O konieczności powołania Ośrodków Eksperckich Chorób Rzadkich genetycznych prof. dr hab. n. med. Anna Latos-Bieleńska, krajowy konsultant w dziedzinie genetyki klinicznej z Katedry i Zakładu Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, opowiada Ewie Podsiadły-Natorskiej

OECR dzielą się na kliniczne i genetyczne. Jakie jest główne zadanie tych drugich i czym różnią się od ośrodków klinicznych?

Podział na OECR kliniczne i genetyczne funkcjonuje też w innych krajach UE i ma swoje głębokie uzasadnienie. W opiece medycznej nad pacjentem z podejrzeniem choroby rzadkiej można wyodrębnić dwa etapy: pierwszy to okres od wysunięcia podejrzenia choroby rzadkiej do ustalenia rozpoznania przyczynowego, w tym określenia podłoża molekularnego choroby w indywidualnym przypadku; drugi to prowadzenie pacjenta, dobierając optymalną terapię przyczynową (o ile jest ona opracowana i jest dostępna), terapię objawową, a także rehabilitację – i wydając zalecenia dotyczące funkcjonowania pacjenta w środowisku rodzinnym, szkolonym czy zawodowym.

OECR genetyczne i OECR kliniczne mają różne zadania. OECR genetyczne koncentrują się na ustaleniu rozpoznania przyczynowego i identyfikacji podłoża molekularnego choroby rzadkiej u danego pacjenta, a także na poradnictwie genetycznym dla rodzin ryzyka. Na tym kończy się rola OECR genetycznego i pacjent przechodzi pod opiekę odpowiedniego OECR klinicznego. Nie oznacza to jednak, że odtąd z każdym problemem zdrowotnym pacjent z chorobą rzadką ma zwracać się do swojego OECR klinicznego.

Nie?

Taki pacjent będzie pozostawał pod opieką swojego lekarza rodzinnego i wielu specjalistów poza OECR klinicznym, jednak OECR kliniczny będzie koordynował opiekę medyczną nad pacjentem, regularnie kontrolował stan pacjenta z chorobą rzadką i na tej podstawie odpowiednio modyfikował zalecenia dotyczące opieki medycznej. OECR kliniczne będą nie tylko przejmowały zdiagnozowanych pacjentów z OECR genetycznych czy z klinik, ale będą również przyjmowały pacjentów z podejrzeniem choroby rzadkiej jeszcze niezdiagnozowanych i w takim przypadku będą prowadziły całość diagnostyki, w tym diagnostykę genetyczną.

Jaka jest wspólna cecha OECR klinicznych i genetycznych?

Wspólną cechą OECR klinicznych i genetycznych jest ich rola związana z prowadzeniem Polskiego Rejestru Chorób Rzadkich (PRCR). To w OECR zostaje nadany pacjentowi kod ORPHA, a także następuje odpowiedni wpis w dokumentacji medycznej pacjenta umożliwiający wygenerowanie Karty Pacjenta z Chorobą Rzadką i automatyczne zaciągnięcie danych do Polskiego Rejestru Chorób Rzadkich (PRCR). Ten sposób prowadzenia PRCR jest optymalny, bo z jednej strony wykorzystuje wysoki stopień informatyzacji w ochronie zdrowia w Polsce, a z drugiej zabezpiecza dobrą jakość danych – przez to, że nadanie kodu ORPHA i określony wpis w dokumentacji pacjenta z chorobą rzadką powierza się ograniczonej liczbie najbardziej wyspecjalizowanych jednostek. Nad całym procesem czuwać będzie zespół PRCR, który będzie również przygotowywał raporty z bazy danych PRCR i analizował dane. W tym miejscu należy podkreślić, że ważne są kryteria uznania, że dana jednostka może być wpisana na listę OECR.

Jakie to kryteria?

Są one szczegółowo opisane w sprawozdaniu „Rada ds. Chorób Rzadkich: Sprawozdanie za okres 25.05.2022–31.12.2023 z realizacji Planu dla Chorób Rzadkich” na str. 83–92. Jednostki ochrony zdrowia, które aspirują do uzyskania statusu OECR klinicznego lub genetycznego, powinny już w tej chwili zainteresować się, jakie są wymogi uznania za OECR i przygotowywać dokumentację, ponieważ ogłoszenie konkursu jest spodziewane jeszcze w 2026 roku.

Docelowo zakładamy powołanie w Polsce ok. 300 OECR klinicznych i ok. 30 OECR genetycznych. Na razie są tylko 44 OECR, w tym jedynie 3 genetyczne. To za mało, żeby pacjenci z chorobami rzadkimi odczuli poprawę opieki medycznej. Wyjątkiem są te choroby rzadkie, dla których istnieje skuteczna terapia (np. rdzeniowy zanik mięśni, hemofilia A, mukowiscydoza); w tym przypadku zarówno identyfikacja chorych, jak również opieka medyczna są już obecnie na najwyższym poziomie.

Kiedy będzie więcej OECR klinicznych i genetycznych, ścieżka diagnostyczna pacjenta z chorobą rzadką będzie jasno określona. W przypadku podejrzenia lub rozpoznania choroby rzadkiej, dla której jest określony OECR, pacjent będzie kierowany bezpośrednio do takiego OECR. Pacjenci z podejrzeniem choroby rzadkiej, ale bez rozpoznania klinicznego i z objawami z wielu układów, dzieci z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, niepełnosprawnością intelektualną, pacjenci z rzadkimi wadami rozwojowymi lub zespołami wad, będą kierowani do OECR genetycznego.

Kadra OECR genetycznych to przede wszystkim lekarze specjaliści genetyki klinicznej, większość z nich ma dodatkową specjalizację (specjaliści genetyki klinicznej mają łącznie aż 25 różnych dodatkowych specjalizacji), a wszyscy doświadczeni w rozpoznawaniu szerokiego spektrum chorób rzadkich.

Ok. 80 proc. chorób rzadkich ma podłoże genetyczne, a diagnostyka molekularna często decyduje o rozpoznaniu i leczeniu. Jak ocenia pani obecny dostęp polskich pacjentów do zaawansowanej diagnostyki genetycznej?

Poprawa diagnostyki chorób rzadkich była i nadal jest jednym z głównym obszarów Planu dla Chorób Rzadkich. W szczególności duże znaczenia ma poprawa diagnostyki genetycznej, ponieważ, jak pani zauważyła, 80 proc. chorób rzadkich to choroby genetyczne. Również z audytu prezesa Krajowego Forum na Rzecz Terapii Chorób Rzadkich ORPHAN (KFO) Stanisława Maćkowiaka oraz dr. n. med. Jakuba Gierczyńskiego wynika, że aż 87 proc. stowarzyszeń pacjentów z chorobami rzadkimi i ich rodzin wskazuje na potrzebę pilnej poprawy diagnostyki genetycznej.

Chory na chorobę rzadką zazwyczaj nie ma możliwości skutecznej terapii (co wynika z genetycznej natury większości chorób rzadkich), ale ustalenie rozpoznania jest dla niego i jego rodziny zawsze bardzo ważne, a niekiedy to jedyne, co możemy dla niego zrobić. W przypadku chorób o podłożu genetycznym nie wystarczy postawienie rozpoznania klinicznego; zawsze należy starać się ustalić podłoże molekularne choroby w tym indywidualnym przypadku, czyli ustalić rozpoznanie przyczynowe.

Rozpoznanie przyczynowe kończy odyseję diagnostyczną, ogranicza hospitalizacje diagnostyczne i obciążające dla pacjenta badania oraz umożliwia skorzystanie z terapii, jeśli została ona dla danej choroby rzadkiej opracowana. Niekiedy okazuje się skuteczna terapia lekiem stosowanym w innych chorobach (off-label), pacjent ma także szansę na udział w badaniach klinicznych dotyczących opracowania terapii. Zawsze też można wskazać właściwą opiekę medyczną, dobraną indywidualnie (np. zapobieganie powikłaniom, właściwa rehabilitacja, nadzór onkologiczny).

Ustalenie rozpoznania przyczynowego jest niezbędne dla udzielenia porady genetycznej, a dla wielu rodzin jest warunkiem realizacji planów prokreacyjnych (po ustaleniu rozpoznania rodzice osiem razy częściej decydują się na realizację planów prokreacyjnych). Po ustaleniu rozpoznania przyczynowego rodzina jest w innej sytuacji psychologicznej, łatwiej akceptuje chorobę i może liczyć na wsparcie ze strony innych rodzin z tą chorobą.

Na pewno zgodzi się pani, że poprawa diagnostyki genetycznej chorób rzadkich jest również opłacalna ekonomicznie.

Oczywiście – właśnie dzięki temu, że kończy odyseję diagnostyczną, która jest nie tylko dramatem dla pacjentów i ich rodzin, ale także obciążeniem dla budżetu państwa. Nowoczesna diagnostyka genetyczna, zwłaszcza oparta na sekwencjonowaniu następnej generacji (NGS), to 20 proc. kosztów diagnostyki innymi metodami (badania obrazowe, biochemiczne i in.). Poprawa diagnostyki genetycznej nie spowoduje wzrostu zapotrzebowania na drogą terapię (w tym terapię genową), ponieważ zaledwie 3,5 proc. chorób rzadkich ma opracowane skuteczne leczenie, a te, które mają, są już obecnie skutecznie diagnozowane (np. SMA, hemofilia, CF i in.).

Ze względu na heterogenność genetyczną chorób rzadkich i fakt, że najczęściej są to choroby uwarunkowane jednogenowo, a także, chociaż rzadziej, są spowodowane zmianami typu CNV, skuteczna diagnostyka genetyczna chorób rzadkich opiera się na porównawczej hybrydyzacji do mikromacierzy (aCGH) oraz sekwencjonowaniu następnej generacji (NGS) pod postacią paneli celowanych NGS i WES (sekwencjonowanie całego eksomu).

Porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy (aCGH) to badanie, które w większości przypadków zastępuje klasyczne badanie kariotypu i od 2010 roku jest uznawane za złoty standard w diagnostyce genetycznej u pacjentów, u których fenotyp wskazuje na niezrównoważoną aberrację chromosomową lub zmiany typu CNV. Badanie jest stosowane zwłaszcza w pediatrii oraz w diagnostyce prenatalnej. Jest zwykle pierwszym badaniem genetycznym, często również poprzedzającym WES.

Porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy (aCGH) to trzy rodzaje badań, które od 2025 roku objęte są refundacją:

• aCGH o niskiej rozdzielczości (60 tysięcy sond) z hodowlą komórkową – badanie w diagnostyce prenatalnej.
• aCGH o niskiej rozdzielczości (60 tysięcy sond) – badanie w diagnostyce postnatalnej.
• aCGH o wysokiej rozdzielczości (180 tysięcy sond) i szerokim zakresie diagnostycznym obejmującym geny związane z neurorozwojem – badanie w autyzmie i padaczkach[EPN1.1].

Panele celowane NGS to obecnie najszerzej stosowane badanie w diagnostyce genetycznej chorób rzadkich. Panele celowane NGS mają zastosowanie w chorobie uwarunkowanej zmianą sekwencji w pojedynczym, wieloeksonowym genie albo w wielu różnych genach, także u pacjentów z określonymi objawami lub zaburzeniami (np. niepełnosprawność intelektualna albo padaczka rodzinna albo niskorosłość). Każda dziedzina medycyny (kardiologia, neurologia, nefrologia, dermatologia itp.) ma „swoje” różnorodne panele celowane NGS. Panele celowane NGS są w trakcie oceny przez AOTMiT i oczekuje się, że jeszcze w 2026 roku zostaną objęte refundacją. Mają to być panele „małe” obejmujące badanie DNA wielkości do 0,2 Mb oraz panele „średnie” obejmujące badanie DNA wielkości powyżej 0,2 Mb.

Sekwencjonowanie całego eksomu (WES) to badanie niezastąpione zwłaszcza przy nieznanym podłożu genetycznym choroby rzadkiej lub chorobie wieloukładowej, dla której nie można dobrać panelu celowanego NGS. WES jest po wszystkich pozytywnych ocenach w MZ i AOTMiT i czeka obecnie na wprowadzenie jednoczasowo z panelami celowanymi NGS, zatem w 2026 roku.

Kolejki do badań genetycznych i czas oczekiwania na wyniki nadal bywają długie. Co z punktu widzenia ośrodków genetycznych jest dziś największym wyzwaniem w diagnostyce chorób rzadkich?

W przypadku genetycznych chorób rzadkich należy mówić nie tyle o diagnostyce genetycznej, co raczej o opiece genetycznej. Opieka genetyczna obejmuje wizytę lekarską u specjalisty genetyki klinicznej, badania genetyczne i ich interpretację w kontekście rodowodowo-klinicznym, ustalenie rozpoznania przyczynowego i poradę genetyczną dla pacjenta i jego krewnych – wszystkie te elementy są bardzo ważne i mają wpływ na jakość opieki genetycznej. Niestety, brakującym elementem zaczyna być genetyk kliniczny.
Czas oczekiwania na konsultację genetyczną jest nieakceptowalnie długi i po objęciu refundacją paneli celowanych NGS oraz WES jeszcze wzrośnie, bo wzrośnie zapotrzebowanie na interpretację kliniczną badań genetycznych w kontekście rodowodowo-klinicznym.

Ilu mamy w Polsce genetyków klinicznych?

Spis „z natury” specjalistów genetyki klinicznej, którego wyniki opublikowano w raporcie „Genetyka kliniczna w Polsce: stan aktualny i proponowane działania zaradcze” (A. Latos-Bieleńska; marzec 2025) pokazał, że w Polsce jest ok. 150 specjalistów genetyki klinicznej i ok. 50 specjalizantów, co w przeliczeniu na pełne etaty odpowiada 140 etatom. Można odnieść wrażenie, że o ile na świecie genetyka kliniczna ma swoją mocną pozycję w systemie ochrony zdrowia, to w Polsce jest ona wprawdzie doceniana przez lekarzy innych specjalności i przez pacjentów, ale jest niedoceniana przez decydentów, którzy nie zdają sobie sprawy, jak ważna w nowoczesnej opiece genetycznej jest rola genetyka klinicznego.

Niedobory kadrowe w genetyce klinicznej wynikają z niskiej wyceny konsultacji genetycznych. Konsultacja genetyczna i porada genetyczna mają swoją specyfikę, są czasochłonne, zwłaszcza w przypadku chorób rzadkich. Norma czasu trwania wizyty u specjalisty zakładająca 15–20 minut przy wizycie pierwszorazowej zupełnie się nie sprawdza w poradni genetycznej, gdzie wizyta trwa zwykle ok. godziny. Kolejne wizyty w poradni genetycznej też są czasochłonne, zwłaszcza wizyta, podczas której genetyk kliniczny udziela porady genetycznej, przedstawiając podłoże molekularne choroby rzadkiej, ryzyko genetyczne i odpowiadając na liczne pytania. Na tym, co lekarz genetyk przekaże pacjentom, budują oni potem całe swoje życie. Porada genetyczna musi być więc właściwa co do treści i formy – udzielanie porady genetycznej w pośpiechu i skrótowo jest niezgodne ze sztuką lekarską i może negatywnie zaważyć na losach rodziny, a także być podstawą niewłaściwych decyzji życiowych, w tym decyzji prokreacyjnych.

Pełna zgoda.

Końcowa porada genetyczna związana jest zawsze z wydaniem szczegółowej karty informacyjnej na piśmie, co zwykle w opiece ambulatoryjnej w innych specjalnościach nie ma miejsca. Praca genetyka klinicznego to nie tylko czas pracy przy pacjencie, ale także czas pracy bez pacjenta. W przypadku nieprawidłowego wyniku badania wysokoprzepustowego (np. aCGH, paneli NGS, WES) genetyk kliniczny spędza wiele godzin na pracy z bazami danych i piśmiennictwem w celu oceny znaczenia wykrytych wariantów i udzielenia właściwej porady genetycznej.

Należy jednak podkreślić, że po powołaniu OECR genetycznych sytuacja dotycząca wyceny wizyt w poradni genetycznej ulegnie częściowej poprawie. Jest tak dzięki nowemu rodzajowi wizyty, przypisanemu OECR genetycznym – to tzw. wizyta „orphanowska” uwzględniająca także czas pracy genetyka klinicznego przy opracowaniu diagnozy, jednak możliwa do rozliczenia tylko w przypadku rozpoznania choroby rzadkiej.

Dla poprawy sytuacji w opiece genetycznej nad pacjentem z chorobą rzadką należy:

• umieścić genetykę kliniczną na liście specjalizacji priorytetowych,
• jak najszybciej powołać OECR genetyczne i kliniczne,
• znieść w poradni genetycznej wymóg corocznego zwiększenia wizyt pierwszorazowych w stosunku do wizyt kolejnych,
• wyżej wycenić konsultacje genetyczne,
• wprowadzić telekonsylia i telekonsultacje z udziałem genetyka klinicznego,
• we współdziałaniu z Naczelną Izbą Pielęgniarek i Położnych utworzyć specjalizację „Pielęgniarstwo genetyczne” z delegowaniem na pielęgniarki genetyczne części kompetencji genetyka klinicznego,
• pilnie przygotować i przyjąć ustawę o genetyce medycznej.

Artykuł Kto stawia diagnozę, ten otwiera drogę do terapii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Choć przeciętna długość trwania życia w zdrowiu stopniowo się wydłuża, wciąż pozostaje znacznie krótsza niż przeciętne trwanie życia w ogóle. System ochrony zdrowia koncentruje się głównie na medycynie naprawczej, ale widać coraz wyraźniejszy zwrot w kierunku medycyny prewencyjnej, inaczej nazywanej medycyną długowieczności

• Polski naukowiec tworzy ośrodek, który połączy innowatorów medycznych i ekspertów skupiających się na wiedzy, edukacji, badaniach i nowoczesnych technologiach służących długowieczności.

– Rynek medycyny długowieczności rozwija się na świecie bardzo dynamicznie. Od kilku lat obserwujemy wzrost liczby ośrodków, które zajmują się medycyną długowieczności czy longevity, jak to się nazywa na świecie. Są to nie tylko kliniki zajmujące się medycyną prewencyjną czy też medycyną długowieczności, rynek ten obejmuje również wiele firm technologicznych, diagnostycznych, które rozwijają zupełnie nowe technologie wykorzystywane do tego, aby lepiej zrozumieć stan zdrowia pacjenta i to, jak możemy mu lepiej pomóc na ścieżce w stronę dłuższego i zdrowszego życia – mówi w wywiadzie dla agencji Newseria prof. dr hab. n. med. Marek Postuła, prezes Polskiego Towarzystwa Medycyny Długowieczności.

Z danych Głównego Urzędu Statystycznego wynika, że w 2023 roku przeciętne trwanie życia mężczyzn w Polsce wyniosło 74,7 roku, natomiast kobiet 82 lata. W porównaniu z 2022 rokiem wydłużyło się odpowiednio o 1,3 i 0,9 roku. Z kolei trwanie życia w zdrowiu wyniosło 61,3 roku dla mężczyzn i 64,6 roku dla kobiet. Oznacza to wzrost odpowiednio o 1,2 roku dla mężczyzn i o 0,9 roku dla kobiet w stosunku do 2022 roku. Analiza GUS wskazuje, że w okresie 2009–2023 roku od 79,9 proc. do 82,3 proc. życia mężczyźni przeżyją bez niepełnosprawności. W przypadku kobiet ten wskaźnik wahał się od 76,2 proc. do 79,2 proc. przeciętnego trwania życia.

– Nasza długowieczność w zdecydowanej mierze zależy od nas samych – i to trzeba podkreślić – od codziennych nawyków, od tego, co jemy, jak jemy, jak się ruszamy, czy się ruszamy, natomiast rzeczywiście nawyki to jest coś, co najtrudniej nam jest opanować. Stąd wykorzystanie nowoczesnych technologii, ale także wiedzy genetycznej do naszych predyspozycji pozwoli lepiej zrozumieć naszym pacjentom, gdzie są ich słabe punkty, na co powinni zwrócić uwagę i jak zaplanować, wspólnie z naszymi specjalistami, tę ścieżkę, aby żyć długo w zdrowiu – mówi ekspert PTMD.

W obszarze zdrowia nadal większy nacisk kładziony jest na medycynę naprawczą, reakcyjną – kiedy pojawia się problem, pacjent zgłasza się do lekarza po diagnozę, a następnie leczenie. Jednocześnie profilaktyka nie jest tak rozwinięta, jak mogłaby być. To właśnie prewencja i proaktywność jest stawiana w centrum medycyny długowieczności. Chodzi o to, by pacjent – monitorując organizm, prowadząc zdrowy styl życia – aktywnie dbał o swoje zdrowie i zapobiegał chorobom, zanim się one pojawią.

– Najtańszym rozwiązaniem długoterminowym jest oczywiście medycyna prewencyjna, a medycyna długowieczności jest nowoczesną prewencją, która wykorzystuje nie tylko wiedzę medyczną, ale również wiedzę technologiczną i diagnostyczną, żeby zaplanować ścieżkę pacjenta w utrzymaniu zdrowia – podkreśla prof. Marek Postuła.

Według Allied Market Research światowy rynek longevity osiągnął w 2020 roku wartość 25,1 mld dol. Do końca tej dekady jego przychody przekroczą 44 mld dol. Jednym z najważniejszych czynników napędzających wzrost ma być postęp w technologii medycznej opartej na sztucznej inteligencji. Z uwagi na rosnący udział populacji geriatrycznej będzie rósł popyt na produkty i technologie pozwalające wydłużyć czas trwania życia w zdrowiu.

– W Polsce nadal jest to bardzo nowa gałąź medycyny i rzeczywiście zrozumienie medycyny długowieczności jest niewystarczające. Ciągle wydaje się, że jest to temat, który wymaga edukacji, przede wszystkim wśród lekarzy. Na świecie jest coraz więcej nie tylko klinik komercyjnych, ale przede wszystkim klinik naukowych, które związane są z dużymi uniwersytetami, i to międzynarodowe zrozumienie jest zdecydowanie większe niż w naszym kraju. To oczywiście powoduje, że my jako Polskie Towarzystwo Medycyny Długowieczności za cel postawiliśmy sobie przede wszystkim edukację środowiska medycznego, aby wyposażyć ich w narzędzia, które umożliwią im pracę z pacjentami – dodaje ekspert.

Tworzona przez profesora Klinika Długowieczności ma funkcjonować jako hub i interaktywne centrum zdrowia z dostępem do usług nie tylko medycznych, ale i edukacyjnych oraz technologii wspierających monitorowanie stanu zdrowia. Miejsce ma też działać jako ośrodek badawczo-rozwojowy współpracujący z sektorem medtech.

– Główną gałęzią, na której będziemy się skupiać, są badania genetyczne i epigenetyczne. Chcemy wspólnie je rozwijać, tak aby nasi pacjenci mieli dostęp od razu do nowoczesnych narzędzi, które opracowywane są teraz przede wszystkim za pomocą bioinformatyki i sztucznej inteligencji. Również planujemy współpracować z firmami technologicznymi, czyli dużymi graczami na tym rynku, które już oferują pewne rozwiązania lifestyle’owe, natomiast coraz uważniej patrzą na te rozwiązania w kontekście zaplanowania ścieżki profilaktycznej u pacjentów. Wreszcie chcemy się również otworzyć na start-upy, które tworzą bardzo ciekawe rozwiązania, a często nie mają dostępu do pacjentów – wymienia prof. Marek Postuła. – Chcemy zawiązać taką współpracę, aby nasi pacjenci mogli korzystać z nowoczesnych aplikacji i rozwiązań, które oferują start-upy, a z drugiej strony chcemy wspomóc te start-upy, aby szybciej rozwijały produkty i docierały do pacjentów, aby pacjenci mogli z nich korzystać na co dzień.

Za tą inicjatywą stoi szereg partnerów, m.in. prof. Michał Wszoła, chirurg, który pracuje nad stworzeniem bionicznej trzustki, fizjoterapeuta dr Tomasz Chomiuk, a także klinika MediSpace. Nowa klinika MediSpace Agenox zlokalizowana będzie w centrum Warszawy. Jej otwarcie zaplanowano na II kwartał br. Klinika będzie współpracowała z międzynarodowymi zespołami ekspertów z różnych dziedzin medycyny i nauki oraz ośrodkami naukowymi z Polski, Austrii, Włoch, Danii czy USA.

Artykuł Przybywa ośrodków zajmujących się medycyną długowieczności pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Katarzyną Życińską, kierownikiem Kliniki Reumatologii, Chorób Tkanki Łącznej i Chorób Rzadkich Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA w Warszawie, Centrum Chorób Rzadkich dla Dorosłych PIM MSWiA

Potrafimy już diagnozować choroby rzadkie na odpowiednio wczesnym etapie?

Diagnostyka w zakresie chorób rzadkich w polskim systemie ochrony zdrowia nie jest jeszcze optymalna, ponieważ wciąż nie mamy wypracowanych standardowych ścieżek postępowania – pozostaje to niezaspokojoną potrzebą medyczną. Chodzi o ścieżkę diagnostyczną typową dla określonej jednostki chorobowej. Żeby to zadziałało, potrzeba dużo pracy zarówno w obszarze klinicznym, jak i diagnostycznym. Zanim jednak wejdziemy na ścieżkę oznaczeń biochemicznych/enzymatycznych, genetycznych, trzeba bardzo dokładnie skupić się na obrazie klinicznym pacjenta i dostrzec u niego tzw. czerwone flagi, czyli objawy charakterystyczne dla określonej choroby rzadkiej. Takiego pacjenta trzeba zidentyfikować wśród pacjentów z podobnymi objawami, lecz chorujących na inne choroby. Dlatego diagnostyka chorób rzadkich jest często żmudna, niełatwa i kosztochłonna, niesie za sobą istotne implikacje kliniczne, nie można zatem pozwolić sobie na pomyłkę.

Wydaje się szalenie trudne, żeby z gąszczu wszystkich pacjentów z chorobami rzadkimi, których jest przecież niemało, wyłowić tych konkretnych – i to na wczesnym etapie choroby.

Tak, dlatego niezbędne są działania edukacyjne dotyczące objawów przypisywanym określonym jednostkom chorobowym. To zadanie dla ośrodków eksperckich, aby wspierały lekarzy pierwszego kontaktu i specjalistów ambulatoryjnej opieki specjalistycznej i prowadziły wśród nich edukację w tym zakresie. Stworzenie „drogowskazów rozpoznań” to duże wyzwanie, ale niezbędne, żebyśmy mogli pacjentów z chorobami rzadkimi szybko identyfikować i leczyć.

W kontekście diagnostyki chorób rzadkich często mówi się o teście suchej kropli krwi. Na czym to badanie polega?

Test suchej kropli krwi, czyli DBS (ang. Dried Blood Spot) to pierwszy krok w diagnostyce chorób rzadkich, który pokazuje defekty w szlakach metabolicznych poszczególnych jednostek chorobowych. Na wstępnym etapie diagnostyki choroby rzadkiej jest to bardzo przydatne narzędzie, a przy tym mało inwazyjne: wystarczy umieścić na bibułce kroplę krwi i ją wysuszyć, po czym odesłać do laboratorium. Wykonanie testu jest proste, nieczasochłonne i wymaga jedynie nakłucia opuszka palca pacjenta dorosłego lub pięty w przypadku pacjenta pediatrycznego.

Badanie jest refundowane?

Jest refundowane u noworodków w ramach badań przesiewowych wrodzonych wad metabolicznych.

Co dzieje się po postawieniu diagnozy? Jak wygląda prawidłowa opieka nad pacjentem z chorobą rzadką?

Potrzebna jest cała struktura kompleksowej opieki i to jest coś, do czego ciągle dążymy. Choroby rzadkie często ujawniają się w dzieciństwie lub w wieku rozwojowym. I o ile ośrodki pediatryczne świetnie sobie radzą z wykrywaniem tych jednostek chorobowych oraz późniejszą opieką nad pacjentami, o tyle wciąż mamy niedosyt w zakresie ośrodków dla dorosłych. Powinny być one lepiej zorganizowane. Mówimy o tzw. transition care, czyli właśnie przeniesieniu pacjenta spod skrzydeł pediatrii pod skrzydła internistów, reumatologów, neurologów, którzy zajmują się rzadkimi schorzeniami w dedykowanych centrach opieki. To kolejne zadanie, które nas czeka: wypracowanie ścieżek tranzycji, żeby wiedzieć, do którego okresu życia pacjentem powinien zajmować się pediatra, a od którego lekarz-specjalista, jak to powinno optymalnie wyglądać itp.

A teraz w jaki sposób się to odbywa?

Jeszcze niestety w nieusystematyzowany sposób. Zdarza się, że do naszego ośrodka dla osób dorosłych pacjenci zgłaszają się sami albo robią to ich rodzice, rzadziej są zgłaszani przez zespoły lekarskie, dlatego warto opracować standardowe ramy przekazywania pacjenta do ośrodka eksperckiego.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Artykuł Choroby rzadkie można diagnozować i leczyć jeszcze lepiej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Aleksandrą Żurowską, kierownikiem Katedry i Kliniki Pediatrii, Nefrologii i Nadciśnienia Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, Polskiego Ośrodka Eksperckiego dla Rzadkich Chorób Nerek (OECR), Europejskiego Ośrodka Referencyjnego dla Rzadkich Chorób Nerek (ERKNet)

Na początek chciałabym zapytać o rolę diagnostyki genetycznej w chorobach rzadkich.

Znaczna większość chorób rzadkich ma tło genetyczne. Choć są w tej puli również liczne schorzenia nabyte, które wymagają wysokospecjalistycznej, kosztochłonnej i trudno dostępnej diagnostyki laboratoryjnej, to diagnostyka genetyczna posiada kluczowa rolę przy ustalaniu ostatecznego rozpoznania dla chorób rzadkich. Często bywa tak, że objawy chorobowe pacjenta są identyczne jak w chorobach nabytych i dopiero badanie genetyczne rozstrzyga o rozpoznaniu i dalszym postępowaniu z chorym.

Czy wyniki badań genetycznych wpływają na personalizację terapii?

Owszem, jest wiele chorób rzadkich, dla których istnieją celowane terapie dla danej choroby genetycznej, czasami leczenie to jest skierowane dla konkretnych tylko mutacji genetycznych. Co więcej, rosnąca liczba zespołów naukowych w Europie podejmuje ambitne plany, by jeszcze poszerzyć katalog molekularnie „adresowanych” terapii. Dobrym przykładem są mikroangiopatie zakrzepowe, które klinicznie dla lekarza wyglądają bardzo podobnie i które były leczone nie tak dawno wyłącznie objawowo lub przy pomocy zabiegów plazmaferez.

Obecnie specjalistyczne badania laboratoryjne różnicują tę grupę na trzy podstawowe schorzenia wymagające zupełnie odmiennego leczenia, a badania genetyczne potwierdzają istniejące u części chorych mutacje genetyczne wymagające odmiennego postępowania długofalowego – jak długotrwałe stosowanie przeciwciał blokujących układ dopełniacza czy leczenie immunosupresyjne, czy krótkotrwałe jedynie leczenie objawowe. Badania genetyczne często są nieodzowne do kwalifikacji do danego leczenia. Z punktu widzenia pacjenta istotne jest to, że zdiagnozowanie rzadkiej choroby genetycznej może otworzyć ścieżkę do leczenia, które w innym wypadku byłoby niedostępne. Czasem to naprawdę decyduje o życiu i śmierci.

Jak wyglądają realia, jeśli chodzi o dostępność zaawansowanych badań genetycznych w Polsce?

Tradycyjne, mniej kosztowne badania genetyczne są refundowane; wykonywane są w ośrodkach specjalistycznych oraz w poradniach genetycznych. Jeśli potrzebujemy badań bardziej kosztochłonnych jak panele NGS (sekwencjonowanie następnej generacji) czy WES (sekwencjonowanie całego eksomu), podstawowych metod szeroko stosowanych w Europie w diagnostyce chorób rzadkich, to niestety nadal mamy opóźnienia. Tutaj ścieżka refundacji dopiero zaczyna się kształtować. W Planie dla Chorób Rzadkich, opracowywanym przez ostatnie lata, zapisano konieczność oraz sposób zwiększenia dostępu do tych badań.

Badania WES i NGS mają być finansowane z publicznych środków dla ośrodków eksperckich chorób rzadkich oraz dla współpracujących z nimi poradni genetycznych. Czekamy na podjęcie ostatecznych działań wdrażających ten plan. W niektórych ośrodkach klinicznych badania te są już wykonywane, ale droga do ich refundacji jest wyboista.

Czy diagnostyka genetyczna powinna być szerzej refundowana przez państwo?

W chorobach rzadkich jest to konieczność, ale też obowiązek państwa. UE od lat kładzie nacisk na choroby rzadkie i dostęp tej ogromnej rzeszy chorych do odpowiedniej diagnostyki i opieki w systemie opieki zdrowotnej. Systemy zdrowotne nastawione na choroby częste dyskryminują tych chorych, a jest ich w Europie 30 mln. Stąd powstały potężne organizacje pacjenckie działające w ich imieniu oraz finansowanie unijne dla programów dedykowanych tym schorzeniom np. European Joint Programme for Rare Diseases (EJPRD) czy jego kontynuator ERDERA (The European Rare Diseases Research Alliance). Wprowadzono też koncepcję Europejskich Sieci Referencyjnych (ERN).

Jakie jest ich znaczenie?

Idea polega na tym, że w każdej dziedzinie, np. nefrologii, neurologii, hematologii, powstały sieci ośrodków eksperckich współpracujących ze sobą, które muszą spełnić w tej dziedzinie rygorystyczne standardy, diagnozować i leczyć zgodnie z najnowszymi osiągnięciami choroby rzadkie, prowadzić badania naukowe i publikować oraz edukować lekarzy i społeczeństwo w zakresie swoich eksperckich kompetencji. Ośrodki wzajemnie współpracują, a pacjent ma do nich dostęp niezależnie od tego, w którym kraju UE mieszka. Dzięki temu nawet jeżeli dane schorzenie występuje u garstki chorych, można lepiej gromadzić wiedzę celem lepszego rozpoznawania oraz leczenia chorych.

Żeby uzyskać status ośrodka referencyjnego, trzeba przejść wyjątkowo skomplikowany proces kwalifikacji, wypełnić stosy dokumentów, wykazać się liczbą pacjentów, publikacjami, infrastrukturą. Prowadzone są audyty zewnętrzne sprawdzające, czy dany szpital spełnia wymogi. Jest to długotrwały proces. Po 5 latach trzeba ponownie poddać się ewaluacji. W Polsce istnieje kilkadziesiąt ośrodków referencyjnych w zakresie różnych grup schorzeń rzadkich. W mojej dziedzinie, jaką są choroby nerek, są ich trzy. Nasz gdański ośrodek jest już w sieci referencyjnej od 6 lat, w zeszłym roku dołączyły do sieci ośrodki dziecięce w Krakowie oraz w Łodzi.

Odmiennym problemem są laboratoria zajmujące się diagnostyką chorób rzadkich. Powstało ostatnio Centrum Badań Układu Dopełniacza. Jak jego powstanie zmieniło sytuację diagnostyczną osób z chorobami rzadkimi?

W dużym skrócie: układ dopełniacza to zespół białek, który stanowi pierwotną, szybką linię obrony organizmu przed patogenami. Działa na podstawie ogólnych cech obcości, a nie – jak w bardziej precyzyjnych odpowiedziach immunologicznych – przeciwko konkretnym antygenom. Końcowy efekt aktywacji układu dopełniacza to powstanie tzw. kompleksu atakującego błonę (MAC), który uśmierca intruza poprzez przedziurawienie jego błony komórkowej.

Kiedyś układ dopełniacza był trochę zapomniany w diagnostyce klinicznej, ale wszystko zmieniło się, gdy wprowadzono lek blokujący składową C5 układu dopełniacza. Okazało się, że w takich chorobach jak atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) czy napadowa nocna hemoglobinuria (PNH), lek ten działa jak „lek cud”, przerywając natychmiast dalsze niszczenie nerek, mózgu czy innych narządów. Leki jak ekulizumab czy rawalizumab są dostępne od kilku lat w Polsce w programach lekowych. Ich skuteczność spowodowała ogromne zainteresowanie rolą dopełniacza w wielu schorzeniach nefrologicznych, hematologicznych, reumatologicznych, neurologicznych czy okulistycznych. Dostępność tych badań była w większości krajów ograniczona i w kilku krajach powstały wyspecjalizowane ośrodki, w których można było badania laboratoryjne oraz badania genetyczne wykonać. W Polsce każdy ośrodek radził sobie we własnym zakresie, czasem wysyłając próbki za granicę, do laboratorium w Newcastle, Paryżu, Bergamo czy na Węgry.

W ostatnich latach udało się wypełnić tę lukę na mapie Polski i powstało w Gdańsku, w laboratorium szpitala uniwersyteckiego, Complement Unit, czyli laboratorium oraz grupa ekspertów wykonujących wysokospecjalistyczne oznaczenia poziomów składowych dopełniacza, aktywność poszczególnych dróg, powstawanie końcowego kompleksu MAC, obecność przeciwciał przeciwko jego składowym. Dodatkowo prowadzimy badania genetyczne w kierunku mutacji związanych z chorobami z zakresu mikroangiopatii zakrzepowych, które obejmują białka układu dopełniacza.

Z tego, co słyszałam, kluczowe jest to w chorobach takich jak mikroangiopatie zakrzepowe (TMA), gdzie w 24–48 godzin trzeba zdecydować, jakie leczenie wdrożyć.

Dokładnie. TMA to parasolowa nazwa dla wielu schorzeń, w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS), zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i tzw. atypowego HUS (aHUS) i wiele innych. Każda z tych chorób powoduje hemolizę krwinek, małopłytkowość i uszkodzenie narządowe (najczęściej nerek, ale też mózgu). Pacjenci trafiają do szpitala w ciężkim stanie, a od prawidłowego rozpoznania zależy, czy leczy się ich m.in. plazmaferezą, podaniem osocza, immunosupresją czy właśnie lekiem blokującym dopełniacz. Żeby zdecydować, czy to aHUS, czy TTP, czy jeszcze coś innego, trzeba mieć dobre oznaczenia dopełniacza i w późniejszym okresie potwierdzenie genetyczne.

Jeżeli w Gdańsku jest to laboratorium, to czy ośrodki z całej Polski mogą korzystać z jego usług? Jak wysyła się próbki?

Wymogiem jest pobranie krwi od pacjenta jeszcze przed podaniem osocza, plazmaferezą czy lekami blokującymi dopełniacz, bo te wszystkie procedury mogą zafałszować wynik. Współpracujemy z firmą kurierską, która potrafi odebrać próbki i w odpowiednich warunkach temperaturowych dostarczyć je do Gdańska w ciągu 24 godzin. Laboratorium przeprowadza analizę, której wynik jest dostępny dla ośrodka tak, jakby go wykonywał u siebie na miejscu. Na podstawie uzyskanych wyników lekarz stawia rozpoznanie i kwalifikuje do leczenia np. ekulizumabem lub rozpoczyna odmienne metody leczenia.

Jak to wyglądało przed powstaniem Complement Unit?

Często próbowaliśmy wysyłać próbki do zagranicznych laboratoriów. Wyniki takie nie decydowały o sposobie leczenia, jedynie potwierdzały nasze rozpoznania kliniczne, szczególnie wyniki genetyczne. Dużo się działo w tzw. trybie wyjątku, dzięki determinacji lekarza i rodziny pacjenta. Teraz zrodziła się szansa dla pacjentów i ich lekarzy, aby w Polsce, w Gdańsku, wykonać kompleksową diagnostykę laboratoryjną dopełniacza oraz potwierdzenie genetyczne dla mikroangiopatii zakrzepowych.

Z punktu widzenia organizacyjnego jakie bariery systemowe wciąż są do pokonania, by to działało idealnie?

Droga refundacji badań dla ośrodków, które chcą badania wykonać u swoich pacjentów. Jest to ogólny problem, nad którym pracuje obecnie ministerstwo – problem refundacji unikalnych badań laboratoryjnych wykonywanych zazwyczaj w jednym laboratorium w Polsce. Część badań może być refundowana z kosztów programu lekowego. Należy rozwiązać jednak problem finansowania badań laboratoryjnych wykonywanych przed wejściem do programu lekowego lub dla chorych, którzy nie zakwalifikowali się do programu, gdyż mają wyniki negatywne.

Koszty takich badań wysokospecjalistycznych, choć wysokie, są wykonywane dla bardzo małej populacji chorych, więc roczny koszt dla płatnika jest stosunkowo niewysoki, a zawsze niewspółmiernie mniejszy w porównaniu do kosztów leczenia chorób rzadkich. W chorobach rzadkich trzeba odejść od standardowej ścieżki myślenia i myśleć w skali narodowej organizacji diagnostyki i leczenia, a jednocześnie spersonalizować działania, aby były skierowane na poszczególnych chorych wymykających się standardom.

Rozmawiała: Luiza Łuniewska

Artykuł Badania układu dopełniacza szansą w chorobach rzadkich pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Narodowy Plan dla Chorób Rzadkich musi w końcu wejść w etap realizacji. Z wielką determinacją pracowaliśmy nad rozwiązaniami mającymi poprawić dostęp pacjentów z chorobami rzadkimi do diagnozy i właściwego leczenia. Rozwiązania te nie są naszymi wymysłami. Oparto je analizach prowadzonych w krajach Unii Europejskiej – podkreśla prof. Anna Kostera-Pruszczyk, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii UCK WUM.

W 2020 roku, czyli całkiem niedawno, Polska była jednym z dwóch państw unijnych, gdzie Plan dla Chorób Rzadkich nie został przyjęty, mimo że wszystkie kraje członkowskie zostały do tego zobligowane już w 2009 roku. – Polskie ośrodki, które znajdują się w Europejskich Sieciach Referencyjnych, już dawno przeszły bardzo skomplikowaną europejską procedurę konkursową i wykazały, że spełniają najwyższe standardy międzynarodowe. Wiemy, że takich placówek, prezentujących najwyższy poziom, mających odpowiednią wiedzę i doświadczenie, jest zdecydowanie więcej. Jednak do jakościowej zmiany systemu potrzeba decyzji, a przede wszystkim uruchomienia Planu dla Chorób Rzadkich – podkreśla prof. Anna Kostera-Pruszczyk.

Zdaniem naszej rozmówczyni bez dostępu do diagnostyki nawet najlepszy ośrodek i nowoczesny program terapeutyczny nie zadziałają, bo nie będzie wiadomo, kogo leczyć. A pacjentów na pewno nie zabraknie. Już dziś blisko 120 tys. cierpi wyłącznie na choroby nerwowo-mięśniowe, a ta liczba będzie tylko rosła. – Współczesna medycyna radzi sobie z tym problemem coraz lepiej i nasi pacjenci dostają szasnę na długie, a często nawet bardzo długie życie. A choroby rzadkie wcale nie są już takie rzadkie. W naszej klinice, specjalizującej się m.in. w chorobach nerwowo-mięśniowych, to nawet 1,5 tys. hospitalizacji rocznie. Do tego dochodzi kilka tysięcy konsultacji ambulatoryjnych i liczne programy lekowe NFZ – mówi prof. Kostera-Pruszczyk.

Problem w tym, że osoby z chorobami rzadkimi są wciąż szczególnie upośledzone w systemie ochrony zdrowia. – Czuję smutek, że termin „choroby rzadkie” nie przez wszystkich jest rozumiany właściwie. Istnieją oczywiście ośrodki, gdzie pacjenci idą prawidłową ścieżką, od diagnostyki po długotrwałe leczenie, ale są też placówki, w których choroby rzadkie pojawiają się tylko na szyldzie. Mają pod opieką zaledwie kilku pacjentów, których ktoś zdiagnozował, ale przedstawiają się jako ośrodki eksperckie. Na takie miano zasługuje ośrodek, który nie tylko diagnozuje pacjenta, ale uczestniczy również w opracowywaniu standardów, zasilać będzie platformę informacyjną, konsultuje lekarzy z innych szpitali mających mniejsze doświadczenie – wyjaśnia prof. Anna Kostera-Pruszczyk.

Dlatego właśnie status Ośrodków Eksperckich Chorób Rzadkich powinien być nadawany przez ministra zdrowia, zgodnie z zapisami Planu dla Chorób Rzadkich ośrodkom, które spełniają merytoryczne kryteria.

Profesor ubolewa, że jej zespół nigdy nie będzie tak duży, by sprostać wszystkim wyzwaniom. – Nie mogę zatrudnić więcej ludzi, bo mam taką, a nie inną wycenę procedur. I to jest problem wszystkich ośrodków, które chciałyby kompleksowo zająć się pacjentem z chorobą rzadką. Powinno być więcej ośrodków, a te już istniejące muszą mieć warunki rozwoju, ponieważ budowanie wiedzy i doświadczenia w chorobach rzadkich to proces trwający lata – tłumaczy prof. Kostera-Pruszczyk.

Kierownik Katedry i Kliniki Neurologii UCK WUM zwraca też uwagę na inne problemy, choćby brak szerszej dostępności do właściwych badań genetycznych ze względu na ich obecną ścieżkę finansowania. – Jeszcze raz powtórzę: bez nowoczesnej diagnostyki nie jesteśmy w stanie prowadzić spersonalizowanej terapii. Pacjent powinien mieć prawo do badań, a my, w ośrodkach eksperckich, do odpowiedniego finansowania procedur – podkreśla prof. Anna Kostera-Pruszczyk, przyznając jednocześnie, że wypracowanie jednego modelu diagnostycznego nie jest możliwe, ponieważ pacjenci z chorobami rzadkimi znacznie różnią się między sobą.

– Na pewno rozpoznanie musi być jak najwcześniejsze. Dobrze, że są prowadzone badania przesiewowe wśród noworodków, choć warto mieć na uwadze, że obecnie pozwalają na rozpoznanie 31 chorób, co stanowi zaledwie 0,3–0,4 proc. wszystkich chorób rzadkich. Dzięki rozpoznaniu choroby przed wystąpieniem objawów, a następnie wdrożeniu terapii jesteśmy w stanie uratować dziecko przed śmiercią czy niepełnosprawnością, a w wielu sytuacjach tak skorygować fenotyp, że maluch, który kiedyś nie był w stanie dożyć 2 lat, dziś biega po placu zabaw i nie wygląda na chorego. To są cuda współczesnej medycyny, a rozwiązania polskiego programu badań przesiewowych są modelowe na skalę międzynarodową – zwraca uwagę prof. Anna Kostera-Pruszczyk, według której lista chorób objętych badaniami przesiewowymi noworodków powinna być regularnie poszerzana – na co czekamy.

Rafał Natorski

Artykuł Prof. Anna Kostera-Pruszczyk: Dogonić Europę pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Biologia szpiczaka jest bardzo złożona i skomplikowana, natomiast wiemy, że jest kilka aberracji chromosomowych, które są związane z gorszym ryzykiem. Staramy się o to, żeby badania genetyczne były prowadzone we wszystkich ośrodkach. Obecnie, gdy pojawił się nowy program terapeutyczny leczenia szpiczaka plazmocytowego, który umożliwia zastosowanie nowego schematu u pacjentów wysokiego ryzyka, nieprzeprowadzenie badań cytogenetycznych jest wręcz postępowaniem nieetycznym ? mówi dr hab. Dominik Dytfeld z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku UM w Poznaniu, prezes Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego.

Szpiczak plazmocytowy to choroba, w której w ostatnich latach dokonał się największy przełom, jeśli chodzi o leki?

Aż tylu leków, ile wprowadzono w leczeniu szpiczaka w ostatnich 15 latach, chyba faktycznie nie pojawiło się w tym czasie w innych nowotworach. Co więcej, efektywność tych nowych terapii jest na tyle duża, że poprawa jest widoczna nie tylko, jeśli chodzi o efekty krótkotrwałe (głębokość odpowiedzi na leczenie, czas wolny od progresji), ale też długotrwałe, w postaci istotnie wydłużonego czasu całkowitego przeżycia, w porównaniu do sytuacji, jaką mieliśmy 10-15 lat temu. Czas całkowitego przeżycia właściwie się potroił i widzimy to nie tylko w publikacjach badań klinicznych, ale w naszej rutynowej pracy

Można już powiedzieć, że szpiczak plazmocytowy powoli staje się chorobą przewlekłą?

Chyba jeszcze nie można tak powiedzieć, zmierzamy jednak w tym kierunku. Nie do końca jeszcze znamy tę chorobę, jej przyczyny, a poza tym musimy jeszcze lepiej nauczyć się stosowania narzędzi, którymi dysponujemy, czyli nowych leków, które się pojawiły.

Za każdym razem leczenie pacjenta ze szpiczakiem trzeba indywidualizować? Każdy pacjent nieco inaczej choruje, konieczne są za każdym razem nieco inne leki, schematy leczenia?

Faktycznie leków jest sporo, a ich kombinacji?jeszcze więcej. Dzięki temu leczenie może być coraz bardziej dopasowane do pacjenta. Nie mamy jeszcze takich algorytmów mówiących, że gdy pacjent znajduje się w określonej sytuacji klinicznej, to powinniśmy podać mu dokładnie taki, a nie inny schemat leczenia, jednak wszystko zmierza właśnie w tę stronę. Inną chemioterapię podamy pacjentowi, który jest starszy, mieszka daleko od ośrodka, ma problem z dojazdem do szpitala czy poradni hematologicznej, a inną młodemu, aktywnemu 40-50-letniemu pacjentowi, któremu zależy, żeby leczenie było jak najbardziej intensywne i jak najbardziej efektywne. Jest on też mniej narażony na działania niepożądane intensywnego leczenia niż starszy pacjent, ponieważ rzadziej ma nadciśnienie, cukrzycę i inne choroby.

Powoli zmierzamy również do sytuacji, by leczenie było uzależnione od warunków biologii choroby. Liczy się więc nie tylko stan zdrowia i możliwości pacjenta, ale także biologia jego choroby, czyli np. ryzyko cytogenetyczne.

Są pacjenci chorzy na szpiczaka, którzy od początku mają gorsze rokowanie, ze względu na biologię nowotworu?

Tak, jest ich ok. 20-25 proc. ?w zależności od tego, jak zdefiniujemy niekorzystne ryzyko. U nich rokowanie faktycznie jest gorsze, to znaczy: prawdopodobieństwo uzyskania remisji choroby, a zwłaszcza głębokiej remisji, jest zdecydowanie mniejsze niż u pacjentów z ryzykiem standardowym. Większe jest też prawdopodobieństwo, że choroba szybciej wróci i będzie oporna na kolejne linie leczenia. Ci pacjenci żyją krócej niż chorzy, którzy nie mają tych niekorzystnych cech w materiale genetycznym.

Czy to większe ryzyko jest związane z zachorowaniem w młodszym wieku? To znaczy: młodsi pacjenci częściej mają większe ryzyko cytogenetyczne?

Nie wiemy jeszcze wszystkiego o szpiczaku. Są pacjenci ? częściej właśnie młodzi ?u których ta choroba przebiega bardzo ciężko. Mam przed oczami chorych, którzy niestety odeszli; mieli właśnie taką ?paskudną? chorobę: większość z nich miała niekorzystne zaburzenie cytogenetyczne. W większości byli to faktycznie młodzi pacjenci. To, jak będzie postępowało leczenie, jest wykładnikiem wielu czynników. Z jednej strony ważny jest stan chorego: czy nie ma chorób towarzyszących, czy wytrzyma silniejszą terapię, czy możemy wykonać u niego przeszczepienie szpiku, ponowne przeszczepienie, terapię trójlekową, a nie dwulekową. Druga kwestia dotyczy samej choroby: występowania określonych mutacji, takiej jak delecja 17p, translokacja 4;14. Chcielibyśmy w jak największym stopniu móc dopasowywać terapię do pacjenta. Takich możliwości w 100 procentach jeszcze nie mamy, jednak w ostatnim czasie dużo się pod tym względem poprawiło.

Skąd wiadomo, czy chory na szpiczaka jest pacjentem wysokiego ryzyka cytogenetycznego? Kiedy należałoby zrobić badania cytogenetyczne, żeby to sprawdzić?

Jeszcze raz powtórzę, że biologia szpiczaka jest bardzo złożona i skomplikowana, wszystkiego jeszcze nie wiemy. Nie tylko każdy pacjent ma nieco inną biologię choroby, ale również u tego samego pacjenta w miarę kolejnych linii terapii biologia choroby bardzo się zmienia; dotyczy to również zaburzeń genetycznych. Wiemy jednak, że jest kilka aberracji chromosomowych, które są związane z gorszym ryzykiem. Jeśli np. pacjent ma delecję 17p, to ryzyko niepowodzenia terapii jest u niego bardzo duże. Ja i moi koledzy z Polskiej Grupy Szpiczakowej, Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego staramy się o to, żeby badania genetyczne były prowadzone we wszystkich ośrodkach. Muszę powiedzieć, że jest pod tym względem ogromny postęp, badania genetyczne są coraz częściej wykonywane. Nadal jednak czasem słychać opinie, że po co je wykonywać, skoro nie będzie to miało wpływu na sposób leczenia pacjenta.

Nie jest to prawdą: pacjenta z zaburzeniami genetycznymi możemy leczyć inaczej. Możemy modulować terapie, a przede wszystkim będziemy wiedzieć, że to jest pacjent wysokiego ryzyka, trzeba na niego bardziej uważać. W Klinice w Poznaniu, gdzie pracuję, wykonujemy te badania już od ponad 10 lat u wszystkich chorych, gdyż wiemy, że to ważne nie tylko ze względów poznawczych, ale też ze względu na możliwość interwencji. Uważam też, że obecnie, gdy pojawił się nowy program terapeutyczny leczenia szpiczaka plazmocytowego, który umożliwia zastosowanie nowego schematu u pacjentów wysokiego ryzyka, nieprzeprowadzenie badań cytogenetycznych jest wręcz postępowaniem nieetycznym.

Na jakim etapie choroby takie badania trzeba przeprowadzić? Od razu po rozpoznaniu?

Najlepiej, żeby takie badania przeprowadzić na początku choroby; możemy wtedy zaplanować leczenie. Jak wspominałem, nasze możliwości nie są nieograniczone, jednak w pewien sposób możemy terapię modulować, pewne terapie podawać, innych zaś nie. Obecnie dzięki wprowadzeniu iksazomibu do programu lekowego możemy go podawać pacjentom w trzeciej, czwartej linii leczenia. Powoduje to również, że musimy tak zaplanować wcześniejszą terapię, by nie pozbawić pacjenta dostępu do tego dobrego leku, skutecznego u chorych z wysokim ryzykiem cytogenetycznym.

Co zastosowanie tego leku zmienia dla pacjenta z wysokim ryzykiem cytogenetycznym?

Większość nowych leków, którymi dysponujemy, powoduje, że rokowanie u chorych z niekorzystnym ryzykiem cytogenetycznym poprawia się; jest lepsze niż u pacjentów, którzy otrzymywali starszy lek. Nadal jednak jest ono gorsze niż u chorych mających tzw. standardowe ryzyko. Iksazomib, w skojarzeniu z lenalidomidem i deksometazonem (terapia IRD), powoduje, że to niekorzystne ryzyko cytogenetyczne jest niwelowane. Dzięki zastosowaniu tego leczenia pacjent ma takie same szanse jak chory ze standardowym ryzykiem.

Drugą formą terapii, która może zniwelować to zwiększone ryzyko jest ?w przypadku pacjentów, którzy kwalifikują się do transplantacji ?przeszczepienie tandemowe (czyli wykonanie dwóch transplantacji autologicznych jedna po drugiej, w ciągu 90 dni). Jeśli więc wiemy, że pacjent ma niekorzystne ryzyko cytogenetyczne, to możemy zaplanować przeszczepienie tandemowe lub zastosowanie iksazomibu z lenalidomidem i deksametazonem. Informacje o ryzyku cytogenetycznym są bardzo ważne, mają implikacje terapeutyczne, stąd moja mocna rekomendacja, by wykonywać badania cytogenetyczne u każdego pacjenta.

Obecniedzięki modyfikacji programu terapeutycznego leczenia szpiczaka plazmocytowego takie leczenie jest dostępne w trzeciej, czwartej linii. Takiej terapii ?wyrównującej szanse? nie warto byłoby zastosować wcześniej?

Oczywiście, lepiej byłoby ją zastosować wcześniej. Ten schemat chemioterapii jest zarejestrowany już od drugiej linii. Chcielibyśmy, by była dostępna dla polskich pacjentów już od drugiej linii leczenia, jednak i tak bardzo cieszymy się, że pojawiła się już możliwość stosowania tego schematu w Polsce. W przypadku szpiczaka stosowanie terapii w trzeciej, czwartej linii jest czymś normalnym. Niedawno rozmawiałem z pacjentem leczonym sześcioma liniami terapii; proponowałem mu siódmą. Pacjent przyjechał samochodem, pracuje, jest aktywny zawodowo. Szpiczak jest chorobą sekwencyjną, wieloliniową. Leczymy go, jednak choroba wymyka się, dlatego wiemy, że musimy zaplanować leczenie w drugiej, trzeciej, czwartej, kolejnych liniach. To nie jest tak jak w guzach litych, gdzie trzecia, czwarta linia jest już często leczeniem paliatywnym. Mam wielu pacjentów, leczonych piątą, szóstą linią, którzy dobrze funkcjonują. Oczywiście, nie zawsze tak jest, nie dotyczy to każdego pacjenta, jednak w wielu przypadkach pacjenci z zaawansowaną chorobą mogą normalnie, lub prawie normalnie, funkcjonować.

Ryzyko cytogenetyczne należy badać już na początku choroby, czyli te mutacje istnieją od początku?

Zasadniczo spośród wielu zaburzeń cytogenetycznych obserwowanych w szpiczaku cztery abberacje chromosowe związane są ze złym rokowaniem. Są to: delecja 17 p, translokacja 14;16 oraz 4;14 i amplifikacja 1q21. W ich przypadku udowodniono, że stosowanie iksazomibu poprawia rokowanie. Ocenę tych zaburzeń genetycznych najlepiej byłoby wykonać już na samym początku leczenia. Jeśli jednak nie została wykonane, warto to zrobić później, gdy pacjent jest kwalifikowany do drugiej, trzeciej linii.

Jeśli wie Pan, że pacjent ma wysokie ryzyko, inaczej dobiera Pan od początku leczenie?

Jeśli jest to młodszy pacjent, to jest też możliwość wykonania transplantacji tandemowej albo nawet transplantacji allogenicznej. Badania pokazały, że takie postępowanie też przynosi korzyści u chorych wysokiego ryzyka cytogenetycznego. Niesie jednak zwiększone ryzyko i może być stosowane raczej u młodszych chorych. Postęp wiedzy na temat szpiczaka jest coraz większy, ciągle jednak nie wiemy jeszcze wszystkiego.

Zwykle mówiło się, że szpiczak to choroba osób starszych, chorują osoby po 65. roku życia. Zdarzają się jednak też zachorowania u osób młodych. Czy to jest zauważalne, że coraz częściej chorują młodsi pacjenci?

Osobiście to zauważam, może to jednak wynikać ze specyfiki mojej pracy; pracuję na oddziale transplantacyjnym, dlatego w dużej mierze widuję tę chorobę u coraz młodszych osób. Trudno mi jednak powiedzieć, czy faktycznie tak jest populacyjnie. Wynika to z niedoskonałości naszego systemu; nie mamy danych rejestrowych dotyczących np. wieku, czasu zachorowania. Prowadzone są jednak różne projekty, które pomogą nam odpowiedzieć na takie pytania. Jednym z nich jest badanie POMOST prowadzone w ramach Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego pod kierunkiem Krzysztofa Giannopoulosa.

Czy wiadomo, dlaczego pojawia się szpiczak? Jakie czynniki sprzyjają zachorowaniu?

To wykładnia wielu czynników, takich jak funkcjonowanie układu immunologicznego, narażenie na czynniki chemiczne, fizyczne, skłonność rodzinna. Nie jesteśmy jednak w stanie ocenić, dlaczego jedna osoba zachoruje na szpiczaka, a inna nie. Wyjątkiem są osoby, które mają inną chorobę hematologiczną, np. szpiczaka bezobjawowego, gammapatię monoklonalną; u nich ryzyko pojawienia się szpiczaka jest bardzo duże.

Właściwie od początku epidemii wiele mówiło się, że chorzy na szpiczaka są grupą bardzo zagrożoną ciężkim przebiegiem COVID-19, mówiło się nawet o śmiertelności ok. 40 proc. Czy polscy chorzy na szpiczaka też tak ciężko przechodzili COVID?

Dzięki wsparciu kolegów z Czech, Litwy, Rumunii, Turcji i Polski oraz USA, przeanalizowałem grupę ponad 350 pacjentów z Europy środkowo-Wschodniej ze szpiczakiem, którzy zachorowali na COVID-19.Śmiertelność w tej grupie wyniosła ok. 23 proc. To bardzo dużo: pacjenci ze szpiczakiem mają kilkadziesiąt razy większe ryzyko ciężkiego przebiegu niż zdrowa osoba. Wiele czynników może mieć wpływ na ciężkość COVID 19,  jednak na pewno mniejsze ryzyko zgonu mieli pacjenci, u których choroba była opanowana, w remisji. Układ immunologiczny jest wówczas sprawniejszy. Dlatego również z tego powodu tak ważne jest optymalne leczenie.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Dr hab. Dominik Dytfeld: Możemy niwelować ryzyko cytogenetyczne pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

?Bo ja jestem w twych ramionach taka mała, Myszka Miki to przy mnie duży słoń. Jestem słaba, zmęczona dzień cały, a ty zdrowy i silny jak koń? ? brzmiały słowa przedwojennej piosenki. Jednoznacznie potwierdzając dość powszechną opinię, że kobiety to płeć słaba. Ale, z drugiej strony, słowa innej, także przedwojennej, sugerowały coś całkiem innego ? ?Słaba płeć, a jednak najsilniejsza, Słaba płeć, a jednak najmocniejsza??. Jak to więc jest z tą płcią?

Rozmaite przykłady, czy to z literatury, historii, czy po prostu z życia, pokazują, że odpowiedź nie jest łatwa. Ale, być może, m. in. dzięki badaniom prof. Jadwigi Jaruzelskiej z Zakładu Funkcji Kwasów Nukleinowych Instytutu Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu, będzie dużo łatwiejsza.

Otóż okazuje się, że w genetyce słaba płeć to nie kobiety, gdyż z punktu widzenia tej nauki to mężczyźni są słabsi. ? W genetyce to mężczyźni są tą słabszą płcią ? wyjaśnia pani profesor. ? Ponieważ kobieta ma dwa chromosomy X, jest chroniona od wielu ciężkich chorób. Jeśli w jednym z chromosomów X zachodzi mutacja chorobotwórcza, nadal zdrowy pozostaje drugi chromosom, co zapobiega rozwojowi choroby w całym organizmie kobiety. Mężczyźni, ponieważ mają tylko jedną kopie chromosomu X, nie są przed tym procesem chorobotwórczym chronieni, nie mają alternatywnego genu, który przejmie rolę tego z mutacją.  

W ludzkim organizmie zapisanych jest ok. trzech miliardów znaków informacyjnych, które określają sposób, w jaki ma się rozwijać organizm. DNA to nie jedna całość ? jest podzielony na porcje znajdujące się w 23 parach chromosomów, z których jedna to chromosomy płci, odpowiadające za determinacje płci. U kobiet są to chromosomy XX, u mężczyzn ? XY. Z punktu widzenia genetyki to ogromna różnica.

Chromosom X zawiera ok. 900 genów i każdego może dotyczyć mutacja chorobotwórcza. Ponieważ u mężczyzny występuje tylko w jednej kopii, nie ma alternatywnej ochrony w drugiej identycznej kopii ? to właśnie kobieta ma tę ochronną kopię zapasową. Chorób, spowodowanych mutacjami na chromosomie X, jest ponad 200. Niektóre z nich są bardzo ciężkie, w znaczny sposób ograniczające samodzielność lub nawet śmiertelne. Ale, również niektóre choroby, nie związane bezpośrednio z chromosomem X, mają u mężczyzn cięższy przebieg. Np. z badań nad SARS-CoV-2 wynika, że to mężczyźni są bardziej podatni na zakażenie wirusem i ryzyko cięższych powikłań, a nawet śmierci z powodu Covid-19.

Dla przypomnienia ? męski chromosom Y jest konieczny do wytwarzania plemników i jeśli w zawartych w nim genach występują mutacje, mężczyzna może być niepłodny. I mimo przez wieki to kobiety były obarczane winą za brak dziecka, badania dowiodły, że przyczyna niepłodności może leżeć również po stronie mężczyzny.

Może się też zdarzyć, że mimo obecności chromosomu Y, zarodek rozwinie się w ?kobietę. Tak więc kobieta może mieć męskie chromosomy, choć zewnętrznie nie wykazuje żadnych ?męskich? cech.

?Wdzięk, szyk, charm, styl, nasza broń to sexappeal? ? brzmi piosenka. Ale, jak widać, nie tylko sexappeal sprawia, że kobieta to płeć silna. To chromosomy. Jednak w gruncie rzeczy, cokolwiek by badania nie pokazywały, my, kobiety, wiemy swoje ? mamy w sobie moc!

Artykuł Słaba płeć jest? mężczyzną! pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z PROF. ROBERTEM ŚMIGLEM Z KLINIKI PEDIATRII UM WE WROCŁAWIU,
SPECJALISTĄ PEDIATRII, PEDIATRII METABOLICZNEJ, NEONATOLOGII I GENETYKI KLINICZNEJ, ROZMAWIA KATARZYNA PINKOSZ.

Podczas konferencji w Senacie wspominał Pan, że osoby z chorobą rzadką często przechodzą ?odyseję diagnostyczną?, zanim zostanie postawiona diagnoza. W jaki sposób genetyka może pomóc w diagnostyce i leczeniu chorób rzadkich?

Większość chorób rzadkich jest uwarunkowana genetycznie. Mają różne podłoże ? chromosomowe, monogenowe, poligenowe i inne. Dzięki badaniom genetycznym jesteśmy w stanie szybciej zdiagnozować chorego, a dzięki temu szybciej wprowadzić postępowanie specyficzne dla danej jednostki chorobowej. Bywa, że pomimo właściwego rozpoznania nie jesteśmy w stanie nic zmienić w głównym nurcie naszego postępowania, jednak w niektórych chorobach możemy wprowadzić odpowiednie, celowane, personalizowane leczenie. Jeśli jednak nawet nie będziemy mieć specyficznego leczenia, to stawiając właściwe rozpoznanie znamy historię naturalną danej choroby, np. wiemy, czego unikać, jak przeciwdziałać niektórym powikłaniom, jakie jest rokowanie, czego oczekiwać.

Badania genetyczne dziś często są wykonywane na końcu procesu diagnostycznego; pacjent wcześniej przechodzi szereg badań, konsultacji hospitalizacji. Czy można byłoby to odwrócić: badania genetyczne przeprowadzić na początku? To się opłaca?

Oczywiście. Większość dzieci z chorobami genetycznymi ma opóźnienia w rozwoju psychoruchowym, intelektualnym, obniżone napięcie mięśniowe, wady rozwojowe. Jeżeli dziecko ma 2 lata, nie chodzi, nie ma z nim kontaktu społecznego, to często jest hospitalizowane, by szukać odpowiedzi, dlaczego tak się dzieje. Wykonujemy rezonans magnetyczny w znieczuleniu ogólnym, liczne badania dodatkowe, często inwazyjne i bolesne. Czasami znajdziemy jakąś wskazówkę, np. w rezonansie magnetycznym mózgowia widać opóźnioną mielinizację. Nadal jednak niewiele to nam mówi o przyczynie. W badaniu okulistycznym widać zmiany ? znów jest to jakaś wskazówka, nadal jednak nie znamy przyczyny choroby. W badaniu EEG też widać zmiany. Każde z tych badań często oznacza kolejną hospitalizację ? być może nawet w innym ośrodku, innym mieście. Nie wspominam już
o hospitalizacjach na oddziałach intensywnej terapii, gdy zagrożone jest życie dziecka. Badania, hospitalizacje, zagrożenie życia, ogromne koszty, a nadal nie wiadomo, co dzieje się z dzieckiem.

Tymczasem jeśli od rodziców dobrze zbierze się wywiad chorobowy dziecka, skrupulatnie przebada się pacjenta, określi się wiodące objawy, czyli dobrze zdefiniuje się problemy pacjenta, to można wykonać celowane badanie genetyczne i szybko postawić rozpoznanie. Wbrew temu, czego się obawiamy, koszty badań genetycznych są o wiele niższe niż kolejnych hospitalizacji, które mają na celu poszukiwanie przyczyny gorszego rozwoju dziecka.

W takim razie kiedy powinno się wykonywać badania genetyczne?

Tak wcześnie, jak to jest wskazane. W niektórych przypadkach nawet w okresie prenatalnym, jeśli diagnozujemy zaburzenia rozwojowe u płodu. Oczywiście, nie wszystkie problemy widać w okresie prenatalnym, często ujawniają się dopiero po urodzeniu. Czasem anestezjolodzy na oddziałach intensywnej terapii proszą nas, genetyków, o konsultacje, gdyż pomimo standardowego leczenia z dzieckiem jest coraz gorzej. Kiedy konsultuję takie dziecko, często jestem w stanie podpowiedzieć, że objawy mogą wskazywać np. na którąś z rzadkich, ciężkich chorób mitochondrialnych i wtedy zlecić odpowiednie celowane badania dodatkowe i genetyczne.

Gdy pojawia się sugestia, że może to być problem uwarunkowany genetycznie, to badania trzeba wykonać jak najszybciej. Przykład: padaczka w 2. miesiącu życia. Jeżeli nie ma ona podłoża infekcyjnego, okołoporodowego, to najprawdopodobniej pozostaje przyczyna genetyczna. Jeśli wykonamy wcześnie badanie genetyczne, to możemy znaleźć przyczynę. Może się też okazać, że określony lek w danej chorobie zadziała skuteczniej. Jeśli zaś nie znajdujemy przyczyny, to leczymy padaczkę standardowo, staje się ona oporna na leczenie, to powoduje określone długofalowe konsekwencje dla dziecka.

Jak wygląda w Polsce dostęp do badań genetycznych, w tym do badań najnowszej generacji?

To duży problem. A badania wcale nie są aż tak drogie, jak nam się wydaje. Oczywiście, gdy powiem, że badanie do mikromacierzy kosztuje 1600 zł, to wydaje się dużo. Jednak w całym cywilizowanym świecie jest to już badanie pierwszego rzutu w wielu sytuacjach podejrzenia zaburzeń czy choroby uwarunkowanej genetycznie.

Badanie genetyczne może być ukierunkowane ? dzięki dobremu zdefiniowaniu pacjenta. Jeśli lekarz prowadzący, wspólnie z genetykiem, ustali, jaka może to być grupa schorzeń genetycznych, to możemy wykonać badanie ukierunkowane właśnie na te schorzenia. Z reguły jednak diagnostyka różnicowa jest wtedy szeroka ? w badaniu obejmujemy kilka chorób z tej samej grupy. Najbardziej szerokie jest badanie typu sekwencjonowanie następnej generacji, next generation sequencing (NGS); możemy w ten sposób zbadać dziesiątki genów z danej grupy, którą podejrzewamy. Możemy nawet zbadać wszystkie geny: choć nie jest to oczywiście badanie pierwszego rzutu. Kosztuje maksymalnie 6 tysięcy zł, to sporo, jednak z drugiej strony trzeba wziąć pod uwagę duże koszty hospitalizacji, koszty społeczne choroby dziecka, sytuację społeczną rodziców, którzy nie wiedzą, co dzieje się z dzieckiem. Podsumowując: szeroko przepustowe badania w różnych działach genetyki to badanie Array Comparative Genomic Hybridization (badanie do mikromacierzy CGH), które dotyczy chromosomów, oraz badanie metodą NGS, obejmujące choroby monogenowe.

Jeżeli szpital takich badań nie zleca (musi na to wyrazić zgodę dyrektor; na szczęście coraz częściej już tak się dzieje), to wtedy pojawia się problem. W poradniach genetycznych jest trudniej ze zlecaniem takich badań, ponieważ nie ma ich w koszyku świadczeń gwarantowanych. Musimy wtedy pytać rodziców, czy za to zapłacą albo szukamy innych możliwości, np. grantów naukowych. Zdarza się, że rodzice otrzymują pomoc z fundacji, która ma dziecko pod opieką.

Dzieci, które trafiają do Pana w wieku kilku lat, mogły być zdiagnozowane wcześniej? Być może dla części z nich mogło być leczenie i dziś byłyby w zupełnie innym stanie?

Oczywiście. Zdarzają się spektakularne sytuacje, np. 12-letnia dziewczynka z ciężką encefalopatią padaczkową. To grupa chorób, przyczyn może być co najmniej sto. Padaczka występowała u tej dziewczynki od 2. miesiąca życia, trudna do leczenia. Dziecko nie mówi, wykazuje zaburzenie chodu, ma opóźnienie rozwoju intelektualnego. Gdy zdiagnozowaliśmy przyczynę, okazało się, że witamina B1 zastosowana przy pierwszym napadzie drgawkowym mogłaby pomóc! Dziecko nie byłoby w takim stanie. Stawiam takie rozpoznanie, jednak witamina B1 dziś już nie pomoże. Są już konsekwencje nie do odwrócenia.

W wielu przypadkach, mimo postawienia rozpoznania, nie ma możliwości leczenia. Jednak dla rodziców ważna jest nawet diagnoza. Często po jej usłyszeniu płaczą, bo w końcu wiedzą, co dziecku jest. Zdarza się, że wcześniej obwiniali siebie, myśleli, że może to oni są winni. To ogromne problemy psychologiczne, które odbijają się na funkcjonowaniu całej rodziny. Często samo rozpoznanie niewiele zmienia pod względem medycznym, jednak rodzice są w zupełnie innej sytuacji życiowej.

Jednym z problemów, dlaczego badania nie są wykonywane aż tak często, jak powinny, jest też zbyt mała liczba genetyków?

Badanie genetyczne może zlecić każdy lekarz. Jednak lekarzowi, który nie orientuje się w genetyce, bardzo trudno wybrać właściwie badanie. To genetyk powinien określić, jakie ono powinno być. Większość dzieci jest diagnozowana w szpitalach akademickich lub specjalistycznych, na szczęście tam genetycy pracują. Nie zrzucałbym jednak winy na brak genetyków. Raczej jest to kwestia braku możliwości konsultacji genetycznych w danym mieście, czyli problemy organizacyjne. Jestem lekarzem konsultującym praktycznie wszystkie oddziały noworodkowo-pediatryczne w województwie dolnośląskim i opolskim, czasem robię to przez telefon, czasem przez e-maila. Robię to od 20 lat i zarówno ja, jak i lekarze korzystający z tych konsultacji, widzimy ich korzyść. Moim zdaniem, problem nie leży w liczbie genetyków, tylko w organizacji pracy. Zdarza się, że dziecko jest odsyłane do poradni genetycznej, a rodzice dowiadują się, że najbliższy termin wizyty będzie za 14 miesięcy. Bywa, że dziecko tego nie dożywa. Dlatego uważam, że trzeba inaczej zorganizować pracę: najważniejsze są konsultacje przy łóżku pacjenta, by jak najszybciej postawić rozpoznanie.

Jak wiele dzieci w Polsce może mieć chorobę genetyczną?

Ok. 3 proc., choć obecnie może to być już nawet do 5 proc. Częstość występowania chorób genetycznych wzrasta z uwagi na postęp w opiece perinatalnej, anestezjologicznej, postęp chirurgii. Mówimy o dzieciach, jednak choroby rzadkie, genetyczne, dotykają nie tylko dzieci. Jestem pediatrą, a przychodzą do mnie też osoby dorosłe, które często są wysyłane do? psychiatry, bo lekarze uważają, że z tymi osobami jest jakiś problem psychiczny. Wykonują badania dodatkowe, wszystkie są prawidłowe, a pacjent się skarży, że go boli. Przykład: choroba Fabry?ego. Pacjent ma stawianą diagnozę zwykle po kilku latach chodzenia od lekarza do lekarza, aż w końcu jest wysyłany do psychiatry, bo wszystkie badania są w porządku, a on twierdzi, że ma różne dolegliwości. Diagnozowanie chorób u dorosłych wbrew pozorom jest najtrudniejsze, bo nakłada się wiele różnych problemów środowiskowych. Te osoby są po dziesiątkach różnych badań, hospitalizacji w wielu różnych ośrodkach i nadal nie wiadomo, skąd problem.

Bywa, że u dzieci diagnozuje się dziecięce porażenie mózgowe. Czy to prawda, że często jest to po prostu źle postawiona diagnoza, a prawdziwą przyczyną mogą być różne choroby rzadkie, genetyczne?

Tak, to prawdziwa zmora. Mózgowe porażenie dziecięce to worek, do którego wrzuca się wiele chorób. Zdarza się, że u dorosłego, który całe życie miał takie rozpoznanie, diagnozujemy chorobę uwarunkowaną genetycznie. To niesamowite sytuacje, bo rodzic twierdzi, że to wina porodu, położnej. Pretensji jest bardzo dużo, najłatwiej wszystko zrzucić na poród. Mózgowe porażenie dziecięce jest bardzo określoną jednostką, której przyczyną są głównie problemy okołoporodowe. Przychodzą do mnie rodzice z 10-latkiem, który jest na wózku inwalidzkim, nie mówi, ma opóźnienie intelektualne. A w książeczce zdrowia dziecka jest napisane, że po porodzie dostał 10 punktów w skali Apgar, okres okołoporodowy przebiegł bez powikłań, po trzech dniach został w stanie dobrym wypisany ze szpitala. Jak na to patrzę, to widzę, że nie ma podstaw, żeby myśleć o mózgowym porażeniu dziecięcym. Do tego worka wrzuca się wiele nierozpoznanych, trudnych chorób, które nie mają nic wspólnego z okresem okołoporodowym. Jest też wiele trudnych sytuacji, np. przychodzą rodzice z wcześniakiem, urodzonym ze skrajnie niską masą ciała. Jego stan może być jedną z konsekwencji wcześniactwa. Czasem szpitale położnicze, lekarze są oskarżani o zaniechanie, błąd, a przyczyna problemu jest zupełnie inna, np. związana z chorobą uwarunkowaną genetycznie.

Artykuł Postawmy na badania genetyczne pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) jest najczęstszą postacią raka płuca. Stanowi około 85 proc. szacowanej na 1,8 mln liczby nowych przypadków raka płuca, rozpoznawanych każdego roku na całym świecie (według danych Światowej Organizacji Zdrowia).

Badania genetyczne wykazały, że rearanżacja chromosomów w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) to kluczowy czynnik w tej podgrupie pacjentów z NDRP. Rearanżacja genu ALK występuje u 3 do 5 proc. pacjentów z przerzutowym NDRP.

Stefania Vallone, President Lung Cancer Europe, powiedziała: wiele osób nie wie o ALK+ NDRP i jego specyfice, w tym o fakcie, że ten rodzaj raka płuca wykazuje tendencję do występowania u osób w młodszym wieku oraz że nie jest on związany z paleniem tytoniu. Ci pacjenci często mają rodziny, koncentrują się na swojej karierze i wnoszą wkład w życie swoich społeczności.

Kolejna opcja leczenia

Dla tych chorych pojawiła się nowa nadzieja. Pod koniec listopada ubiegłego roku firma Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) poinformowała, że Komisja Europejska (KE) udzieliła pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla produktu Alunbrig? (brygatynib) do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością rearanżacji w  genie ALK (ALK+), leczonych wcześniej kryzotynibem. Decyzję tę podjęto w oparciu o pozytywną opinię Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP), wydaną 20 września 2018 r.

Dla produktu Alunbrig? wykazano nieobserwowaną wcześniej medianę czasu przeżycia bez progresji choroby wynoszącą 16,7 miesiąca oraz medianę całkowitego czasu przeżycia wynoszącą 34,1 miesiąca po leczeniu kryzotynibem. Rejestracja ta, dokonana w świetle wcześniejszego zatwierdzenia produktu w USA i Kanadzie, pomoże wypełnić aktualnie istniejące zapotrzebowanie na leczenie ALK?dodatniego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) w UE.

? Wprowadzenie terapii celowanych znacznie poprawiło skuteczność leczenia ALK+ NDRP, jednak dla około 70 proc. pacjentów, u których występuje progresja choroby podczas leczenia kryzotynibem, w tym przerzuty do mózgu, potrzebne są dodatkowe opcje terapeutyczne ? powiedziała dr Enriqueta Felip, kierownik Oddziału Onkologii Klatki Piersiowej Kliniki Onkologicznej Szpitala Uniwersytetu Vall d?Hebron w Barcelonie. ? Dane z badania ALTA, oceniającego produkt Alunbrig?, wykazały długotrwałą ogólnoustrojową i wewnątrzczaszkową skuteczność, jak też korzystny profil bezpieczeństwa. Uzyskano najdłuższy czas przeżycia bez progresji choroby oraz całkowity czas przeżycia opisany u takich pacjentów. Rejestracja ta daje lekarzom w Unii Europejskiej kolejną opcję leczenia pacjentów z ALK+ NDRP, leczonych wcześniej kryzotynibem.

Firma Takeda prowadzi prace badawczo?rozwojowe dotyczące NDRP w celu poprawy jakości życia około 40 000 pacjentów, u których każdego roku na całym świecie rozpoznaje się tę ciężką i rzadką postać raka płuca.
? Decyzja Komisji Europejskiej o rejestracji produktu Alunbrig? dla pacjentów z ALK+ NDRP ma duże znaczenie dla europejskich pacjentów z tą zagrażającą życiu chorobą ? powiedział Jesús Gómez?Navarro, wiceprezes i szef Działu Badań Klinicznych i Rozwoju w obszarze onkologii firmy Takeda. ? Po raz pierwszy uzyskano medianę czasu przeżycia bez progresji choroby wynoszącą ponad 16 miesięcy w ocenie niezależnej komisji weryfikującej, a także medianę całkowitego czasu przeżycia wynoszącą 34 miesiące u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie kryzotynibem, co podkreśla duże znaczenie danych z badania ALTA. Rejestracja produktu Alunbrig? w UE świadczy o naszym stałym zaangażowaniu w opracowywanie innowacyjnych rozwiązań mających na celu poprawę jakości życia około 40 000 pacjentów, u których co roku rozpoznaje się tę chorobę na całym świecie.

Korzyści a ryzyko

Zgoda Komisji Europejskiej opiera się na danych z międzynarodowego badania fazy 2 ALTA, w którym pacjentów randomizowano do grupy otrzymujących jeden z dwóch schematów dawkowania produktu Alunbrig?: 90 mg raz na dobę (n=112) lub zalecany obecnie schemat dawkowania 180 mg raz na dobę z siedmiodniowym okresem wstępnym z zastosowaniem dawki 90 mg raz na dobę (n=110). Wyniki pokazały, że wśród pacjentów, którzy otrzymywali zalecany schemat dawkowania, odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wyniósł 56 proc., a mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wynosiła 15,7 miesiąca, zgodnie z oceną niezależnej komisji weryfikacyjnej (IRC). W tej grupie wykazano również, że mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wynosiła 16,7 miesiąca według oceny IRC, a mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 34,1 miesiąca w przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym ALK+ NDRP, u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia kryzotynibem.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (?25 proc. zaobserwowanymi u pacjentów leczonych produktem Alunbrig? według zalecanego schematu dawkowania 180 mg były: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST), hiperglikemia, hyperinsulinemia, niedokrwistość, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), nudności, podwyższony poziom lipazy, zmniejszona liczba limfocytów, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT), biegunka, zwiększone stężenie amylazy, uczucie zmęczenia, kaszel, bóle głowy, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, hypofosfatemia, nieprawidłowo wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), wysypka, wymioty, duszność, nadciśnienie tętnicze, zmniejszona liczba krwinek, bóle mięśni i neuropatia obwodowa. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (?2 procent) zaobserwowanymi u pacjentów leczonych produktem Alunbrig? według zalecanego schematu dawkowania, innymi niż zdarzenia związane z progresją choroby nowotworowej, były: infekcyjne i nieinfekcyjne zapalenie płuc oraz duszność.

Ta decyzja Komisji Europejskiej oznacza, że produkt Alunbrig? jest obecnie dopuszczony do obrotu w tym wskazaniu w 28 państwach członkowskich Unii Europejskiej, a także w Norwegii, Liechtensteinie i Islandii. Więcej informacji na temat decyzji Komisji Europejskiej znajduje się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków: www.ema.europe.eu/ema.

Wyniki badania ALTA

Badanie fazy 2 ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113 ? Badanie produktu AP26113 w raku płuca), oceniające produkt Alunbrig? u pacjentów dorosłych, jest międzynarodowym, trwającym, prowadzonym metodą otwartej próby w dwóch grupach, wieloośrodkowym badaniem, w którym wzięło udział 222 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym ALK+ NDRP, u których wystąpiła progresja choroby podczas stosowania kryzotynibu. Pacjenci otrzymywali produkt Alunbrig? w dawce 90 mg raz na dobę (n=112) albo 180 mg raz na dobę z siedmiodniowym okresem wstępnym, podczas którego stosowano dawkę 90 mg raz na dobę (n=110). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych (ORR) według oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1. Kluczowymi dodatkowymi punktami końcowymi były: ORR według oceny niezależnej komisji nadzorującej (IRC), czas trwania odpowiedzi (DOR), czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), wewnątrzczaszkowy ORR, wewnątrzczaszkowy DOR, bezpieczeństwo i tolerancja.

Wyniki badania ALTA wykazały, że u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie według schematu dawkowania 180 mg, wartość ORR według oceny badacza wyniosła 56 procent, a według oceny IRC ? również 56 procent. Mediana DOR wynosiła 13,8 miesiąca według oceny badacza oraz 15,7 miesiąca według oceny IRC. Mediana PFS wynosiła 15,6 miesiąca według oceny badacza oraz 16,7 miesiąca według oceny IRC. Dodatkowo wśród pacjentów z możliwymi do zmierzenia przerzutami do mózgu podczas oceny wyjściowej (n=18) wewnątrzczaszkowa wartość ORR wyniosła 67 procent w ocenie IRC; mediana czasu trwania odpowiedzi wewnątrzczaszkowej wyniosła 16,6 miesiąca w ocenie IRC. Mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 34,1 miesiąca.

Wśród pacjentów, którzy otrzymali schemat dawkowania 90 mg, wartość ORR wyniosła 46 procent według oceny badacza oraz 51 procent według oceny IRC. Mediana DOR wyniosła 12,0 miesięcy według oceny badacza oraz 16,4 miesiąca według oceny IRC. Mediana PFS wyniosła 9,2 miesiąca zarówno według oceny badacza, jak i w ocenie IRC. Dodatkowo wśród pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu podczas oceny wyjściowej (n=26), wartość wewnątrzczaszkowej ORR wyniosła 50 procent według oceny IRC; mediana czasu trwania odpowiedzi wewnątrzczaszkowej wyniosła 9,4 miesiąca według oceny IRC. Mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 29,5 miesiąca.

Dla kogo przełomowa terapia?

Alunbrig? to celowany lek przeciwnowotworowy odkryty przez firmę ARIAD Pharmaceuticals, Inc., która została przejęta przez firmę Takeda w lutym 2017 roku. W kwietniu 2017 r. produkt Alunbrig? otrzymał przyspieszone pozwolenie na dopuszczenie do obrotu od amerykańskiego Urzędu ds. Żywności i Leków (FDA) dla pacjentów z ALK+ przerzutowym NDRP, u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia kryzotynibem lub którzy nie tolerują tego leku. Wskazanie to zatwierdzono w procedurze przyspieszonej ścieżki na podstawie wskaźnika odpowiedzi nowotworu oraz czasu trwania odpowiedzi. Utrzymanie rejestracji dla tego wskazania może być uzależnione od potwierdzenia i opisania korzyści klinicznych w badaniu potwierdzającym. W lipcu 2018 r. urząd Health Canada zatwierdził produkt Alunbrig? do leczenia dorosłych pacjentów z ALK+ przerzutowym NDRP, u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem ALK (kryzotynibem) lub którzy nie tolerują tego leku. Rejestracje produktu Alunbrig? przez urzędy FDA i Health Canada opierały się głównie na wynikach kluczowego badania fazy 2 ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113 ? Badanie oceniające produkt AP26113 w raku płuca).

Produkt Alunbrig? został uznany przez FDA za terapię przełomową w leczeniu pacjentów z ALK+ NDRP, u których nowotwór wykazuje oporność na kryzotynib.

Program badań

Program badań klinicznych brygatynibu dodatkowo potwierdza nieustające zaangażowanie firmy Takeda w opracowywanie innowacyjnych terapii dla osób cierpiących na ALK+ NDRP na całym świecie oraz pracowników ochrony zdrowia prowadzących leczenie tej grupy pacjentów. Kompleksowy program obejmuje następujące badania kliniczne:

? Badanie fazy 1/2, które miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki oraz wstępną ocenę działania przeciwnowotworowego produktu Alunbrig?

? Kluczowe badanie fazy 2 ALTA, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo produktu Alunbrig? stosowanego w dwóch schematach dawkowania u pacjentów z ALK+ miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, który uległ progresji w trakcie leczenia kryzotynibem

? Badanie fazy 3 ALTA?1L ? międzynarodowe, randomizowane badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo produktu Alunbrig? w porównaniu z kryzotynibem u pacjentów z ALK+ miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia inhibitorem ALK

? Prowadzone w pojedynczej grupie, wieloośrodkowe badanie fazy 2 z udziałem pacjentów japońskich z ALK+ NDRP, dotyczące pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia alektynibem

? Wieloośrodkowe badanie fazy 2, prowadzone w pojedynczej grupie z udziałem pacjentów japońskich z ALK+ NDRP, dotyczące pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia alektynibem

? Międzynarodowe, prowadzone w pojedynczej grupie badanie fazy 2 oceniające produkt Alunbrig? u pacjentów z zaawansowanym ALK+ NDRP, u których wystąpiła progresja choroby podczas stosowania alektynibu lub cerytynibu

? Międzynarodowe, randomizowane badanie fazy 3 oceniające skuteczność i bezpieczeństwo produktu Alunbrig? w porównaniu z alektynibem u pacjentów z ALK+ NDRP, u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia kryzotynibem.

Dodatkowe informacje na temat badań klinicznych brygatynibu można znaleźć na stronie internetowej www.clinicaltrials.gov.

Artykuł Nowa nadzieja dla chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Prelegentka: lek. Monika Słowińska | Klinika Neurologii Dziecięcej WUM, Klinika Neurologii i Epileptologii, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie

Stwardnienie guzowate (SG) jest genetycznie uwarunkowaną, drugą co do częstości chorobą skórno-nerwową występującą u 1 na 6000 osób. W przebiegu SG u 70-90 proc. dzieci rozwija się padaczka. Napady pojawiają się bardzo wcześnie, zazwyczaj około 4.-6. miesiąca życia, często są lekooporne, a ich wczesne wystąpienie wiąże się również z następczym zaburzeniem rozwoju i niepełnosprawnością intelektualną.

Ostatnie badania pokazały korzystny efekt wczesnego, prewencyjnego włączania leczenia przeciwpadaczkowego u pacjentów z SG w chwili pojawienia się nieprawidłowości w zapisie EEG, a jeszcze przed wystąpieniem klinicznego (widocznego) napadu padaczkowego. Taka strategia związana była ze znacznie lepszą kontrolą napadów padaczkowych oraz z lepszym rozwojem psychoruchowym dzieci z SG. Jednak aby było możliwe wczesne, prewencyjne rozpoczęcie leczenia, konieczne jest bardzo wczesne postawienie rozpoznania  SG.

W przedstawionej pracy opracowaliśmy algorytm wczesnego rozpoznawania SG, przed 4. miesiącem życia (najczęstszy wiek rozpoczynania się napadów padaczkowych w SG), w celu objęcia dzieci wczesna opieką, monitorowaniem za pomocą badań EEG i ewentualnego włączenia leczenia prewencyjnego padaczki.

Przeanalizowaliśmy dokumentację medyczną 100 dzieci z pojedynczymi i mnogimi guzami serca (najwcześniejszy objaw SG możliwy do wykrycia prenatalnie), które z tego powodu były kierowane do dalszej diagnostyki w kierunku SG. Następnie w oparciu o wyniki wykonywanych badań oraz najczęstsze objawy SG obserwowane  w pierwszych 4 miesiącach życia opracowaliśmy algorytm wczesnej diagnostyki SG.

U 82 ze 100 dzieci postawiono rozpoznanie SG w pierwszych 4 miesiącach życia. Najczęstszymi obserwowanymi w tym czasie objawami SG poza guzami serca były guzki podwyściółkowe (71 proc.), dysplazje korowe (66 proc.), plamki odbarwieniowe (35 proc.). Badanie genetyczne było wykonane u 49 pacjentów, jednak tylko u 4 dzieci otrzymano wynik badania przed ukończeniem 4. miesiąca życia.

Wczesne rozpoznanie stwardnienia guzowatego jest możliwe i w świetle ostatnich badań oraz możliwości prewencji padaczki staje się kluczowe dla poprawy rokowania i rozwoju psychoruchowego dzieci z SG. U każdego płodu z wykrytymi guzami serca, w szczególności mnogimi, powinno zostać wykonane prenatalne badanie MRI, a po urodzeniu dziecko powinno zostać skierowane do ośrodka specjalistycznego zajmującego się pacjentami z SG. U każdego dziecka, u którego podejrzewa się SG, należy możliwie jak najszybciej pobrać krew na badania genetyczne oraz w pierwszej kolejności wykonać badanie MRI mózgu i przeprowadzić dokładną ocenę skóry, a także objąć dziecko regularnymi badaniami EEG (co 4-6 tygodni) celem wczesnego wykrycia nieprawidłowości i włączenia prewencyjnego leczenia przeciwpadaczkowego przed wystąpieniem objawów.

W Polsce są prowadzone przełomowe badania

Red. Katarzyna Pinkosz | ?Do Rzeczy?

Prof. Sergiusz Jóźwiak, który od lat zajmuje się wczesną diagnostyką i leczeniem stwardnienia guzowatego, powiedział, że leczyć zanim pojawią się pierwsze objawy choroby to tak jak zatrzymać wulkan przed pierwszymi objawami erupcji i przed pojawieniem się zniszczeń. Dzięki wczesnemu leczeniu padaczki, jeszcze zanim pojawi się pierwszy atak, można zapobiec jej powikłaniom.

Stwardnienie guzowate to choroba o wielu twarzach. Są pacjenci, którzy normalnie funkcjonują, mogą kończyć studia, pracować i w zasadzie nie mają objawów choroby poza charakterystycznymi zmianami skórnymi. Na drugim biegunie są pacjenci leżący, niepotrafiący nawiązać kontaktu z otoczeniem, mający napady padaczki. Wczoraj rozmawiałam z rodzicem ze stowarzyszenia osób ze stwardnieniem guzowatym. Ma 26-letnią córkę chorą na SG, która jest niepełnosprawna intelektualnie. Pewnie tak by nie było, gdyby 26 lat temu lekarze wiedzieli tyle co dziś o tej chorobie, potrafili ją wcześnie diagnozować i podawać skuteczne leki, które zapobiegają napadom padaczki.

Zespół lekarzy z Centrum Zdrowia Dziecka oraz Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, pod kierunkiem prof. Jóźwiaka, we współpracy z ośrodkami neurologicznymi z Włoch i USA, opracował sposób diagnozowania SG ? jeszcze przed 4. miesiącem życia, kiedy mogą pojawić się pierwsze objawy padaczki. SG można podejrzewać już w okresie prenatalnym ? ok. 20.-22. tygodnia ciąży, kiedy podczas wykonywania USG (badania echokardiologicznego) lekarz może zauważyć guzki w sercu. Już w czasie ciąży można wykonać rezonans magnetyczny główki dziecka i potwierdzić chorobę.

Po porodzie rodzica i lekarza pediatrę powinny zaniepokoić charakterystyczne plamy odbarwieniowe ? białe plamki na skórze. Do niedawna, jeśli stwierdzono SG, rodzice byli odsyłani do domu. Lekarze ostrzegali ich tylko, że może dojść do napadu padaczki i wtedy trzeba zgłosić się do neurologa lub do szpitala. Tymczasem pierwsze napady padaczki przed 4.-6. miesiącem życia wiążą się z upośledzeniem rozwoju umysłowego dziecka. Gdy padaczka wystąpi, leczenie jest trudne i trudno zapobiec rozwojowi upośledzenia umysłowego.

Dzięki zespołowi prof. Jóźwiaka, u dziecka, u którego zostanie stwierdzone SG, co 4 tygodnie wykonuje się badanie EEG i patrzy, czy w zapisie EEG widać zmiany, które mogą wskazywać na ryzyko padaczki, zanim dojdzie do pierwszych objawów. Rodzic 26-letniej dziewczynki wspominał, że prof. Sergiusz Jóźwiak i jego zespół, który od lat prowadzi badania nad wczesnym rozpoznawaniem stwardnienia guzowatego i wprowadził w Polsce przełomowy model leczenia tej choroby, powinien być polskim kandydatem do Nagrody Nobla. Rodzice już taką nagrodę naukowcom przyznali. Dla rodziców nadzieja, że dziecko może rozwijać się prawidłowo, jest nie do przecenienia. Cieszy fakt, że tak przełomowe badania są prowadzone w Polsce.

Artykuł Procedura wczesnej diagnostyki i leczenia stwardnienia guzowatego wśród noworodków i niemowląt pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Prelegentka: mgr Katarzyna Sobecka | Zakład Genetyki Medycznej, Instytut Matki i Dziecka

Wrodzone wady serca (ang. congenital heart disease, CHD) występują u 8-10 na 1000 żywo urodzonych noworodków i są najczęstszą przyczyną ich zgonu. Wady serca w diagnostyce prenatalnej stwierdza się 3-5 razy częściej niż u dzieci urodzonych. Obecnie szacuje się, że około 35 proc. przypadków wrodzonych wad serca uwarunkowane jest genetycznie, jednak wciąż identyfikowane są nowe geny, których uszkodzenie może prowadzić do nieprawidłowości na wczesnym etapie rozwoju płodu. Wśród genetycznych przyczyn wrodzonych wad rozwojowych aberracje chromosomowe stanowią około 24 proc. przypadków u dzieci żywo urodzonych oraz około 50 proc. przypadków poronień samoistnych.

W inwazyjnej diagnostyce prenatalnej standardowym badaniem jest ocena kariotypu płodu metodami analizy obrazu prążkowego chromosomów. Rozdzielczość tej metody jest ograniczona do 5-10 Mpz. Ocenia się, że znaczna część wrodzonych wad rozwojowych uwarunkowana jest submikroskopowym niezrównoważeniem genomu znajdującym się poniżej rozdzielczości klasycznej metody oceny kariotypu. Rekomendacje Amerykańskiego Kolegium Genetyki i Genomiki Medycznej (ACMG) wskazują porównawczą hybrydyzację genomową do mikromacierzy (aCGH) jako pierwszy prenatalny test w diagnostyce nieprawidłowości stwierdzanych w badaniu USG.

Metoda porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (aCGH) polega na hybrydyzacji badanego i referencyjnego DNA do mikromacierzy (sond molekularnych naniesionych na szkiełko podstawowe). Wynik badania otrzymany jest przez pomiar stosunku intensywności fluorescencji obu fluorochromów, którymi wyznakowany jest DNA badany i referencyjny. Do badań wykorzystano macierz całogenomową firmy Oxford Gene Technology (CytoSure Constitutional 8 x 60 K). Pomiar stosunku intensywności sygnałów dokonywany jest przez laser skanera do mikromacierzy o wysokiej rozdzielczości. Analiza wyników przeprowadzana jest za pomocą dostępnego programu komputerowego CytoSure (firmy OGT), z wykorzystaniem również baz danych takich jak: OMIM, Decipcher Patient, ClinGen Variation, Orphanet, Ensembl, UCSC Genome Browser i GeneReviews. Metoda aCGH pozwala na analizę całego genomu w jednym badaniu ze średnią rozdzielczością ~120 kpz. W przypadku identyfikacji aberracji u płodu w celu określenia jej pochodzenia, przeprowadzane są klasyczne lub molekularne badania cytogenetyczne (kariotyp metodą GTG, FISH lub aCGH) weryfikujące nosicielstwo aberracji u obojga rodziców.

Do tej pory inwazyjne badania metodą aCGH zostały wykonane u 600 płodów z wadami serca stwierdzonymi w badaniu USG. Zabieg amniopunkcji, biopsji kosmówki lub kordocentezy wykonano w 12.-35. tygodniu ciąży. Materiałem wykorzystanym do badań było DNA wyizolowane z płynu owodniowego, trofoblastu lub krwi pępowinowej.

W przeprowadzonych badaniach najczęstsze nieprawidłowości (56 proc.) stanowiły aneuploidie: trisomie chromosomów 21, 18, 13 oraz zespół Turnera. W przypadku stwierdzenia aneuploidii najczęstszymi wadami serca były: ubytek przegrody międzykomorowej (VSD), ubytek przegrody przedsionkowo-komorowej (AVSD), tetralogia Fallota (TOF), ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) i hipoplazja lewego serca (HLHS). Drugie co do częstości nieprawidłowości stanowiły aberracje w regionach znanych zespołów mikrodelecji/mikroduplikacji (34 proc.), w tym zespół mikrodelecji 22q11.2 stanowił 47 proc. Pozostałe 10 proc. stwierdzonych zmian stanowiły aberracje niepowtarzające się, np. duplikacja krótkiego ramienia chromosomu X w regionie Xp22.2.

Uzyskane wyniki badań wskazują, że metoda aCGH jest skuteczną techniką do identyfikacji niezrównoważonych aberracji zarówno liczbowych, jak i strukturalnych o znacznie wyższej rozdzielczości niż obecnie stosowana klasyczna metoda oceny kariotypu i powinna być stosowana w przypadku stwierdzenia u płodu nieprawidłowości w badaniu USG.

Badania prenatalne są dla dziecka szansą na zdrowie i życie

Red. Anna Rogala | ?Świat lekarza?

Badania prenatalne mają na celu wczesne rozpoznawanie wad rozwojowych jeszcze w łonie matki. Szybka diagnoza chroni zarówno dziecko, jak i rodziców, ponieważ pozwala lepiej przygotować się do porodu, w razie wykrycia jakichś wad można wdrożyć leczenie ? zabieg wewnątrzmaciczny lub rozważyć możliwe metody terapii, gdy dziecko pojawi się już na świecie. Nieinwazyjnym badaniom prenatalnym, czyli przesiewowym, powinna poddać się każda ciężarna kobieta.

Za pomocą USG można ocenić szereg parametrów rozwoju płodu i jego budowy, ale nie ma możliwości rozpoznania wady genetycznej. Lekarz może natomiast zaobserwować zmiany, które nasuwają podejrzenie takiej wady. Wtedy wskazane jest wykonanie badań genetycznych płodu, czyli badań inwazyjnych.

Rodzice czasami obawiają się takich badań, zastanawiają się, czy są bezpieczne. Trzeba podkreślić, że w medycynie cały czas obserwujemy postęp, np. przed erą ultrasonografii możliwości diagnostyki prenatalnej były bardzo ograniczone. Można było wykonać zdjęcie RTG i zobaczyć jedynie kręgosłup dziecka i z jego ułożenia wywnioskować, gdzie są pozostałe części ciała. Dziś dzięki możliwościom diagnostyki i wykrywaniu różnych nieprawidłowości, wad rozwojowych płodu, rozwinęła się też terapia płodu.

Pani mgr Katarzyna Sobecka zapoznała nas z najnowszym, przełomowym badaniem: porównawczą hybrydyzacją genomową do mikromacierzy. W przypadku potwierdzenia wrodzonej wady serca lekarze mogą zdecydować, czy przeprowadzić zabieg wewnątrzmaciczny, czy tuż po urodzeniu dziecka. Diagnostyka prenatalna jest dziś na wysokim poziomie, badania niosą pewne ryzyko, ale są też dla dziecka szansą na zdrowie i życie.

Artykuł Zastosowanie porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (aCGH) w diagnostyce prenatalnej wad serca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W Polsce ponad milion osób ma od urodzenia mutację w genach, która zwiększa ryzyko zachorowania na nowotwór. Dzięki nowej metodzie sekwencjonowania genów opracowanej przez zespół prof. Krystiana Jażdżewskiego każdy może sprawdzić, czy ma taką mutację.

Według statystyk, co trzecia osoba w Polsce w ciągu życia zachoruje na nowotwór. Co czwarta z osób, które zachorują, urodziła się z mutacją genetyczną predysponującą do zachorowania ? mówi prof. Krystian Jażdżewski z Centrum Nowych Technologii UW, inicjator programu Badamy Geny, opracowanego przez zespół Warsaw Genomics działający przy Uniwersytecie Warszawskim.

Osoby, które mają mutację genową sprzyjającą zachorowaniu na raka, zachorują wcześnie: w 30., 40., 45. roku życia. W dodatku nowotwór jest u nich dużo bardziej agresywny. Dlatego tak ważne jest, żeby mu zapobiec lub wcześnie go wykryć.

Sekwencjonowanie nowej generacji

Polscy badacze opracowali test, za pomocą którego można sprawdzić, czy mamy mutację predysponującą do zachorowania na nowotwór. Badanie opiera się na sekwencjonowaniu nowej generacji.

? Sekwencjonowanie nowej generacji to metoda, która umożliwia sczytanie dowolnej liczby genów. To tak jak wyjść z kombajnem na pole i skosić je w 3 minuty. Wcześniejsze testy, które można było przeprowadzić, można porównać do wyjścia na pole z kosą, gdzie trzeba ścinać źdźbło po źdźble ? mówi obrazowo dr hab. med. Anna Wójcicka, która współtworzyła program. ? Standardowe testy w Polsce analizują 15 punktów w genach, a w naszym badaniu sprawdzamy ich 11 tysięcy. To skala nieporównywalna. Jeśli w naszym badaniu nie znajdziemy uszkodzenia, to najprawdopodobniej go nie ma ? przekonuje badaczka.

Test jest prosty: pobiera się ok. 10 ml krwi i bada 14 genów, które odpowiadają za zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi, raka jajnika i raka prostaty. Można też dodatkowo zbadać 56 innych genów, które odpowiadają za większe ryzyko zachorowania na inne nowotwory dziedziczne, m.in. nowotwór tarczycy, nerki, żołądka, skóry, jelita grubego, endometrium.

? Badamy wszystkie geny, o których wiemy, że mogą wywołać nowotwory dziedziczne. Jeśli za kilka lat zostanie odkryta inna mutacja genetyczna, która może prowadzić do nowotworu, to mamy możliwość zweryfikowania badania ? mówi prof. Jażdżewski.

Jeśli wynik testu nie wskazuje na podwyższone ryzyko, badany otrzyma informację o postępowaniu profilaktycznym. Jeżeli ryzyko jest wyższe, badany jest zapraszany na konsultację lekarską, podczas której przedstawia się indywidualny plan profilaktyczny. ? Dla kobiety w Polsce ryzyko zachorowania na raka piersi w ciągu całego życia wynosi 12 proc. Jednak gdy ma mutację w genie BRCA1, to ryzyko zachorowania rośne aż do 87 proc. W takim przypadku zaleca się już od 25. roku życia wykonywanie co roku USG i rezonansu magnetycznego, co może wykryć nowotwór na bardzo wczesnym etapie ? tłumaczy prof. Jażdżewski.

Z kolei jeśli okaże się, że mamy mutację w genie, która zwiększa ryzyko nowotworu jelita grubego, kolonoskopię trzeba wykonywać już od wieku 25-30 lat.

Polska innowacja

Sekwencjonowanie genetyczne jest już wykonywane w innych laboratoriach na świecie, jednak jego koszt wynosi ok. 2 tys. USD. Test w ramach programu Badamy Geny można wykonać za 399 zł. Test został opracowany dzięki współpracy Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego oraz Zakładu Medycyny Genomowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. ? Udało nam się opracować sposób, by przebadać równocześnie 600 osób. Dlatego za każdym razem czekamy, aż zgłosi się 600 osób do badania. Jeśli u kogoś w którymś z genów znajdziemy mutację predysponującą do raka, weryfikujemy badanie metodą tradycyjną. Nie ma możliwości pomyłki ? przekonuje prof. Jażdżewski.

W pierwszej kolejności badanie genetyczne powinny wykonać osoby, u których zdarzały się w rodzinie zachorowania na nowotwór. Jednak zbadać powinien się każdy, gdyż nawet jeśli w rodzinie nie było żadnych zachorowań na raka, istnieje 1,5 proc. ryzyka wykrycia mutacji.

? Chcielibyśmy przebadać wszystkich Polaków, szczególnie zachęcamy do badań osoby między 18. a 55. rokiem życia ? dodaje prof. Jażdżewski.

Artykuł Polski test genetyczny sprawdzi ryzyko raka pochodzi z serwisu Świat Lekarza.