Rozmowa z prof. nadzw. dr. hab. n. med. Tomaszem Hryniewieckim, dyrektorem Instytutu Kardiologii im. Prymasa Tysiąclecia Stefana Kardynała Wyszyńskiego w Warszawie, kierownikiem Kliniki Wad Nabytych Serca Instytutu Kardiologii.

Niewydolność serca jest poważnym problemem klinicznym. Jakie są przyczyny tego schorzenia?

Rozwój kardiologii światowej sprawia, że pacjenci żyją coraz dłużej. W Polsce jest około miliona chorych z rozpoznaną niewydolnością serca. Szacuje się, że w ciągu 20 lat ta liczba wzrośnie o 25 proc. Niewydolność serca jest przyczyną ponad 60 tys. zgonów rocznie.

Nie wszyscy pacjenci mają to rozpoznanie formalnie określone, bo czasami lekarz rozpoznaje np. chorobę wieńcową, stan po zawale albo chorobę zastawki, kardiomiopatię, a nie pamięta o tym, że to jest też niewydolność serca. To nie jest jedna choroba, to jest choroba towarzysząca. Najczęściej jest spowodowana zawałem, czyli chorobą niedokrwienną serca, nieco rzadziej wadami zastawkowymi serca czy chorobami samego mięśnia sercowego. Na przykład może pojawić się w wyniku zapalenia mięśnia serowego po jakiejś infekcji wirusowej. To często dotyczy młodych ludzi ? i to jest najbardziej szokujące, bo zdrowa osoba z dnia na dzień staje się inwalidą. Na niewydolność serca narażeni są także pacjenci onkologiczni. Leki onkologiczne działają niszcząco na nowotwór, ale mogą uszkadzać zdrowe serce lub powiększać już istniejące uszkodzenia.

Dla chorych z ciężką niewydolnością serca przeszczep jest szansą na życie. Ile transplantacji wykonuje się rocznie w Polsce?

W ostatnich latach wykonuje się około 100 przeszczepień rocznie. Większość wykonuje się w Warszawie (w Instytucie Kardiologii) i Zabrzu. Transplantacje wykonuje się także w Gdańsku, Krakowie, Poznaniu oraz w Centrum Zdrowia Dziecka. W 2015 r. w tym ostatnim ośrodku były 2 przeszczepienia wykonane z pomocą kardiochirurgów z Instytutu Kardiologii. W Instytucie Kardiologii w 2015 r. przeprowadzono 42 przeszczepienia (najwięcej w Polsce), w 90 proc. uzyskano dobry wynik.

Nie powinno być zbytniego rozdrobnienia na ośrodki, które zajmują się przeszczepieniami, nie tylko jeśli chodzi o miasto, ale także o cały kraj. Dzięki temu można utrzymać wysoką jakość transplantacji. Oprócz samego zabiegu ważny jest zgrany zespół kardiochirurgów, anestezjologów, transplantologów, a także dobieranie chorych, opieka po przeszczepieniu, opieka ambulatoryjna.

Ważne jest też serce?

Tak, bardzo ważne jest pozyskanie serca, czyli koordynacja pozyskiwania narządu. Nie jest to łatwe, dużo zależy od tego, jak często mówi się lekarzom o potrzebie pozyskiwania narządów do transplantacji. Warto by wiedzieli, gdy na oddziale mają pacjenta, który jest potencjalnym dawcą, żeby zgłosili to do Centrum Organizacyjno-Koordynacyjnego ds. Transplantacji POLTRANSPLANT. Organizowane są wykłady na temat znaczenia przeszczepień, mówi się o tym na kongresach, sympozjach, nie tylko kardiologicznych.

Ważna jest też perfekcyjna organizacja pozyskiwania serca ? zespół lekarzy z koordynatorem, który aktywnie utrzymuje kontakt z Centrum POLTRANSPLANT. Nasz zespół jest dostępny całą dobę, cały rok. Dysponuje samochodem, a jeśli potrzeba wykorzystuje lotnictwo wojskowe i dzięki temu błyskawicznie dociera do najdalszych zakątków w całej Polsce.

Jak długo pacjent czeka na przeszczepienie?

Średni okres oczekiwania na serce wynosi 11 miesięcy. Obecnie oczekuje na przeszczepienie prawie 400 osób w Polsce. W 2015 r. spośród 364 chorych oczekujących, 64 zmarło. W USA i Europie Zachodniej sytuacja też wygląda podobnie.

Jeśli chodzi o jakość, wyniki i częstość zastosowania tego leczenia, to nie mamy się czego wstydzić ? jesteśmy na poziomie światowym.

Serc jest mniej niż potrzeba? Jakie kryteria dawcy są brane pod uwagę?

To prawda: brakowało, brakuje i zawsze będzie brakować serc do przeszczepienia, dlatego te kryteria są coraz bardziej rozszerzane. Optymalny dawca narządów to jest młody, zdrowy człowiek, czyli na przykład ofiara wypadku komunikacyjnego. Dawniej oczekiwano, że dawca będzie miał perfekcyjne serce, ale ponieważ za mało jest takich dawców, dobre ośrodki potrafią sobie poradzić z sercami, które nie są tak idealne. Dzięki temu można uratować więcej pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca. Bierze się pod uwagę dawki katecholamin stosowane w intensywnej terapii, jak długo był poddawany sztucznej wentylacji itd. Idziemy w kierunku, aby akceptować te ?gorsze? serca.

W przyszłości mogą wystąpić problemy u takiego pacjenta, ale ma on szansę na życie, a nawet na kolejne przeszczepienie serca. Dziś bierze się pod uwagę dawcę nawet po 40.-45. r.ż. i wyjątkowo po 55. r.ż., pod warunkiem wykonania koronarografii. Trudno przecież przeszczepić komuś chore serce. Przeszczepienie serca chorego (np. nierozpoznana choroba wieńcowa) jest niebezpieczne, ponieważ dolegliwości wieńcowe u pacjenta z przeszczepionym sercem są nietypowe, a czasami nie ma żadnych objawów. W sercu przeszczepionym szybciej rozwija się też miażdżyca, co wynika ze stosowania leków immunosupresyjnych.

W jakiej grupie wiekowej najczęściej przeszczepia się serce?

Największa grupę stanowią pacjenci w wieku 51-60 lat (15 osób, dane z IK, 2015). Najczęściej mają oni chorobę wieńcową, przeszli zawały. Dzięki angioplastyce ratuje się wielu ludzi w zawale, jednak gdy ten ratunek nie jest optymalny i dochodzi do martwicy, w kolejnych latach doprowadza ona do niewydolności serca. Na drugim miejscu jest grupa pacjentów w wieku 61-66 lat (8 osób, dane z IK, 2015). Po 66. r.ż. rzadko zdarzają się przeszczepienia, chyba że pacjent jest w świetnej formie. Trzeba pamiętać o kolejce oczekujących. Prawie połowa przeszczepień w naszym Instytucie (2015 r.) to ludzie młodzi, poniżej 50. r.ż.

Jakie są kryteria biorców? Czy są przeciwwskazania do przeszczepu serca?

Potencjalny kandydat to chory ze schyłkową niewydolnością serca z ciężkimi objawami i złym rokowaniem, jeżeli nie istnieją żadne alternatywne metody leczenia. Pacjent musi być stabilny emocjonalnie, dobrze umotywowany i poinformowany o zabiegu, musi być też zdolny do przestrzegania zaleceń lekarskich po operacji.
Nie każdy pacjent może być jednak kandydatem do przeszczepienia. Przeciwwskazaniem jest m.in. czynne zakażenie, ciężka choroba naczyń obwodowych lub mózgowych, oporne na farmakoterapię nadciśnienie płucne, choroba nowotworowa, otyłość, nadużywanie alkoholu lub substancji psychoaktywnych.

Jak pomóc pacjentowi, gdy brakuje serc do przeszczepów?

W leczeniu niewydolności serca stosuje się urządzenia wspomagające pracę serca. Są to nowoczesne pompy, z którymi pacjent może pójść do domu i żyć prawie normalnie. Są bardzo kosztowne (ok. 500 tys. zł), w pełni refundowane przez NFZ. Ale te pompy nie rozwiązują problemu definitywnie.

Co drugi pacjent ma jakąś formę wspomagania przed transplantacją serca. Dzięki temu więcej chorych może doczekać przeszczepienia.

Jakie to są urządzenia do wspomagania pracy serca?

Dysponujemy różnymi urządzeniami do wspomagania pracy serca. POLVAD to przykład systemu wspomagania średnioterminowego serca I generacji, który powstał już w 1995 roku z inicjatywny prof. Zbigniewa Religi. Jest to pompa zewnętrzna, z którą pacjent może poruszać się w obrębie szpitala, ponieważ urządzenie jest na kółkach. Podłączenie POLVADu to jest operacja chirurgiczna: trzeba przeciąć mostek, dojść do serca i wszyć kaniule. POLVAD wspomaga pracę lewej komory serca, rzadziej prawej lub obu komór Średnio stosuje się je 40 dni.

System pozaustrojowego utlenowania krwi ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation) może zastąpić funkcję serca i płuc. Jest to prosta i tania metoda natlenowania krwi poza organizmem człowieka. Początkowo ECMO były stosowane w leczeniu pacjentów z ostrą niewydolnością oddechową, obecnie do krótkotrwałego wspomagania pracy serca. Stosuje się je jako ?pomost do decyzji? (bridge to decision, BTD) u pacjentów w ciężkim stanie klinicznym, kiedy nie ma czasu na zastosowanie pełnego wspomagania.

Natomiast pompy całkowicie wszczepialne, czyli systemy wspomagania długoterminowego (LVAD wirowy) wszczepia się do serca, na zewnątrz ciała pozostaje urządzenie sterujące i bateria połączone kablem. Tego rodzaju pompy wspomagają funkcję serca: równolegle pracuje własne serce i wspomaga je ta pompa. Są one przeznaczone do długoterminowego wspomagania pracy serca w celu umożliwienia przeszczepienia serca u pacjenta, u którego transplantacja była niemożliwa z powodu przeciwwskazań.

Nazywamy to ?pomostem do kandydowania? (bridge to candidate). Urządzenia te są stosowane także w celu umożliwienia przeżycia pacjenta z grupy wysokiego ryzyka zgonu do czasu, gdy będzie dostępny narząd ? to jest ?pomost do transplantacji? (bridge to transplantation, BTT). Gdy pacjent jest w ciężkim stanie, stosowane są pompy stacjonarne, aby pacjent przeżył do czasu poprawy funkcji serca ? ?pomost do poprawy? (bridge to recovery, BTR).

Długotrwałe stosowanie pomp wirowych powoli staje się alternatywą dla przeszczepienia serca dla pacjenta, który nie kwalifikuje się do transplantacji lub długiego oczekiwania na serce ? to terapia docelowa (destination therapy, DT).

Pojawiają się kolejne generacje pomp, są coraz mniejsze i coraz doskonalsze. Wszystko idzie w kierunku miniaturyzacji, zmniejszenia prawdopodobieństwa powikłań i żeby urządzenie było na stałe w całości w organizmie pacjenta. To jest przyszłość kardiologii.

Jakie są wskazania do zastosowania mechanicznego krążenia?

Do takiego leczenia kwalifikowani są pacjenci z utrzymującymi się ponad dwa miesiące ciężkimi objawami (duszność, obrzęki, brak powietrza), mimo optymalnej farmakoterapii (czyli najnowsze leki) oraz mimo stosowanych urządzeń wszczepialnych (urządzenia do elektroterapii). Kandydatami są też chorzy, którzy często trafiają do szpitala, bo to są ogromne koszty. Warto więc zastosować u nich urządzenia do wspomagania krążenia, żeby nie wracali do szpitala.

Urządzenia do wspomagania pracy serca mogą powodować jakieś powikłania?

Powikłania dotyczą wszystkich urządzeń do mechanicznego wspomagania. Przede wszystkim są to infekcje, zaburzenia rytmu, niewydolność nerek, powikłania zakrzepowo-zatorowe i krwotoczne. Trzeba pamiętać o tym, że urządzenie jest ciałem obcym i krew pacjenta stykając się z nim ? mimo stosowanego odpowiedniego leczenia ? może się wykrzepiać, a wówczas spowodować zatory prowadzące np. do udaru mózgu.

Mimo możliwych powikłań są dowody na skuteczność tych urządzeń.

Przełomem było przeprowadzenie badania wieloośrodkowego REMATCH (2001): 129 chorych miało pompę HeartMate I, roczne przeżycie wynosiło 52 proc., 2-letnie przeżycie 23 proc., natomiast pacjenci leczeni tabletkami i dożylnie odpowiednio: 25 proc. i 8 proc. Wyniki przeprowadzonego w 2009 r. badania HeartMate II wskazują, że roczne przeżycie wynosiło 68 proc., 2-letnie 58 proc., natomiast w poprzedniej generacji odpowiednio: 55 proc. i 24 proc. Jak widać, nowsze urządzenie jest dwa bardziej skuteczne. Idziemy w dobrym kierunku.
Badanie ADVANCE z 2012 r. wykazało, że 90,7 proc. pacjentów, którzy mieli wszczepiony system do mechanicznego wspomagania krążenia przeżyło do transplantacji. Nie są to może długie okresy życia, niemniej jednak dają pacjentom szansę na doczekanie do przeszczepienia.

W Instytucie Kardiologii mamy pacjenta, który już 3 lata bardzo dobrze funkcjonuje z pompą wirową i teraz nawet nie chce przeszczepienia serca.

Wspominał Pan o koszcie pompy wszczepialnej. Transplantacja i inne urządzenia wspomagające też są kosztowne. Jakie to są kwoty?

Przeszczepienie serca kosztuje ok. 100 tys. zł, systemy pozaustrojowego utlenowania krwi ECMO (wszystkie ośrodki kardiochirurgiczne w Polsce mają te urządzenia) ? ok. 30 tys. zł, pompa zewnętrzna, czyli system wspomagania średnioterminowego serca I generacji (np. POLVAD) ? ok. 100 tys. zł, a pompa całkowicie wszczepialna, czyli system wspomagania długoterminowego ? 500 tys. zł. Oczywiście, to co najlepsze jest najbardziej kosztowne, ale mimo tej wysokiej ceny te pompy są coraz częściej wykorzystywane.

Sztuczne serce jest nadzieją dla chorych?

Przyszłością są pompy całe umieszczane w klatce piersiowej, nie doładowuje się ich za pomocą kabelka, tylko poprzez indukcję przez skórę, czyli dzięki temu unikamy infekcji. Jesteśmy coraz bliżej takiej konstrukcji, te nowoczesne pompy są już coraz lepsze.

Dla pacjentów najlepsze jest oczywiście przeszczepienie serca (50-60 proc. pacjentów żyje po przeszczepie 10 lat). Ale, tak jak mówiłem, narządów nie wystarcza dla wszystkich oczekujących na przeszczepienie. Dlatego musimy iść równolegle w dwóch kierunkach, czyli utrzymać dobrą organizację przeszczepień serca oraz rozwijać wspomaganie mechaniczne krążenia, mając świadomość, że to jest kosztowna, a nawet kosztowniejsza niż transplantacja metoda leczenia.

Rozmawiała Anna Rogala

Artykuł Możliwości leczenia schyłkowej niewydolności serca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Andrzejem Tykarskim, kierownikiem Katedry i Kliniki Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.

Jakie widzi pan korzyści ze stosowania leków złożonych w terapii hipotensyjnej?

Przede wszystkim leki złożone wykazują wszystkie korzyści przypisywane słusznie terapii skojarzonej w nadciśnieniu tętniczym. Stwarzają większą szansę na uzyskanie odpowiedzi hipotensyjnej w tak złożonej patogenetycznie chorobie jak nadciśnienie tętnicze, ze względu na różne mechanizmy działania leków, większą siłę działania hipotensyjnego spowodowaną działaniem synergistycznym (np. zwiększenie spadku ciśnienia tętniczego pod wpływem leku blokującego RAA przy jednoczesnym zastosowaniu leku moczopędnego), możliwość wykorzystania sprzyjających interakcji lekowych (np. odwracanie przez lek blokujący RAA niekorzystnych efektów elektrolitowych związanych ze stosowaniem diuretyków tiazydowych, czy przeciwstawny wpływ na hemodynamikę naczyń okołokapilarnych leków blokujących RAA i dihydropirydynowych antagonistów wapnia, co zapobiega obrzękom kostek związanych z tą ostatnią grupą leków). Terapia skojarzona i leki złożone oznaczają także efektywniejszą regresję lub spowolnienie rozwoju zmian narządowych przy tym samym efekcie hipotensyjnym, a także ograniczenie działań niepożądanych leków, co wynika ze wspomnianych korzystnych interakcji lekowych, przede wszystkim z mniejszych koniecznych dawek leków niż w monoterapii.

Jednak leki złożone wykazują również wiele dodatkowych zalet związanych z samym faktem umieszczenia dwóch substancji obniżających ciśnienie tętnicze w jednej tabletce. Od dawna wiadomo, że liczba zalecanych przez lekarza tabletek jest jednym z najistotniejszych czynników wpływających na współpracę pacjenta z lekarzem. Im mniej tabletek, tym lepszy compliance, czyli przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjenta. W konsekwencji leki złożone wykazują większą niż terapia skojarzona lekami w osobnych tabletkach skuteczność w terapii hipotensyjnej, ponieważ po prostu są rzetelniej zażywane przez pacjenta.

Pierwszym większym badaniem, które wykazało tę prawidłowość było badanie STRATHE, w którym strategia rozpoczynania terapii od preparatu złożonego z perindoprylu i indapamidu okazała się istotnie skuteczniejsza od monoterapii sekwencyjnej i terapii stopniowanej. Po latach te same wnioski przyniosło kanadyjskie badanie STITCH, w którym terapia oparta od razu na leku złożonym z blokera układu RAA z diuretykiem okazała się skuteczniejsza niż klasyczne rozpoczynanie leczenia od monotarapii. W badaniu ACCOMPLISH inhibitor konwertazy angiotensyny niezależnie od skojarzenia z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym w preparacie złożonym wykazywał aż 80 proc. skuteczności hipotensyjnej.

Jakie są wskazania do zastosowania leku złożonego w terapii hipotensyjnej?

Bardzo szerokie. Ponownie trzeba się odnieść do wskazań dla stosowania terapii skojarzonej w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ponieważ de facto leki złożone to wyższa, nowocześniejsza forma terapii skojarzonej. W ostatnich zaleceniach PTNT 2015 przyjęliśmy europejski algorytm strategii prowadzenia terapii hipotensyjnej, istotnie go jednak modyfikując. Rozpoczynanie leczenia nadciśnienia tętniczego od terapii skojarzonej jest jak najbardziej uzasadnione u każdego pacjenta z nadciśnieniem 2. i 3. stopnia. Przy czym, w opinii ekspertów polskich, szczególnie wskazane jest wprowadzanie od razu leku złożonego i ewentualnie stopniowe zwiększanie dawki u tych chorych, ponieważ w takich sytuacjach istnieje duże prawdopodobieństwo, że nadciśnienie pozostanie wtedy kontrolowane za pomocą jednej tabletki. Taki właśnie algorytm leczenia hipotensyjnego został z powodzeniem wykorzystany we wspomnianych badaniach STRATHE, STITCH I ACCOMPLISH. Oczywiście zastosowanie leku złożonego jest również najlepszym rozwiązaniem w razie intensyfikacji leczenia hipotensyjnego, w przypadku nadciśnienia 1. stopnia, jeżeli monoterapia wyjściową dawką leku hipotensyjnego jest nieskuteczna. Z kolei taki właśnie algorytm leczenia hipotensyjnego, choć nie ograniczony do nadciśnienia 1. stopnia spostrzegamy w badaniach ASCOT (amlodipina + perindopril), HYVET (indapamid + perindopril), PROGRESS (perindopril + indapamid) czy VALUE (walsartan + hydrochlorotiazyd). Można przyjąć, że około 50 proc. pacjentów może być leczonych skutecznie jednym lekiem złożonym w różnych dawkach, a w kolejnych około 30 proc. przypadków może być istotnym elementem bardziej intensywnej terapii kilkoma lekami.

U jakich grup pacjentów najczęściej stosuje się leki złożone ?

Decyzja o zastosowaniu leku złożonego oparta jest na kilku przesłankach ? czy jest to pacjent, który odniesie szczególną korzyść w zakresie poprawy zdyscyplinowania w przyjmowaniu zaleconych leków hipotensyjnych, czy mamy wskazania formalne zgodne z wytycznymi PTNT do zastosowania terapii skojarzonej, czy mamy dowody z dużych badań klinicznych, że określona terapia skojarzona przyniosła korzyści przy określonym profilu pacjenta z nadciśnieniem tętniczym i wreszcie, czy mamy dostępne leki złożone odpowiadające optymalnej terapii skojarzonej u takiego pacjenta.

Pacjenci młodsi, bardziej zabiegani, co do których mamy przesłanki, że ich compliance będzie niski potencjalnie, to pierwsza grupa docelowa. Z drugiej strony mamy osoby starsze. Cześć z nich pilnie przestrzega zaleceń niezależnie od ilości leków, ?żyją? swoją chorobą. Innym, bardziej skomplikowane zalecenia, duża ilość leków mogą sprawiać trudność ze względu na niższą sprawność mentalną. To druga grupa pacjentów, którzy mogą skorzystać na lekach złożonych.

O wskazania do zastosowania leku złożonego w terapii hipotensyjnej zawartych w zaleceniach towarzystw naukowych już dyskutowaliśmy. Niewątpliwie największą swobodę zastosowania leków złożonych mamy w przypadku nadciśnienia tętniczego niepowikłanego, ponieważ wiele udanych dużych badań klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej lub leków złożonych dotyczyło pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez powikłań sercowo-naczyniowych. Wśród nich najbardziej cenię badanie ASCOT, które jako pierwsze badanie head-to-head różnych terapii skojarzonych pokazało, że     połączenie amlodipiny z perindoprilem redukuje śmiertelność sercowo-naczyniową w porównaniu ze skojarzeniem tzw. starych leków hipotensyjnych.

W stosunku do pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powikłanym najwięcej przesłanek do zastosowania leków złożonych mamy w przypadku przebytego udaru mózgu lub towarzyszącej cukrzycy. W przypadku prewencji wtórnej udaru mózgu najistotniejsze udane badania (PROGRESS, MOSES) w swojej metodyce testowały leczenie rozpoczynane od leku blokującego układ RAA z możliwością dodania diuretyku tiazydowego lub tiazydopodobnego. Szczególnie atrakcyjnym argumentem jest subanaliza badania PROGRESS, która wykazała, że największa redukcja ryzyka powtórnego udaru mózgu dotyczyła pacjentów leczonych skojarzeniem perindoprilu z indapamidem. Jeszcze silniejsze podstawy do włączenia w pierwszym rzucie w terapii hipotensyjnej leku złożonego dotyczą pacjentów z towarzyszącą cukrzycą. Klasyczne już badanie ADVANCE zakładało obligatoryjne włączenie leku złożonego perindopril-indapamid we wzrastających dawkach w ramieniu leczenia aktywnego, a strategia ta zakończyła się zmniejszeniem śmiertelności całkowitej i sercowo-naczyniowej.
Mniej oczywiste jest szybkie zastosowanie leków złożonych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i powikłaniami kardiologicznymi (choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca). W takich przypadkach preferowana terapia skojarzona to inhibitor konwertazy angiotensyny z beta-adrenolitykiem, a takimi lekami złożonymi jeszcze nie dysponujemy. Ale i tu zapowiada się przełom. Mam informacje, że w tym roku wejdzie na rynek połączenie perindoprilu z bisoprololem w leku złożonym.

Czy preferuje pan połączenie leku blokującego układ RAA z antagonistą wapnia czy z lekiem moczopędnym?

Idealny lek złożony I rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego powinien spełniać następujące kryteria: poszczególne grupy leków wchodzące w jego skład powinny charakteryzować się różnymi, wzajemnie uzupełniającymi się mechanizmami działania hipotensyjnego; sumujące się działanie obu składników preparatu złożonego powinno pozwolić na osiągnięcie większego spadku ciśnienia tętniczego niż przy zastosowaniu poszczególnych jego składników w monoterapii; składniki leku złożonego, a najlepiej sam lek złożony powinien mieć przekonujące dane na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez połączenie dwóch grup leków w mniejszych dawkach liczba wywoływanych przez nie działań niepożądanych powinna być mniejsza; oba składniki leku złożonego powinny gwarantować pełne 24-godzinne działanie; optymalny preparat złożony powinien zapewnić skuteczniejszą ochronę przed powikłaniami narządowymi nadciśnienia.

Zarówno niektóre połączenia leku blokującego układ RAA (zwłaszcza inhibitora konwertazy) z antagonistą wapnia, jak i z lekiem moczopędnym spełniają te kryteria. W terapii nadciśnienia tętniczego niepowikłanego zasadniczo trudno obiektywnie wskazać połączenie lepsze, choć wyniki badania ACCOMPLISH skłaniają do preferowania połączenia z antagonistą wapnia. Zasadniczo im młodszy pacjent tym chętniej stosuję połączenie leku blokującego układ RAA z antagonistą wapnia, u starszych rozważam połączenie z diuretykiem tiazydowym/tiazydopodobnym. A po 80. roku życia, w oparciu o badanie HYVET, o ile są wskazania do terapii skojarzonej wybieram połączenie perindoprilu z indapamidem.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powikłanym kieruję się raczej zaleceniami PTNT w zakresie indywidualizacji złożonej terapii hipotensyjnej. Badania kliniczne z wykorzystaniem przytaczanego tu często połączenia perindoprilu z indapamidem stanowią najistotniejszy argument za zastosowaniem połączenia leku blokującego układ RAA z diuretykiem u pacjentów z przebytym udarem mózgu (PROGRESS) czy towarzyszącą cukrzycą (ADVANCE). Z kolei połączenie leku blokującego układ RAA z antagonistą wapnia częściej stosuję u pacjentów z zespołem metabolicznym i w przypadku towarzyszących przewlekłych chorób płuc.

Jaką przyjmuje pan profesor strategię dawkowania leków złożonych w terapii hipotensyjnej?

Oczywiście najczęściej rozpoczynam od dawki mniejszej obu leków w preparacie złożonym. Obecnie przemysł farmaceutyczny zapewnia na ogół cztery postacie danego leku złożonego, co stwarza możliwość zwiększenia dawki każdego ze składników osobno. W przypadku konieczności intensyfikacji terapii na ogół decyduję się na wybór postaci leku złożonego z podwojoną dawką leku blokującego układ RAA. Niezależnie od spodziewanego większego efektu hipotensyjnego, stwarza to szansę na większą regresję lub protekcję zmian narządowych. Zależne od dawki działanie kardioprotekcyjne lub nefroprotekcyjne zostało wykazane właśnie dla leków blokujących układ RAA. Odwrotnie, zwiększenie najpierw dawki antagonisty wapnia lub diuretyku tiazydowego, choć może przynieść odpowiedź hipotensyjną, to wiąże się z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych (zaburzenia elektrolitowe, obrzęki kostek) zależnych od dawki.

Czy nowe zalecenia PTNT 2015 wniosły jakieś zmiany w zakresie stosowania leków złożonych?

Tak. Przede wszystkim coraz więcej skojarzeń leków uznawanych jest za dobre. Obok podstawowych czterech typów połączeń leków blokujących układ renina-angiotensyna z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym/ tiazydopodobnym i wspomnianego połączenia kardiologicznego inhibitora konwertazy angiotensyny i beta-adrenolityku, pojawiły się w wytycznych PTNT 2015 dwa nowe typy połączeń. Zacytuję tu tekst zaleceń ?Dodanie do podstawowych skojarzeń, dwóch kolejnych (diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + antagonista wapnia i b-adrenolityk + dihydropirydynowy antagonista wapnia), związane było między innymi z pojawieniem się do dyspozycji lekarzy w Polsce leków złożonych zawierających takie skojarzenia (indapamid + amlodipina i bisoprolol + amlodipina)?.

Drugą nowością tych zaleceń jest zwrócenie uwagi na pojawienie się w Polsce połączeń trójlekowych, co stwarza możliwość terapii jedną tabletką również pacjentów z wyższymi wyjściowo wartościami ciśnienia, w tym nadciśnieniem tętniczym 3. stopnia. Oba dostępne skojarzenia (ACE-I + dihydropirydynowy antagonista wapnia + diuretyk tiazydopodobny i sartan + dihydropirydynowy antagonista wapnia + diuretyk tiazydowy) spełniają kryterium optymalnej kombinacji w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym. Wytyczne PTNT 2015 na podstawie analizy badań randomizowanych wskazują, że potencjalnych korzyści w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego można się spodziewać w przypadku dostępnego preparatu trójlekowego perindopril + indapamid+ amlodipina.

Czy przewiduje pan dalszy wzrost znaczenia leków złożonych w terapii hipotensyjnej?

Byłaby to korzystna sytuacja dla dalszego podniesienia skuteczności kontroli nadciśnienia tętniczego na świecie. W Polsce wymaga to jednak uporządkowania przez Ministerstwo Zdrowia kwestii formalnych wskazań do zastosowania w pierwszym rzucie w terapii hipotensyjnej leków złożonych, ponieważ większość z tych leków nie ma w Charakterystyce Produktu Leczniczego takiego wskazania. Stanowi to istotny dysonans pomiędzy ugruntowaną wiedzą medyczną w zakresie hipertensjologii i powstających na tej podstawie zaleceniach towarzystw lekarskich, a dokumentami decydującymi o refundacji leków. W zaleceniach PTNT 2015 zapisaliśmy zdanie: ?W przyszłości leczenie skojarzone lekami w dawkach mniejszych niż standardowe dostępnych w leku złożonym dwu- i trójskładnikowym może okazać się alternatywą w rozpoczęciu terapii u chorych z nadciśnieniem tętniczym odpowiednio 1. i 2./3. stopnia?. Takie badania w nadciśnieniu tętniczym 1. stopnia w odniesieniu do dawek mniejszych niż standardowe preparatu perindopril+amlodipina już się ukazały.

Natomiast, pomimo tych przeciwności, dane, którymi dysponujemy wskazują na rosnącą z wolna popularność preparatów złożonych w terapii hipotensyjnej w Polsce, sięgająca obecnie kilkunastu procent rynku leków hipotensyjnych.

Osobną kwestią są dalsze losy koncepcji poly-pill, zawierającej do pięciu leków z grup o uznanym działaniu w prewencji sercowo-naczyniowej, która była testowana w kilku badaniach klinicznych u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Osobiście nie jestem entuzjastą tej koncepcji.

Rozmawiała Anna Rogala

Artykuł Leki złożone w terapii nadciśnienia tętniczego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Leszkiem Czupryniakiem, prezesem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.

Czego w tym roku oczekiwaliby pacjenci z cukrzycą?

Pacjenci najbardziej oczekiwaliby wyleczenia z cukrzycy, czyli leku, który działałby tak jak w przypadku zapalenia płuc. Jak na razie nie jest to możliwe. W przypadku cukrzycy typu 1 przyczyną choroby jest reakcja autoimmunologiczna, która niszczy komórki produkujące insulinę. Nie umiemy tej reakcji zastopować, nie potrafimy też spowodować, żeby zniszczone komórki beta trzustki pojawiły się na nowo. Chorzy muszą stale otrzymywać insulinę. Z kolei mechanizm cukrzycy typu 2 jest dużo bardziej złożony: insulina jest produkowana, ale po pierwsze ? w niewystarczającej ilości, a po drugie ? działa nieprawidłowo. Cukrzyca typu 2 jest zwykle powikłaniem otyłości, gdyby udało nam się doprowadzić do sytuacji, że będziemy potrafili zwalczyć otyłość, to w dużym stopniu znikną problemy z cukrzycą typu 2.

Dlaczego w przypadku cukrzycy typu 2 insulina źle działa?

Nadwaga oznacza, że komórki są obładowane tłuszczem. Nie potrzebują już wchłaniać więcej energii, więc nie metabolizują glukozy. Chronią się więc przed działaniem insuliny, która ?otwiera? komórki dla glukozy: pojawia się insulinooporność. Można ją ?zmusić? do wchłaniania glukozy, ale w organizmie musi być dużo więcej insuliny. Organizm może przełamać insulinooporność, produkując dużo więcej insuliny. Jednak w pewnym momencie przestaje ją produkować w wystarczającej ilości. Glukoza krąży we krwi w podwyższonym stężeniu i niszczy naczynia krwionośne. Rozwija się cukrzyca typu 2 i jej powikłania naczyniowe.

Jeśli w najbliższym czasie nie ma szans na lek, który wyleczy z cukrzycy, to na co można liczyć?

Na takie leczenie cukrzycy, które nie będzie miało wpływu na przebieg życia chorego, jak np. przy hipercholesterolemii: pacjent ma wysoki poziom cholesterolu, ale przyjmuje leki i w zasadzie, poza niewielką modyfikacją diety, prowadzi życie tak jak dotychczas, więc sama choroba nie ma dużego wpływu na jego życie. Do tego celu w terapii cukrzycy jesteśmy blisko. Wiele nowych leków przeciwcukrzycowych, które obecnie się pojawiają, można scharakteryzować, że działają inteligentnie, czyli np. zwiększają wydzielanie insuliny w organizmie, ale tylko wtedy, gdy jest ona potrzebna. Nie powodują też niedocukrzeń. Dzięki temu choroba nie musi mocno wpływać na życie chorego. Takie leki już są, niestety, w Polsce wciąż nie są refundowane.

Które leki powinny być dostępne dla pacjentów w Polsce?

Wszystkie, które są zarejestrowane przez odpowiednie gremia europejskie i światowe w leczeniu cukrzycy. Jest postęp medycyny, są nowe leki, powinny być dostępne dla tych chorych, którzy mogą odnieść największą korzyść z ich stosowania. Chorzy na cukrzycę są grupą tak zróżnicowaną, że jest tylko jeden lek, który stosujemy w zasadzie u wszystkich pacjentów: to metformina. Pozostałe trzeba dopasować do pacjenta: jego wieku, trybu życia, wagi, oczekiwanego czasu życia. Indywidualizujemy leczenie, dlatego powinniśmy mieć możliwość stosowania wszystkich leków, które są dostępne. U niektórych chorych będą świetne efekty po ?starych? lekach, u innych bez zastosowania nowych w ogóle nie uda się uzyskać wyrównania cukrzycy.

Którzy chorzy mogliby odnieść największe korzyści z leków inkretynowych?

Wiedza na ten temat zmienia się. Gdy weszły na rynek analogi GLP-1, były one polecane dla pacjentów do stosowania łącznie z lekami doustnymi, przed terapią insuliną. Najnowsze stanowisko towarzystw diabetologicznych: amerykańskiego i europejskiego mówi, że bardzo dobrym rozwiązaniem jest także kojarzenie analogów GLP-1 z insuliną. Powoduje to zahamowanie przyrostu masy ciała, a także mniejsze ryzyko niedocukrzeń, daje lepsze wyrównanie cukrzycy. Generalnie analogi GLP-1 są polecane dla osób otyłych. Osoby otyłe z cukrzycą zwykle muszą przyjmować dużo insuliny, bo mają dużą insulinooporność. To powoduje, że jeszcze mocniej tyją, gdyż sama insulina sprzyja przyrostowi masy ciała. Dla osób z dużą otyłością, bez względu na to jak dotychczas były leczone, BMI powyżej 40 kg/m2, analogi GLP-1 powinny być absolutnie lekami z wyboru.

Leki inkretynowe w tabletkach, czyli inhibitory DPP-4 to również leki dla pacjentów otyłych, ale znajdujących się na wcześniejszym etapie choroby, przyjmujących jeden lub dwa leki doustne, a także dla tych, którzy w szczególny sposób powinni unikać niedocukrzeń, czyli dla np. kierowców zawodowych, pacjentów po udarze mózgu, osób starszych, po 75. roku życia, których mózg jest szczególnie wrażliwy na niedocukrzenie.

Najnowsza grupa leków przeciwcukrzycowych, inhibitory SGLT-2 (gliflozyny), które obniżają poziom cukru poprzez wywołanie cukromoczu, też nie powodują niedocukrzeń. Obniżają też masę ciała, bo wraz z glukozą wydalaną z moczem pacjent traci kalorie. Powodują też obniżenie ciśnienia ? leki te działają także sodopędnie.

Ważna jest więc indywidualizacja leczenia?

Tak, już od dłuższego czasu uważamy, że nie ma jednego schematu leczenia cukrzycy odpowiedniego dla wszystkich pacjentów. Chorzy prowadzą różny tryb życia, a poza cukrzycą nie ma innej choroby, która miałaby tak duży związek z trybem życia, jaki prowadzi chory. W przypadku cukrzycy wszystko, co się robi: czy jest się aktywnym czy się śpi, martwi się czy cieszy, ma wpływ na poziom cukru. Dlatego tak trudno wyleczyć cukrzycę.

Pierwsze leki inkretynowe pojawiły się w 2005 roku. W Holandii, Danii prawie połowa pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmuje inhibitory DPP-4. W tym roku przedstawiono we Francji dane pokazujące, że stosowanie tych leków opóźnia znacząco konieczność przejścia na insulinę. W Finlandii zauważono spadek liczby hospitalizacji z powodu ciężkich niedocukrzeń od momentu wprowadzenia leków inkretynowych.

Pacjenci oczekiwaliby też lepszego leczenia powikłań cukrzycy?

To jest możliwe. Nie możemy wyleczyć cukrzycy, ale możemy leczyć ją tak, by nie powodowała powikłań. Najważniejsze jest intensywne leczenie od momentu rozpoznania. Intensywne, czyli takie, które pozwoli na powrót i utrzymanie normoglikemii. Zwykle wymaga to szybkiego wprowadzenia kolejnych leków. W ostatnich pięciu latach, dzięki wynikom kilku dużych badań klinicznych (ACCORD, VADT, ADVANCE) zmieniła się filozofia leczenia cukrzycy: trzeba ją jak najszybciej rozpoznać i od początku intensywnie leczyć, by pacjent nie miał za wysokich poziomów cukru. Musimy choremu wytłumaczyć, co powinien zmienić w swoim trybie życia, pomóc mu te zmiany wdrożyć. Czasem od początku konieczne jest przyjmowanie leków. I jeśli pacjent będzie miał dobrze wyrównane poziomy cukru od momentu rozpoznania choroby, to na pewno możemy uniknąć rozwoju powikłań naczyniowych. Wymaga to współpracy z chorym, który powinien także prowadzić odpowiedni styl życia. A mu powinniśmy mu w tym pomóc oraz móc stosować u niego takie leki, by dobrze się czuł przez wiele lat.

A jak wygląda dostęp pacjenta do innych specjalistów?

Dostęp do opieki wielospecjalistycznej jest bardzo różny, w zależności od regionu kraju. Generalnie jednak nie jest najlepiej. Większość pacjentów jest leczona przez lekarzy POZ: to dobre rozwiązanie, pod warunkiem, że pacjent jest leczony intensywnie. Zwykle, gdy wymaga insuliny, trafia do poradni diabetologicznej. Często tam używamy osobistych kontaktów, by pacjenci trafili do nefrologa czy kardiologa wtedy, gdy jest to niezbędne?

Ale to nie jest rozwiązanie systemowe?

Zdecydowanie nie. Niestety, w normalnym trybie na wizytę trzeba czekać, np. do kardiologa około pół roku albo i dłużej. A na pewno u chorych z zaawansowaną cukrzycą, z niewydolnością serca, regularne wizyty u kardiologa są potrzebne. Z dostaniem się do właściwego okulisty w większych miastach nie ma problemu, ale już w mniejszych często jest problem, by trafić do okulisty, który zna się na leczeniu cukrzycy, przeprowadza zabiegi laserowe. Dramatyczna sytuacja jest w przypadku leczenia stopy cukrzycowej, specjalistycznych poradni w Polce jest tylko kilka, a i tak prowadzone są one w dużym stopniu dzięki zapałowi diabetologów. Niestety, przy obecnej wycenie procedur szpitalom bardziej opłaca się amputować stopę niż ją leczyć.

A jak wygląda kwestia edukacji pacjenta?

Niestety, także niezbyt dobrze. W krajach zachodnich na jednego diabetologa przypada kilka pielęgniarek diabetologicznych, które tłumaczą pacjentom, jaki tryb życia powinni prowadzić, co jeść, jak sobie mierzyć cukier, jak reagować na niedocukrzenie, jak modyfikować dawki insuliny itp. Nie wystarczy choremu powiedzieć to raz, konieczna jest ciągła edukacja, kształcenie ustawiczne. Pacjent powinien wiedzieć, że gdy nie będzie dawał sobie rady z chorobą ? a często tak się dzieje ? ma do kogo udać się po pomoc. W Polsce kompleksowa, zespołowa opieka diabetologiczna w praktyce dopiero raczkuje. Pielęgniarki w dużym stopniu własnymi siłami stworzyły specjalizację diabetologiczną, szkolą się, ale nadal jest to kropla w morzu potrzeb. Są województwa, gdzie nadal nie ma edukatorów diabetologicznych. Od dawna słyszymy od ministerstwa, że pracuje nad tym, by porada diabetologiczna znalazła się w koszyku świadczeń, ale wciąż jeszcze jej tam nie ma. Widząc, co działo się na początku roku z finansowaniem POZ, można wątpić, czy cokolwiek się zmieni. Chociaż niezmiennie jestem długofalowym optymistą. Czas już pokazał, że to, o co zabiegamy, opierając się na rzetelnej wiedzy medycznej, jest słuszne. Tak było w przypadku długodziałających analogów insuliny.

Jak wygląda modelowa opieka nad pacjentami z cukrzycą w innych krajach?

Różnie, w zależności od kraju. W Holandii 90 proc. chorych jest leczonych przez lekarzy rodzinnych. Pierwsze informacje pacjent dostaje od lekarza rodzinnego, ale potem przychodzi do niego do domu pielęgniarka, mówi mu, co powinien zmienić w swoim trybie życia, edukuje go. Raz w miesiącu do praktyki lekarza rodzinnego przyjeżdża diabetolog, który zajmuje się chorymi z cukrzycą, którą trudno wyrównać: doradza, jak ich leczyć. Ten system działa bardzo dobrze. Również bardzo dobrze rozwinięta jest pielęgniarska opieka diabetologiczna w Wielkiej Brytanii.

Niestety, w Polsce leczenie cukrzycy nie jest w ogóle traktowane przez decydentów priorytetowo. Ostatni raport na temat opieki diabetologicznej pokazał, że Polska jest na ostatnim miejscu z krajów Unii, jeśli chodzi o środki przeznaczane na diabetologię: u nas wydaje się 1200 USD na pacjenta rocznie, w Czechach o 50 proc. więcej. W Norwegii ? 10 razy więcej. Nie musi być u nas tak, jak w Norwegii, ale dobrze by było, żeby było chociaż tak, jak w Czechach?

Decydenci często mówią, że mimo mniejszych środków i tego, że nie ma u nas refundowanych wszystkich leków dostępnych w innych krajach, efektywność leczenia wcale nie jest gorsza…

Robimy to, co możemy, średni poziom wyrównania cukrzycy rzeczywiście jest mniej więcej taki, jak w krajach zachodnich, ale to nie jest dobry wskaźnik. W Polsce mamy więcej powikłań, amputacji nóg, ogromną liczbę hospitalizacji z powodu cukrzycy, bo np. większość badań jest to wykonywanych w szpitalu. Liczba hospitalizacji diabetologicznych w ostatnich latach ? co pokazują dane NFZ ? co prawda zmalała i jest to krok w dobrym kierunku, ale nadal kieruje się chorego do szpitala, żeby go dożylnie wyrównać insuliną albo edukować. To nie byłoby potrzebne przy dobrze działającej opiece ambulatoryjnej. Cukrzyca jest chorobą wymagającą w 95 proc. opieki poradnianej, a nie szpitalnej. A u nas z jednej strony mówi się, że na cukrzycę nie ma pieniędzy, z drugiej ? leczy się najdrożej na świecie. Niedawno rozmawiałem z profesorem z Irlandii, który powiedział mi, że u nich hospitalizacja pacjenta z cukrzycą jest w zasadzie niemożliwa, jeśli nie ma on np. ropowicy stopy, zawału, ciężkiej infekcji lub bardzo ciężkiej kwasicy metabolicznej. Nie można tam położyć chorego do szpitala tylko dlatego, że ma wysoki poziom cukru ? a tak u nas dzieje się nagminnie.

A poza tym obecnie mówienie o średnim poziomie wartości HbA1c jako mierniku skuteczności leczenia cukrzycy jest niewłaściwe, bo indywidualizujemy cele leczenia, dla różnych chorych różny poziom cukru jest optymalny. W Polsce dużo częściej stosujemy insulinę niż w innych krajach, dlatego mamy więcej przypadków niedocukrzeń. Trzeba patrzeć na częstość powikłań: czy udaje się ograniczyć liczbę chorych z uszkodzeniami wzroku, amputacjami, problemami kardiologicznymi, niewydolnością nerek. Musimy patrzeć, ile osób z powodu cukrzycy traci pracę, przechodzi na rentę.

Jest szansa na to, że w Polsce sposób leczenia cukrzycy stanie się bardziej nowoczesny?

Długofalowo ? jak wspomniałem ? jestem wielkim optymistą. Natomiast krótkoterminowo raczej patrzę pesymistycznie, bo obecnie cukrzyca, zwłaszcza cukrzyca typu 2, nie jest w ogóle traktowana przez decydentów systemu ochrony zdrowia jako problem warty uwagi. Zmiana opieki diabetologicznej wymaga strategicznych, systemowych decyzji. Ktoś musi stwierdzić: cukrzyca to poważny problem, trzeba ją wcześnie diagnozować, dobrze leczyć, stworzyć sieć poradni stopy cukrzycowej, edukować pacjentów. Na to tak naprawdę potrzeba znacznie mniej pieniędzy niż na nieźle dziś finansowane leczenie kardiologiczne czy ? za chwilę ? onkologiczne.

Jeśli nic się nie zmieni, to nadal będzie rosła częstość występowania cukrzycy i w końcu koszty będą tak wysokie, że nawet jeśli ten czy kolejny minister nie będzie lubił diabetologii i diabetologów, to coś będzie się musiało zmienić. Praktyka wszystkich krajów zachodnich pokazuje, że trzeba robić to, co proponujemy, jednak jest to kwestia decyzji władz, że problem jest ważny.

Teraz stwierdzono, że onkologia jest ważnym problemem. To prawda, że jest. Ale to nie jest jedyna słuszna filozofia leczenia. Minister przyjął taką filozofię, że skoro mamy mało pieniędzy, to dajemy je na jedną dziedzinę. Ale to nie jest wojna, gdzie idzie się na pole bitwy i dokonuje segregacji rannych: tych nie leczymy, bo i tak umrą, tych nie leczymy, bo sami się wyleczą, leczymy tylko tych, którym pomoc lekarska jest do przeżycia niezbędnie konieczna. Powinniśmy raczej leczyć wszystkich, w miarę możliwości najlepiej. Dlaczego jeden chory ma mieć lepszą opiekę niż inny, który ma inną chorobę, która wcale nie jest lżejsza?

Czasami mówimy nawet przewrotnie, że cukrzyca jest gorsza od raka, bo z raka można być wyleczonym, a z cukrzycy ? nie.

Będziemy niezmiennie podkreślać, że cukrzycę można leczyć skutecznie i wcale nie tak drogo. Trzeba to tak robić, by za 20-30 lat powikłania naczyniowe cukrzycy były bardzo rzadkie lub w ogóle zniknęły. To jest możliwe, tylko wymaga już dziś przyjęcia strategicznych rozwiązań. ?

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Cukrzycę można leczyć lepiej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.