Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim, kierownikiem Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Warszawie.

Jakie znaczenie ma właściwie przeprowadzona diagnostyka dla rokowania chorego na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca?

Po przeprowadzeniu adekwatnej diagnostyki jesteśmy w stanie zalecić chorym odpowiednie metody leczenia spersonalizowanego. Konieczne jest wykonanie zarówno badań patomorfologicznych, jak i biomolekularnych, podczas których wykrywamy określone zaburzenia molekularne. Gdy je znajdziemy, możemy podawać chorym leki ukierunkowane molekularnie albo leki immunokompetentne, odblokowujące układ odpornościowy.

Wspominał Pan, że w Centrum Onkologii są chorzy już od kilku lat leczeni immunoterapią z bardzo dobrym skutkiem. Czy rzeczywiście widać spektakularne efekty takiego leczenia?

Immunoterapia została uznana przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej za jedną z pięciu przełomowych terapii w ciągu całych dziejów medycyny. Druga rzecz: dwóch odkrywców cząstek PD i PDL w 2018 roku otrzymało Nagrodę Nobla. Immunoterapia to całkowicie nowe podejście do leczenia. To nie jest niszczenie komórek nowotworowych przez podawanie im toksyn, jak to było w chemioterapii, tylko uaktywnianie własnego układu immunologicznego. To zmiana koncepcji leczenia.

Przypomnę, że w przypadku nowotworów płuca są zarejestrowane dwie grupy leków immunokompetentnych. Pierwsza to przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci, czyli anty-PD-1. Druga to przeciwciała skierowane przeciwko jego ligandowi, czyli substancji, która aktywuje ten receptor, czyli anty-PD-L1. Receptory PD-1, receptory programowanej śmierci typu 1, to są tzw. negatywne receptory postymulujące. Gdy układ immunologiczny dostaje sygnał aktywizujący od komórki prezentującej antygen, że limfocyty powinny się dzielić, gdyż ?pojawił się wróg?, to w tym samym czasie pobudzane są receptory negatywne, które ten sygnał blokują. Jednym z tych receptorów negatywnych jest receptor PD-1. Jest on aktywowany, żeby nie było nadmiernej aktywności immunologicznej. Komórki nowotworowe uwielbiają nadmiernie pobudzać ten receptor, wyhamowując jakąkolwiek odpowiedź immunologiczną.

Zastosowanie przeciwciała monoklonalnego, które zablokowuje ten szlak sygnałowy, powoduje, że układ immunologiczny reaktywuje się i zaczyna znów rozpoznawać i zwalczać komórki nowotworowe. W efekcie sam układ immunologiczny niszczy komórki nowotworowe.

Jeden z leków z zakresu immunoterapii jest stosowany w pierwszej linii leczenia niedrobnokomórkowego zaawansowanego raka płuca. Rezygnuje się więc w ogóle z chemioterapii pierwszej linii. Jak bardzo poprawia się rokowanie pacjenta, jeśli immunoterapię zastosuje się tak wcześnie, czyli jeszcze przed chemioterapią?

Jak na razie, tylko jeden lek ma rejestrację w leczeniu w pierwszej linii ? pembrolizumab, czyli przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi programowanej śmierci typu 1, czyli anty-PD-1. Lek blokuje interakcje między PD-1 a jego ligandami PD-L1 i PD-L2, aktywując tym samym limfocyty T, które mogą wpływać zarówno na komórki nowotworowe, jak i na zdrowe komórki. W badaniu KEYNOTE-024 porównywano w obserwacjach wieloletnich chorych, którzy dostawali chemioterapię oraz otrzymujących pembrolizumab w monoterapii w pierwszej linii leczenia. Niedawno ukazała się pełna publikacja z ponad trzyletniej obserwacji tej grupy chorych. Porównywano zastosowanie tego leku w grupie chorych, u których ekspresja PD-L1 była bardzo wysoka w dużej liczbie komórek nowotworowych: 50 proc. i więcej. Różnica w czasie całkowitego przeżycia była ponad dwukrotna. Po zastosowaniu klasycznej chemioterapii było to niecałe 14 miesięcy, a po zastosowaniu pembrolizumabu w pierwszej linii: powyżej 30 miesięcy. Mam nadzieję, że ta różnica będzie się utrzymywała i odsetek chorych, którzy odpowiadają na to leczenie, cały czas będzie bardzo wysoki.

Wysoka ekspresja PD-L1 występuje u około 30 chorych. W USA jest już zarejestrowane połączenie pembrolizumabu z chemioterapią u chorych, u których nie ma wysokiej ekspresji PD-L1.

Tak dobre efekty są spowodowane właśnie tym, że lek jest stosowany już w pierwszej linii, a więc nie są to chorzy ?przeleczeni? wieloma terapiami?

Tak, to jest pierwsza linia leczenia, inna jest więc u tych chorych tolerancja leku, inne skutki uboczne. Oczywiście, zawsze powtarzam, że muszą to być chorzy w dobrym stanie ogólnym. To nie jest tak, że przychodzi umierający chory, podajemy mu lek i on od razu wyzdrowieje. To nie jest leczenie ratunkowe, które pomoże każdemu choremu w ciężkim stanie.

Immunoterapia nie ma działań niepożądanych?

Każdy lek ma określone działania niepożądane, również leki immunokompetentne. To nie jest jednak chemioterapia, nie pojawiają się takie skutki uboczne jak silne nudności, wymioty, utrata owłosienia. W przypadku immunoterapii jest dużo mniejsze ryzyko działań niepożądanych w stopniu trzecim i czwartym według skali CTC, czyli common toxicity criteria, niż klasycznej chemioterapii, jednak mogą one też wystąpić. Działania niepożądane mogą wynikać z nadmiernej aktywacji układu immunologicznego, mogą więc np. wystąpić autoimmunologiczne zapalenie wątroby, płuc, nerek czy jelita grubego. W przypadku zaistnienia takiego działania niepożądanego, należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie.

Mimo to te leki są bezpieczniejsze niż chemioterapia?

To nie tylko moje zdanie, wszyscy o tym wiedzą. Immunoterapia to jest naprawdę przełom w leczeniu. W ciągu ostatnich 15 lat w leczeniu raka płuca nie zarejestrowano żadnego klasycznego leku, cytostatyku. Wszystko to były albo leki ukierunkowane molekularnie, albo immunokompetentne, czyli immunoterapia.

Pembrolizumab jest stosowany tylko w pierwszej linii leczenia?

Na razie jest on jedynym lekiem zarejestrowanym w pierwszej linii leczenia przy wysokim odsetku komórek nowotworowych z wysoką ekspresją receptora

PD-L1. Lek podaje się we wlewach dożylnych co 21 dni, regularnie obserwując chorego. Można go podawać do progresji choroby albo do pojawienia się nieakceptowalnej toksyczności. Z tego wynika, że możemy leczyć w ten sposób chorych bardzo długo.

Jest on również aktywny w drugiej i trzeciej linii leczenia, tak samo jak atezolizumab i niwolumab, ma taką rejestrację na świecie, tylko że w Polsce nie ma go jeszcze w programie lekowym do stosowania w drugiej czy trzeciej linii. W drugiej linii leczenia w Polsce możemy w przypadku raka płaskonabłonkowego podawać niwolumab, a w przypadku wszystkich typów raka niedrobnokomórkowego ? atezolizumab.

Czy ma Pan możliwości stosowania wszystkich nowych leków, które znajdują się obecnie w programie lekowym?

Tak, w Centrum Onkologii mam możliwość stosowania wszystkich leków, które obecnie są w programie lekowym, jeśli chory spełnia kryteria włączenia do programu. Uważam zresztą, że są to tak wysublimowane leki, że powinno się je stosować w wyspecjalizowanych ośrodkach. To bardzo dobre leki, tylko trzeba je bezpiecznie stosować.

Czy to prawda, że w niektórych ośrodkach przedłużająca się diagnostyka powoduje, że część chorych nie może skorzystać z nowoczesnych terapii?

Niestety, jest taki problem. Dlatego diagnostyka powinna być wykonywana szybko, w dobrych ośrodkach, jednoczasowo. Nie powinno się najpierw zlecać jednego badania, a dopiero potem drugiego czy trzeciego. My zlecamy od razu wszystkie badania panelowe, a potem ? w zależności od uzyskanego wyniku ? dobieramy leczenie. Wszystkie badania są wykonywane z jednego materiału. Według standardów europejskich, ta diagnostyka powinna być zakończona w ciągu tygodnia-dwóch.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Immunoterapia to naprawdę przełom w leczeniu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. n. med. Robertem Mrozem, kierownikiem II Kliniki Chorób Płuc i Gruźlicy UM w Białymstoku, o roli współpracy lekarzy różnych specjalności w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Panie Profesorze, o potrzebie, wręcz konieczności współpracy ekspertów wielu dziedzin w terapii, nie tylko nowotworów, mówi się coraz częściej. Interdyscyplinarne podejście do leczenia staje się dziś standardem. Jak to wygląda w przypadku raka płuca, a konkretnie NDRP ? niedrobnokomórkowego raka płuca, który diagnozowany jest u większości chorych?

W naszej białostockiej klinice realizujemy takie podejście już od ponad dwóch lat. I podam tylko jeden przykład, jak to działa ? w ciągu pięciu dni pacjent ma wykonaną całą diagnostykę i możemy podjąć leczenie.

A decyzję, jak ono będzie przebiegało, podejmuje konsylium, które tworzą lekarze różnych specjalności, mogący mieć wpływ na przebieg leczenia. To pulmonolodzy, onkolodzy, chemio- i radioterapeuci, specjaliści od tomografii komputerowej, tomografii pozytronowej i innych technik diagnostycznych, chirurdzy klatki piersiowej, patolodzy. Są to konsylia jak najbardziej otwarte, liczy się głos każdego, kto chciałby się wypowiedzieć.

Wspólnie podejmowane decyzje mają całkiem inną jakość niż gdyby decydować miał jeden czy dwóch specjalistów. I co ważne, odbywają się one jednoczasowo. To znaczy, że nie trzeba, jak to było kiedyś, wysyłać historii choroby pacjenta do konsultacji do innego ośrodka, do innego specjalisty, bo wszystkich mamy tu, na miejscu.

Wrócę jednak do pytania, jak ta wielospecjalistyczna współpraca przekłada się na raka płuca, dlaczego jest tak istotna?

Rak płuca to nie jest jedna choroba, może mieć podłoże genetyczne, a genów odpowiedzialnych za ten nowotwór jest, jak już wiemy, wiele.

Każdy rodzaj raka płuca wymaga zastosowania innej, zindywidualizowanej, celowanej terapii, tj. terapia anty-EGFR, ALK czy immunoterapia anty-PD-L1. O tym, która będzie najskuteczniejsza dla chorego, najlepiej zadecyduje konsylium ekspertów, bo każdy ekspert może zobaczyć coś, co może przeoczyć inny. Dziś np. inaczej opisujemy wynik TK, bo wiemy, właśnie dzięki takiej współpracy, na co zwrócić przede wszystkim uwagę, co jest ważne. A nasi radiolodzy i patolodzy mówią, że wreszcie ?wyszli z piwnicy?, czują na sobie większą odpowiedzialność.

Ktoś jednak powinien ?szefować? takiemu konsylium?

To na pewno powinien być pulmonolog. To do niego trafia pacjent z kaszlem, dusznością czy bólem w klatce piersiowej, to on doprowadza do rozpoznania, którego wynik przynosi na konsylium, gdzie zapadają dalsze decyzje.

Załóżmy, że zapadła decyzja: chory kwalifikuje się do jednoczesnej radiochemioterapii, a w ośrodku, gdzie się leczy, można go poddać jedynie chemioterapii. Co wtedy?

Jednoczesna radiochemioterapia, równie z zaproponowaną następową immunoterapią konsolidacyjną, powinna być standardem dla chorych z zaawansowanym nieresekcyjnym NDRP w III stadium, bez odległych przerzutów. Niestety, m.in. z już wymienionego powodu, nie jest ona dla każdego z takich pacjentów dostępna. Pozostaje więc radiochemioterapia sekwencyjna, która jest mniej skuteczna, więc tym samym gorzej rokująca.

Ale może być też i tak, że chory kwalifikuje się do jednoczesnej radiochemioterapii, a lekarz nie podejmuje takiej decyzji, bo zawsze w przypadku pacjenta z takim NDRP, w takim stadium, stosował radiochemioterapię sekwencyjną i tego się teraz trzyma. A gdyby podjęcie decyzji miało miejsce podczas wielospecjalistycznego konsylium, być może decyzja byłaby inna.

Tu nasuwa się refleksja, że z lekarzy wszystkowiedzących powinniśmy stać się lekarzami, którzy nie wszystko wiedzą?

Możemy wiec chyba powiedzieć, że współpraca wielodyscyplinarna i omawianie przypadków na konsyliach ma wpływ na skuteczność leczenia i odsetek przeżyć tych chorych?

Jak najbardziej. Skoordynowane leczenie, a do takiego dążymy, wymaga wielospecjalistycznego konsylium. To daje możliwość zmiany sposobu myślenia, jeśli wspólnie pochylamy się nad pacjentem. Niwelujemy niedostatki myślenia, w przeciwnym razie grozi nam ucieczka w medycynę przypadku. I co istotne, oszczędzamy czas, a czas liczy się w nowotworach szczególnie. Kiedyś konsultacje, jednak nie tak wielospecjalistyczne jak dziś, odbywały się po godzinach. Lekarz zatrudniony w jednej placówce dopiero po zakończeniu swojej pracy jechał na konsultacje do innej placówki. Teraz odbywa się to w jednym miejscu, jednoczasowo.

Ale nie wszystkie ośrodki pracują tak jak II Klinika Chorób Płuc i Gruźlicy w UM w Białymstoku. Niestety?

To prawda, niestety? Ale nie jesteśmy jedyni w Polsce. I mam nadzieję, że będziemy ?zaraźliwi?. I marzą mi się centra leczenia raka płuca, oczywiście wielospecjalistyczne.

Oby te marzenia się spełniły.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Skoordynowane leczenie wymaga wielospecjalistycznego konsylium pochodzi z serwisu Świat Lekarza.