifikują ich jako biorców przeszczepu nerki. Optymalny wybór metody dializoterapii oprócz analizy klinicznej czynników medycznych dokonanej przez zespół lekarski powinien obejmować preferencje pacjenta i jego rodziny dobrze poinformowanych o obu metodach dializoterapii.

W ocenie czynników medycznych należy uwzględnić: wiek, stopień inwalidztwa spowodowanego chorobą, upośledzenie widzenia, stan naczyń i choroby współistniejące. Do czynników socjalnych podlegających ocenie należą: odległość miejsca zamieszkania od ośrodka dializacyjnego i możliwości transportowe, opieka rodziny lub opieka socjalna nad chorym, warunki mieszkaniowe, rodzaj wykonywanej pracy, poziom higieny i warunki jej utrzymania.

Gdy przeprowadzona analiza wszystkich wymienionych czynników pozwala na rozpoczęcie dializoterapii otrzewnowej i brak indywidualnych przeciwwskazań do tej metody leczenia, wybiera się ją w pierwszej kolejności. Dializoterapia otrzewnowa umożliwia dłuższe zachowanie resztkowej czynności nerek, ułatwia kontrolę ciśnienia tętniczego oraz dzięki wolnej i stałej ultrafiltracji oraz względnym braku gwałtownych zmian gospodarki wodno-elektrolitowej jest korzystna zwłaszcza przy zaawansowanych chorobach sercowo-naczyniowych i współistniejącej neuropatii autonomicznej. Mimo tych zalet dializoterapia otrzewnowa jest stosowana zaledwie u około 25 proc. chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek w USA i około 20 proc. takich chorych w Polsce. Jedną z przyczyn tego małego odsetka jest późne kierowanie chorych na cukrzycę do nefrologa i związana z tym częsta konieczność rozpoczynania hemodializoterapii u chorych na cukrzycę ze wskazań nagłych. Równie często złe warunki mieszkaniowe i higieniczne, brak wsparcia rodziny oraz znaczny stopień inwalidztwa i upośledzenie wzroku, a także przebyte operacje narządów jamy brzusznej, dyskwalifikują chorych do dializoterapii otrzewnowej. Reasumując, jednak podstawową metodą leczenia nerkozastępczego chorych na cukrzycę jest hemodializoterapia.

Podsumowanie

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę. W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min).

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Objawy rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (układ pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min. W artykule przedstawiono podstawowe dane na temat leczenia w okresie wydolności nerek oraz w okresie skrajnej niewydolności nerek.

Piśmiennictwo

1. Czekalski S.: Cukrzycowa chora nerek (nefropatia cukrzycowa) i inne choroby nerek w cukrzycy. Wydawnictwo Termedia, Poznań, 2007, 1 ? 256.
2. Grzeszczak W.: Cukrzycowa choroba nerek,Via Medica, Gdańsk 2014.
3. Kimmelstiel P., Wilson C. Intercapillary lesions in the glomeruli of the kidney. American Journal Pathology 1936: 12: 83-98.
4. National Kidney Foundation: KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis, 2007, 49, (suppl. 2) S 12 ? S 154.
5. Silveiro S..P, Araujo G.N., Ferreira M.N. i wsp.: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation pronouncedly underestimates glomerular filtration rate in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 2353-5
6. Williams M.E., Santon B.C.: Diabetic kidney disease: current challenges. In: Himmelfarb J., Sayegh M.H. (eds) Chronic kidney disease, dialysis, and transplantation, 3rd end. Boston, MA: Elsevier, 2010, pp 39-56.
7. Willis T. Chapter IV: The kinds and forms of ischuretcial medicines, or such as help to stop the urine in excess. W: część I: Pharmaceuticrationalis; or; an exercitation of the operations of medicines in humane bodies. Shewing and signs, causes, and cures of most distempters incident thereunto. Tł. z jęz. łac. Pordage S., w: Dr Willis?s practice and physic, being all the medical works of that renowned and famous physicians, contained within. Dring T., Harper C. and Leigh J., Londyn 1681.
8. Wolf G .: Diabetes and kidney disease, wydawnictwo Wiley-Blackwell, 2013, 1- 266.
9. Zalecenia PTD 2014, Diabetologia Kliniczna, 2014, 4, suppl A, a1-a65.

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek ? od patogenezy do współczesnej terapii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W patogenezie rozwoju cukrzycy typu 2 insulinooporność i niewydolność komórek beta trzustki odgrywają kluczową rolę. W wielu dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano również pewne powiązania pomiędzy nieprawidłową gospodarką żelazową a cukrzycą.

Cukrzyca to plaga XXI wieku. Schorzenie to charakteryzuje się podwyższonym poziomem glukozy we krwi. Niestety u osób z cukrzycą wzrasta także ryzyko rozwoju powikłań sercowych, udaru mózgu, niewydolności nerek, ślepoty, czy też rozwoju zespołu stopy cukrzycowej. W patogenezie rozwoju cukrzycy typu 2 insulinooporność i niewydolność komórek beta trzustki odgrywają kluczową rolę. W wielu dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano również pewne powiązania pomiędzy nieprawidłową gospodarką żelazową a cukrzycą. Dowiedziono mianowicie, iż przeładowanie żelazem jest ważnym elementem w patogenezie rozwoju cukrzycy[1].

Gospodarka żelazowa odgrywa istotną rolę zarówno w stanie zdrowia chorego, jak również w zakresie samej choroby. Jak wiadomo, żelazo bierze udział w wiązaniu i transportowaniu tlenu z płuc do tkanek obwodowych, w usuwaniu dwutlenku węgla, w procesie regulacji wzrostu i różnicowania komórkowego, a także w procesie transportu elektronów w mitochondriach. Uczestniczy także w syntezie DNA oraz w wielu różnych procesach metabolicznych.

Informacje na temat związku między zaburzoną gospodarką żelazową (przeładowaniem żelazem) a ryzykiem rozwoju cukrzycy pojawiły się już w XIX wieku. Dotyczyły one chorych z hemochromatozą[2,3]. Zwykle cukrzyca u tych osób była określana mianem ?diabetes bronze? ze względu na kolor zabarwienia skóry. Chorobowość z powodu cukrzycy u osób z hemochromatozą waha się od 22 do 63 proc.[4,5]. Również u chorych z talasemią, u których przeprowadzono liczne transfuzje krwi wykazano podobną zależność[6]. Chorobowość z powodu cukrzycy u chorych z talasemią po przetoczeniu krwi waha się od 6-14 proc. Wykazano także, iż podaż leków helatujących żelazo zapobiega rozwojowi zmian w trzustce, rozwojowi nietolerancji glukozy i cukrzycy[7].

Pragnę w tym miejscu dodać, że suplementacja żelaza u kobiet w ciąży nie zwiększa ryzyka rozwoju cukrzycy ciążowej. Również normalizacja hemoglobiny (po podaży żelaza) u chorych na cukrzycę typu 2 z przewlekłą chorobą nerek jest bezpieczna.

W badaniach typu case-control przeprowadzonych do chwili obecnej wykazano znamienną korelację pomiędzy zwiększonymi zapasami żelaza w organizmie a ryzykiem rozwoju cukrzycy. Nie wykazano natomiast takiej zależności między ryzykiem rozwoju cukrzycy a poziomem żelaza we krwi[8]. Zwiększone zapasy żelaza w organizmie przez wielu naukowców określane są w różny sposób. Najlepiej zastosować w tym celu określenie stężenia sTfR. Znajdująca się w krążeniu forma receptora tranferyny sTfR jest wynikiem eksternalizacji sTfR z komórek podczas cyklu endocytozy. Stężenia sTfR jest markerem erytropoezy. Wysokiemu stężeniu ferrytyny towarzyszy obniżenie poziomu sTfR.

Wydaje się, że najlepszym sposobem jest określenie stosunku rozpuszczalnego fragmentu receptora trasferyny do stężenia ferrytyny (stfR/ferrytyna). U osób przeładowanych żelazem wartość tego stosunku jest niższa niż u osób zdrowych[1]. Wykazano również, że z ryzykiem rozwoju cukrzycy koreluje poziom ferrytyny w surowicy krwi, sTfR, stosunek sTfR/ferrytyna oraz wysycenia transferyny.

Polimorfizmy genów biorących udział w regulacji gospodarki żelazowej a predyspozycja do rozwoju cukrzycy

Wiele genów biorących udział w homeostazie gospodarki żelazowej w organizmie odgrywa również rolę w gospodarce energetycznej ustroju. Dowiedziono, że polimorfizmy poniżej wymienionych genów wiążą się ze zmianą ryzyka rozwoju cukrzycy. Najważniejsze spośród polimorfizmów genów gospodarki żelazowej wpływających na ryzyko rozwoju cukrzycy prezentuje tabela.[9,10,11]

Przeprowadzone badania genetyczne jednoznacznie dowiodły, że w patogenezie rozwoju cukrzycy u osób z przeładowaniem żelazem należy brać pod uwagę obecne zmiany w budowie kilku genów. Najważniejsze z tych zmian prezentuję w tabeli. Przedstawiony zestaw zmian genetycznych nie wyczerpuje tego zagadnienia, a jedynie wskazuje na istotną rolę zmian genetycznych dotyczących zaburzeń w gospodarce żelazowej w patogenezie rozwoju cukrzycy.

Znaczenie żelaza w regulacji czynności komórek beta trzustki

Żelazo ma duże znaczenie w regulacji czynności komórek beta trzustki. Na czym ono polega? Żelazo odgrywa kluczową rolę w transporcie elektronów w mitochondriach, co jest niezbędne dla prawidłowej syntezy ATP. Proces ten jest czynnikiem cynglowym w pobudzaniu przez glukozę wydzielania insuliny (GSIS). Ponadto, żelazo jest czynnikiem pobudzającym syntezę wolnych rodników tlenowych, a tym samym czynnikiem nasilającym stres oksydacyjny. Wolne rodniki tlenowe zapoczątkowują i regulują pobudzaną przez glukozę syntezę insuliny. Podwyższony poziom glukozy zwiększa natomiast stężenie hepcydyny i obniża poziom żelaza. Tak więc, żelazo odgrywa bardzo istotną rolę w regulacji gospodarki węglowodanowej.

Jaki jest wpływ przeładowania żelazem na czynność komórek beta trzustki?

Komórki beta trzustki są bardzo wrażliwe na zaburzenia w homeostazie żelaza. Jest wiele czynników mających na to wpływ. Jakie to czynniki?

Po pierwsze, ekspresja enzymów działających antyoksydacyjnie (dysmutaza ponadtlenowa, peroksydaza glutationu i inne) jest bardzo niska w trzustce. Z tego powodu komórki te są bardziej wrażliwe na wzrost stężenia żelaza i generowany przez niego stres oksydacyjny. Komórki beta trzustki mają bardzo małą ekspresję ferroportyny oraz dużą ekspresję DMT1. Czyni to komórki beta bardziej wrażliwymi na podwyższony poziom żelaza. Poziom ferrytyny ujemnie skorelowany jest z czynnością komórek beta[12].

Indukowany niedotlenieniem czynnik 1? (HIF-1?) w komórce beta bierze udział w regulacji gospodarki węglowodanowej. Zależna od podwyższonego stężenia żelaza hydroksylacja oraz degradacja indukowanego niedotlenieniem czynnika (HIF-1?) prowadzi do zahamowania, stymulowanej glukozą, syntezy ATP. Wykazano, że w umiarkowany sposób podwyższony poziom HIF-1? istotnie poprawia wydzielanie insuliny i całą gospodarkę węglowodanową[13]. Hipoksja w komórkach beta prowadzi do spadku w cytoplazmie Zn2+ oraz zmniejsza ekspresję SLC30A8. Wzrost poziomu HIF-1? przywraca poziom Zn2+ do normy. Wzrost poziomu Zn2+ jest niezbędny dla syntezy insuliny. Nadmiar żelaza hamuje syntezę HIF-1? i poprzez to hamuje syntezę insuliny.

Jaki jest wpływ przeładowania żelazem na insulinooporność?

Wątroba jest głównym rezerwuarem żelaza w organizmie. Żelazo do hepatocytów dostaje się z krwi po związaniu z receptorem TfR1. Hepatocyty regulują z kolei gospodarkę żelazem w ustroju przy udziale białka hepcydyny. Hepcydyna pobudza fosforylację, interalizację oraz degradację ferroportyn. Czynnik ten hamuje wątrobową absorpcję żelaza oraz uwalnianie żelaza z makrofagów.
Wpływ przeładowania żelazem na insulinooporność nie został w pełni poznany. Tym niemniej przeprowadzono bardzo wiele badań, które przynajmniej częsciowo dają odpowiedź na postawione powyżej pytanie.

Jak wynika z tych badań, przeładowanie żelazem powoduje:
1.    zwiększenie aktywności prozapalnej makropagów. Po pobudzeniu przez żelazo syntetyzują one w nadmiarze m.in. TNF-?, IL-6 i IL-1?[14]. Podwyższony poziom tych cytokin hamuje uwalnianie adiponektyny przez adipocyty. Adiponektyna w bardzo istotny sposób poprawia insulinowrażliwosć. Spadek jej stężenia powoduje narastanie insulinooporności[14];
2.    zmniejszenie syntezy osteokalcyny przez komórki kostne. Białko to jest silnym czynnikiem pobudzającym uwalnianie adiponektyny. Zmniejszenie stężenia tego białka powoduje jednoczesne zmniejszenie stężenia adiponektyny i poprzez to narastanie insulinooporności[15];
3.    zahamowanie fosfozylacji receptorów insulinowych w tkankach obwodowych takich jak hepatocyty, adipocyty czy miocyty. Wszystko, co powoduje nasilenie insulinooporności[1];
4.    Produkowane przez zmienione prozapalnie cytokiny (TNF-?, IL-6 i IL-1?) wpływają również bezpośrednio hamująco na fosforylację receptorów insulinowych w tkankach obwodowych, a tym samym nasilają insulinooporność[1].

Podsumowanie powyższych procesów prezentuje rycina.

Rycina. Wpływ przeładowania żelazem na narastanie insulinooporności (według 16 w modyfikacji własnej).

Podsumowując zatem, przeładowaniu żelazem towarzyszy z jednej strony upośledzenie czynności komórek beta z powodu niskiej aktywności enzymów antyoksydacyjnych w tych komórkach oraz hamowanej przez podwyższony poziom żelaza HIF-1?, z drugiej zaś nasilenie insulinooporności z powodu wpływu podwyższonego poziomu żelaza na: zwiększenie aktywności prozapalnej makrofagów, zmniejszenie syntezy osteokalcyny przez komórki kostne oraz zahamowanie fosforylacji receptorów insulinowych w tkankach obwodowych. Oba te zaburzenia powodują zwiększone ryzyko rozwoju nietolerancji glukozy i cukrzycy. Nabiera to szczególnego znaczenia w sytuacji, kiedy u chorego stwierdza się już inne zaburzenia mogące w istotny sposób wpływać na czynność komórek beta trzustki czy też na insulinowrażliwość.

Podsumowanie

Na świecie z powodu cukrzycy cierpi coraz więcej osób. Największą część pacjentów stanowią chorzy z typem 2 cukrzycy. W jej patogenezie istotną rolę odgrywają zaburzenia czynności komórek beta oraz insulinooporność.

Do prawidłowego funkcjonowania komórek beta niezbędna jest prawidłowa gospodarka żelazowa. W warunkach fizjologicznych żelazo bierze udział w transporcie elektronów w mitochondriach komórek beta, które są niezbędne dla syntezy ATP i wtórnie do pobudzenia przez glukozę syntezy insuliny. Żelazo bierze także udział w procesie syntezy wolnych rodników tlenowych, które są niezbędne dla inicjacji syntezy insuliny. Przeładowanie żelazem powoduje pogorszenie czynności tychże komórek oraz nasila insulinooporność, co z kolei powoduje zaburzenia gospodarki węglowodanowej, a w konsekwencji prowadzi do rozwoju stanów przedcukrzycowych oraz cukrzycy.

Piśmiennictwo

Simox J.A., McClain DA.: Iron and diabetes risk, Cell Metab, 2013, 17(3), 329341.

Trousseau A.,: Glycosurie, diabete sucre. Clinique Medical de I?Hotel-Dieu de Paris, 1865, 2, 663-698.

Opie E.L.: A case of haemochromatosis the relation of haemochromatosis to bronzed Diabetes, J Exp Med, 1899, 4, (3-4), 279-306.

O?Sullivan E.P., McDermott J.H., Murphy M.S., Sen S., Walsh C.H.: Declining prevalence of diabetes mellitus in hereditary haemochromatosis ? the result of earlier diagnosis, Diabetes Res Clin Pract, 2008, 81 (3)316-320.
Dymock I.W., Cassar J., Pyke D.A., Oakley W.G., Williams R.: Observations on the pathogenesis, complications and treatment of diabetes in 115 causes of haemochromatosis, Am J Med, 1972, 52 (2) 203-210.

Borgna-Pignatti C., Rugolotto S., De Stefano P. i wsp.: Survival and complicationsin patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine, Hematologica, 2004, 89 (10), 1187-1193.

Marsella M., Borgna-Pignatti C.: Transfusional iron overload and iron chelation therapy in thalassemia major and sickle cell disease, Hematol Oncol Clin N Am, 2014, 28 (4), 703-727.

Orban E., Schwab S., Thorand B., Huth C.: Association of iron indices and type 2 diabetes: a meta-analysis of obsewrvation studies, Diabetes Metab Res Rev, 2014, 30 (5), 372-394.

Lemandez-Real J.M., Mercader J.M., Ortega F.J. i wsp.:Transferrin receptor ? 1 gene polymorphisms are associated with type 2 diabetes, Eur J Clin Invest, 2010, 40 (7), 600-607.

Qi L., Meigs J., Manson J.E. i wsp.: HFE genetic variability, body iron stores, and the risk of type 2 diabetes in U. S. women, Diabetes, 2005, 54 (12), 3567-3572.

Bao W., Song F., Li X i wsp.: Association betweenheme oxygenase-1 gene promotor polymorphisms nad type 2 diabetes mellitus: a HuGE review and meta ? analysis, Am J Epidemiol, 2010, 172 (6), 631-636.

Lenzen S., Drinkgem J., Tiedge M.: Low antioxidant enzyme gene expression in pancreatic islets compared with various other mouse tisasues, Free Radic Biol MOl, 1996, 20 (3), 463-466.

Cheng K., Ho K., Stokes R. i wsp.: Hypoxia-inducible factor-1alpha regulates betacell function in mouse and human islets, J CLin Invest, 2010, 120 (6)2171-2183.

Juanola-Falgarona M., Candido-Fernandez J., Salas-Salvado J. i wsp.: Association between serum ferritin and osteocalcin as a potential mechanism explaining the iron-induced insulin resistance, Plos One, 2013, 8 (10), e76433.

Lee N.K., Sowa H., Hinoi E. i wsp.: Endocrine regulation of Energy metabolism by the skeleton, Cell 2007, 130 (3), 456-469.

Wang X., Fang X., Wang F.: Pleiotropic actions of iron balance in diabetes mellitus, Res Endocr Metab Disord, 2015, 16, 15-23.

Artykuł Przeładowanie żelazem a ryzyko rozwoju cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

U kobiet w okresie pomenopauzalnym dochodzi do istotnych zmian w wielu narządach. Menopauza wywiera niekorzystny wpływ na metabolizm glukozy. U kobiet w tym okresie wzrasta ryzyko rozwoju cukrzycy.

Menopauzę określa się jako naturalną bądź fizjologiczną, gdy występuje w wyniku procesu starzenia się kobiety, wskutek czego następuje końcowa atrezja prawie wszystkich komórek jajowych w jajnikach, co z kolei powoduje wzrost poziomu folikulotropiny (FSH, follicle-stimulating hormone) oraz lutropiny (LH, luteinizing hormone).

U kobiet w okresie pomenopauzalnym dochodzi do istotnych zmian w wielu narządach. Typowe dla tego okresu zmiany to: 1. zmiany zanikowe w układzie moczowo-płciowym, 2. osteoporoza (wywołana spadkiem stężenia 17-beta estradiolu, siedzącym trybem życia, przyjmowanymi lekami, spożyciem alkoholu, kawy i in.), 3. wzrost ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, oraz 4. zmiany w innych narządach.

Najczęstszymi objawami związanymi z przejściem okresu menopauzalnego były objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego (30 proc.), zmęczenie i brak napędu (25,6 proc.) oraz objawy wazomotoryczne (24,6 proc.).

Okres pomenopauzalny sprzyja występowaniu mięśniaków macicy, raka endometrium, raka szyjki macicy, zmian dysplastycznych w sutkach. U kobiet w tym okresie znamiennie częściej występują również schorzenia ogólne tj. cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, osteoporoza, zapalenie pęcherza. Śmiertelność kobiet między 50-94 rokiem życia wiąże się z chorobami serca i naczyń (31 proc.) powikłaniami po złamaniach szyjki kości udowej (2,8 proc.) oraz rakiem sutka (2,8 proc.).

Należy podkreślić, że menopauza wywiera niekorzystny wpływ na metabolizm glukozy. U kobiet w tym okresie wzrasta ryzyko rozwoju cukrzycy[1]. Wśród czynników, które zwiększają to ryzyko wymienia się: otyłość, zespół metaboliczny, małą aktywność fizyczną, błędy dietetyczne oraz czynniki hormonalne i metaboliczne[2, 3]. U kobiet w okresie pomenopauzalnym znamiennie wzrasta zachorowalność na cukrzycę Zleży to od wielu czynników, w tym od wygaśnięcia czynności endokrynnej jajników oraz innych zaburzeń metabolicznych obecnych, bądź pojawiających się w tym wieku u kobiet.

Pragnę również podkreślić, że rozwijająca się cukrzyca u kobiet w okresie pomenopauzalnym bardzo istotnie wpływa na pogorszenie jakości życia[3]. Jednoznacznie można stwierdzić, iż w okresie pomenopauzalnym chora na cukrzycę wymaga szczególnie intensywnego leczenia przeciwcukrzycowego.

W prezentowanej pracy przedstawiam podsumowanie danych opublikowanych na temat leczenia przeciwcukrzycowego kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Wcześniejsze wyniki badań dotyczących leczenia kobiet w okresie pomenopazalnym chorych na cukrzycę typu 2 zostały przedstawione wiele lat temu przez Sultana i wsp.[4].

Najnowsze wyniki badań opublikowanych na temat leczenia przeciwcukrzycowego stosowanego u kobiet chorych na cukrzycę będących w okresie pomenopauzalnym

Najciekawsze wyniki badań w powyższym względzie prezentują w swojej pracy Sharma S. i wsp.[5]. Autorzy do badania włączyli 500 kolejnych kobiet z cukrzycą w okresie pomenopauzalnym. Średni wiek badanych kobiet wynosił 58 lat, zaś średni czas trwania menopauzy 5,3 lata. Średni czas trwania cukrzycy wynosił z kolei 9,5 lat.

Spośród wszystkich leczonych u 93,4 proc. kobiet stosowano doustne leki przeciwcukrzycowe, zaś pozostałe 6,6 proc. było leczone insuliną w połączeniu z lekami doustnymi. Należy także podkreślić, że wśród badanych kobiet zaledwie 13,2 proc. miało dobre wyrównanie cukrzycy. Wśród badanych kobiet 33,2 proc. zażywało pojedynczy lek przeciwcukrzycowy. Tabela 1. prezentuje, jakie leki były stosowane w leczeniu grupy badanej.

Tabela. 1. Leki przeciwcukrzycowe stosowane w monoterapii kobiet chorych na cukrzycę w okresie pomenopauzalnym.

20,8 proc. badanych kobiet natomiast stosowało terapię złożoną z dwóch leków. Dane na ich temat przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Leki przeciwcukrzycowe stosowane w terapii łączonej u kobiet chorych na cukrzycę w okresie pomenopauzalnym.

U kobiet chorych na cukrzycę w okresie pomenopauzalnym kombinację trzech leków stosowano u 29,2 proc., zaś kombinację czterech leków u 21,8 proc.

Najczęściej stosowaną w grupie kobiet z cukrzycą w okresie pomenopauzalnym terapią trójlekową, była terapia składająca się z metforminy, glimepirydu oraz pioglitazonu. Metformina w tej kombinacji stosowana była w dawce od 500 mg/dobę do 2 x 1,0 mg/dobę. Glimepiryd z kolei podawano w dawce 1-2 mg/2 x dziennie, zaś pioglitazon 15 mg/dobę.

W terapii czterolekowej natomiast stosowano najczęściej: metforminę, z glimepirydem, pioglitazonem i wildagliptyną. Odpowiednio metforminy stosowano 0,5-1,0 mg/2 x dziennie, glimepiryd 1-2 mg/2 x dziennie, pioglitazon 15 mg/2 x dziennie, zaś wildagliptynę w dawce 2 x 50 mg/dobę.

Biorąc pod uwagę wszystkie leki stosowane u badanych kobiet można stwierdzić, iż najczęściej stosowanym lekiem była metformina. Szczegółowe dane na ten temat przedstawia tabela 3.

Tabela 3. Częstość stosowania poszczególnych leków przeciwcukrzycowych u kobiet z cukrzycą w okresie pomenopauzalnym.

Do dnia dzisiejszego w Polsce nie opublikowano danych na temat stosowanych leków przeciwcukrzycowych u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Omówienie

Szybko wzrasta ilość chorych cierpiących na cukrzycę. Przyczynami wzrostu zachorowań są: z jednej strony wydłużenie długości życia, z drugiej zaś zbyt późne wykrycie choroby, które uniemożliwia odpowiednio wczesne rozpoczęcie leczenie, co pozwoliłoby zmniejszyć ryzyko bądź przynajmniej opóźnić czas wystąpienia późniejszych powikłań choroby.

Grupa kobiet w okresie pomenopauzalnym chorujących na cukrzycę lub dopiero co rozwijających cukrzycę, stanowi szczególną grupę ryzyka. Dlaczego? Otóż u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnm dochodzi do wygasania czynności endokrynnej jajników, co powoduje zniesienie ochronnego wpływu estrogenów na czynność układu sercowo-naczyniowego. Pojawiające się w tym okresie życia chorej na cukrzycę powikłania sercowo-naczyniowe wykazują tendencję wzrostową.

Częstość ich występowania zaczyna powoli sięgać częstości występującej u mężczyzn. Ponadto kobiety w tym okresie wcześniej zaczynają tracić tzw. ?wigor życiowy?. Powoduje to, iż częściej prowadzą siedzący tryb życia, co najczęściej w dość krótkim czasie prowadzi do wzrostu masy ciała. Rozwijająca się w tym okresie cukrzyca prowadzi do bardzo istotnego zwiększenia ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych dotyczących małych naczyń krwionośnych (uszkodzenie nerek, siatkówki, układu nerwowego) oraz innych chorób, które częściej dotykają chorych na cukrzycę. Niezwykle istotne jest zatem, aby nie przegapić momentu dla zapobiegania lub wdrożenia odpowiednio wcześnie adekwatnego leczenia rozwijających się powikłań.

Niestety problem polega na tym, iż istnieje niewiele danych na temat prowadzenia leczenia w tej grupie chorych. W prezentowanej pracy omówiłem dotychczas opublikowane informacje. Niestety na badania polskich naukowców na ten temat będziemy musieli jeszcze poczekać. Z przeprowadzonych dotychczas badań wynika, że kontrola wyrównania cukrzycy prowadzona jest tylko w ograniczonej grupie powyższych chorych, a w przypadku ich identyfikacji nie są prowadzone systematyczne badania w tym zakresie. Wydaje się jednak, że w Polsce opieka nad tą grupą kobiet jest, mimo braku danych, lepsza. Niestety w tej grupie tylko w niewielkim odsetku udaje się uzyskać dobre wyrównanie cukrzycy, co rzutuje na progresję powikłań mikronaczyniowych i makronaczyniowych.

W prezentowanej pracy Sharma i wsp.[5] wynika, że u 33,2 proc. badanych w leczeniu stosowany jest tylko jeden lek przeciwcukrzycowy, u 20,8 proc. dwa leki, zaś w pozostałej grupie trzy i więcej leków przeciwcukrzycowych. Stosowana terapia przeciwcukrzycowa nie była odpowiednio dobrana do stopnia wyrównania cukrzycy. Adekwatna terapia powinna być dostosowana do potrzeb pacjenta, musi być również odpowiednio agresywna. Uważam, że stosowane terapie nie były wystarczająco agresywne, a poprzez to nie pozwalały osiągnąć dobrego wyrównania metabolicznego. Tylko 6,6 proc. chorych miało zaordynowaną terapię złożoną z leków doustnych i insuliny. Co ciekawe, tylko w niewielkim odsetku chorych wyrównanie cukrzycy okres badano przy użyciu HbA1c, podczas gdy tego typu badanie jest dziś standardem, a jego zaniedbanie zwiększa istotnie ryzyko rozwoju powikłań cukrzycy.

We wskazanej pracy u chorych stosowana była głównie metformina, co wydaje się właściwe, gdyż jest to obecnie doustny lek numer jeden stosowany w terapii przeciwcukrzycowej u chorych z cukrzycą typu 2. Martwi natomiast fakt, że lek ten był stosowany często w zbyt małej dawce. Działanie metforminy jest skorelowane istotnie z jej dawką. Podaniu wyższej dawki towarzyszy lepszy efekt metaboliczny. Odnoszę wrażenie, iż nie zostało to wykorzystane odpowiednio w badanej grupie.

Drugą grupę stosowanych leków stanowiły pochodne sulfonylomocznika. W Polsce również ta grupa leków jest często stosowana w leczeniu chorych na cukrzycę, w tym również kobiet w okresie pomenopauzalnym. Leki te są powszechnie dostępne i niedrogie. Niestety powodują dość często wzrost masy ciała oraz ryzyko wystąpienia hipoglikemii. W chwili obecnej odchodzi się coraz częściej od ich zastosowania na rzecz nowych leków, chociażby blokerów DPP-4.

W postępowaniu terapeutycznym stale wzrasta znaczenie wspomnianych już blokerów DPP-4. To nowa grupa leków, które nie powodują przyrostu masy ciała oraz incydentów hipoglikemii. Leki te powinny mieć istotnie szersze zastosowanie, jednakże w polskich realiach nie są one refundowane, zatem ich cena stanowi istotną barierę w zalecaniu ich chorym.

W badanej grupie stosowano również blokery alfa-glukozydazy oraz pioglitazon w terapii łączonej. Uważam taką kombinację za jak najbardziej właściwą i skuteczną.

Swojego miejsca w prezentowanym badaniu nie znalazły z kolei: agoniści GLP-1 i flozyny ? leki, które wnoszą wiele nowych możliwości do terapii przeciwcukrzycowej i także powinny być szerzej stosowane.

Podsumowanie

W grupie kobiet w okresie pomenopauzalnym chorych na cukrzycę należy możliwie wcześnie podjąć działania umożliwiające rozpoczęcie adekwatnego leczenia niefarmakologicznego, jak również farmakologicznego. Postępowanie to powinno prowadzić do obniżenia HbA1c do poziomu < 7%. W leczeniu należy rozważać również stosowanie nowych grup leków, w tym m.in. blokerów DPP-4, flozyn czy też analogów GLP-1. Wybór leku powinien być podyktowany dobrym tolerowaniem przez chorego. W leczeniu rozważać można również stosowanie insuliny, zwłaszcza u chorych nie uzyskujących odpowiedniego wyrównania metabolicznego. Cukrzyca w grupie kobiet w okresie pomenopauzalnym nie powinna istotnie pogarszać jakość ich życia oraz skracać czasu ich przeżycia.

Piśmiennictwo

1.  Lejskova M., Pi ha J., Adarnkova S. i wsp.: Bilateral oophorectomy may have an untavorable effect on glucose metabolism compared with natural menopause, Physiol Res, 2014, 63, suppl 3, S395-S402.
2. Larsen B.A., Allison M.A., Laughlin G.A. i wsp.: The association between abdominal muscle and type II diabetes across weight categories in diverse post-menopausal women. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100 (1), E105-E109.
3. Van Dijk G.M., Kavousi M., Troup J. i wsp.: Health issues for menopausal women: the top 11 conditions have common solutions, Maturitas, 2015, 80 (1) 24-30.
4. Sultana G., Kapur P., Aqil M. i wsp.: Drug utilization of oral hypoglycemic agents in a University teaching hospital in India, J Clin Pharm Ther, 2010, 35, 267-277.
5. Sharma S., Tandon V.R., Mahajan A.: Prescribing pattern of oral antihyperglycaemic drugs, rationality and adherence to American Diabetes Association (ADA) Treatment Guidelines among type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) postmenopausal women, J CLin and Diag Res, 2016, vol10(1) OC11-OC15.

Artykuł Leczenie kobiet chorych na cukrzycę typu 2 w okresie pomenopauzalnym pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Kiedy 23 lata temu, w roku 1993 ? odpowiadając olbrzymiej potrzebie środowiska lekarskiego ? zorganizowałem pierwsze sympozjum w Wysowej-Zdroju, nawet przez myśl mi nie przemknęło, że będzie to jedno z ważniejszych wydarzeń diabetologicznych w Polsce. W zamyśle moim sympozjum miało odbywać się co dwa, trzy lata, stanowiąc kontrapunkt dla codziennej praktyki lekarskiej. Gościliśmy wówczas 150 uczestników, co w tamtym czasie stanowiło spore wyzwanie logistyczne.

Każda kolejna edycja konferencji stanowi coraz to większe wyzwanie zarówno pod względem merytorycznym, jak i organizacyjnym. Obecnie na przygotowanie tej konferencji składa się wspólny wysiłek wielu partnerów ? towarzystw medycznych, sponsorów oraz wykładowców. Muszę przyznać, że miałem szczęście spotkać na swojej drodze wielu profesorów ? wykładowców, którzy udzielili wsparcia mojej inicjatywie, na których zawsze mogę liczyć. Jest to dla mnie bardzo ważne i bardzo to cenię.

W tym roku, kontynuując ideę spotkań, tradycyjnie przedstawimy istotne doniesienia dotyczące patogenezy i leczenia cukrzycy, które prezentowane były na międzynarodowych zjazdach ? ADA i EASD w 2016 r. W programie planujemy również tematy związane ze współwystępowaniem cukrzycy ze schorzeniami innych narządów i układów. Omówimy także zagadnienia istotne z punktu widzenia codziennej praktyki lekarskiej.

Zapraszam do Zakopanego w dniach 30 września-2 października na XX Sympozjum Diabetologiczne.

Artykuł XX Sympozjum Diabetologiczne pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Leczenie chorego na cukrzycę powinno odbywać się w sposób, który pozwoli zminimalizować ryzyko rozwoju przewlekłych powikłań tej choroby, w tym zwłaszcza cukrzycowej choroby nerek.

Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach, wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę. Powstają one na skutek uszkodzenia włośniczek kłębuszka nerkowego. Uszkodzenie to jest wynikiem długotrwałego, zwiększonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę typu 1 lub 2. Ryzyko uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę jest 12-17-krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy.

Obecnie przyjmuje się następujące kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej: występowanie utrzymującej się albuminurii > 300 mg/dobę (> 200?g/min albo > 300 mg/g kreatyniny). Albuminurii tej towarzyszy oznaczany za pomocą rutynowych metod białkomocz przekraczający 0,5 g/dobę; współistnienie retinopatii cukrzycowej; brak klinicznych lub laboratoryjnych dowodów innej choroby nerek i dróg moczowych.

Jeżeli chory spełnia wszystkie trzy w/w kryteria to w większości wypadków rozpoznanie nefropatii cukrzycowej jest właściwe, chociaż istnieją wyjątki, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 2.

Czynniki wpływające na szybsze uszkodzenie nerek u chorych na cukrzycę

Wśród czynników mających istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy pod uwagę należy wziąć: czynniki genetyczne, czynniki metaboliczne (hiperglikemia, nieenzymatyczna glikacja białek, stres oksydacyjny, zaburzenia lipidowe, nadmierne spożycie białka w diecie), czynniki hemodynamiczne, nadciśnienie tętnicze, zwiększona aktywność układu reninowo-angiotensynowego, zwiększone wydalanie albumin z moczem oraz inne czynniki.

Zapobieganie rozwojowi cukrzycowej choroby nerek

Dla zapobiegania cukrzycowej chorobie nerek ogromne znaczenie ma optymalna kontrola glikemii, optymalna kontrola ciśnienia tętniczego krwi oraz optymalna kontrola gospodarki lipidowej. Dążenie do spełnienia tych kryteriów powinno być realizowane na każdym etapie i w wypadku każdego sposobu prowadzenia leczenia, przy uwzględnieniu kilku następujących uwag.

Po pierwsze, poza dążeniem do osiągnięcia wartości docelowych glikemii należy również starać się uzyskać kryteria wyrównania ciśnienia tętniczego i kryteria wyrównania gospodarki lipidowej. Już samo podejmowanie prób spełnienia określonych warunków może poprawić stopień wyrównania metabolicznego cukrzycy w porównaniu ze stanem poprzednim.

Po drugie, intensywność dążenia do wartości docelowych należy indywidualizować. W redukcji wskaźników glikemii należy uwzględnić stopień ryzyka hipoglikemii, stopień edukacji pacjenta oraz relacje korzyści i ryzyka uzyskania docelowych wartości. W niektórych sytuacjach (np. przy obecności zaawansowanych powikłań cukrzycy, w starszym wieku) wartości docelowe należy osiągać stopniowo, w ciągu kilku (3-6) miesięcy.

Po trzecie, jeśli prognoza przeżycia nie przekracza 10 lat, należy złagodzić kryteria wyrównania metabolicznego cukrzycy do stopnia, który nie pogorszy jakości życia pacjenta.

Badania przesiewowe

Zapadalność na cukrzycową chorobę nerek, jak się wydaje, zaczyna się powoli zmniejszać. Przyczyną tego jest prawdopodobnie wczesne wdrażanie nowoczesnego leczenia i lepsza kontrola metaboliczna cukrzycy. Jeżeli chodzi o oznaczenie albuminurii, PTD zaleca jego wykonanie raz w roku, ale jedynie u chorych nieleczonych inhibitorami ACE lub sartanami. Mikroalbuminurię stwierdza się, gdy wydalanie albumin z moczem dobowym (zbiórka przez 24 godziny, brak cech zakażenia dróg moczowych) jest równe lub większe niż 30 mg/dobę i nie przekracza 300 mg/dobę. Wydalanie albumin z moczem mniejsze niż 30 mg/dobę określa się jako normoalbuminurię.

Biorąc pod uwagę powyższe stwierdzenia, badania przesiewowe w kierunku cukrzycowej choroby nerek powinny uwzględnić nie tylko wydalanie albumin z moczem, ale i określenie GFR. Zalecenia PTD podają, że pierwsze badanie kreatyninemii i określenie GFR powinno być wykonane podobnie jak albuminuria zaraz po rozpoznaniu w przypadku cukrzycy typu 2, a w przypadku cukrzycy typu 1 po upływie pięciu lat od rozpoznania. Zalecenia te nie podają, jaki wzór powinien być użyty do obliczenia GFR.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek

Cukrzyca jest najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. Z kolei cukrzycowa choroba nerek jest obecnie najczęstszą przewlekłą chorobą nerek. Leczenie chorego na cukrzycę powinno odbywać się w sposób, który pozwoli zminimalizować ryzyko rozwoju przewlekłych powikłań tej choroby, w tym zwłaszcza cukrzycowej choroby nerek. Warto zatem starać się rozpocząć leczenie jak najwcześniej.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR > 60 ml/min

W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min). Pierwszym objawem klinicznym cukrzycowej choroby nerek mogą być obrzęki obwodowe. Obrzęki pojawiają się u chorych z białkomoczem > 3 g/dobę. Są wywołane zatrzymaniem płynów w organizmie i na ogół są niewielkie i rozwijają się przy eGFR > 60 ml/min.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR < 60 ml/min

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Objawy rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (układ pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min.

U chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek wcześniej i częściej aniżeli u chorych bez cukrzycowej choroby nerek występują objawy niewydolności serca, neuropatii autonomicznej, neuropatii obwodowej, niedokrwistości. U chorych na cukrzycę występuje również zwiększona podatność na zakażenia związane z upośledzoną odpornością.

Skąpoobjawowy przebieg cukrzycowej choroby nerek ma miejsce w stadiach 1-3, zaś niecharakterystyczne objawy związane z zatruciem mocznicowym pojawiają się stopniowo w stadiach 4. i 5. Brak właściwych badań przesiewowych w kierunku wczesnego wykrywania choroby sprawia, iż ponad 50 proc. chorych do nefrologa lub na oddział nefrologiczny trafia dopiero w 5. stadium przewlekłej choroby nerek. Pragnę nadmienić, iż chorzy w 5. stadium przewlekłej choroby nerek wymagają natychmiastowego leczenia nerkozastępczego. W Polsce obecnie wszyscy chorzy w 5. stadium przewlekłej choroby nerek, wymagający leczenia nerkozastępczego są leczeni nerkozastępczo

Uwagi praktyczne

U chorych na cukrzycę typu 1 z hiperfiltracją kłębuszkową (eGFR > 140 ml/min) występuje duże ryzyko rozwoju mikroalbuminurii. Częstość występowania mikroalbuminurii u tych chorych waha się od 7 do 22 proc. Dlatego w trakcie leczenia chorych na cukrzycę poza kontrolą glikemii należy kontrolować ciśnienie tętnicze, albuminurię oraz eGFR.

Z kolei częstość występowania mikroalbuminurii u chorych na cukrzycę typu 2 określona w różnych badaniach waha się od 6,5 do 42 proc. Również u tych chorych z typem 2 cukrzycy należy poza glikemią kontrolować także ciśnienie tętnicze, albuminurię i eGFR.

Postępowanie dietetyczne

Leczenie żywieniowe jest jednym z najważniejszych elementów postępowania z chorym na cukrzycę. Wdrożenie właściwego postępowania dietetycznego musi być jednak długotrwałym procesem. Ważne jest, aby ustalona dla danego chorego dieta uwzględniała przyjemność, jaką chory czerpie z jedzenia, ograniczając jego wybór tylko tam, gdzie jest to rzeczywiście umotywowane i niezbędne. Niezwykle ważne jest także włączenie w proces terapeutyczny rodziny chorego i edukacja wszystkich domowników, nie tylko samego chorego. Taki sposób postępowania wymaga poświęcenia przez zespół leczący (diabetolog, dietetyk, psycholog) czasu, a także dużej systematyczności.

Wśród podstawowych zasad mających znaczenie w prowadzonym leczeniu dietetycznym wymienić należy: ustalenie zapotrzebowania kalorycznego, różnice w odżywianiu chorych w różnych typach cukrzycy, odrębności w zakresie sposobu odżywiania u chorych w różnym stadium przewlekłej choroby nerek (chorzy z mikroalbuminurią lub jawnym białkomoczem, chorzy z upośledzeniem filtracji kłębuszkowej w okresie przeddializacyjnym oraz chorzy z nefropatią cukrzycową leczeni hemodializowani lub cukrzycową dializowani otrzewnowo).

Leczenie nerkozastępcze

W Polsce od 2012 roku chorzy na cukrzycę stanowią największy odsetek wśród rozpoczynających leczenie nerkozastępcze. W 2012 roku odsetek ten wyniósł prawie 27 proc., a prognozy wskazują na dalsze jego zwiększanie się nadchodzących latach.

Właściwa kwalifikacja chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek do leczenia nerkozastępczego stanowi ważny problem kliniczny. Chorzy na cukrzycę zwłaszcza typu 2, z upośledzoną filtracją kłębuszkową około 30 ml/min/1.73 m2 p.c., wykazują z reguły współistnienie licznych narządowych powikłań choroby. Powikłania ze strony narządu wzroku obejmują retinopatię cukrzycową, często proliferacyjną, z upośledzeniem widzenia, a także występowanie zaćmy. Przyspieszony rozwój miażdżycy u chorych na cukrzycę przy współistniejących dodatkowych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego związanych z upośledzoną czynnością nerek oraz przewlekłego zapalenia, powodują występowanie choroby niedokrwiennej serca, choroby naczyń mózgowych i naczyń obwodowych oraz niewydolności serca u większości chorych z wartościami filtracji kłębuszkowej w granicach 40-30 ml/min/1.73 m2 p.c., Powoduje to znacznie zwiększone ryzyko występowania incydentów sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych oraz duże ryzyko śmiertelności. Dodatkowym czynnikiem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek jest niedokrwistość występująca wcześniej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę. Zwykle jest ona niedostatecznie skutecznie leczona.

Neuropatia obwodowa czuciowa i czuciowo-ruchowa oraz neuropatia autonomiczna są często obserwowane u chorych na cukrzycę z zaawansowanym upośledzeniem czynności nerek. Neuropatia autonomiczna układu krążenia stanowi dodatkowy czynnik ryzyka nagłego zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych. Neuropatia autonomiczna może być przyczyną gastroparezy oraz innych zaburzeń czynności przewodu pokarmowego, a także zaburzeń oddawania moczu.

Realizacja tego zalecenia spotyka duże trudności w praktyce. Wyniki badań własnych wskazują, że większość chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest zbyt późno kierowana do nefrologa, jak również jest zbyt późno kwalifikowanych do leczenia nerkozastępczego.

Ważnym problemem u chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest wybór optymalnej metody terapii nerkozastępczej. Warunkiem takiego wyboru jest wczesne skierowanie chorego na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek do konsultacji nefrologicznej.

Jako postępowanie drugiego wyboru u chorych na cukrzycę typu 1 z niewydolnością nerek uznaje się przeszczepienie nerki.

Do dializoterapii kwalifikuje się większość chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, gdyż zaawansowane powikłania cukrzycy, choroby współistniejące i zazwyczaj wiek podeszły dyskwalifikują ich jako biorców przeszczepu nerki. Optymalny wybór metody dializoterapii oprócz analizy klinicznej czynników medycznych dokonanej przez zespół lekarski powinien obejmować preferencje pacjenta i jego rodziny dobrze poinformowanych o obu metodach dializoterapii.

W ocenie czynników medycznych należy uwzględnić: wiek, stopień inwalidztwa spowodowanego chorobą, upośledzenie widzenia, stan naczyń i choroby współistniejące. Do czynników socjalnych podlegających ocenie należą: odległość miejsca zamieszkania od ośrodka dializacyjnego i możliwości transportowe, opieka rodziny lub opieka socjalna nad chorym, warunki mieszkaniowe, rodzaj wykonywanej pracy, poziom higieny i warunki jej utrzymania.

Gdy przeprowadzona analiza wszystkich wymienionych czynników pozwala na rozpoczęcie dializoterapii otrzewnowej i brak indywidualnych przeciwwskazań do tej metody leczenia, wybiera się ją w pierwszej kolejności. Dializoterapia otrzewnowa umożliwia dłuższe zachowanie resztkowej czynności nerek, ułatwia kontrolę ciśnienia tętniczego. Dzięki wolnej i stałej ultrafiltracji oraz względnym braku gwałtownych zmian gospodarki wodno-elektrolitowej jest ona korzystna, zwłaszcza przy zaawansowanych chorobach sercowo-naczyniowych i współistniejącej neuropatii autonomicznej.

Zalecenia PTD na temat postępowania u chorych z nefropatią cukrzycową

I. Badanie przesiewowe w kierunku albuminurii należy wykonywać w następujący sposób:

? raz w roku; u chorych na cukrzycę typu 1 od piątego roku trwania choroby; u chorych na cukrzycę typu 2 od momentu rozpoznania;

? poprzedza się je badaniem ogólnym moczu w celu wykrycia/ wykluczenia jawnego białkomoczu lub zakażenia dróg moczowych; w przypadku stwierdzenia jawnego białkomoczu oznaczanie wydalania albuminy nie jest konieczne;

II. Stężenie kreatyniny we krwi należy określić u chorych na cukrzycę przynajmniej raz w roku, i to niezależnie od wielkości wydalania albuminy z moczem. Stężenie kreatyniny należy wykorzystać do określenia wartości eGFR.

III. Zaleca się coroczną ocenę albuminurii u chorych z rozpoznanym zwiększonym wydalaniem albumin (jeżeli są leczoni optymalnie ACE lub AT1).

IV. Jeśli eGFR obniży się do wartości < 60 ml/min/1,73 m2 lub wystąpią trudności dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego, należy rozważyć skierowanie chorego na konsultację nefrologiczną. Jeśli eGFR zmniejszy się do wartości < 30 ml/min/1,73 m2, konsultacja nefrologiczna jest obowiązkowa.

V. Zalecenia prewencyjne

1. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia nefropatii i/ lub spowolnienia jej postępu należy zoptymalizować kontrolę glikemii, ciśnienia tętniczego oraz lipemii.

2. Palenie tytoniu jest niezależnym czynnikiem rozwoju i progresji nefropatii u chorych na cukrzycę typu 2.

3. U chorych na cukrzycę typu 1 po pięciu latach trwania choroby oraz u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2 od momentu jej rozpoznania należy raz w roku wykonywać badanie przesiewowe w kierunku albuminurii oraz oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy krwi.

VI. Prowadzenie leczenia farmakologicznego wymaga dużego doświadczenia.

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.