Bakteriofagi, czyli wirusy atakujące bakterie, mogą pomóc w walce z infekcjami, wobec których zawodzą antybiotyki. Dr Bartłomiej Grygorcewicz z Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego bada ich zastosowanie w leczeniu trudnych zakażeń szpitalnych i opornych na leczenie biofilmów

Jego badania są szczególnie istotne wobec narastającej antybiotykooporności. Tzw. superbakterie, czyli szczepy niewrażliwe na większość lub nawet wszystkie znane antybiotyki, stają się coraz większym zagrożeniem dla zdrowia publicznego, a liczba zakażeń nimi rośnie na całym świecie w niepokojącym tempie.

W tej sytuacji naukowcy z całego świata pilnie poszukują nowych sposobów walki z takimi patogenami. Jednak opracowywanie kolejnych antybiotyków jest procesem niezwykle trudnym i kosztownym. WHO podkreśla, że rozwój nowych leków z tej grupy praktycznie się zatrzymał – w ciągu ostatnich dekad na rynek trafiły tylko 2–3 zupełnie nowe klasy, a większość nowych preparatów to jedynie modyfikacje istniejących. Dlatego coraz większe zainteresowanie budzą alternatywne metody leczenia infekcji, takie jak bakteriofagi.

– Dobór skutecznego faga zajmuje dni lub tygodnie, a nie dekady, jak w przypadku nowych antybiotyków – podkreślił w rozmowie z PAP dr Bartłomiej Grygorcewicz. – Poza tym fagi można elastycznie łączyć w koktajle, dzięki czemu terapia może być skuteczna nawet wtedy, gdy bakteria uodporni się na pojedynczy wirus.

Naukowiec przypomniał, że zakażenia bakteriami wielolekoopornymi są jednym z największych problemów współczesnej medycyny. Najtrudniejsze do zwalczania są infekcje związane z biofilmem – wielowarstwową strukturą mikroorganizmów osadzonych w macierzy, która utrudnia działanie leków i układu odpornościowego. Biofilmy najczęściej rozwijają się na cewnikach, implantach, ranach pooperacyjnych czy w drogach oddechowych pacjentów.

– Biofilmy to wyjątkowo trudne do zniszczenia struktury. Nawet jeśli antybiotyk przeniknie do ich wnętrza, część komórek w biofilmie przechodzi w stan uśpienia i pozostaje niewrażliwa na leczenie. Dlatego infekcje tego typu mogą trwać miesiącami lub nawracać – powiedział ekspert.

Najnowsze badania jego zespołu, opisane na łamach „Microbes and Infection”, dotyczyły zakażeń wywoływanych przez Staphylococcus aureus (gronkowca złocistego) i Candida albicans – duet mikroorganizmów, który w niektórych warunkach klinicznych może tworzyć złożone biofilmy mieszane.

– Same bakteriofagi dobrze radzą sobie z bakteriami, ale nie usuwają całego mieszanego biofilmu, w którym współwystępują bakterie i grzyby. Dlatego najlepsze efekty daje połączenie fagów z antybiotykami i lekami przeciwgrzybiczymi. Odpowiednio dobrana kombinacja działa znacznie skuteczniej niż każdy z tych środków osobno – wyjaśnił dr Grygorcewicz.

W ramach pracy naukowcy sprawdzili, jak różne kombinacje tych trzech składników wpływają na skuteczność zwalczania biofilmu. Jego zespół wykazał, że znaczenie ma nie tylko to, jakie środki zostaną użyte, ale również kolejność ich podawania – w niektórych układach różnice w skuteczności były bardzo wyraźne.

W modelu płynnym, który odzwierciedla zakażenia rozwijające się w środowiskach takich, jak krew czy limfa, najlepsze efekty uzyskano wtedy, gdy najpierw zastosowano bakteriofagi, następnie lek przeciwgrzybiczy, a na końcu antybiotyk. W takim układzie udawało się skutecznie ograniczyć zarówno bakterie, jak i grzyby.

W biofilmie – strukturze znacznie bardziej odpornej na leczenie – optymalne okazało się jednoczesne podanie wszystkich trzech środków lub zastosowanie bakteriofagów wraz z antybiotykiem przed dołączeniem leku przeciwgrzybiczego.

Jak podkreśla naukowiec, rola bakteriofagów w terapii skojarzonej jest często źle interpretowana. Fagi nie przenoszą leków, lecz osłabiają bakterie, dzięki czemu stają się one bardziej podatne na działanie antybiotyków i leków przeciwgrzybiczych. W niektórych przypadkach fagi naruszają strukturę bakteryjną, co ułatwia wnikanie leku do komórki, a czasem to właśnie antybiotyk zwiększa namnażanie fagów, wzmacniając ich działanie.

Dlatego tak istotne jest dobranie właściwej kolejności stosowania poszczególnych środków. – Zaobserwowaliśmy, że gdy bakteriofag podany jest jako pierwszy, rozluźnia strukturę biofilmu. Dzięki temu kolejne leki mogą łatwiej wnikać w jego głąb i docierać do ukrytych mikroorganizmów – zaznaczył ekspert.

Jego zdaniem takie odkrycia mogą w przyszłości pomóc opracować skuteczniejsze metody leczenia zakażeń, wobec których klasyczne farmaceutyki zawodzą. Fagoterapia jest już testowana w niektórych krajach, m.in. w Gruzji, Belgii, Australii i Stanach Zjednoczonych. Coraz więcej specjalistów uznaje ją za realną alternatywę dla antybiotyków. W Polsce prowadzi się na razie terapie eksperymentalne, m.in. w Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej im. Ludwika Hirszfelda PAN we Wrocławiu.

Jednak jak podkreślił dr Grygorcewicz, droga do powszechnego stosowania fagów w medycynie jest wciąż daleka. – Największym problemem są obecnie regulacje prawne. W Unii Europejskiej nie ma jeszcze jednoznacznych przepisów określających, jak powinny wyglądać preparaty fagowe i w jakich przypadkach można je stosować u ludzi – zaznaczył.

Zauważył, że dopiero niedawno pojawiły się pierwsze zalecenia dotyczące stosowania fagoterapii w weterynarii. Jedynie w nielicznych krajach, np. Belgii, wdrożono także model tzw. magistral phage, który pozwala indywidualnie dobierać i przygotowywać preparaty dla pacjentów. W tym systemie bakteriofagi są traktowane jak leki magistralne, czyli takie, które farmaceuta wytwarza na podstawie recepty lekarskiej, specjalnie dla konkretnego chorego. Z próbki pobranej od pacjenta izoluje się bakterię odpowiedzialną za zakażenie, następnie w laboratorium dobiera bakteriofagi skuteczne, wobec tego szczepu i łączy je w tzw. koktajl fagowy. Gotowy preparat trafia do szpitala, gdzie jest podawany w ramach spersonalizowanej terapii.

Drugim wyzwaniem jest duża specyficzność bakteriofagów. – Każdy z nich atakuje jedynie określony szczep bakterii, co sprawia, że terapia musi być zawsze szyta na miarę. Jest to zarówno zaleta, jak i wada fagów. Dzięki swojej precyzji nie niszczą pożytecznej mikroflory, ale wymagają dokładnego dopasowania do konkretnego patogenu – powiedział dr Grygorcewicz.

Naukowiec jest współzałożycielem Polskiego Towarzystwa Badań nad Wirusami Mikroorganizmów, które łączy specjalistów zajmujących się fagami i ich zastosowaniami. – Staramy się jednoczyć to środowisko na wspólnych konferencjach, budować współpracę między ośrodkami, wymieniać doświadczenia i wspierać rozwój badań nad bakteriofagami w naszym kraju.

– To temat, który na świecie budzi ogromne zainteresowanie. Choć rozwój badań nad fagoterapią wyprzedza obecnie obowiązujące regulacje, liczymy, że w najbliższych latach prawo zacznie nadążać za postępem nauki. Problem narastającej oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe staje się coraz poważniejszy i według prognoz może wkrótce dorównać skalą największym współczesnym zagrożeniom zdrowotnym – podsumował badacz.

Katarzyna Czechowicz (PAP)

kap/ zan/ lm/

Artykuł Bakteriofagi w walce z superbakteriami: nowa broń przeciw antybiotykooporności pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Naukowcy dowiedli, że osoby z depresją charakteryzują się mniejszą różnorodnością mikrobiomu jamy ustnej. Odkrycie to może otworzyć drzwi do lepszego zrozumienia depresji oraz nowych form leczenia

Jama ustna człowieka zawiera różnego rodzaju mikroorganizmy, które pomagają nam zachować zdrowie. Nowe badanie wykazało potencjalny związek pomiędzy brakiem różnorodności flory bakteryjnej jamy ustnej a depresją, co może pomóc nam lepiej zrozumieć tę chorobę i znaleźć nowe sposoby na jej przezwyciężenie.

Okazuje się, że u osób z depresją obserwuje się tendencję do mniejszej różnorodności mikroorganizmów w jamie ustnej. Już poprzednie badania wykazały, że zmiany w mikrobiomie jamy ustnej są powiązane m.in. z chorobami układu krążenia, cukrzycą czy zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi.

W ramach badań przeanalizowano dane z National Health and Nutrition Examination Survey w Stanach Zjednoczonych (NHANES) z lat 2009–2012. Uczeni wykorzystali sekwencjonowanie genów do profilowania mikrobiomu jamy ustnej, dzięki czemu mogli poddać ocenie skład mikrobiomu oraz jego różnorodność. Ostateczna analiza objęła ponad 15 tys. osób w średnim wieku 42,2 lata. Osoby z depresją częściej miały 60 lat, były kobietami, chorowały na otyłość, paliły papierosy i cierpiały na takie schorzenia jak nadciśnienie tętnicze czy cukrzyca.

Autorzy badania na razie nie wiedzą, co w tym przypadku jest przyczyną, a co skutkiem. „Dysbioza jamy ustnej może stanowić cel terapeutyczny lub być biomarkerem depresji. Jednak mechanizmy leżące u jej podstaw wymagają dalszych badań” – komentują.

Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie BMC Oral Health.

Źródło

Artykuł Badania wykazały związek między bakteriami w jamie ustnej a depresją pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Odkryto nowe związki w arktycznych bakteriach morskich, które mogą zwalczać zakażenia oporne na antybiotyki i utorować drogę do nowej generacji metod leczenia.

Antybiotyki są filarem współczesnej medycyny: bez nich każdy z otwartymi ranami lub wymagający operacji byłby stale narażony na niebezpieczne infekcje. Mimo to nadal zmagamy się z globalnym kryzysem antybiotykowym, ponieważ ewoluuje coraz więcej opornych szczepów bakterii.

Nowa nadzieja

Uczeni właśnie odkryli, że 70 proc. wszystkich obecnie licencjonowanych antybiotyków pochodzi z promieniowców w glebie, a większość środowisk na Ziemi nie została jeszcze przebadana pod kątem ich obecności. Tak więc skupienie poszukiwań na promieniowcach w innych siedliskach jest obiecującą strategią — szczególnie w niezbadanych środowiskach takich jak Morze Arktyczne — zwłaszcza jeśli miałoby to przynieść nowe cząsteczki, które ani nie zabijają bakterii całkowicie, ani nie powstrzymują ich wzrostu, ale jedynie zmniejszają ich „zjadliwość” lub zdolność do wywoływania chorób.

Dzieje się tak, ponieważ ukierunkowanym szczepom patogennym trudno rozwinąć oporność w takich warunkach, podczas gdy takie związki przeciwwirusowe są również mniej skłonne do powodowania niepożądanych skutków ubocznych.

— W naszym badaniu wykorzystaliśmy testy przesiewowe o wysokiej zawartości (FAS-HCS) i testy translokacji Tir, aby konkretnie zidentyfikować związki przeciwwirusowe i przeciwbakteryjne z ekstraktów z promieniowców — powiedziała dr Päivi Tammela, profesor na Uniwersytecie Helsińskim w Finlandii i autorka korespondencyjna nowego badania w Frontiers in Microbiology . „Odkryliśmy dwa odrębne związki: duży fosfolipid, który hamuje wirulencję enteropatogennej E. coli (EPEC) bez wpływu na jej wzrost, oraz związek hamujący wzrost, oba w aktinobakteriach z Oceanu Arktycznego”.

Odkrycie związków antywirusowych i antybakteryjnych

Testowane związki pochodziły z czterech gatunków promieniowców wyizolowanych z bezkręgowców pobranych w Morzu Arktycznym u wybrzeży Svalbardu podczas wyprawy norweskiego statku badawczego Kronprins Haakon w sierpniu 2020 r. Następnie bakterie te hodowano, ich komórki ekstrahowano, a ich zawartość rozdzielano na frakcje. Każdą frakcję testowano in vitro pod kątem przylegania EPEC do hodowanych komórek raka jelita grubego.

Naukowcy odkryli dwa wcześniej nieznane związki o odmiennych właściwościach biologicznych: jeden z nieznanego szczepu (T091-5) z rodzaju Rhodococcus i drugi z nieznanego szczepu (T160-2) Kocuria. Związek z T091-5, zidentyfikowany jako duży fosfolipid, wykazał silne działanie przeciwwirusowe poprzez hamowanie tworzenia się pedestalów aktynowych i wiązania EPEC z receptorem Tir na powierzchni komórki gospodarza. Związek z T160-2 wykazał silne właściwości przeciwbakteryjne poprzez hamowanie wzrostu bakterii EPEC.

Szczegółowa analiza wykazała, że ​​fosfolipid z T091-5 nie hamuje wzrostu bakterii, co czyni go obiecującym kandydatem do terapii przeciwwirusowej, ponieważ zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju oporności. Z kolei związek z T160-2 hamuje wzrost i jest dalej badany pod kątem jego potencjału jako nowego antybiotyku.

Naukowcy wykorzystali HPLC-HR-MS2 do wyizolowania i zidentyfikowania tych związków, przy czym masa cząsteczkowa fosfolipidu wynosi około 700, a jego specyficzna rola polega na zakłócaniu interakcji między EPEC a komórkami gospodarza. — Kolejnymi krokami są optymalizacja warunków hodowli w celu produkcji związków i wyizolowanie wystarczających ilości każdego związku w celu wyjaśnienia ich odpowiednich struktur i dalszego zbadania ich odpowiednich bioaktywności — powiedział dr Tammela.

Artykuł Morze Arktyczne okazało się potencjalnym skarbcem nowych leków pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. Grażyną Rydzewską, prezesem Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, kierownikiem Kliniki Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia NZJ, CSK MSWiA w Warszawie.

Jaką rolę w nieswoistych zapaleniach jelit, zespole jelita drażliwego, zaburzeniach prawidłowej czynności jelit czy biegunkach, np. spowodowanych antybiotykoterapią, odgrywają preparaty zawierające kwas masłowy?

Kwas masłowy, zaliczany do grona krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, jest główną substancją dostarczającą energię komórkom nabłonka jelitowego. To podstawowy materiał energetyczny dla nabłonka przewodu pokarmowego. Ma bezpośredni wpływ na florę jelitową i błonę śluzową ściany przewodu pokarmowego. Przede wszystkim jednak kwas masłowy wpływa korzystnie na mikrobiom, poprawia jego skład. Dzięki temu może zmniejszać stan zapalny w jelitach, co ma duże znaczenie w wielu jednostkach chorobowych.

Kwas masłowy znajduje się w żywności, np. w mleku, serach, produktach fermentowanych, jednak w niewielkiej ilości. Produkują go również niektóre bakterie jelitowe w przewodzie pokarmowym.

Kwestią dyskusyjną było jednak to, czy jego suplementacja jest potrzebna i czy pomoże w chorobach jelit i biegunkach. Na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań wydaje się, że m.in. w chorobach zapalnych jelit, a także biegunkach, pacjenci mogą mieć niedobór kwasu masłowego, a jego suplementacja może być bardzo korzystna dla wielu procesów metabolicznych.

Dotychczas udokumentowano rolę kwasu masłowego, który jest zaliczany do tzw. żywności specjalnego przeznaczenia, w takich jednostkach chorobowych jak zespół jelita drażliwego czy nieswoiste choroby zapalne jelit. Preparaty zawierające kwas masłowy nie są lekami. Jak wspomniałam, zalicza się je do żywności specjalnego przeznaczenia. Są już badania, które potwierdzają skuteczność kwasu masłowego, a kolejne badania są projektowane.

Problemem jest jednak to, żeby kwas masłowy (a ściślej mówiąc sól sodowa kwasu masłowego) był dostarczony do jelita i nie został wcześniej rozłożony. Przez wiele lat problemem w stosowaniu kwasu masłowego w suplementacji był właśnie szybki metabolizm poważnie utrudniający jego dotarcie do dalszych odcinków przewodu pokarmowego.

Duża zmiana dokonała się dzięki technologii mikrootoczkowania kwasu masłowego, to znaczy jego chronienia w matrycy lipidowej. Technika otoczkowania i mikrogranulacji powoduje, że proces uwalniania kwasu masłowego odbywa się dopiero w jelicie cienkim ? na całej jego długości ? oraz w jelicie grubym. Z mikrogranulki są uwalniane kolejne ilości kwasu masłowego.

Ten preparat może mieć naprawdę duże znaczenie w chorobach jelit, szczególnie w aspekcie korzystnych zmian mikrobiomu.

Ten preparat jest więc dodatkiem do żywności?

Tak, to preparat, który może być stosowany w zespole jelita drażliwego, w wielu chorobach związanych ze stanem zapalnym przewodu pokarmowego, a także z zaburzeniem mikrobiomu. Może być dodawany do diety pacjentów z tymi chorobami. Są badania wskazujące na skuteczność ze względu na stabilizację komórek jelita, zmniejszenie odczynu zapalnego i poprawę stanu mikrobiomu.

Preparaty zawierające kwas masłowy uszczelniają barierę jelitową?

Pośrednio tak. Wpływają na zmianę przepuszczalności bariery jelitowej głównie poprzez poprawę składu mikrobioty jelitowej.

Dostarczanie energii dla kolonocytów, poprawa szczelności nabłonka, poprawa regeneracji nabłonka jelitowego, uzasadniają zastosowanie kwasu masłowego w chorobach przebiegających z uszkodzeniem nabłonka jelitowego, a także w terapii biegunek.

Czy są jakieś przeciwwskazania do stosowania tego preparatu?

W zasadzie nie powoduje on istotnych skutków ubocznych, działań niepożądanych. Dlatego preparat może być z powodzeniem stosowany we wszystkich grupach wiekowych, bez istotnych przeciwwskazań.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Kwas masłowy w chorobach jelit pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z urologiem dr. n. med. z europejskim tytułem FEBU Sławomirem Poletajewem z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Zakażenia układu moczowego to dość częsta dolegliwość, zwłaszcza u kobiet. I często bagatelizowana, ponieważ pacjent może bez recepty nabyć lek, który już od pierwszej tabletki łagodzi objawy. Czy to właściwe postępowanie?

Ostre bakteryjne zapalenia pęcherza moczowego to istotnie dość powszechna dolegliwość. Ocenia się, że co najmniej 50 proc. kobiet miało lub będzie miało epizod niepowikłanego zakażenia, a u co piątej wystąpi więcej niż jeden taki epizod. A jeśli w ciągu roku pojawią się trzy takie, to z medycznego punktu widzenia możemy mówić o zakażeniach nawrotowych, na skutek ponownego zakażenia czy przetrwania części bakterii.

Kobiety na tę chorobę zapadają częściej niż mężczyźni, miedzy innymi z tego względu, że mają krótszą i szerszą cewkę moczową, co sprzyja przedostawaniu się bakterii do pęcherza moczowego.

Jednak to u mężczyzn zakażenia częściej wynikają z zaburzeń anatomicznych lub czynnościowych dolnych dróg moczowych i zawsze wymagają diagnostyki urologicznej.

Częstość tego schorzenia może wskazywać, że równie częste są jego przyczyny.

I tak jest, przyczyn może być wiele. Większość zakażeń jest powodowana przez bakterie Escherichia coli, stanowiące florę przewodu pokarmowego. Zakażeniu może sprzyjać stosunek płciowy. Podrażnienie ujścia cewki moczowej może prowadzić do tzw. choroby miodowego miesiąca, czyli zapalenia pęcherza moczowego u aktywnych seksualnie kobiet. Ryzyko mogą zwiększać niektóre środki plemnikobójcze czy nadmiernie stosowane środki higieny intymnej, gdyż niszczą mikroflorę pochwy. Z kolei u kobiet po menopauzie niekorzystne konsekwencje miejscowe ma spadek stężenia estrogenów.

U mężczyzn przyczyną mogą być nieprawidłowości w budowie anatomicznej lub czynności, najczęściej przerost prostaty. U obu płci także choroby ogólnoustrojowe, jak cukrzyca czy zaburzenia autoimmunologiczne, także kamica moczowa. Dlatego w wielu przypadkach dopiero dokładniejsze badania, zwłaszcza posiew moczu, pozwalają na ocenę, z jakim przypadkiem mamy do czynienia.

Tylko który lekarz pierwszego kontaktu, a to do niego w pierwszej kolejności zgłasza się pacjent, kieruje na posiew. Czy niekierowanie na takie badanie jest błędem w sztuce lekarskiej?

Aktualne wytyczne określają, że jeśli jest to ostre niepowikłane zakażenie, z typowymi objawami, to nie ma potrzeby wykonywania posiewu, wystarczy podać odpowiednie leki. Dziś mamy doskonałe leki, pozwalające na krótkotrwałą, skuteczną terapię.

Zasadniczo postępowania terapeutycznego nie wymagają zakażenia bezobjawowe. Jedynie w przypadku kobiet w ciąży czy pacjentów kwalifikowanych do interwencji w obrębie układu moczowego takie leczenie należy wdrożyć.

Z tego, co Pan mówi, można wysnuć wniosek, że zakażenia układu moczowego nie wymagają interwencji urologa, że może sobie z nimi poradzić lekarz pierwszego kontaktu. Ale chyba tak nie jest?

Nie zawsze. Zresztą, jak już wspomniałem, wiele przypadków wymaga dokładniejszej diagnostyki, by móc postawić właściwe rozpoznanie i wszcząć odpowiednie leczenie. Tak jest np. w przypadku nawracających zakażeń, szczególnie niepoddających się standardowym terapiom, kiedy trzeba, często metodą eliminacji, znaleźć przyczynę. Objawy zakażenia układu moczowego mogą wystąpić także w przebiegu nowotworów układu moczowego czy śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Ta choroba również występuje głównie u kobiet i ? jak dotąd ? jest słabo poznana. Wskazuje się m.in. na czynniki genetyczne, nadwrażliwość nerwów zaopatrujących pęcherz moczowy, co może prowadzić do zwiększenia przepuszczalności nabłonka wyściełającego pęcherz moczowy. To schorzenie często nie ma nic wspólnego z zakażeniem układu moczowego, ale, aby to wykluczyć, trzeba przeprowadzić szereg badań. I to są zadania dla urologa.

Problemy z pęcherzem moczowym pojawiają się także u pacjentów poddawanych radio- czy chemioterapii. U tych chorych często dochodzi do uszkodzenia warstwy GAG, warstwy glikozaminoglikanowej, ochraniającej błonę śluzową pęcherza moczowego. Co takim pacjentom ma do zaoferowania medycyna?

Jest kilka możliwości, w tym preparaty odbudowujące warstwę GAG. Skutecznością wykazują się leki, zawierające hialuronian sodu i siarczan chondroityny. W tej grupie pacjentów leczeniem pierwszego rzutu najczęściej pozostaje jednak postepowanie objawowe.

Jaka jest więc rola preparatów odbudowujących GAG?

Dopęcherzowe wlewki z kwasu hialuronowego i siarczanu chondroityny mogą znaleźć zastosowanie u pacjentów, u których dochodzi do uszkodzenia warstwy GAG w przebiegu stanu zapalnego.

Etiologią mogą być nie tylko zapalenia bakteryjne, szczególnie nawrotowe, ale również wspominane wcześniej zapalenia popromienne, w przebiegu zespołu bolesnego pęcherza moczowego czy po immunoterapii dopęcherzowej. Terapia ogranicza częstość nawrotów zakażeń, ogranicza dolegliwości bólowe i poprawia jakość życia pacjentów. Na podstawie dotychczasowych pozytywnych danych klinicznych coraz częściej sięgamy po tę formę terapii jako leczenie drugiego i dalszego rzutu.

Jakie są zasady profilaktyki przy schorzeniach układu moczowego?

Możemy wymienić trzy rodzaje postępowania, a każde ma na celu zmniejszenie ryzyka zachorowania, zmniejszenie ryzyka nawrotów i łagodzenie objawów, jeśli już się pojawią. Po pierwsze, są to działania behawioralne, oparte na zachowaniu podstawowych zasad higieny. Po drugie, interwencje oparte na preparatach dostępnych bez recepty, najczęściej naturalnych i ziołowych, z których co prawda nie wszystkie mają udokumentowaną naukowo skuteczność, ale na wiele osób działają korzystnie. Ostatnią opcją postępowania jest antybiotykoterapia, w razie epizodów objawowego zakażenia.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Możliwości terapeutyczne w zakażeniach układu moczowego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wśród potencjalnych przyczyn rozwoju cukrzycy upatruje się także zażywanie antybiotyków. Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej.

Antybiotyki (z greki anti ? przeciw, bios ? życie) ? to naturalne wtórne produkty metabolizmu mikroorganizmów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach, wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych mikroorganizmów, hamując ich wzrost i/lub podziały. Antybiotyki są przedmiotem badań nauki o nazwie auksanografia. Stosowane są jako środki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych. Bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, np. neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Odkrycie pierwszego antybiotyku

Pierwszy antybiotyk ? penicylina ? został odkryty przez Aleksandra Fleminga w 1929 roku. Aleksander Fleming urodził się 6 sierpnia 1881 roku w Lochfield na terenie Szkocji. Pochodził z wielodzietnej rodziny typowych szkockich gospodarzy. Początkowo uczył się na lokalnych, szkockich uczelniach, by w 1901 roku przenieść się do Londynu i podjąć tam studia naukowe. W 1908 roku uzyskał tytuł doktorski i został pracownikiem jednego z londyńskich szpitali, gdzie pracował aż do wybuchu I wojny światowej. W czasie wojny zaciągnął się do armii i walczył na froncie zachodnim, a po jej zakończeniu został w 1928 roku zatrudniony na Uniwersytecie Londyńskim jako bakteriolog. Tam rozpoczął pracę badawczą nad różnymi szczepami drobnoustrojów szkodliwych dla człowieka, chcąc znaleźć skuteczne metody ich zwalczania.

Najsłynniejsze odkrycie Fleminga było jednak kwestią przypadku, niezamierzonej niesterylności laboratorium. W czasie badań nad szczepami bakterii jedno ze szkiełek, na których hodowano ich kultury, zostało zanieczyszczone przez drobinki pleśni. Po pewnym czasie Fleming zauważył, że na tej właśnie szalce zginęły wszystkie bakterie. Naukowiec dość prędko zorientował się, że ma do czynienia z czymś niezwykle ważnym. Doszedł do wniosku, że pleśń musi wydzielać jakiś rodzaj związku chemicznego, który zabija bakterie. W 1945 roku Fleming otrzymał za swoje odkrycie Nagrodę Nobla. Do końca życia czynnie uczestniczył w udoskonalaniu swojego odkrycia, które zrewolucjonizowało medycynę. Zmarł z przyczyn naturalnych 11 marca 1955 roku w Londynie.

Zatem zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium notatum powstrzymuje wzrost kultur bakterii z rodzaju Staphylococcus. Wkrótce potem odkryto, bazując na doświadczeniach Fleminga, całą grupę takich substancji, zwanych zbiorczo antybiotykami. Oprócz pleśni zdolnością wytwarzania antybiotyków wyróżniają się promieniowce i niektóre bakterie. Wkrótce po odkryciu penicyliny pojawiły się następne antybiotyki: naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne. Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem dającym lekarzom oręż do walki z chorobami zakaźnymi, które do tej pory były przyczyną śmierci milionów osób.

Antybiotyki stały się przełomem we współczesnej medycynie. Po raz pierwszy bowiem odkryto niemalże cudowny środek do walki z już istniejącym stanem choroby. Przed naukowcami pojawiła się szansa na ratowanie tysięcy istnień ludzkich, dotąd skazanych na śmierć z braku leków. Kontynuując badania Fleminga, dosyć prędko udało się opracować szereg skutecznych leków, które pozwalały na walkę z najpopularniejszymi ówcześnie chorobami. W trakcie II wojny światowej odkryciem tym zaczęło interesować się również wojsko, nie udało się jednak wprowadzić penicyliny na masową skalę. Znalazła ona za to zastosowanie w każdej kolejnej wojnie, począwszy od konfliktu koreańskiego 1950-1953, ratując tysiące istnień po obu stronach.

Antybiotyki ? rozprowadzanie

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm, aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne). Leczenie chorób zakaźnych polega na zabiciu mikroorganizmów wywołujących chorobę. Antybiotyki zazwyczaj zakłócają procesy metaboliczne mikroorganizmów. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrlicha, zgodnie z którą antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu niewykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć mikroorganizmów.

Mechanizm działania antybiotyków

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

1. Zaburzenie syntezy ściany komórkowej bakterii, np. penicylina;
2. Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii, np. gramicydyna;
3. Zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych:
a. hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA;
b. hamowanie na różnych etapach, np. trimetoprym;
c. hamowanie działania topoizomeraz, np. ciprofloksacyna.
4. Zaburzenie syntezy białek, np. streptomycyna.

Wytwarzanie antybiotyków

Naturalne antybiotyki są produkowane przez niektóre gatunki grzybów, szczególnie pleśni Penicillium, oraz przez niektóre bakterie, np. z rzędu promieniowców. Przemysł medyczny koncentruje się na wytwarzaniu antybiotyków półsyntetycznych:

a. skuteczniejszych, tj. silniejszych w działaniu i wykazujących szerszy zakres działania;
b. trwalszych chemicznie;
c. odporniejszych na ?-laktamazy;
d. tańszych w produkcji.

Niektóre antybiotyki uzyskuje się na skalę przemysłową metodami syntezy chemicznej. Wiele z nich jest produkowanych metodami biotechnologicznymi w wielkich fermentorach (bioreaktorach) o pojemności ok. 50 do 300 m?. W bioreaktorach przeprowadza się reakcje biosyntezy antybiotyków naturalnych przez odpowiednie mikroorganizmy oraz reakcje biotransformacji.

Działania niepożądane antybiotyków

Antybiotyki są lekami względnie mało toksycznymi, ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do mikroorganizmu niż do organizmu gospodarza. Jednak niektóre antybiotyki mogą wywoływać działania niepożądane. Wyróżniamy trzy główne grupy niepożądanych działań antybiotyków:

1. Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych działań toksycznych należą:
a. działanie nefrotoksyczne (na nerki) ? wywołują je między innymi polimyksyny, aminoglikozydy;
b. działanie hepatotoksyczne (na wątrobę) ? wywołują je między innymi tetracykliny, nowobiocyna;
c. działanie ototoksyczne (niszczą struktury ucha wewnętrznego) ? wywołują je między innymi aminoglikozydy;
d. działanie toksyczne na szpik kostny ? wywołują je między innymi chloramfenikol, nowobiocyna.

2. Reakcje uczuleniowe. Wiele antybiotyków wywołuje reakcje uczuleniowe. Ich siła i natężenie mogą być różne, od wysypek skórnych, przez obrzęki i gorączkę, aż do wstrząsu anafilaktycznego (uczuleniowego) mogącego prowadzić nawet do śmierci. Najbardziej niebezpieczne są pod tym względem powszechnie stosowane penicyliny, dlatego przed ich podaniem powinno się wykonać test uczuleniowy.

3. Dysbakteriozy i ich następstwa. Działaniem niepożądanym antybiotyków, zwłaszcza podawanych doustnie, jest możliwość zmniejszenia lub znacznego wyniszczenia naturalnej flory bakteryjnej człowieka. Konsekwencjami tego zjawiska mogą być zaburzenia trawienia i przyswajania składników odżywczych i następujące po tym niedobory (głównie witamin) oraz możliwość nadkażeń. Do nadkażeń może dochodzić w wyniku zajęcia przez obce, szkodliwe mikroorganizmy miejsca, w którym zazwyczaj żyją bakterie stanowiące naturalną, korzystną florę bakteryjną. Najczęściej są to zakażenia opornymi na antybiotyki gronkowcami lub pałeczkami oraz zakażenia grzybicze. Tego typu nadkażenia mogą być bardzo niebezpieczne i prowadzić nawet do śmierci pacjenta.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie otwartym w 30 krajach EU/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

W krajach UE/EOG zażywa się średnio około 21,6 DDD/1000 mieszkańców antybiotyków w lecznictwie otwartym w ciągu dnia. Główne spożycie antybiotyków dotyczyło pochodnych penicyliny i wynosiło od 32 proc. (Niemcy) do 67 proc. (Słowenia) całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym.

Zużycie innych grup antybiotyków różniło się znacznie między poszczególnymi krajami, np. na tle całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym zużycie cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych wynosiło od 0,2 proc. (Dania) do 21 proc. (Słowacja); makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 5 proc. (Szwecja) do 27 proc. (Słowacja); chinolonów od 2 proc. (Wielka Brytania) do 15 proc. (Węgry).

Najmniej antybiotyków zażywanych jest w Holandii (około 10,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Grecji (około 34,1 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce spożywa się około 23,5 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Chcę podkreślić, iż w UE/EOG obserwuje się wzrost zażywania antybiotyków w lecznictwie otwartym, czego nie obserwujemy w Polsce.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

Średnio w krajach UE/EOG w lecznictwie zamkniętym zażywa się około 2,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień antybiotyków. Głównie zażywane są pochodne penicyliny. Najmniej antybiotyków stosuje się w lecznictwie zamkniętym również w Holandii (około 1,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Finlandii (około 2,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce w lecznictwie zamkniętym stosuje się około 1,7 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Udział poszczególnych grup antybiotyków w strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym różnił się pomiędzy krajami. W przeciwieństwie do struktury zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym, w żadnym kraju penicyliny nie były najczęściej stosowaną grupą antybiotyków. Udział cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) oraz innych grup antybiotyków w ogólnej strukturze zużycia w lecznictwie zamkniętym był ogólnie proporcjonalnie wyższy w porównaniu ze strukturą zużycia w lecznictwie otwartym.

Jednocześnie odnotowano dużą zmienność pod względem udziału poszczególnych grup antybiotyków w ogólnej strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym pomiędzy poszczególnymi krajami: odsetek zużycia cefalosporyn i innych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) wahał się od 7 proc. w Wielkiej Brytanii do 55 proc. w Bułgarii; makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 3 proc. w Szwecji do 17 proc. w Irlandii; natomiast chinolonów od 4 proc. w Wielkiej Brytanii do 19 proc. na Malcie.

Przeciętny poziom zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE-EOG wynosił 2,1 DDD na 1000 mieszkańców/dzień i odnotowano znamienny jego wzrost w latach 2010-2014. Znaczący wzrost zużycia antybiotyków odnotowano w lecznictwie zamkniętym w Danii, w żadnym z krajów nie odnotowano spadku poziomu zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym.
Podobnie jak w przypadku lecznictwa otwartego, w lecznictwie zamkniętym obserwuje się w krajach UE/EOG wzrost zażywania antybiotyków, czego nie odnotowujemy w Polsce.

Najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 w roku 2015 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: śląskim (1,542 DID), łódzkim (1,465 DID) i lubelskim (1,387 DID). Najniższe zużycie grupy J01 zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,658 DID), warmińsko-mazurskim (1,189 DID) i kujawsko-pomorskim (1,201 DID).

Struktura zużycia grupy J01 w województwach o najwyższym zużyciu zmieniła się w stosunku do 2014 roku, kiedy najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: mazowieckim (1,570 DID), śląskim (1,568 DID) i łódzkim (1,517 DID). Najniższe zużycie grupy J01, podobnie jak w roku 2015, zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,196 DID), warmińsko-mazurskim (1,285 DID) i kujawsko-pomorskim (1,298 DID). Różnica między województwem o najwyższym i najniższym poziomie zużycia grupy J01 wyniosła w 2015 roku 0,376 DID i była bardzo podobna do różnicy z 2014 roku, kiedy wyniosła 0,374 DID.
Uwzględniając podział antybiotyków na grupy w latach 2014-2015, w Polsce w lecznictwie zamkniętym najczęściej stosowanymi były (w kolejności malejącej): penicyliny (J01C), cefalosporyny i pozostałe antybiotyki ?-laktamowe (J01D), inne leki przeciwbakteryjne (J01X), chinolony (J01M), makrolidy, linkozamidy i streptograminy (J01F), tetracykliny (J01A), sulfonamidy i trimetoprim (J01E) oraz aminoglikozydy (J01G).

Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy

Cukrzyca, jak powszechnie wiadomo, to plaga XXI wieku[2]. Należy podkreślić, iż zachorowalność na tę chorobę rośnie w zastraszającym tempie we wszystkich regionach świata[3]. Wymienia się wiele czynników zwiększających ryzyko rozwoju cukrzycy, a wśród nich obok czynników genetycznych także: siedzący tryb życia, zbyt małą aktywność fizyczną oraz występowanie nadwagi i otyłości. Potencjalnych przyczyn rozwoju choroby upatruje się także w zażywaniu antybiotyków. Na temat zależności stosowania antybiotyków i rozwoju cukrzycy powstały już prace naukowe, spośród których kilka zasługuje na szczególną uwagę.

Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej[4,5]. Antybiotyki powodują wyraźne zmiany w mikroflorze jelitowej polegające na zmniejszeniu się lub zwiększeniu niektórych szczepów bakterii. Obserwowany jest również brak powrotu do początkowego składu mikroflory jelitowej u niektórych osób[6,7].

Wydaje się, że bakterie jelitowe mogą wpływać na metabolizm ustrojowy. Autorzy Mikkelsen KH. i wsp.[8] postanowili przebadać wpływ stosowania antybiotyków na ryzyko rozwoju cukrzycy typu

2. Ponadto, autorzy próbowali ustalić, czy ewentualny obserwowany wpływ zależy od rodzaju stosowanego antybiotyku.

Autorzy objęli badaniem populację Duńczyków z typem 2 cukrzycy, korzystając z danych Danish National Registry of Patients, Danish National Prescription Registry oraz Danish Person Registry. Ostatecznie do badania zakwalifikowano 170 504 chorych na cukrzycę typu 2 oraz 1 364 007 osób niedotkniętych tą chorobą. Charakterystykę badanych grup przedstawia tabela 1.

Chorzy na cukrzycę typu 2 realizowali średnio 0,8 recepty na antybiotyk na rok, zaś osoby z grupy kontrolnej 0,5 recepty na rok. Tylko 9 proc. chorych z cukrzycą i 13 proc. osób z grupy kontrolnej nie skorzystało z ani jednej recepty na antybiotyk.

Naukowcy wykazali, że po zastosowaniu antybiotyków 2-4 razy w ciągu roku ryzyko rozwoju cukrzycy wzrastało o 23 proc., zaś przy zastosowaniu antybiotyków ? 5 razy o 65 proc. w stosunku do osób zażywających antybiotyki w ciągu roku od 0 do 1 razu.

Autorzy zastanawiali się, czy któryś ze stosowanych antybiotyków w sposób szczególny wpływa na wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Najciekawsze wyniki z tej obserwacji prezentuje tabela 2.

Autorzy wykazali, iż ryzyko rozwoju cukrzycy de novo wzrasta po zastosowaniu antybiotyków ze wszystkich badanych grup, z wyjątkiem klindamycyny. Nie dowiedli natomiast zależności pomiędzy dawką zastosowanego antybiotyku a ryzykiem rozwoju cukrzycy. Ryzyko to było nieco wyższe jednak po zastosowaniu antybiotyków o wąskim spektrum działania i antybiotyków bakteriostatycznych[8].

Wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy następował natomiast w chwili kumulacji większej dawki antybiotyków w czasie. Częste zażywanie antybiotyków stwierdzano u chorych na cukrzycę już 15 lat przed jej rozwojem. Naukowcy sugerują, że jest to efekt tego, iż chorzy na cukrzycę typu 2 już wiele lat wcześniej przed jej rozpoznaniem częściej przechodzą infekcje i w związku z tym częściej zażywają antybiotyki, które według ich obserwacji zwiększają ryzyko zachorowania na tę chorobę. Wykazano, że osoby te jeszcze przed rozpoznaniem cukrzycy częściej dotknięte były infekcją dróg moczowych, infekcjami skórnymi czy infekcjami dróg oddechowych w porównaniu z grupą kontrolną[9]. W kwestii większego narażenia na infekcje należy również brać pod uwagę, iż ryzyko to jest większe u osób otyłych. Tym samym osoby te częściej zażywają antybiotyki, co dodatkowo zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy[2].

Często od rozwoju cukrzycy do jej rozpoznania mija wiele lat. Pojawiająca się w tym czasie hiperglikemia zaburza czynność układu immunologicznego i sprzyja infekcjom[10].

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że antybiotyki wpływają na insulinowrażliwość, na tolerancję glukozy i depozyty lipidowe (poprzez zmiany w mikroflorze jelit)[11].

W większości badań wykazano, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost tłuszczowej masy ciała oraz ogólny wzrost masy ciała (niezależnie od rodzaju stosowanego antybiotyku)[12].

Antybiotyki mogą wywierać bezpośredni wpływ na homeostazę glukozy u chorych na cukrzycę typu 2 niezależnie od zmian w mikroflorze jelit[13].

Reasumując, autorzy wywnioskowali na podstawie swoich badań, że chorzy z typem 2 cukrzycy w porównaniu z osobami bez cukrzycy częściej zażywali antybiotyki przed rozpoznaniem choroby. Powodem tego może być zarówno bezobjawowo przebiegająca cukrzyca, jak i stan przedcukrzycowy, które pociągają za sobą zwiększone ryzyko infekcji. Należy podkreślić również, że stosowanie antybiotyków może mieć wpływ na gospodarkę lipidową i węglowodanową.

Mikrobiota jelit wpływa na szlaki metaboliczne istotne w patogenezie otyłości, insulinooporności i cukrzycy. W najnowszych badaniach wykazano, że otyłości, insulinooporności i cukrzycy towarzyszyły zmiany w składzie mikrobioty oraz zmniejszenie zróżnicowania bakteryjnego w jelitach[14,15]. Co ciekawe, wykazano również zmiany w mikrobiocie jelitowej u chorych na cukrzycę typu 1[16]. Szczególne zmiany dotyczą Bacteroides i Firmicutes[14]. Antybiotykoterapia zmienia mikroflorę jelitową.

U chorych otyłych, z insulinoopornością oraz z cukrzycą obserwujemy utrzymywanie się subklinicznego stanu zapalnego. Wiele badań wskazuje, iż jelitowa mikrobiota bierze udział w przebiegu przewlekłego stanu zapalnego toczącego się w jelitach. Powoduje to zwiększoną przepuszczalność jelit dla endotoksyn nasilających insulinooporność[14]. Dowiedziono również, że wzrost bakteryjnego 16srDNA we krwi wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy u ludzi[17]. Nie należy także zapominać, że jelitowa mikrobiota produkuje krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które wywierają wpływ na jelitową glukoneogenezę, a poprzez to zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy[18].

Celem pracy autorów Boursi i wsp.[19] była ocena, czy wcześniejsze narażenie na antybiotyki (>1 raz w czasie ostatniego roku) zwiększa ryzyko cukrzycy. Autorzy do badania włączyli 208 002 chorych na cukrzycę i 815 576 osób zdrowych. Naukowcy wykazali, że pojedyncze zastosowanie terapii z użyciem antybiotyku nie zwiększa ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Zastosowanie 2 do 5 cykli terapii z użyciem antybiotyków zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.

Dotyczy to antybiotyków z grupy penicylin, cefalosporyn, makrolidów oraz chinolonów. Ryzyko to rośnie średnio o 8 proc. po zastosowaniu pochodnych penicylin (HR-1,08, 95 proc. CI 1,05?1,11) oraz o 15 proc. po zastosowaniu chinolonów (HR-1,15, 95 proc. CI 1,08?1,23). Ryzyko to rośnie szczególnie po zastosowaniu >5 cykli terapii z użyciem antybiotyków. Dotyczy to szczególnie antybiotyków z grupy chinolonów (HR-1,37, 95 proc. CI 1,19?1,58). Autorzy w swoich badaniach nie wykazali powiązania pomiędzy ryzykiem rozwoju cukrzycy ze stosowaniem leków przeciwwirusowych i przeciwgrzybiczych. Po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

W 2017 roku autorzy Ye M. i wsp.[20] pracujący w Edmonton w Kanadzie na Uniwersytecie Alberta przebadali związek pomiędzy stosowaniem antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy u osób dorosłych.

Autorzy w latach 2000-2008 zrandomizowali 29 878 osób w wieku 35-69 lat zamieszkujących stan Alberta, niecierpiących z powodu chorób nowotworowych. Ostatecznie po wykluczeniu części chorych z innych powodów obserwacją objęto 25 583 osoby. Spośród nich w okresie od 2000 do 2015 roku cukrzycę rozwinęło 1676, zaś wolnych od cukrzycy było 13 401 osób.
Po przeprowadzeniu badania autorzy stwierdzili, że osoby, które rozwinęły cukrzycę, miały niższe dochody, były gorzej wykształcone, miały wyższy wskaźnik BMI oraz mniejszy współczynnik aktywności fizycznej. Najciekawsze wyniki prezentuje tabela 3.

Z zaprezentowanych danych jasno wynika, że ryzyko rozwoju cukrzycy u leczonych antybiotykami szybko rośnie, i to wraz z ilością zastosowanych antybiotykoterapii. Autorzy porównali i dopasowali uzyskane dane do innych badanych parametrów. Po dopasowaniu danych do stosowania innych leków, rasy, rodzinnego ryzyka rozwoju cukrzycy, BMI i stylu życia nie odnotowali istotnych różnic statystycznych pomiędzy ilością cykli stosowanych antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy.

U osób stosujących 2-4 cykle antybiotykoterapii, jak i u tych stosujących 0-1 cyklu antybiotykoterapii ryzyko wynosiło 0,97 (95 proc. CI 0,83-1,13), zaś u stosujących ? 5 cykli antybiotykoterapii w stosunku do tych stosujących 0-1 wynosiło 0,98 (95 proc. CI 0,82-1,18)[20].
Autorzy reasumując stwierdzili, że wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy u stosujących antybiotyki mógł zależeć od innych, nieuwzględnionych przez innych autorów, czynników.

W celu uzyskania ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy antybiotyki zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy należy przeprowadzić dobrze przygotowane, randomizowane, wieloośrodkowe badania.

Piśmiennictwo:

1. Olczak-Pieńkowska A. ?Monitorowanie zużycia antybiotyków ? aktualne dane europejskie Aktualności Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków 2015?, 2, 1 ? 9.

2. Falagas M.E., Kompoti M. ?Obesity and infection? Lancet Infect Dis.2006, 6, 438?446.

3. K. Ogurtsova, J.D. da Rocha Fernandes, Y. Huang, U. Linnenkamp, L. Guariguata, D. Cavan, J.E. Shaw, L.E. Makaroff: IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040, Diab Res Clin Pract, 2017, 128, 40 ? 50

4. Qin J., Li Y., Cai Z., et al. ?Metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes?, Nature. 2012, 490, 55?60.

5. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I., et al. ?Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control?, Nature. 2013, 498 , 99?103.

6. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J.K. ?Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota?, ISME J. 2007, 1, 56?66.

7. Dethlefsen L., Relman D.A. ?Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation?, Proc Natl Acad Sci. 2010, 108 (Suppl 1) , 4554?4561.

8. Mikkelsen K.H., Knop FK, Frost M, Hallas J, Pottegard A. ?Use of Antibiotics and Risk of Type 2 Diabetes: A Population-Based Case-Control Study?, J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100, 3633-3640.

9. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk?, Eur J Endocrinol. 2015 , 172: 639-648.

10. Delamaire M., Maugendre D., Moreno M., Le Goff M.C., Allannic H. Genetet B. ?Impaired leucocyte functions in diabetic patients?, DiabetMed. 1997, 14, 29?34.

11. Cho I., Yamanishi S., Cox L., et al. ?Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity?, Nature. 2012, 488, 621-626.

12. DeSá Del Fiol F., Tardelli Ferreira, ACM, Marciano J.J., Marques MC. Sant Ana L.L. ?Obesity and the use of antibiotics and probiotics in rats?, Chemotherapy. 2015, 60 , 162?167.

13. Chou H.-W., Wang J.-L., Chang C.-H., Lee J.-J., Shau W.-Y., Lai M.-S. ?Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan?, Clin Infect Dis. 2013, 57, 971?980.

14. Tremaroli V., Backhed F. ?Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism?, Nature. 2012, 489, 242?249.

15. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G., et al. ?Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers?, Nature, 2013, 500, 541?546.

16. de Goffau M.C., Fuentes S., van den Bogert B., Honkanen H., de Vos W.M., Welling G.W., et al. ?Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children?, Diabetologia, 2014, 57, 1569?1577

17. Amar J., Serino M., Lange C., Chabo C., Iacovoni J., Mondot S., et al. ?Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept?, Diabetologia, 2011, 54, 3055?3061.

18. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A. et al. ?Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits?, Cell, 2014, 156, 84?96.

19. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk? Eur J Endocrinol. 2015, 172 , 639-648.

20. Ye M., Robson P.J., Eurich D.T., Vena J.E., Xu J.Y., Johnson J.A. ?Systemic use of antibiotics and risk of diabetes in adults: A nested case-control study of Alberta’s Tomorrow Project?, Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 20. doi: 10.1111/dom.13163.

Artykuł Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Chantal Mathieu z Belgijskiego katolickiego Uniwersytetu w Leuven, przewodniczącą Flamandzkiego Stowarzyszenia Diabetologów.

Pani Profesor, jak to jest, że mimo postępów w medycynie, cukrzyca typu 1 ? T1D ? wciąż pozostaje chorobą nieuleczalną? Co prawda od momentu zastosowania pierwszej insuliny powstało wiele nowych, doskonalszych jej rodzajów, ale to wciąż insulina, która pozwala żyć z chorobą, ale jej nie likwiduje.Jak długo jeszcze diabetyk będzie pozostawał diabetykiem? Dlaczego nauka nie może sobie z cukrzycą T1D poradzić?

To przypomina pytanie, które zapewne znają wszyscy rodzice podróżujący samochodem z małymi dziećmi. W pewnym momencie dzieci, siedzące na tylnych siedzeniach, zniecierpliwione pytają: ?Dlaczego tak długo jedziemy, jak długo jeszcze będzie ta podróż trwała??. I takie pytania często zadają nam chorzy i ich rodziny. Niektórzy, powołując się na sukcesy w medycynie, podają przykłady chorób, które udało się całkowicie wyeliminować, podczas gdy cukrzycę można uznać jedynie za chorobę przewlekłą.

I, podobnie jak ci rodzice, którzy odpowiadają, że już niedługo dotrą do celu, tak i my możemy dziś powiedzieć: ?Jesteśmy coraz bliżej mety?. A ponieważ rzeczywistość najczęściej jest inna niż ta postrzegana z tylnego siedzenia samochodu, możemy dodać, że ?jechaliśmy? o wiele szybciej, niż mogłoby się wydawać i ta jazda już niebawem powinna zakończyć się sukcesem.

Czy to oznacza, że już wiemy, jaka jest przyczyna T1D, a wiedząc, możemy zastosować nie tylko skuteczną terapię, ale i skuteczną profilaktykę, co równałoby się zwycięstwu nad tą chorobą?

To, że wiemy coraz więcej o patogenezie cukrzycy typu 1, jeszcze nie znaczy, że wiemy wszystko. Chociaż od dość dawna wiadomo, że jest to choroba autoimmunologiczna, wciąż badamy mechanizmy, które prowadzą do autoimmunizacji komórkowej, do procesu, w którym układ odpornościowy zaczyna produkować przeciwciała skierowane przeciwko tkankom własnego organizmu. W tym przypadku ? przeciwko komórkom beta wysp trzustkowych. W apoptozie tych komórek istotną rolę odgrywają cytotoksyczne limfocyty T ? CD8+. Te limfocyty u osób zdrowych mają rozpoznawać i niszczyć wrogów w postaci wirusów, bakterii czy grzybów, natomiast u chorych na cukrzycę typu 1 stają się zabójcami. Produkują substancje, które aktywują procesy prowadzące do śmierci komórek beta.

Jednak zdajemy sobie sprawę z tego, że powstanie i rozwój cukrzycy typu 1 jest wynikiem współdziałania wielu czynników, że w procesie destrukcji komórek trzustkowych biorą udział różne rodzaje komórek odpornościowych, to jest proces heterogeniczny.

Nasz układ odpornościowy został zaprogramowany tak, żeby nas bronić ? przed infekcjami, zakażeniami. Dlaczego więc jednych broni, a innych nie?

To właśnie jest pytanie, na które nie do końca znamy odpowiedź. W pewnym momencie limfocyty T, odpowiadające za kształtowanie się układu odpornościowego, zostają jakby przeprogramowane tak, by atakować komórki beta. Istnieją mechanizmy, które potrafią to skorygować, ale czasami nie działają. Autoimmunizacja limfocytów T może rozwinąć się jeszcze przed rozpoczęciem produkcji przeciwciał, tym samym stając się najwcześniejszym symptomem cukrzycy typu 1.

Badając mechanizmy powodujące cukrzycę typu 1, od samego początku wiedziałam, że należy podchodzić do tego pod różnymi kątami. Tak więc z jednej strony wraz z zespołem badaliśmy komórki produkujące insulinę, a z drugiej koncentrowaliśmy się na tym, jak i dlaczego układ odpornościowy staje się niebezpieczny dla tych komórek. Jednym z przełomów w tych badaniach było odkrycie, że istnieje związek między mikroflorą panującą w naszych jelitach a stanem trzustki. Zaobserwowaliśmy, że pewne bakterie, po zmodyfikowaniu genetycznym, mogą przywracać równowagę w układzie immunologicznym, co umożliwia trzustce wytwarzanie insuliny.

Tzw. kopenhaski model cukrzycy typu 1 zakłada, że proces destrukcji komórek trzustkowych wynika z równoczesnego działania czynników wewnątrzkomórkowych i czynników środowiskowych. Czy to oznacza, że takie czynniki jak rasa, klimat, wiek, styl życia, przebyte infekcje, geny wpływają na patogenezę tej choroby? Czy mogą ją wyzwalać?

Ponieważ jest to choroba o podłożu autoimmunologicznym, to wszystko, co może mieć wpływ na układ odpornościowy, może mieć związek z patogenezą cukrzycy typu 1. Aby lepiej zrozumieć związek pomiędzy zmianami zachodzącymi w funkcjonowaniu komórek beta, profilami odpornościowymi, czynnikami genetycznymi i środowiskowymi oraz ich rolą w pochodzeniu choroby, został stworzony program INNODIA. To największe na świecie międzynarodowe badanie, którego celem jest poznanie przyczyny czy też przyczyn cukrzycy typu 1, odkrycie sposobu na utrzymanie na odpowiednim poziomie produkowanej przez trzustkę insuliny oraz opracowanie nowych metod leczenia. A ma to umożliwić tworzona unikalna baza danych klinicznych i biobank pacjentów o wysokim ryzyku zachorowania na T1D i pacjentów z nowo rozpoznanym T1D. Koordynatorem projektu, realizowanego do października 2022 r., jest nasz uniwersytet w Leuven.

Polska również ma w tym projekcie swój udział.

Tak, Klinika Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach jest jednym z ośrodków prowadzących badania. I mam nadzieję, że, podobnie jak inne ośrodki biorące udział w projekcie, przyczyni się do ujarzmienia tej choroby. Bo brak skoordynowanych wysiłków, co miało miejsce do tej pory to jeden z czynników opóźniających drogę do sukcesu.

Studia doktoranckie robiła Pani, badając patogenetyczne i terapeutyczne aspekty interwencji immunologicznej w zwierzęcych modelach cukrzycy typu 1. Na ile te, badania na modelach zwierzęcych okazały się pomocne w Pani dalszych pracach?

Bez nich nie zrobilibyśmy dalszych kroków, to oczywiste. Jednak muszę powiedzieć, że modele zwierzęce dla T1D są dalekie od ideału, co niekiedy wiązało się z niewłaściwą interpretacją wyników, a tym samym opóźniało badania. Ale te trudności udało nam się przezwyciężyć.

Czy mogłaby Pani Profesor określić, biorąc pod uwagę dotychczasowe osiągnięcia, kiedy możemy się spodziewać leku na skuteczne wyleczenie cukrzycy typu 1, a ? idąc dalej ? na utrzymanie trzustki w takiej kondycji, żeby mogła produkować insulinę na wystarczającym dla organizmu poziomie?

Same odkrycia naukowców na pewno nie wystarczą. Do tego potrzeba współdziałania wielu stron, w tym przemysłu farmaceutycznego. I zrozumienia, że inwestycje w naukę są konieczne dla postępu. Tylko wtedy mamy szansę na uporanie się z chorobami.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Im lepiej poznamy patogenezę cukrzycy typu 1, tym większe szanse na jej wyleczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. n. med. Piotrem Dąbrowieckim, alergologiem z Wojskowego Instytutu Medycznego, przewodniczącym Polskiej Federacji Stowarzyszeń Chorych na Astmę, Alergię i POChP.

Gdy mówimy o smogu, to mamy na myśli przede wszystkim trzy rodzaje zanieczyszczeń: pył zawieszony, tlenki azotu i węglowodory aromatyczne. W jaki sposób oddziałują one na układ oddechowy i na organizm człowieka?

Zacznijmy od pyłu zawieszonego, bo to jest duży problem w Polsce. Jego działanie zależy od wielkości cząstek. Pył PM10 (o średnicy do 10 ?m) uszkadza przede wszystkim górne drogi oddechowe, wywołując stan zapalny nosa, gardła i krtani. PM5, PM2,5 i mniejsze cząstki, nawet tzw. ultra fine o średnicy mniejszej niż 0,1 ?m, penetrują bardzo głęboko do układu oddechowego, uszkadzają i powodują stan zapalny dolnych dróg oddechowych. Powstaje obrzęk błony śluzowej oskrzeli, nadmiar wydzieliny, czasem dochodzi do skurczu oskrzeli. Jeśli nie podejmiemy środków zaradczych w postaci zmniejszenia narażenia na działanie pyłów albo zastosowania leków, może dojść do rozwoju chorób takich jak astma oskrzelowa lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP).

Drobne cząstki pyłu oddziałują niekorzystnie nie tylko na układ oddechowy.

Mogą wnikać do pęcherzyka płucnego i przez barierę pęcherzykową przedostawać się do układu krążenia. To prowadzi do bardzo groźnych powikłań takich jak nasilenie miażdżycy, choroba wieńcowa, zawał, a także udar mózgu. Musimy więc zdawać sobie sprawę z tego, że pył zawieszony wnika przez układ oddechowy, uszkadzając go, ale również uszkadza w sposób bardzo istotny układ krążenia. Co więcej, ten pył ma na swojej powierzchni cząsteczki chemiczne. To mogą być takie groźne substancje jak węglowodory aromatyczne, czyli np. benzo(a)piren, także tlenki azotu, tlenki siarki, które wnikają razem z pyłem. One również przedostają się do układu krążenia przez barierę pęcherzykową.

Zatrzymajmy się jeszcze przy węglowodorach aromatycznych, drugich co do znaczenia zanieczyszczeniach powietrza.

One również mogą wywołać stan zapalny dróg oddechowych, nieżyt górnych i dolnych dróg oddechowych, wpływają na nasilenie miażdżycy. Ale są to także substancje onkogenne. Została udowodniona korelacja między ilością wdychanych węglowodorów aromatycznych a rozwojem raka płuca, a także innych narządów, np. pęcherza moczowego, u ludzi, którzy są eksponowani na nadmiar tych zanieczyszczeń. Co więcej, podnosi się rolę zarówno pyłów zawieszonych, jak i węglowodorów aromatycznych w wywoływaniu chorób neurologicznych. Wspomniałem już o udarze mózgu, który jest w zasadzie chorobą naczyniową, ale np. wzrasta ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera, rozwoju demencji starczej i różnego rodzaju chorób związanych z ograniczeniem zdolności poznawczych u ludzi oddychających powietrzem z nadmiarem zanieczyszczeń.

W mediach pojawiają się informacje, że np. mieszkańcy Krakowa wdychają tyle węglowodorów aromatycznych, jakby wypalali 2500 papierosów rocznie. To prawie 7 dziennie. Co Pan sądzi o takich porównaniach?

To porównanie PR-owe, nie naukowe, aczkolwiek dobre, ponieważ zmienia naszą optykę, pokazuje, że zanieczyszczenia powietrza mogą być równie groźne jak papierosy. Natomiast trudno jest określić konkretną liczbę. Na pewno jeśli chodzi o benzo(a)piren, nie ma w Polsce miejsca monitoringu, w którym nie byłoby przekroczenia normy. Można porównać ilość benzo(a)pirenu w dymie papierosowym i we wdychanym powietrzu i tak pewnie utworzono to porównanie. Jednak sam tego nie robiłem i nie było na ten temat żadnych recenzowanych medycznych publikacji. To jest takie publicystyczne porównanie niepotwierdzone badaniami naukowymi.

A jak zanieczyszczenia powietrza wpływają na osoby chore na astmę czy POChP?

Osoba chora na astmę już ma stan zapalny w układzie oddechowym i na to nakłada się stan zapalny wywoływany przez zanieczyszczenia powietrza. Mamy dużą ilość dobrze przeprowadzonych badań medycznych wskazujących, że u osób, które mieszkają na obszarach, gdzie jest nadmiar pyłu zawieszonego, zdecydowanie częściej występują zaostrzenia astmy. Liczba osób przyjmowanych do szpitala z tego powodu jest znacznie większa niż w grupie kontrolnej, do której należą ludzie oddychający czystym powietrzem. Potwierdza się to zarówno wśród dzieci, jak i osób dorosłych chorych na astmę oskrzelową. Leczenie tej choroby u osób oddychających zanieczyszczonym powietrzem jest trudniejsze. Natomiast gdy pacjenci przeprowadzą się do miejscowości, gdzie powietrze jest mniej zanieczyszczone, czy też wyjadą na turnus rehabilitacyjny lub na wakacje, nagle okazuje się, że mogą zmniejszyć ilość przyjmowanych leków. Poprawiają się u nich parametry spirometryczne. Podobna korelacja występuje wśród osób chorych na POChP.

Czy należałoby zalecać używanie domowych oczyszczaczy powietrza?

Warto pamiętać, że dom nas nie chroni przed nadmiarem zanieczyszczeń powietrza. Jeśli smog jest na zewnątrz, to ok. 70 proc. jego stężenia mamy również w mieszkaniach. Gdy pacjent ma objawy astmy czy POChP, to zastosowanie oczyszczacza powietrza zmniejsza ilość zanieczyszczeń w domu, gdzie spędza się wiele godzin. Poza tym te nowoczesne urządzenia pochłaniają również bakterie i alergeny. Jeśli weźmiemy pod uwagę, że połowa polskiego społeczeństwa to osoby z dodatnimi testami alergicznymi, to dla nich powietrze bez alergenów w domu też ma znaczenie.

A co Pan sądzi o używaniu masek przeciwpyłowych?

Stosowanie masek przez osoby zdrowe, które nie mają problemu z oddychaniem, ma sens. Gdy młody mężczyzna chce pobiegać w mieście, niech zakłada maskę i biega. Będzie miał trochę kataru, trochę kaszlu, ale jego życie nie będzie zagrożone. Natomiast gdy astmatyk czy osoba chora na POChP wychodzi na zewnątrz, a norma zanieczyszczeń jest przekroczona np. pięciokrotnie, to naraża się na ryzyko zaostrzenia choroby. Gdy założy maskę, to może być tak, że będzie ona go chronić, ale może też wyzwolić problemy z oddychaniem. Maskę dla osoby z chorobą płuc powinien dobierać lekarz pulmonolog lub alergolog po wykonaniu badania spirometrycznego, po zebraniu wywiadu i dokładnym zbadaniu pacjenta. Na pewno powinna być to maska profesjonalna z przynajmniej dwoma kanałami wlotowymi, które umożliwiają komfortowe oddychanie nawet w momencie, kiedy wysiłek oddechowy jest większy.

Mieszkańcom miast, szczególnie tych dużych, trudno uniknąć kontaktu z zanieczyszczeniami. Na co więc powinni zwracać uwagę?

Nie powinni bagatelizować objawów. Jeżeli nawet nie mają choroby przewlekłej ? astmy, POChP czy alergii, ale po wyjściu na zewnątrz czują się niekomfortowo, mają katar, kaszel, odkrztuszają wydzielinę, zawsze trzeba to zgłosić lekarzowi. Możemy bowiem mieć alergię, która nie została wykryta, może to być początek infekcji, a mogą to być też objawy indukowane przez nadmiar zanieczyszczeń w powietrzu, którym oddychamy. Lekarz powinien zastanowić się, czy nie doradzić pacjentowi zakupu oczyszczacza powietrza lub np. noszenia maski przeciwpyłowej. A może potrzebuje leczenia, bo ma niezdiagnozowaną dotychczas chorobę?

Rozmawiał Andrzej Dziurdzikowski

Artykuł Pacjenci z astmą i POChP cierpią intensywniej z powodu smogu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Zarówno zmienność genetyczna, jak i klasyczne czynniki środowiskowe nie wyjaśniają progresji występowania zaburzeń węglowodanowych w społeczeństwach krajów rozwiniętych i rozwijających się.

Badania epidemiologiczne i eksperymentalne sugerują znaczenie zanieczyszczenia powietrza jako czynnika ryzyka schorzeń kardiometabolicznych. Mechanizmy oddziaływania zanieczyszczenia powietrza na metabolizm węglowodanów są złożone i nie do końca poznane. Działania ograniczające zanieczyszczenie środowiska są obiecującą opcją profilaktyki zagrażającej światu pandemii cukrzycy.

Korelujący z rozwojem cywilizacyjnym wzrost zapadalności na choroby kardiometaboliczne, w tym cukrzycę typu 2, skłania do intensywnych poszukiwań czynnika sprawczego[1]. Ani zmienność genetyczna, ani klasyczne czynniki środowiskowe tj. nieprawidłowa dieta, mała aktywność fizyczna, stosowanie używek, czy mała ilość snu nie wyjaśniają bowiem stopnia wzrostu częstości występowania zaburzeń węglowodanowych w społeczeństwach krajów rozwiniętych i rozwijających się[2-5]. Wspólnym i narastającym w skali zjawiskiem w tych krajach jest natomiast radykalna zmiana warunków środowiska: zmniejszenie zasobów środowiska naturalnego i jego zanieczyszczenie.

Wynika to z dużej aktywności przemysłu oraz zmiany stylu życia ludzi ? swobodnego dostępu do źródeł energii, środków transportu, przetworzonej żywności itp. [6, 7]

Problem zanieczyszczenia powietrza w aspekcie epidemiologicznym

Kompleksowa ocena zanieczyszczenia środowiska i jego wpływu na ekosystem oraz zdrowie człowieka nie jest łatwa. Na zanieczyszczenie środowiska składają się bowiem zanieczyszczenie powietrza, gleby i wód gruntowych[8]. Wykazują one zmienność nasilenia w czasie, zależną m.in. od aktywności przemysłu i aktywności człowieka oraz od pory dnia i warunków klimatycznych tj. zmiany temperatury, wielkość opadów, ruchy mas powietrza wywołane wiatrami itp. Ich wpływ na organizmy żywe, w tym na ludzi, zależny jest od czasu ekspozycji i jej natężenia, współistniejących predyspozycji osobniczych i indywidualnej efektywności mechanizmów ochronnych. Warto zaznaczyć, że w sytuacji dużej mobilności ludzi związanej choćby z różnym miejscem zamieszkania, pracy, aktywności pozazawodowej czy wypoczynku, czasami trudno jest ustalić dla osoby badanej wiarygodny czas trwania i nasilenie ekspozycji.

Prowadzone od wielu lat obserwacje wskazują na szczególny wpływ zanieczyszczenia powietrza na zdrowie ludzi[9]. Już w 1958 roku został opublikowany pierwszy raport WHO dotyczący tego tematu, a kolejne wskazują narastanie skali problemu[10-12]. Uznanym wykładnikiem zanieczyszczenia powietrza jest stężenie pyłów zawieszonych o średnicy cząsteczek mniejszej niż 10 mikronów (PM10) składających się z różnych elementów materii organicznej i nieorganicznej. Z uwagi na penetrację do dróg oddechowych za szczególnie niebezpieczne dla zdrowia uznaje się cząstki zawieszone o średnicy mniejszej od 2.5 mikrona (PM2.5). Nie jest to frakcja jednorodna. Analiza chemiczna wskazuje w ich składzie m.in. metale (arsen, nikiel, kadm, ołów, glin, tytan, żelazo), wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne [benzo(a)piren, benzo(a)antracen, benzo(b)fluoranten, benzo(j)fluoranten, benzo(k)fluoranten], aniony (sód, potas, wapń, magnez, jon amonowy NH4+), kationy (siarczany SO4 2-, azotany NO3-, chlorki Cl-), formy związków węgla: węgiel organiczny (OC), węgiel elementarny (EC)[13]. Prowadzone rutynowo analizy zanieczyszczenia powietrza oceniają również stężenie ozonu i dwutlenku azotu. Źródłem pyłów są nie tylko zakłady przemysłowe, ale również środki transportu oraz gospodarstwa domowe stosujące dla celów opałowych złej jakości paliwa kopalne. Dodatkowym problemem o skali społecznej jest palenie tytoniu[12]. Według WHO z uwagi na szkodliwość dla zdrowia nie ma zalecanej granicy dolnej stężenia cząstek o średnicy mniejszej od 2.5 mikrona (czyli: im mniej tym lepiej), a dopuszczalna norma nie powinna przekraczać 10ug/m3 [15,16].

Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO Environment and Health Information System, ENHIS) z 2009 roku, w 357 miastach Europy (33 kraje) 83% populacji narażonej było na przekraczające normy stężenie PM10. Około 40 milionów mieszkańców

115 największych miast Unii Europejskiej eksponowanych jest na przekraczające normy stężenie co najmniej jednej substancji uznanej za zanieczyszczenie [17]. Skala problemu jest znacznie większa w krajach rozwijających się Ameryki Łacińskiej, Azji i Afryki, gdzie nie ma rutynowego monitorowania zanieczyszczeń, a ich normy przekraczane są nawet kilkunastokrotnie [18].

Ocenia się, że na obszarze świata objętym raportowaniem dla WHO ekspozycja na cząsteczki stałe zawieszone w gazie skraca przewidywany czas życia każdej osoby o 1 rok[17].

Wielokierunkowy wpływ zanieczyszczenia powietrza na zdrowie człowieka

W raporcie Europejskiej Agencji Środowiska wskazano m.in., że mimo obserwowanego w ostatnich dekadach zmniejszenia emisji i poziomu narażenia na działanie dwutlenku siarki, tlenku węgla, benzenu i ołowiu, jakość powietrza w dalszym ciągu stanowi bardzo ważne zagadnienie w sferze zdrowia publicznego, gospodarki i środowiska. W skali Europy, najbardziej szkodliwy wpływ na zdrowie ludzkie wywiera obecnie zanieczyszczenie powietrza pyłem zawieszonym i ozonem oraz reaktywnymi substancjami azotowymi i niektórymi związkami organicznymi. Najważniejszym źródłem bezpośredniej emisji do powietrza pyłu zawieszonego oraz rakotwórczych wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych jest spalanie w gospodarstwach domowych węgla i drewna. Negatywne skutki złej jakości powietrza dotyczą zarówno zurbanizowanych obszarów miejskich i zdrowia publicznego, jak i terenów zielonych, gdzie zaburzają funkcjonowanie ekosystemów[19].
Dane Organizacji Współpracy Gospodarczej i Rozwoju (Organisation for Economic Cooperation and Development, OECD) wskazują, że na świecie z powodu zanieczyszczenia powietrza umiera co roku około 3,5 mln ludzi[20]. Według WHO liczba ta może sięgać nawet 4,3 miliona[17]. Polskie statystyki są również niepokojące ? szacuje się, że w naszym kraju zła jakość powietrza jest przyczyną śmierci aż 45 tys. osób rocznie[20]. Europejska Agencja Środowiska ulokowała aż 6 polskich miast w pierwszej dziesiątce miast europejskich z największą liczbą dni w roku, w których przekroczono dobowe dopuszczalne stężenie pyłu PM10[19]. Jak podaje Naczelna Izba Kontroli (NIK), w Polsce latach 2009-2012 główną przyczyną zanieczyszczenia powietrza pyłem PM10 (od 82 proc. do 92,8 proc.) była tzw. niska emisja, pochodząca z domowych pieców i lokalnych kotłowni węglowych[21].

Człowiek przebywający w zanieczyszczonej atmosferze wraz z każdym oddechem inhaluje zawarty w powietrzu pył, a wraz z nim cząstki stałe, które penetrują drogi oddechowe inicjując w nich procesy zapalne i degeneracyjne. Badania doświadczalne oraz kliniczne wskazują, że patologia zainicjowana miejscowo w układzie oddechowym z czasem ulega uogólnieniu, co skutkuje wystąpieniem zmian w narządach odległych.

Raporty WHO od lat potwierdzają związek zanieczyszczenia powietrza ze zwiększoną zapadalnością na choroby płuc, choroby nowotworowe i sercowo-naczyniowe[11,12]. Istnieją dowody na związek narażenia na zanieczyszczenie powietrza w okresie prenatalnym z niską masą urodzeniową (będącą uznanym czynnikiem ryzyka m.in. rozwoju cukrzycy) i gorszym rozwojem psychofizycznym dzieci[22]. Badania epidemiologiczne wskazują również, że jest ono również niezależnym czynnikiem ryzyka przedwczesnej śmiertelności[23,24].

Zanieczyszczenie powietrza a metabolizm węglowodanów

Ostatnia dekada przyniosła ciekawe obserwacje dotyczące wpływu zanieczyszczenia powietrza na metabolizm węglowodanów. Temat ten, szczególnie w latach 2009-2014, był przedmiotem licznych metaanaliz, które podsumowywały wyniki nawet kilkumilionowych kohort[25-28]. Wykazały one, że efektem zanieczyszczenia powietrza są zaburzenia gospodarki węglowodanowej występujące niezależnie od wieku badanych, ich predyspozycji osobniczych (otyłość) czy czasu ekspozycji na PM. Co więcej, czasami obserwowano je nawet przy ekspozycji na pyły nie przekraczającej zalecanych norm.

Przykładowo, w metaanalizie 10 badań prospektywnych, którą opublikowali w 2012 roku Wang i wsp., obejmującej obserwacją 6-16 letnią 2,37 mln mieszkańców USA, Kanady i Europy, długotrwała ekspozycja na wysokie stężenia PM2.5 (średnie stężenie 15,2 ug/m2), PM10 (średnie stężenie 34,1 ug/m2) oraz dwutlenek azotu NO2 (średnie stężenie 24,6 ug/m2) zwiększała względne ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 odpowiednio: 1.28, 1.15, 1.12[27]. Puet i wsp. stwierdzili wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy o 4-15% na rozstęp międzykwartylowy (interquartile range, IQR) PM10, o 25% na IQR dwutlenku azotu i o 11% w przypadku zamieszkania w odległości mniejszej od 50 metrów od dużej ulicy[29].

Nawet w efekcie krótkotrwałej ekspozycji na zanieczyszczone powietrze obserwowano symptomy zaburzeń regulacji metabolizmu węglowodanów. I tak w obserwacji Brooka i wsp. już 5-dniowe narażenie na PM2.5 osób prezentujących nieprawidłową tolerancję glukozy skutkowało nasileniem insulinooporności[30].

W licznych publikacjach podkreśla się znaczenie ruchu ulicznego, jako istotnego czynnika ryzyka ekspozycji na zanieczyszczenia i wtórnie również ryzyka wystąpienia zaburzeń metabolicznych, wskazując niebezpieczeństwo mieszkania, spacerów z dziećmi oraz uprawiania innej aktywności fizycznej w bliskim sąsiedztwie tj. <50 metrów (<100 metrów) dużych dróg. Przykładowo, obserwacja dzieci mieszkających blisko ulic i narażonych na ekspozycję PM10 oraz NO2 wykazała zwiększenie ryzyka rozwoju insulinooporności[31]. Mieszkanie bezpośrednio przy ruchliwej drodze, lub w odległości mniejszej niż 100 metrów od niej, to w metaanalizie Zhao i wsp. niezależny czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. W dyskusji autorzy poza patognomoniczną rolą zanieczyszczeń powietrza rozważają również negatywny wpływ wywołanego ruchem ulicznym hałasu i związanych z nim zaburzeń snu[32]. Według literatury uwarunkowana hałasem zmiana jakości i długości snu jest uznanym predyktorem ryzyka DM2[33].

Niektóre prace sugerują częstsze występowanie zaburzeń węglowodanowych w efekcie narażenia na PM u kobiet[27]. Szukając wyjaśnienia tej obserwacji autorzy podkreślają tendencję do siedzącego trybu życia części kobiet, ich mniejszą mobilność (większe narażenie w zanieczyszczonych strefach zurbanizowanych), częstsze zakupy, spacery ?po mieście?, częstsze współistnienie otyłości ? uznanego czynnika ryzyka zaburzeń metabolicznych.

W większości prac analizowanymi czynnikami ryzyka było stężenie cząsteczek zawieszonych o średnicy 10 um i 2.5 um oraz stężenie dwutlenku azotu. Co interesujące wykazano występowanie zaburzeń metabolicznych nawet w warunkach dopuszczalnych zakresów stężeń wyżej wymienionych składowych pyłów. I tak np. ekspozycja na dwutlenek azotu, nie przekraczająca ustalonych przez WHO granic normy, stanowiła w badaniu Malmqvista i wsp. czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy i stanu przedrzucawkowego u kobiet ciężarnych[34]. W badaniu opublikowanym w 2010 roku w Diabetes Care, Pearson i wsp. stwierdzili znamienną zależność występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej ze stężeniem PM2.5 nawet w tych regionach USA gdzie nie były przekroczone normy PM2.5 (tj. <15 ug/m3), przy uwzględnieniu w analizie statystycznej klasycznych czynników ryzyka cukrzycy jak otyłość, dieta typu fast–food, aktywność fizyczna[35].

Według literatury występujące w efekcie ekspozycji na zanieczyszczone powietrze zaburzenia gospodarki węglowodanowej prezentują spektrum różnych patologii: od cech nasilenia insulinooporności, przez podwyższenie glikemii na czczo, wzrost częstości występowania nieprawidłowej tolerancji węglowodanów, po zwiększenie zapadalności na cukrzycę. Jak wykazało badanie prospektywne populacji 397 niemieckich dziesięciolatków już w tej grupie wiekowej zanieczyszczenie powietrza wpływa na insulinooporność. I tak stwierdzono wzrost wskaźnika HOMA-IR o 17% na każde 2SD wzrostu stężenia NO2, o 18,7% na każde 2SD wzrostu stężenia PM<10um oraz o 7.2% na każde 500 metrów bliskości miejsca zamieszkania do dużej drogi[36]. Zarówno u osób zdrowych, jak i tych, którzy chorują na cukrzycę, w sytuacji narażenia na zanieczyszczone powietrze obserwowano tendencję do występowania wyższych stężeń hemoglobiny glikowanej HbA1c, uznanej za wykładnik stanu gospodarki węglowodanowej. W badaniach Chuanga i wsp. z 2010 roku narażenie na PM10 mieszkańców Tajwanu skutkowało dysregulacją ciśnienia tętniczego, występowaniem zaburzeń profilu lipidowego i stężenia HbA1c[37]. W dalszej obserwacji w populacji ogólnej narażonej na zanieczyszczenie powietrza związane z ruchem ulicznym stwierdzono wyższe stężenia HbA1c[37]. W 2014 roku opublikowano badanie autorów niemieckich, w którym podjęto próbę oceny wpływu ekspozycji na PM10 na wyrównanie metaboliczne w grupie ponad 9 tysięcy osób ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2. Stwierdzono korelację niższego stężenia HbA1c w surowicy z mniejszą ekspozycją na PM10. W dyskusji autorzy sugerują, że wtórna do zanieczyszczenia powietrza gorsza kontrola metaboliczna cukrzycy może skutkować z biegiem czasu rozwojem późnych powikłań mikro- i makroangiopatycznych, co ostatecznie pogarsza długoterminowe rokowanie chorych[38]. W populacji Rancho Bernardo Study wzrost stężenia HbA1c nawet u osób bez cukrzycy wiązał się ze zwiększeniem (1.26) względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej[39]. W obserwacji licznych autorów narażenie na zanieczyszczenie powietrza, w tym także zanieczyszczenia związane z ruchem ulicznym, pogarsza rokowanie chorych z cukrzycą i jest czynnikiem ryzyka większej chorobowości oraz śmiertelności w tej grupie osób[40, 41, 42].

Szlak patogenetyczny od patologii płuc do rozwoju zaburzeń metabolizmu węglowodanów

Szeroko rozważanym w literaturze tematem jest szlak patogenetyczny prowadzący od patologii płuc tj. miejsca aspiracji zanieczyszczeń, do rozwoju zaburzeń metabolizmu węglowodanów. Obserwacje kliniczne popierają wyniki badań eksperymentalnych prowadzonych na zwierzętach i wskazują na wczesne poekspozycyjne uruchomienie reakcji zapalnej w tkance płucnej. W obserwacji Salvi?ego i wsp. z 1999 roku już krótkotrwała ekspozycja zdrowych ochotników na cząsteczki zawieszone we wdychanym powietrzu skutkowała ?łagodnym zapaleniem? układu oddechowego[43]. Znajdujące się we wdychanym powietrzu cząsteczki uruchamiają reakcję zapalną kilkoma torami. Układ odpornościowy rozpoznaje antygeny za pośrednictwem receptorów TRL
(toll-like receptors), których ekspresję stwierdza się na znajdujących się na powierzchni komórek prezentujących antygen tj. komórkach dendrytycznych, regulatorowych limfocytach T oraz limfocytach B, a także m.in. komórkach nabłonka płuc. Ulegają one pobudzeniu drogą bezpośrednią przez składowe biologiczne tj. bakterie, wirusy, grzyby, endotoksyny lub drogą pośrednią przez wtórne mediatory tj. oksydowane lipidy, wolne rodniki tlenowe, cytokiny. Po pobudzeniu receptory TRL indukują zarówno wrodzoną, jak i nabytą odpowiedź immunologiczną[44]. Sugeruje się, że uruchomienie reakcji zapalnej w płucach może wynikać z wywołanej przez PM modyfikacji oksydacyjnej zawartego w płynie oskrzelikowym surfaktantu. Jego zmieniona struktura może zaburzać fizjologiczne działanie przeciwzapalne będące efektem hamowania szlaku sygnałowego receptorów typu TRL 2 i 4[45]. W inicjowanie reakcji zapalnej włączone są również receptory NOD-podobne (NOD-like receptors), obecne w cytoplazmie większości typów komórek, rozpoznające cząsteczki PAMP mikroorganizmów w cytoplazmie, których aktywacja prowadzi do powstania wielocząsteczkowego kompleksu zwanego inflamasomem, promującego apoptozę lub proces zapalny. O rodzaju rozwijającej się odpowiedzi immunologicznej decyduje rodzaj receptorów rozpoznających antygen, ale także rodzaj ligandu wiążącego się z receptorem. Szlaki sygnałowe uruchamiane przez receptory rozpoznające antygen prowadzą do aktywacji czynników transkrypcyjnych, m.in. NF?B i tą drogą uruchamiają ekspresję licznych genów odpowiedzialnych za produkcję cytokin, chemokin i enzymów prozapalnych tj. czynnik martwicy nowotworów (Tumor Necrosis Factor ?, TNF?), interleukiny[44].

Badania wskazują na pobudzenie zapalne oskrzelikowych makrofagów, które uwalniają cytokiny (tj. IL-1, TNF alfa, IL-6) i chemokiny, mogące stymulować odpowiedź komórkową ze strony szpiku i śledziony. Makrofagi mogą wychwytywać cząsteczki zanieczyszczeń i uruchamiać odpowiedź immunologiczną w innych narządach limfatycznych drogą prezentacji limfocytom T przez komórki dendrytyczne. Zawarte w pyle organiczne związki chemiczne (np. aldehydy) mogą przechodzić do krążenia systemowego i powodować uogólniony stan zapalny naczyń. Do uruchomienia systemowego stanu zapalnego może prowadzić również pobudzenie włókien aferentnych centralnego układu nerwowego[45].

Drugim istotnym szlakiem patogenetycznym uruchamianym przez zawieszone w pyle cząsteczki inhalowane do dróg oddechowych jest stres oksydacyjny. PM2.5 zawiera liczne cząsteczki prooksydacyjne tj. metale (żelazo, chrom, nikiel, cynk), które mogą wyzwalać tworzenie nadtlenków i innych wolnych rodników ROS, ale także policykliczne węglowodory aromatyczne, które przechodząc cykl oksydo-redukcyjny generują wolne rodniki tlenkowe[46]. W badaniach na zwierzętach już krótkotrwała, 9-dniowa ekspozycja na PM powodowała ekspresję genów antyoksydacyjnych, co korelowało z poziomem dysmutazy. W dalszym etapie badań nadekspresja dysmutazy zapobiegała wystąpieniu stresu oksydacyjnego w płucach, ale także w tkankach obwodowych: krążących leukocytach i aorcie; obserwowano zmniejszenie ogólnoustrojowego stresu oksydacyjnego oraz rozwoju oporności insulinowej i stanu zapalnego w naczyniach[47]. Do rozwoju/nasilenia stresu oksydacyjnego prowadzi również narażenie na dym tytoniowy i ozon, a także inne choroby układu oddechowego tj. infekcje dróg oddechowych i astma. Badania dowodzą związku powyższych stanów z insulinoopornością i predyspozycją do rozwoju cukrzycy[47]. Droga uogólnienia stresu oksydacyjnego nie jest jasna. Sugeruje się, że stres oksydacyjny w płucach powoduje oksydację lipidów (np. POVPC), które przechodzą do innych tkanek wyzwalając tam dalsze tkankowo-specyficzne patologie za pośrednictwem oddziaływania z receptorami TRL4[48].
W efekcie powyższych inicjujących patologii dochodzi do rozwoju subklinicznego systemowego stanu zapalnego i aktywacji układowego stresu oksydacyjnego. Skutkują one wielokierunkowo, prowadząc do zaburzeń metabolizmu na poziomie wątroby, brunatnej i białej tkanki tłuszczowej, mięśni szkieletowych i naczyń[49, 50].

Badania wskazują, że pierwszym afektowanym układem jest układ naczyniowy, na który przenoszą się zarówno stres oksydacyjny, jak i stan zapalny zainicjowane w tkance płucnej pod wpływem PM[45,47,48]. Skutkuje to dysfunkcją endotelium. W układzie naczyniowym obserwuje się również tendencję do wazokonstrykcji i tworzenia zakrzepów. Dochodzi do nadreaktywności układu sympatykomimetycznego. Te zmiany predysponują do występowania powikłań sercowo-naczyniowych i mogą stanowić wyjaśnienie zwiększonego ryzyka chorobowości i śmiertelności w grupie osób narażonych na zanieczyszczenia powietrza. Znaczenia stresu oksydacyjnego w patogenezie stymulowanej PM insulinooporności naczyń może dowodzić fakt zmniejszenia ww. wskutek doświadczalnego zastosowania antyoksydantów[47].

W efekcie ekspozycji na zanieczyszczenia powietrza w wątrobie obserwuje się nasilenie glukoneogenezy, zaburzenie gromadzenia glikogenu oraz gromadzenia depozytów lipidowych. Obraz fenotypowy jest podobny do niealkoholowego stłuszczenia wątroby[51, 52]. Towarzyszą temu cechy stresu retikulum endoplazmatycznego, procesu włączonego w rozwój insulinooporności i cukrzycy[45, 47]. W tkance tłuszczowej obecne są cechy stanu zapalnego[53]. Obserwuje się nacieki makrofagów. Nadmierna lokalna produkcja TNF alfa może indukować lipolizę, czym można wytłumaczyć małe wymiary adipocytów. Stwierdza się zaburzenia działania adipokin tj. adiponektyna, rezystyna i leptyna. W brązowej tkance tłuszczowej obserwuje się dysfunkcję mitochondriów. W mięśniach szkieletowych natomiast dominuje insulinooporność[45].

Sugeruje się, że PM2.5 mogą działać prodiabetogennie za pośrednictwem centralnego układu nerwowego. Być może wpływają one na podwzgórze na ośrodki głodu oraz sytości[54]. Wyniki obserwacji dotyczących działania ozonu na organizm sugerują jego bezpośredni apoptotyczny wpływ na komórki beta trzustki[55]. Mechanizmy molekularne zmian narządowych predysponujących do zaburzeń metabolizmu glukozy omówili szeroko w swoich opracowaniach m.in. Rajagopalan i Brook (2012), Liu i wsp. (2013), Rao i wsp. (2015), Yan i wsp. (2016)[44,45,54,56].

Prawdopodobnie istnieje podatność osobnicza na rozwój patologii narządowych w efekcie narażenia na zanieczyszczenia powietrza. W przypadku skutków kardiometabolicznych czynnikami ryzyka są zapewne zaawansowany wiek, palenie tytoniu, astma, poważne infekcje dróg oddechowych tj. grypa[47].

Reasumując, zanieczyszczenie powietrza jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia cukrzycy i innych zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Mechanizmy oddziaływania zanieczyszczenia powietrza na metabolizm węglowodanów są złożone i nie do końca poznane. Każde działanie mające na celu ograniczenie zanieczyszczenia środowiska jest korzystne również z punktu widzenia zmniejszenia skali problemu chorób kardiometabolicznych.

Piśmiennictwo:

1. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Jan;87(1):4-14.
2. Psaltopoulou T, Ilias I, Alevizaki M. The role of diet and lifestyle in primary, secondary, and tertiary diabetes prevention: a review of meta-analyses. Rev Diabet Stud. 2010 Spring;7(1):26-35.
3. Schulze MB, Hu FB. Primary prevention of diabetes: what can be done and how much can be prevented? Annu Rev Public Health. 2005;26:445-67.
4. Hu FB. Globalization of diabetes: the role of diet, lifestyle, and genes. Diabetes Care. 2011 Jun;34(6):1249-57.
5. Zhang N, Du SM, Ma GS. Current lifestyle factors that increase risk of T2DM in China. Eur J Clin Nutr. 2017 Jul;71(7):832-838.
6. Wheeler BW, Lovell R, Higgins SL, White MP, Alcock I et al. Beyond greenspace: an ecological study of population general health and indicators of natural environment type and quality. Int J Health Geogr. 2015 Apr 30;14:17.
7. McMichael AJ. The urban environment and health in a world of increasing globalization: issues for developing countries. Bull World Health Organ. 2000;78(9):1117-26.
8. Główny Inspektorat Ochrony Środowiska. Stan środowiska w Polsce. Sygnały 2016. Biblioteka Monitoringu Środowiska Warszawa 2017
9. Lipfert FW. Long-Term Associations of Morbidity with Air Pollution: A Catalogue and Synthesis. J Air Waste Manag Assoc. 2017 Jul 5. doi: 10.1080/10962247.2017.1349010.
10. World Health Organisation. WHO Expert Consultation: Available evidence for the future update of the WHO Global Air Quality Guidelines World Health Organisation. Meeting Report. Bonn Germany. 2015. http//www.who.int
11. World Health Organisation. Ambient air pollution: global assessment of exposure and burden of disease. ISBN 978 92 4 151135 3. http//www.who.int
12. World Health Organisation. Review of evidence on health aspects of air pollution.- REVIHAAP Project. WHO 2013. http//www.who.int
13. Inspekcja Ochrony Środowiska. Analiza stanu zanieczyszczenia powietrza pyłem PM10 i PM2,5 z uwzględnieniem składu chemicznego pyłu oraz wpływu źródeł naturalnych. Raport syntetyczny. Zabrze, kwiecień 2011
14. Carlsson S, Andersson T, Araghi M, Galanti R, Lager A et al. Smokeless tobacco (snus) is associated with an increased risk of type 2 diabetes: results from five pooled cohorts. Intern Med. 2017 Feb 6. doi: 10.1111/joim.12592.
15. World Health Organisation.WHO Air quality guidelines for particulate matter, ozone, nitrogen dioxide and sulfur dioxide Global update 2005. Summary of risk assessment. 2006 http//www.who.int
16. Krzyżanowski M, Cohen A. Update of WHO air quality guidelines. Air Qual Atmos Health, 2008, 1: 7?13
17. http//www.euro.who.int/en/health-topics/environment-and-health/air-quality/data-and-statistics
18. Gall ET, Carter EM, Earnest CM, Stephens B. Indoor air pollution in developing countries: research and implementation needs for improvements in global public health. Am J Public Health. 2013 Apr;103(4):e67-72.
19. European Environment Agency. Air quality in Europe – 2016 report. ISBN 978-92-9213-824-0 doi:10.2800/413142
20. https://data.oecd.org/
21. Naczelna Izba Kontroli. Ochrona powietrza przed zanieczyszczeniami. Warszawa 2014. www.nik.gov.pl
22. Lertxundi A, Baccini M, Lertxundi N, Fano E, Aranbarri A et al. Exposure to fine particle matter, nitrogen dioxide and benzene during pregnancy and cognitive and psychomotor developments in children at 15 months of age. Environ Int. 2015 Jul;80:33-40.
23. Guo Y, Ma Y, Zhang Y, Huang S, Wu Y, Yu S, Zou F, Cheng J. Time series analysis of ambient air pollution effects on daily mortality. Environ Sci Pollut Res Int. 2017 Jul 13.
24. Di Q, Wang Y, Zanobetti A, Wang Y, Koutrakis P et al. Air Pollution and Mortality in the Medicare Population. N Engl J Med. 2017 Jun 29;376(26):2513-2522.
25. Balti EV, Echouffo-Tcheugui JB, Yako YY, Kengne AP. Air pollution and risk of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Nov;106(2):161-72.
26. Eze IC, Hemkens LG, Bucher HC, Hoffmann B, Schindler C, Künzli N, Schikowski T, Probst-Hensch NM. Association between ambient air pollution and diabetes mellitus in Europe and North America: systematic review and meta-analysis. Environ Health Perspect. 2015 May;123(5):381-9.
27. Wang B, Xu D, Jing Z, Liu D, Yan S, Wang Y. Effect of long-term exposure to air pollution on type 2 diabetes mellitus risk: a systemic review and meta-analysis of cohort studies. Eur J Endocrinol. 2014 Nov;171(5):R173-82.
28. Meo SA, Memon AN, Sheikh SA, Rouq FA, Usmani AM, Hassan A, Arian SA. Effect of environmental air pollution on type 2 diabetes mellitus. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Jan;19(1):123-8. PubMed PMID: 25635985.
29. Puett RC, Hart JE, Schwartz J, Hu FB, Liese AD, Laden F. Are particulate matter exposures associated with risk of type 2 diabetes? Environ Health Perspect. 2011 Mar;119(3):384-9.
30. Brook RD, Xu X, Bard RL, Dvonch JT, Morishita M et al. Reduced metabolic insulin sensitivity following sub-acute exposures to low levels of ambient fine particulate matter air pollution. Sci Total Environ. 2013 Mar 15;448:66-71.
31. Thiering E, Cyrys J, Kratzsch J, Meisinger C, Hoffmann B et al. Long-term exposure to traffic-related air pollution and insulin resistance in children: results from the GINIplus and LISAplus birth cohorts. Diabetologia. 2013 Aug;56(8):1696-704.
32. Wesselink AK, Carwile JL, Fabian MP, Winter MR, Butler LJ et al. Residential Proximity to Roadways and Ischemic Placental Disease in a Cape Cod Family Health Study. Int J Environ Res Public Health. 2017 Jun 24;14(7). pii: E682. doi: 10.3390/ijerph14070682.
33. Cappuccio FP, D’Elia L, Strazzullo P, Miller MA. Quantity and quality of sleep and incidence of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):414-20.
34. Malmqvist E, Jakobsson K, Tinnerberg H, Rignell-Hydbom A, Rylander L. Gestational diabetes and preeclampsia in association with air pollution at levels below current air quality guidelines. Environ Health Perspect. 2013 Apr;121(4):488-93.
35. Pearson JF, Bachireddy C, Shyamprasad S, Goldfine AB, Brownstein JS. Association between fine particulate matter and diabetes prevalence in the U.S. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2196-201.
36. Thiering E, Cyrys J, Kratzsch J, Meisinger C, Hoffmann B, Berdel D, von Berg A, Koletzko S, Bauer CP, Heinrich J. Long-term exposure to traffic-related air pollution and insulin resistance in children: results from the GINIplus andLISAplus birth cohorts. Diabetologia. 2013 Aug;56(8):1696-704.
37. Chuang KJ, Yan YH, Cheng TJ. Effect of air pollution on blood pressure, blood lipids, and blood sugar: a population-based approach. J Occup Environ Med. 2010 Mar;52(3):258-62.
38. Tamayo T, Rathmann W, Krämer U, Sugiri D, Grabert M, Holl RW. Is particle pollution in outdoor air associated with metabolic control in type 2 diabetes? PLoS One. 2014 Mar 11;9(3):e91639. doi: 10.1371/journal.pone.0091639.
39. Cohen BE, Barrett-Connor E, Wassel CL, Kanaya AM. Association of glucose measures with total and coronary heart disease mortality: does the effect change with time? The Rancho Bernardo Study. Diabetes Res Clin Pract. 2009 Oct;86(1):67-73.
40. Raaschou-Nielsen O, S?rensen M, Ketzel M, Hertel O, Loft S, Tj?nneland A, Overvad K, Andersen ZJ. Long-term exposure to traffic-related air pollution and diabetes-associated mortality: a cohort study. Diabetologia. 2013 Jan;56(1):36-46.
41. Zanobetti A, Schwartz J. Are diabetics more susceptible to the health effects of airborne particles? Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):831-3.
42. Beelen R, Raaschou-Nielsen O, Stafoggia M, Andersen ZJ et al. Effects of long-term exposure to air pollution on natural-cause mortality: an analysis of 22 European cohorts within the multicentre ESCAPE project. Lancet. 2014 Mar 1;383(9919):785-95.
43. Salvi S, Blomberg A, Rudell B, Kelly F, Sandström T, Holgate ST, Frew A. Acute inflammatory responses in the airways and peripheral blood after short-term exposure to diesel exhaust in healthy human volunteers. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Mar;159(3):702-9.
44. Rao X, Patel P, Puett R, Rajagopalan S. Air pollution as a risk factor for type 2 diabetes. Toxicol Sci. 2015 Feb;143(2):231-41.
45. Rajagopalan S, Brook RD. Air pollution and type 2 diabetes: mechanistic insights. Diabetes. 2012 Dec;61(12):3037-45.
46. Ghio AJ, Carraway MS, Madden MC. Composition of air pollution particles and oxidative stress in cells, tissues, and living systems. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2012;15(1):1-21.
47. Haberzettl P, O’Toole TE, Bhatnagar A, Conklin DJ. Exposure to Fine Particulate Air Pollution Causes Vascular Insulin Resistance by Inducing Pulmonary Oxidative Stress. Environ Health Perspect. 2016 Dec;124(12):1830-1839.
48. Kampfrath T, Maiseyeu A, Ying Z, Shah Z, Deiuliis JA et al. Chronic fine particulate matter exposure induces systemic vascular dysfunction via NADPH oxidase and TLR4 pathways. Circ Res. 2011Mar 18;108(6):716-26.
49. Potera C. Toxicity beyond the lung: connecting PM2.5, inflammation, and diabetes. Environ Health Perspect. 2014 Jan;122(1):A29.
50. Hoffmann B, Moebus S, Dragano N, Stang A, Möhlenkamp S et al. Chronic residential exposure to particulate matter air pollution and systemic inflammatory markers. Environ Health Perspect. 2009 Aug;117(8):1302-8.
51. Zheng Z, Xu X, Zhang X, Wang A, Zhang C et al. Exposure to ambient particulate matter induces a NASH-like phenotype and impairs hepatic glucose metabolism in an animal model. J Hepatol. 2013 Jan;58(1):148-54.
52. Tarantino G, Capone D, Finelli C. Exposure to ambient air particulate matter and non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2013 Jul 7;19(25):3951-6.
53. Sun Q, Yue P, Deiuliis JA, Lumeng CN, Kampfrath T, Mikolaj MB et al. Ambient air pollution exaggerates adipose inflammation and insulin resistance in a mouse model of diet-induced obesity. Circulation. 2009 Feb 3;119(4):538-46.
54. Liu C, Ying Z, Harkema J, Sun Q, Rajagopalan S. Epidemiological and experimental links between air pollution and type 2 diabetes. Toxicol Pathol. 2013 Feb;41(2):361-73.
55. Hathout EH, Beeson WL, Ischander M, Rao R, Mace JW. Air pollution and type 1 diabetes in children. Pediatr Diabetes. 2006 Apr;7(2):81-7.
56. Yan Z, Jin Y, An Z, Liu Y, Samet JM, Wu W. Inflammatory cell signaling following exposures to particulate matter and ozone. Biochim Biophys Acta. 2016 Dec;1860(12):2826-34.

Artykuł Związek zanieczyszczenia powietrza z występowaniem zaburzeń gospodarki węglowodanowej, w tym cukrzycy typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.