Najnowsze badania przeprowadzone przez naukowców ze St. Jude Children’s Research Hospital we współpracy z University Health Network’s Princess Margaret Cancer Centre w Toronto wykazały, że moment, w którym zdrowe limfocyty B przekształcają się w komórki nowotworowe, ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi na leczenie w B-ALL – najczęstszej postaci ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci

Badacze zbudowali referencyjny atlas pojedynczych komórek opisujący normalny rozwój limfocytów B u człowieka. Następnie porównali dane z tego atlasu z sekwencjonowaniem pojedynczych komórek z próbek od pacjentów z B-ALL oraz z informacjami o przebiegu choroby. Pozwoliło to ustalić, na jakim etapie różnicowania limfocyt B zatrzymuje się w procesie nowotworzenia i jaki to ma wpływ na reakcję na terapię.

Kluczowe wnioski z badania:

• Nie tylko klasyczny etap pro- i pre-limfocyta B jest źródłem białaczki, ale również mniej dojrzałe i bardziej dojrzałe komórki mogą przekształcać się w komórki nowotworowe w różnych podtypach B-ALL.
• Limfocyty pochodzące z wcześniejszych etapów rozwoju zachowują większą elastyczność i potencjał do zmiany linii komórkowej, co wiąże się z większą odpornością na leczenie.
• Naukowcy opracowali również nowy „wskaźnik multipotencji”, który mierzy udział komórek o wysokim potencjale rozwojowym w nowotworze i dobrze koreluje z wynikami leczenia. Taki biomarker może w przyszłości wspierać np. personalizację terapii.

– To badanie wypełnia ważną lukę w naszej wiedzy o rozwoju limfocytów B i łączy pochodzenie komórek nowotworowych z klinicznie istotnymi cechami choroby – podkreśla dr Charles Mullighan, współautor pracy i zastępca dyrektora St. Jude Comprehensive Cancer Center.

Rozpoznanie, kiedy dokładnie w procesie różnicowania limfocyty B stają się nowotworowe, może oznaczać lepsze przewidywanie, które podtypy B-ALL są bardziej oporne na standardową chemioterapię, a także wskazać nowe cele terapeutyczne czy lepsze dopasowanie leczenia do profilu pacjenta.

Typ B to najczęstsza postać ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), szczególnie u dzieci. Terapię najczęściej opiera się na kombinacjach chemioterapii, których skuteczność w dużej mierze zależy od biologii nowotworu i jego podatności na leki. Uwolnienie dokładniejszych narzędzi do oceny tej biologii może zwiększyć szanse na sukces leczenia i zmniejszyć odsetek nawrotów.

Więcej o tej pracy oraz szczegóły dotyczące metodologii można znaleźć w artykule opublikowanym w Nature Cancer oraz w komunikacie prasowym St. Jude Children’s Research Hospital.

Artykuł Etap rozwoju limfocytów B wpływa na skuteczność leczenia białaczki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Grzyb Aspergillus flavus, znany głównie z produkcji toksycznych aflatoksyn i skojarzeń z tzw. klątwą faraona, może kryć w sobie również potencjał terapeutyczny. Najnowsze badania naukowców z Uniwersytetu Pensylwanii ujawniają, że mikroorganizm ten wytwarza wyjątkowe związki chemiczne, które mogą mieć zastosowanie w leczeniu nowotworów krwi, a zwłaszcza białaczki

Aspergillus flavus to grzyb, który naturalnie występuje w glebie i często atakuje ziarna zbóż czy orzechy. Produkuje silnie rakotwórcze aflatoksyny. To właśnie jego obecność w grobowcach egipskich faraonów mogła przyczynić się do nagłych zgonów niektórych archeologów, dając początek legendzie o „klątwie”.

Jednak badacze z Pensylwanii przyjrzeli się innym produktom metabolicznym tego grzyba. Zespół pod kierunkiem prof. Douglasa A. Mitchella odkrył i opisał nową klasę związków naturalnych: asperigimycyny, złożone peptydy cykliczne należące do tzw. RiPP-ów (peptydów syntetyzowanych rybosomalnie i poddawanych późniejszym modyfikacjom). Asperigimycyny charakteryzują się rzadką strukturą chemiczną; zawierają aż siedem pierścieni (są heptacykliczne), a w ich skład wchodzą m.in. fragmenty benzofuranu i indolu. Odkryto je w wyniku szczegółowej analizy genomu grzyba oraz dzięki zaawansowanym technikom spektrometrii mas i krystalografii.

Jak wykazały eksperymenty in vitro, niektóre asperigimycyny wykazują silne działanie cytotoksyczne względem komórek ostrej białaczki szpikowej (AML), hamując ich wzrost i proliferację. Zdaniem autorów badania związki te mogą stanowić punkt wyjścia do opracowania nowych leków przeciwnowotworowych, zwłaszcza dla trudnych do leczenia nowotworów hematologicznych.

Chociaż wyniki są bardzo obiecujące, to badania znajdują się na wczesnym etapie. Związki nie zostały jeszcze przetestowane w organizmach żywych (in vivo), a ich pełen profil toksyczności i farmakokinetyki wymaga dalszych analiz.

Zespół planuje kontynuować badania nad modyfikacjami chemicznymi asperigimycyn, by zwiększyć ich skuteczność i selektywność wobec komórek nowotworowych. Prace te mogą doprowadzić do stworzenia zupełnie nowej klasy leków onkologicznych, opartych na produktach grzybowych – tych samych, które niegdyś wzbudzały grozę wśród archeologów.

Źródło: Nature

Artykuł „Klątwa faraona” może pomóc w leczeniu raka? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Przewlekła białaczka szpikowa stanowi 2% wszystkich białaczek. W Polsce roczna zapadalność wynosi ok. 0,7 przypadków na 100 tys. Przełomem w jej leczeniu stały się inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL. Wraz z ich wdrożeniem rozpoczęła się nowa era leczenia tej choroby, która od tego momentu ze śmiertelnej stała się chorobą przewlekłą ? mówi prof. Tomasz Sacha, kierownik Oddziału Klinicznego Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Jeszcze 25 lat temu pacjenci z przewlekłą białaczką szpikową od momentu postawienia diagnozy mieli przed sobą ok. 4-5 lat życia. Wówczas była to choroba śmiertelna, dziś z pewnością żaden lekarz nie powiedziałby tak o niej.

Dziś przewlekłą białaczkę szpikową możemy traktować jako jedną z chorób przewlekłych. Ja sam mówiłem kiedyś, że ona jest jak cukrzyca. Ale teraz wiem, że się myliłem. Nie, nie dlatego, że jednak nie może być chorobą przewlekłą, ale dlatego, że cukrzycy, przynajmniej obecnie, jeszcze nie da się wyleczyć, a przewlekłą białaczkę szpikową właściwie już tak. Oznacza to, że w leczeniu tej choroby osiągamy coraz większą skuteczność.

To choroba rzadka?

Ma taki status, z uwagi na częstotliwość występowania. Stanowi 2% wszystkich białaczek. W Polsce roczna zapadalność wynosi ok. 0,7 przypadków na 100 tys., w innych krajach europejskich 0,9-1,1 na 100 tys. mieszkańców. Tym, co w momencie diagnozy różni naszych pacjentów od chorych w innych krajach, jest średnia liczba krwinek białych. W Polsce waha się ona od 100 do 300 tys., w innych krajach od kilkunastu do kilkudziesięciu tysięcy. To pokazuje, że wciąż mamy problem ze zgłaszalnością do lekarza, z wykonywaniem podstawowych badań laboratoryjnych. Dlatego białaczki są w Polsce wykrywane często przypadkowo, przy okazji badań z innych powodów. A wystarczyłoby podstawowe badanie krwi obwodowej, żeby lekarz już mógł mieć wskazówkę. Ostateczne rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej jest możliwe po wykryciu chromosomu Philadelphia badaniem cytogenetyczmym lub genu BCR-ABL metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ lub łańcuchowej reakcji polimerazy.

Kiedyś podstawowe badania morfologiczne były konieczne przy podejmowaniu pracy, znajdowały się w pakiecie badań profilaktycznych. I wskazane byłoby ponowne ich włączenie. Teraz, w czasie pandemii, tych badań wykonuje się jeszcze mniej, dlatego z pewnością będziemy mieć mniej rozpoznań.

A diagnostykę, jeśli chodzi o rozpoznawanie białaczek, mamy podobno całkiem niezłą.

Istotnie, mamy bardzo dobrze zorganizowane certyfikowane laboratoria diagnostyczne, porównywalne do tych zachodnich. Śmiało mogę powiedzieć, że diagnostyka w tym przypadku stoi u nas na światowym poziomie. I ta cytogenetyczna, i ta molekularna. Nasze krakowskie laboratorium uzyskało certyfikat laboratorium narodowego i jest odpowiedzialne od lat za proces standaryzacji innych krajowych pracowni biologii molekularnej, połączonych w funkcjonalną sieć. Mamy specjalną platformę wymiany doświadczeń, regularnie odbywają się spotkania zespołów tych laboratoriów, co ułatwia nam śledzenie nowości i wdrażanie nowych metod, pomagających z wielką precyzją śledzić skuteczność leczenia, kiedy już zostanie podjęte.

Co przede wszystkim można uznać za czynnik, który sprawił, że z przewlekłą białaczką szpikową można dziś żyć długie lata, że da się ją wyleczyć?

Przełomem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej stały się inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL. Wraz z ich wdrożeniem rozpoczęła się nowa era leczenia tej choroby, która od tego momentu ze śmiertelnej stała się chorobą przewlekłą.

Pierwszym lekiem z tej grupy był imatynib, badany od 1998 r., a udostępniony do rutynowego leczenia już w 2000 r. Był on pierwszym lekiem z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych. Wkrótce potem zaczęły pojawiać się kolejne, kolejnych generacji ? dazatynib, nilotynib, bosutynib, ponatynib. Każdy z nich ma specyficzny profil działania, co jest o tyle istotne, że w genie BCR-ABL pojawiają się mutacje, których jest już ich ponad 130. Powodują one, że jedne leki mogą być bardziej skuteczne od  innych  u  konkretnego pacjenta. Kiedy jako pierwszy pojawił się imatynib i wiązano z nim ogromne nadzieje okazało się, że jest spora grupa pacjentów, którzy  go  nie  tolerują lub dość szybko wytwarza się u nich oporność na ten lek. Dlatego zaczęto opracowywać nowe leki z tej grupy ? drugiej generacji.

Jaki jest nadrzędny cel terapeutyczny leków z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, niezależnie od różnic w ich profilu działania?

To się wiąże z osiąganiem remisji choroby, a tu wyróżniamy trzy rodzaje: remisję hematologiczną, kiedy wszystkie parametry krwi obwodowej wracają do normy, remisję cytogenetyczną, kiedy w konwencjonalnym badaniu cytogenetycznym wyraźnie widać zmniejszenie ilości komórek szpikowych zawierających chromosom Philadelphia (najlepiej do poziomu zerowego) i remisję molekularną, kiedy następuje zmniejszenie liczby transkryptów genu BCR-ABL, najlepiej do poziomu niewykrywalnego.

Jednym z leków drugiej generacji jest bosutynib. Czym wyróżnia się na tle innych?

Kiedy już w drugim roku stosowania pojawiły się informacje, że imatynib nie jest odpowiednim lekiem dla każdego pacjenta z przewlekłą białaczką szpikową, zaczęto opracowywać nowe leki, ale niektóre z nich również nie dawały oczekiwanych rezultatów u każdego pacjenta, co wiązało się z profilem pojawiających się mutacji w genie BCR-ABL. Poza tym niekiedy, w przypadku niektórych leków, dochodziło do uciążliwych działań niepożądanych ze strony wielu układów: sercowo-naczyniowego, pokarmowego, oddechowego, do zaburzeń metabolicznych lub krzepnięcia. Bosutynib na tym tle wyróżniał się korzystnie. Jego skuteczność została udowodniona we wszystkich stadiach choroby, w pierwszej i kolejnych liniach leczenia. Ma bardzo dobry profil bezpieczeństwa. A jeśli chodzi o działania niepożądane, to dotyczą one głównie układu pokarmowego i są to np. biegunki łatwo poddające się leczeniu objawowemu. Bardzo rzadko przy jego stosowaniu występują powikłania sercowo-naczyniowe, podwyższenie stężenia cukru we krwi, co o wiele częściej ma miejsce podczas terapii niektórymi spośród inhibitorów kinaz tyrozynowych.

Bosutynib  jest  bardzo  dobrze  tolerowany  także przez osoby starsze, obciążone wieloma schorzeniami współistniejącymi. W przypadku  takich  pacjentów  stosowanie leków powodujących objawy niepożądane w innych narządach mogłoby doprowadzić do zaostrzenia tych schorzeń. A to niewątpliwie miałoby wpływ na całość terapii antynowotworowej.

Terapia bosutynibem jest komfortowa dla chorych prowadzących aktywne życie zawodowe,  gdyż  są  to  tabletki  przyjmowane  tylko  raz dziennie.

W cukrzycy, na co już zwrócił Pan uwagę, leczenie trwa do końca życia. Inhibitory kinaz tyrozynowych dały szansę, że na jakimś etapie leczenie przewlekłej białaczki szpikowej będzie można przerwać.

Tak, to rewolucja w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Te leki dają na tyle głęboką odpowiedź molekularną, i to bardzo szybko, że w jakimś momencie, oczywiście po zastosowaniu czułej techniki diagnostycznej, która to potwierdzi, będzie można w ogóle odstawić leczenie. Na podstawie dotychczasowych obserwacji już wiadomo, że u ok. 50% pacjentów, którzy uzyskują głęboką i trwającą minimum dwa lata odpowiedź molekularną, choroba nie wraca po odstawieniu leczenia. Pierwszym inhibitorem, w którego Charakterystyce Produktu Leczniczego zapisano możliwość odstawienia leczenia u pacjentów z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, był nilotynib.

Czy widzi Pan kolejne leki z tej grupy, leki kolejnych generacji?

Tak, mamy już dostępny inhibitor działający według innego mechanizmu. Sądzę, że na tych preparatach się nie zakończy, że będą powstawały nowe, jeszcze skuteczniejsze i jeszcze bezpieczniejsze.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Tomasz Sacha: Coraz skuteczniejsze leczenie przewlekłej białaczki szpikowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Zespoły mielodysplastyczne to bardzo różnorodna grupa chorób nowotworowych szpiku, które są związane z mutacjami komórki macierzystej. To choroba osób starszych, powyżej 70. roku życia. Najczęstszym objawem jest niedokrwistość, dlatego objawy kliniczne to np. zawroty głowy, uczucie zmęczenia, zmniejszenie tolerancji wysiłku, duszność, bladość skóry, śluzówek ? mówi dr n. med. Katarzyna Budziszewska, hematolog, kierownik Oddziału Diagnostyku Hematologicznej w IHIT w Warszawie i konsultant wojewódzki w dziedzinie hematologii dla województwa mazowieckiego.

Często mówi się o szpiczakach, białaczkach, chłoniakach; rzadko o zespołach mielodysplastycznych (MDS). Co to za choroby?

Zespoły mielodysplastyczne to bardzo różnorodna grupa chorób nowotworowych szpiku, które są związane z mutacjami komórki macierzystej. Mutacje te prowadzą do zmian dysplastycznych w szpiku, czyli nieprawidłowego dojrzewania komórek i nadmiernej ich proliferacji. Konsekwencją tych zmian są cytopenie obwodowe, czyli obniżenie liczby krwinek białych, krwinek czerwonych, płytek krwi. Do 2000 roku zespoły mielodysplastyczne nie były w zasadzie traktowane jak choroba nowotworowa, raczej jako stan przedbiałaczkowy, ponieważ mają dużo wspólnego z białaczką, a ich naturalna historia jest związana z transformacją do ostrej białaczki szpikowej. Jednak zespoły mielodysplastyczne tym różnią się od ostrej białaczki szpikowej, że zmutowane, nadmiernie proliferujące komórki zachowują zdolność do apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci. Dlatego, chociaż w szpiku znajduje się dużo komórek układu krwiotwórczego, to we krwi pojawiają się niedobory krwinek: albo wszystkich, albo tylko jednej linii, np. krwinek czerwonych, białych krwinek, płytek krwi.

Za każdym razem MDS muszą przekształcić się w ostrą białaczkę?

Tak, jeśli patrzylibyśmy na naturalny przebieg choroby. Jednak już w momencie rozpoznania MDS oceniamy stopień ryzyka transformacji ? to międzynarodowy wskaźnik prognostyczny, na podstawie którego dzielimy zespoły mielodysplastyczne na zespoły niższego stopnia ryzyka transformacji i wyższego stopnia ryzyka. W przypadku zespołów niższego ryzyka czas przeżycia pacjenta jest znacznie dłuższy ?przy bardzo niskim ryzyku  to nawet 8-9 lat. W przypadku wysokiego ryzyka okres transformacji do ostrej białaczki jest krótki, czasem nawet poniżej jednego roku.

Kto najczęściej choruje?

To choroba osób starszych, powyżej 70. roku życia. Zachorowalność rośnie wraz z wiekiem; po 60. roku życia w każdej dekadzie podwaja się.

Jakie objawy powinny zaniepokoić? Co może wskazywać na MDS?

Objawy są związane z tym, co dzieje się we krwi pacjenta. Najczęstszym objawem jest niedokrwistość: występuje u 90 proc. pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, dlatego objawy kliniczne są związane z niedokrwistością: to np. zawroty głowy, uczucie zmęczenia, zmniejszenie tolerancji wysiłku, duszność, bladość skóry, śluzówek.

Drugą formą cytopenii jest zmniejszona liczba białych krwinek, a zwłaszcza neutrofilii (granulocytów). Pojawia się wówczas neutropenia; pacjenci mają zwiększoną zapadalność na infekcje, zdarzają się np. nawracające zapalenia gardła, anginy, zakażenia układu moczowego, a nawet ciężkie infekcje. Trzecią grupą krwinek są płytki krwi, niezbędne w procesie krzepnięcia. U pacjentów mających zmniejszoną liczbę płytek krwi występuje zwiększona skłonność do krwawień. Pojawiają się samoistnie występujące zasinienia, drobne, czerwone kropeczki na skórze jak ukłucia szpilką? tzw. skaza małopłytkowa.

Jak można leczyć zespoły mielodysplastyczne?

Inaczej leczymy zespoły niższego, inaczej wyższego ryzyka. W zespołach niższego ryzyka okres przeżycia i transformacji do ostrej białaczki jest wieloletni, dlatego celem leczenia jest poprawa hematologiczna w zakresie podwyższenia poziomu tych krwinek, których niedobór dominuje w obrazie morfologicznym krwi. W przypadku zespołów wyższego ryzyka chcielibyśmy wpłynąć na naturalny przebieg choroby, wydłużyć czas przeżycia.

Ponad 70 proc. pacjentów z MDS to pacjenci niskiego ryzyka. Najczęściej występuje u nich  niedobór krwinek czerwonych, dlatego najistotniejsze jest leczenie niedokrwistości. Pierwszą linią leczenia u tych pacjentów są leki stymulujące powstawanie krwinek czerwonych w szpiku, jak np. erytropoetyna. Są one skuteczne u pacjentów na wczesnym etapie choroby, jednak odpowiedź na takie leczenie zwykle trwa 1-2 lata. Niestety, aż 50 proc. pacjentów już w momencie rozpoznania MDS jest uzależnionych od transfuzji, muszą otrzymywać przetoczenia krwi. Transfuzje są nieodzownym elementem leczenia: w przebiegu zespołów mielodysplastycznych niższego ryzyka 80 proc. pacjentów będzie wymagało przetoczeń krwi. Są one niezwykle ważne, ratują życie, jednak naszym marzeniem jest to, żebyśmy mieli leki, które mogą zapobiec transfuzjom.

Dlaczego tak ważne jest to, żeby leki zapobiegające transfuzjom były dostępne?

Transfuzje ratują życie, nie są jednak wolne od pewnych powikłań, nie tylko związanych bezpośrednio z podaniem krwi, ale też konsekwencji odległych, związanych z immunizacją, czyli uczulaniem się na obce krwinki. Każda porcja krwi niesie też pewną porcję żelaza. To żelazo jest w organizmie odkładane w narządach, np. w sercu, wątrobie, trzustce, przysadce mózgowej, powodując ich uszkodzenie. Po wielu przetoczeniach może dość do ich niewydolności.

Tak więc krew to nie tylko dar życia, ale też objawy uboczne związane z przetoczeniami. Dlatego potrzebne są leki, które mogłyby spowodować, że pacjenci będą mieć mniej transfuzji lub zupełnie się od nich uniezależnią.

Czy takie leki są już dostępne?

Zespoły mielodysplastyczne to grupa bardzo różnych chorób. W zespołach niskiego ryzyka wyróżniamy m.in. pacjentów z tzw. pierścieniowymi syderoblastami, z hipoplastycznym zespołem mielodysplastycznym, czy z pewną mutacją genetyczną określaną jako zespół 5q minus. Dla każdej z tych grup powinniśmy  zaproponować nieco inne leczenie.

Dla  chorych z obecnością pierścieniowatych syderoblastów pojawiło się światło w tunelu ?niedawno został zarejestrowany nowy lek: luspatercept, który wykazał się dużą skutecznością w uniezależnieniu od przetoczeń. Dzięki leczeniu nim co trzeci-czwarty pacjent uniezależnia się od transfuzji. Dla tych chorych to ogromna radość. Są w stanie zaakceptować każdy lek, który uniezależni ich od transfuzji,  stosowanych  niekiedy  co miesiąc, a nawet  co dwa tygodnie. To bardzo obciążające, ci chorzy praktycznie nie funkcjonują rodzinnie, społecznie, są poddawani ciągłym hospitalizacjom związanym z leczeniem. Dlatego tak ważne jest, żebyśmy mieli szansę stosowania przynajmniej w niektórych grupach pacjentów leków, które dają szansę na uniezależnienie od transfuzji.

Jak wiele osób ma MDS i jak duża grupa już dziś mogłaby skorzystać z takiego leczenia?

Zapadalność na zespoły mielodysplastyczne w Europie wynosi 3,5-4 na 100 tys. Szacuje się, że w Polsce rocznie zapada na MDS ok. 1000-1500, spośród których 1000-1200 ma zespoły mielodysplastyczne niskiego ryzyka. Jest prowadzony rejestr zespołów mielodysplastycznych przez dr. Krzysztofa Mądrego w ramach sekcji MDS Polskiej  Grupy Leczenia Białaczek: rocznie jest do zgłaszanych do tego rejestru ok. 700-800 osób, jednak na pewno nie są to wszyscy chorzy. Sądzę, że ok. 4,5-5 tys. osób w Polsce choruje na  MDS. Zespoły mielodysplasczne z obecnością pierścieniowatych syderoblastów stanowią 5 proc. przypadków. Na dziś więc do leczenia luspaterceptem kwalifikowałaby się niewielka grupa: ok. 150 chorych.

Jest Pani współautorką raportu na temat krwi, opracowanego przez Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów. Jakie były wnioski z tego raportu, jeśli chodzi o pacjentów uzależnionych od przetoczeń?

Raport ?Krew: lek, wartość, zasób? jest częścią ogólnoeuropejskiej inicjatywy; jego powstanie przyspieszyła pandemia COVID-19, gdy okazało się, że podaż krwi jest ograniczona. Nie zwiększa się ona w Polsce od kilku lat. Na dziś jesteśmy samowystarczalni, jeśli chodzi o krew, należy jednak czynić starania, by zwiększyć liczbę krwiodawców. Raport ma za zadanie też uświadomić, że 2/3 pacjentów, którzy otrzymują transfuzje, to pacjenci z chorobami przewlekłymi. Oni żyją dzięki przetoczeniom krwi.

Drugim ważnym elementem raportu jest przybliżenie zarządzania krwią: jakim pacjentom, kiedy, przy jakich wartościach hemoglobiny należy przetaczać krew. Jednym z wniosków raportu jest to, że bardzo potrzebne są leki, które mogą uniezależnić pacjentów od przetoczeń. Chorzy na MDS to największa grupa pacjentów z chorobami przewlekłymi, która wymaga przetoczeń. Dzięki stosowaniu takich leków, pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi mogliby mieć rzadziej przetoczenia. Jednocześnie też krew, której oni nie musieliby dostać, można by było przetoczyć innemu pacjentowi. Dlatego pacjenci z nadzieją czekają na decyzje o refundacji nowych leków, które zmniejszają konieczność transfuzji krwi.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Dr n. med. Katarzyna Budziszewska: Potrzebne są leki zastępujące konieczność przetaczania krwi pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Obecnie mamy nowe sposoby leczenia w pierwszej linii. Jednym z ich  jest połączenie wenetoklaksu z obituzumabem. Atutem tej terapii jest to, że jest ona stosowana przez czas określony: 12 miesięcy ? mówi prof. Iwona Hus, przewodnicząca Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, kierownik Oddziału Chorób Układu Chłonnego w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie. 

Jak w świetle nowych zaleceń Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) wyglądają możliwości leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej dla polskich pacjentów?

Niestety, w świetle zaleceń ESMO dostęp do leczenia PBL dla polskich pacjentów w pierwszej linii wygląda źle. Już we wcześniejszych zaleceniach ESM0, opublikowanych w 2015 roku, lekiem z wyboru dla chorych z delecją 17/mutacją TP53 był ibrutynib lub – jeśli pacjent nie kwalifikuje się do ibrutynibu – wenetoklaks. W Polsce do dziś nie ma dostępu do nowych terapii dla pacjentów z tymi zaburzeniami genetycznymi, otrzymują oni immunochemioterapię, podczas gdy nie jest ona już dla nich zalecana.

Celem badań klinicznych, które nadal są prowadzone, jest możliwość zastosowania nowych terapii przez czas określony. W monoterapii zarówno ibrutynib, jak wenetoklaks, są stosowane w sposób ciągły, jednak wtedy może pojawić się kwestia działań niepożądanych, pogorszenia jakości życia oraz wysokich kosztów terapii. Dlatego próbowano tak skonstruować badania kliniczne i tak dobrać terapie, żeby można było stosować leczenie przez czas określony. W badaniu trzeciej fazy połączenie wenetoklaksu z rytuksymabem (stosowane przez dwa lata) było porównywane z bendamustyną i rytuksymabem. Okazało się, że znacznie większe korzyści odnieśli chorzy leczeni wenetoklaksem i rytuksymabem: zarówno jeśli chodzi o odsetki remisji i czas do progresji choroby, jak i czas całkowitego przeżycia. Korzyści były związane z uzyskaniem głębszej odpowiedzi, czyli eradykacją minimalnej choroby resztkowej.

Natomiast w badaniu klinicznym 3. Fazy CLL14 u chorych, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej immunochemioterapii w pierwszej linii zastosowano przez 12 miesięcy wenetoklaks w połączeniu z obinutuzumabem. Wenetoklaks jest inhibitorem BCL2, lekiem o dosyć uniwersalnym mechanizmie działania: hamuje białko, które blokuje śmierć komórek nowotworowych. Obinutuzumab to przeciwciało monoklonalne anty CD20, o działaniu silniejszym niż rytuksymab. W badaniu CLL14 uzyskano istotnie większe odsetki remisji, wydłużenie czasu do progresji choroby, w porównaniu do dotychczasowego standardu, czyli połączenia obinutuzumabu z chlorambucylem. Uzyskano również istotnie większą eradykację choroby resztkowej.

Jest to nowa jakość leczenia, dlatego ten schemat znalazł się w zaleceniach ESMO 2020. Nie uzyskano różnicy w całkowitym czasie przeżycia, trzeba jednak pamiętać, że PBL jest chorobą przewlekłą, a w dobie nowoczesnego leczenia – jeszcze bardziej przewlekłą. W związku z tym  potrzebny jest długi czas, by ocenić różnicę w całkowitym przeżyciu. Kolejną ważną kwestią jest też to, że ten schemat jest również skuteczny u chorych z delecją 17p/mutacją TP53. Pomimo że w badaniu CLL14 populacją badaną byli chorzy niekwalifikujący się do intensywnej immunochemioterapii, to zarówno FDA, jak EMA zarejestrowały ten schemat u wszystkich chorych na PBL w pierwszej linii leczenia. Niestety, w Polsce nie mamy dostępności do takiego schematu – dla żadnej grupy chorych.

Obecnie w Polsce jest możliwość stosowania wenetoklasu z rytuksymabem w drugiej linii leczenia. Dlaczego tak ważne byłoby zastosowanie połączenia wenetoklaksu z obinutuzumabem już w pierwszej linii leczenia?

Im wcześniej zastosujemy nowe metody leczenia, tym są one skuteczniejsze. To również pokazywały badania nad ibrutynibem: im wcześniej leczenie było rozpoczynane, tym jego wyniki były lepsze niż w kolejnych liniach. Terapia wenetoklaksem i obinutuzumabem zastosowana w pierwszej linii wywołuje u dużej części pacjentów głęboką remisję i eradykację choroby resztkowej.

Eredykacja choroby resztkowej to większa szansa, że choroba nie powróci?

O eradykacji minimalnej choroby resztkowej mówimy, gdy liczba komórek nowotworowych w szpiku kostnym i krwi spada poniżej jednej komórki na 10 tys. zdrowych leukocytów. Pacjenci, u których udało się wyeliminować minimalną chorobę resztkową, mają znacznie lepsze rokowanie, niż ci, u których nie udało się jej uzyskać. Uzyskanie eradykacji choroby resztkowej koreluje z czasem odpowiedzi na leczenie i oznacza, że ta odpowiedź jest dłuższa. To bardzo istotne, ponieważ wiadomo, że organizm trudniej znosi kolejne terapie.

Stosowanie wenetoklaksu z obinotuzumabem jest o tyle istotne, że jest to leczenie przez czas określony: podajemy je przez rok. Potem, jeśli odpowiedź jest głęboka, pacjent może przez długi czas nie otrzymywać leczenia. Przewlekła białaczka limfocytowa to choroba osób starszych, dlatego bardzo ważny jest jak najdłuższy czas bez leczenia. Jeżeli po pewnym czasie pojawiłby się nawrót choroby, to można wenetoklaks zastosować jeszcze raz (jeśli wcześniejsza odpowiedź była długa) albo inną terapię celowaną, np. ibrutynib. Wenetoklaks jest lekiem, który pozwala uzyskać eradykację minimalnej choroby resztkowej, a jeśli połączymy go z przeciwciałem anty-CD20, to odsetek chorych z eradykacją choroby resztkowej jest jeszcze większy. Sądzę, że leczenie ograniczone w czasie to leczenie przyszłości. W zaleceniach towarzystw naukowych, w tym ESMO, wyraźnie widać odejście od immunochemioterapii, a przede wszystkim od chemioterapii, na rzecz nowoczesnego leczenia.

Tak jak Pani Profesor wspomniała, to leczenie jest zalecane wszystkim pacjentom, jednak gdyby wyodrębnić grupę pacjentów, którzy najbardziej skorzystaliby z takiej terapii?

W badaniu klinicznym, rejestracyjnym, uczestniczyli pacjenci, którzy nie kwalifikują się do intensywnej immunochemioterapii. Uważam, że ważne by było, żeby takie leczenie mogli również otrzymywać chorzy z delecją 17p/mutacją TP53, a także pacjenci z niezmutowanymi genami dla IGVH, ponieważ również oni gorzej odpowiadają na immunochemioterapię.

Jak wygląda kwestia działań niepożądanych?

W badaniu brali udział pacjenci, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej immunochemioterapii, tak więc to byli pacjenci starsi, bardziej obciążeni chorobami współistniejącymi. Oczywiście, to leczenie na pewno nie jest pozbawione toksyczności, podobnie jak każde skuteczne leczenie, jednak nawet biorąc pod uwagę, że grupą leczoną byli chorzy niekwalifikujący się do intensywnej immunochemioterapii, a tolerancja leczenia była dobra, to widać, że leczenie jest stosunkowo bezpieczne. Na pewno bardzo byśmy chcieli, żeby ten schemat był dostępny w Polsce – dla dobra pacjentów.

Jak obecnie wygląda sytuacja pacjentów hematoonkologicznych w dobie pandemii?

To bardzo trudny czas zarówno dla lekarzy, jak dla pacjentów, ponieważ w wielu ośrodkach hematologicznych jest spora liczba zakażonych pacjentów. Chemioterapia i osłabienie odporności narażają pacjentów na ciężki przebieg COVID-19. Często nie możemy pacjentów leczyć, wiele oddziałów jest zamkniętych. Nie wiemy też, kiedy możemy pacjentów ponownie zacząć leczyć, po przebyciu zakażenia COVID-19.

Widzimy też, że pacjenci zgłaszają się do ośrodków hematoonkologicznych z opóźnieniem, mają poważniejsze objawy, również dlatego, że jest utrudniony dostęp do lekarzy pierwszego kontaktu, do diagnostyki. Niestety, przekłada się to na ich gorsze rokowanie.

Artykuł Terapia ograniczona w czasie w PBL to leczenie przyszłości pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Leczenie ponatynibem może stanowić pomost do wykonania allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych u osób, które się do takiego leczenia kwali?kują ? mówi z prof. Tomasz Sacha, kierownik Oddziału Klinicznego Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) jest jedną z pierwszych chorób nowotworowych, w których leczeniu zastosowano lek celowany molekularnie ? imatynib. To całkowicie zmieniło rokowania pacjentów. Jak częsty jest to obecnie nowotwór? Kto choruje na niego najczęściej?

Przewlekła białaczka szpikowa stanowi 2 proc. wszystkich białaczek. Jest to nowotwór, który spełnia kryteria choroby rzadkiej. Roczna zapadalność na PBSz w Polsce wynosi 0,7 na 100 tys. osób. Oznacza to, że w mieście takim jak Kraków, który ma ponad 900 tys. mieszkańców, co roku będziemy rozpoznawać ok. siedmiu nowych przypadków tej białaczki.

W innych krajach Europy zapadalność roczna wynosi od 0,9 do 1,1 na 100 tys. osób, czyli jest większa. Po części jest to związane z tym, że w naszym kraju niezbyt często wykonuje się morfologię krwi obwodowej. Kiedyś było to badanie obowiązkowe w ramach medycyny pracy, dlatego byliśmy zobowiązani regularnie je wykonywać. Jednak kilkanaście lat temu wykreślono je z listy badań obowiązkowych dla pracowników.

O tym, że pacjenci z PBSz są w Polsce rozpoznawani później niż w innych krajach UE świadczy również to, że średnia liczba krwinek białych w chwili diagnozy wynosi ponad 100 tys., a czasami nawet 300 tys., podczas gdy u pacjentów z krajów Europy Zachodniej jest to od kilkunastu do kilkudziesięciu tysięcy.

Nieco częściej na PBSz chorują mężczyźni niż kobiety. Średnia wieku przy rozpoznawaniu tej białaczki wynosi od 50 do 57 lat. Jednak choruje na nią również spora grupa osób młodszych. Bardzo rzadko PBSz dotyczy dzieci.

Czy znane są czynniki ryzyka zachorowania na tę białaczkę?

Tak naprawdę czynniki etiologiczne przewlekłej białaczki szpikowej nie są dobrze poznane, poza jednym, którym jest promieniowanie jonizujące. Jest to jedyny czynnik patogenetyczny, który ma udowodniony wpływ na ryzyko zachorowania na PBSz. Wynika to z faktu, że promieniowanie jonizujące wywołuje pewne zmiany genetyczne, które mogą powstawać również spontanicznie w naszym organizmie i które prowadzą do rozwoju PBSz.

W większości przypadków tej białaczki mamy do czynienia z jedną zmianą genetyczną, napędzającą powstawanie i namnażanie się komórek nowotworowych. Jest to tzw. gen fuzyjny BCR-ABL zlokalizowany na skróconym chromosomie 22 pary tzw. chromosomie Filadelfia. Gen koduje białko, które ma aktywność kinazy tyrozynowej i pobudza w niepohamowany sposób podziały komórek.

Identyfikacja i scharakteryzowanie genu BCR-ABL doprowadziło do opracowania leku celowanego molekularnie, który znalazł zastosowanie w onkologii ? imatynibu. Jak to zmieniło sytuację pacjentów?

Imatynib, wprowadzony do leczenia PBSz w ramach badania klinicznego w 1998 r., jest pierwszym lekiem z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych (IKT). Blokuje działanie kinazy będącej produktem genu BCR-ABL. Dzięki temu zostają zahamowane mechanizmy napędzające podziały komórkowe, komórki wchodzą w prawidłowy cykl komórkowy i w apoptozę, czyli proces programowanej śmierci.

Imatynib jest lekiem bardzo skutecznym i stosuje się go do dziś w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową. W dużym badaniu klinicznym, w którym porównywano ten lek z wcześniej stosowanym modelem terapii, okazało się, że po 10 latach aż 92 proc. pacjentów z PBSz odpowiadających na imatynib wciąż żyje. Śmiertelność roczna tych chorych jest mniejsza niż 1 proc., zatem niższa niż w zdrowej populacji. Jest tak, ponieważ ci pacjenci są cały czas pod ścisłą kontrolą medyczną. Wprowadzenie imatynibu do leczenia PBSz na szeroką skalę w 2000 r. drastycznie zmniejszyło liczbę pacjentów, u których istnieje konieczność wykonania allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych. A trzeba pamiętać, że do 2000 r. PBSz była najczęstszym wskazaniem do transplantacji allogenicznej na świecie. Aktualnie odsetek pacjentów z tą białaczką, u których musimy ją wykonać, spadł do mniej więcej 2-5 proc.

Jest jednak spora grupa pacjentów, którzy albo nie tolerują imatynibu, albo po pewnym czasie wytwarza się u nich oporność na ten lek.

Co można im zaoferować?

Pierwsze sygnały, że u części chorych może być konieczna zmiana leczenia pojawiły się już w drugim roku stosowania imatynibu. Dlatego opracowano inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji ? nilotynib, dazatynib i bosutynib.

Każdy z nich ma specyficzny profil działania. Okazało się bowiem, że w genie BCR-ABL pojawiają się pewne mutacje, które powodują, że imatynib przestaje działać. Tych mutacji opisano już ponad 130. Niektóre z nich są bardziej wrażliwe na działanie nilotynibu, inne na dazatynib, a jeszcze inne na bosutynib.

Czy te leki są dużo skuteczniejsze od imatynibu?

Imatynib jest bardzo skuteczny ? wywołuje remisję hematologiczną, czyli taką, w której wszystkie parametry krwi obwodowej wracają do normy, cytogenetyczną, która polega na tym, że w badaniu cytogenetycznym komórek pobranych ze szpiku nie obserwujemy chromosomu Filadelfia, oraz molekularną, kiedy czasami liczba komórek z genem BCR-ABL spada nawet do poziomu nieoznaczalnego.

Wyniki badań klinicznych, w których IKT drugiej generacji podawano w pierwszym rzucie leczenia, nie wykazały wydłużenia przeżycia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi imatynib. Natomiast stosowanie tych leków prowadzi do tzw. głębokiej odpowiedzi molekularnej u większego odsetka chorych i co ważne, dzieje się to w krótszym czasie. Jest to przynajmniej czterokrotna redukcja liczby transkryptu w skali logarytmicznej w stosunku do średniej wartości początkowej wziętej z analizy 30 próbek chorych w chwili diagnozy. Brzmi to w sposób skomplikowany, ale chodzi o to, aby poziom genu spadł przynajmniej cztery razy w porównaniu z tą średnią początkową wartością. Taką remisję nazywamy MR4 (Molecular Remission 4log).

Odpowiedź molekularną oceniamy za pomocą bardzo czułej techniki diagnostycznej, jaką jest ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy w czasie rzeczywistym (RQ-PCR). Ta metoda pozwala wykryć nieprawidłowy gen fuzyjny BCR-ABL z olbrzymią czułością. Potrafimy wykryć tą metodą jedną nieprawidłową komórkę nowotworową wśród 1 mln komórek zdrowych.

Badania wskazują, że u pacjentów leczonych IKT drugiej generacji szybciej uzyskuje się głęboką odpowiedź molekularną, a to zwiększa szansę na to, że w przyszłości będzie można u nich w ogóle odstawić leczenie. Z wieloletnich badań wiadomo bowiem, że u mniej więcej połowy pacjentów, którzy uzyskują głęboką odpowiedź molekularną, choroba nie wraca po odstawieniu terapii.

Niestety, IKT drugiej generacji również nie są skuteczne u wszystkich chorych.

Jaka jest tego przyczyna?

Jeśli weźmiemy pod uwagę wszystkie przypadki oporności na imatynib, to okazuje się, że w połowie z nich przyczyną oporności jest wystąpienie mutacji w genie BCR-ABL. Z kolei wśród tych mutacji jedną z najczęstszych jest mutacja określana jako T35I, która powoduje oporność na leczenie również dasatynibem, nilotynibem i bosutynibem. To sprawiło, że opracowano inhibitor kinazy tyrozynowej trzeciej generacji ? ponatynib.

W badaniach klinicznych wykazano, że ten lek jest w stanie wyeliminować komórki białaczkowe z mutacją T315I, najbardziej oporną na leczenie. Obecnie jest on zarejestrowany do leczenia chorych na PBSz, którzy mają oporność na IKT pierwszej i drugiej generacji, nie tylko z powodu mutacji T315I.

Jeżeli pacjent wykazuje oporność na IKT pierwszej i drugiej generacji, powinno się zastosować ponatynib, nawet wtedy gdy nie wykryjemy mutacji T315I. Ta terapia daje bowiem znacznie lepsze efekty, niż gdy zastosujemy kolejny IKT drugiej generacji. W jednym z badań klinicznych wykazano, że w przypadku oporności na imatynib oraz nilotynib zastosowanie ponatynibu prowadziło do całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (znika chromosom Filadelfia ? red.) u 40-50 proc. chorych, a gdy po imatynibie i np. nilotynibie zastosowano dasatynib ? odsetek ten wynosił 20-25 proc., czyli o połowę mniej. Całkowita odpowiedź cytogenetyczna wiąże się ze znaczną poprawą rokowania.

Leczenie  ponatynibem  może  stanowić pomost do wykonania allogenicznej transplantacji  komórek  krwiotwórczych u osób, które się do takiego leczenia kwalifikują. W ten sposób dajemy im szansę na wyleczenie. Obecnie transplantacje wykonujemy jedynie u pacjentów z opornością na IKT wcześniejszych generacji, ponieważ jest to leczenie zdecydowanie bardziej ryzykowne niż farmakoterapia.

Czy pacjenci z PBSz w Polsce mają dostęp do ponatynibu i na jakich zasadach mogą być nim leczeni?

Do tej pory ponatynib nie był finansowany w ramach programu lekowego. Do niedawna mieliśmy wielki problem ze stosowaniem tego leku. Przez 24 miesiące bazowaliśmy na programie darowizn uruchomionych przez producenta, który nieodpłatnie przekazywał lek pacjentom mającym wskazania do tej terapii. Ten program został wstrzymany, gdy Ministerstwo Zdrowia udostępniło ponatynib w ramach Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych (RDTL). Chodzi o nowych pacjentów, ale ci, którzy rozpoczęli leczenie w tym programie nadal otrzymują lek nieodpłatnie. To narzędzie jest jednak bardzo kłopotliwe dla pacjentów i lekarzy, ponieważ co trzy miesiące trzeba odnawiać wnioski, które zapewniają dalsze finansowanie leczenia, powołując się na dobre wyniki terapii.

Niestety na decyzję MZ w tej sprawie trzeba czekać do kilku tygodni. Dlatego chcąc utrzymać ciągłość leczenia pacjenta, musimy taki wniosek przygotować i wysłać dużo wcześniej ? około miesiąca przed zakończeniem finansowania leku. Zdarzało się tak, że terapia kończyła się, pacjent przyjeżdżał po lek, a nie było jeszcze zgody na kolejne dawki. Musieliśmy wtedy szukać możliwości zabezpieczenia pacjenta na tydzień lub dwa, ponieważ przerwanie leczenia wiąże się ze zmarnowaniem efektu, który uzyskaliśmy. Dlatego RDTL jest narzędziem bardzo niedoskonałym.

Jednak z tego co wiem, ponatynib ma być już niedługo finansowany w ramach programu lekowego. Wtedy nasze kłopoty się skończą.

Jak wielu pacjentów z PBSz wymaga obecnie leczenia ponatynibem?

Nie jest to duża grupa. Szacujemy, że jest to 100 do maksymalnie 150 osób. Ogólna liczba pacjentów z PBSz leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej wynosi od dwóch do trzech tysięcy.

Czy w Polsce wykonuje się diagnostykę w kierunku występowania mutacji T315I u pacjentów z PBSz? A jeśli tak, to na jakim etapie leczenia?

Sprawdzanie występowania tej mutacji jest naszym obowiązkiem. Gdy pacjent wykazuje oporność na leczenie którymkolwiek inhibitorem, to przed wdrożeniem kolejnego powinniśmy wykonać badanie mutacji. To jest ważne, ponieważ może wpłynąć na decyzję dotyczącą wyboru dalszej terapii. Do wykrywania tej i innych mutacji służą metody sekwencjonowania – rutynowe i mniej czułe tzw. sekwencjonowanie Sangera i coraz bardziej dostępne także w Polsce, rekomendowane przez European Leukemia Net sekwencjonowanie nowej generacji. Jeżeli u pacjenta, który nie odpowiada na leczenie imatynibem, wykryje się mutację T315I, wtedy najlepiej zastosować ponatynib.

Problem w tym, że choć w ramach obecnego programu lekowego dla chorych na PBSz są przydzielone pewne środki na badania genetyczne, to wystarczają one na pokrycie testów u chorych dobrze odpowiadających, natomiast na badania w dodatkowych terminach, kiedy coś się dzieje, już nie. Jest to o tyle ważne, że chorzy na PBSz mają dziś ogromną szansę na dożycie wieku, w którym odejdą z powodu innych schorzeń i w większości przypadków właśnie tak się dzieje.

Rozmawiała Urszula Piasecka

Artykuł Prof. Tomasz Sacha: Optymalne leczenie chorych na przewlekłą białaczkę szpikową pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. n. med. Sebastianem Gieblem ? hematologiem, kierownikiem Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Centrum Onkologii ? Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddział w Gliwicach.

Jak rozwija się ostra białaczka limfoblastyczna?

Ostra białaczka limfoblastyczna, zwana też skrótowo ALL (od angielskiej nazwy choroby acute lymphoblastic leukemia) to choroba nowotworowa wywodząca się z prekursorów limfocytów linii B i T. Są to komórki odpowiadające za odporność organizmu, które powstają w szpiku kostnym. U osoby chorej na ostrą białaczkę limfoblastyczną wytwarzanie limfocytów wymyka się spod kontroli, wskutek czego powstaje dużo niedojrzałych, nieprawidłowych komórek zwanych limfoblastami. Nie wypełniają one swoich funkcji odpornościowych, natomiast w toku ich namnażania dochodzi do wyparcia prawidłowej tkanki szpiku. Skutkiem tego jest niedokrwistość, czyli niedobór erytrocytów, neutropenia, czyli zbyt niski poziom leukocytów, odpowiedzialnych za walkę z bakteriami chorobotwórczymi oraz trombocytopenia, co skutkuje ryzykiem krwawień.

Ta choroba może rozprzestrzeniać się nie tylko w szpiku kostnym, lecz także w innych organach. Może dojść do zajęcia wątroby, śledziony, węzłów chłonnych i ośrodkowego układu nerwowego. Jest to bardzo agresywny nowotwór. Jeśli nie zostanie podjęte odpowiednie leczenie, ostra białaczka limfoblastyczna może w ciągu kilku-kilkunastu tygodni doprowadzić do śmierci pacjenta. Choroba ta występuje najczęściej u dzieci i u młodych dorosłych. Rzadko zdarza się u osób w średnim wieku, natomiast kolejny wzrost zachorowań notuje się u osób starszych.

Jakie są rokowania w tej chorobie?

W ogromnej mierze zależy to od wieku chorego. Rokowania w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci są bardzo dobre. Wynika to z faktu, że charakterystyka biologiczna tej choroby u młodego człowieka jest bardziej korzystna niż u dorosłego. Poza tym u małych pacjentów można stosować większe dawki chemioterapeutyków niż u osób starszych, ponieważ dzieci lepiej tolerują leczenie. Mniejsze jest też u nich ryzyko oporności i nawrotu choroby. Obecnie wyleczalność u dzieci sięga 90 proc. To bardzo dużo.

W przypadku młodych dorosłych, czyli pacjentów w przedziale wiekowym 18-55 lat, udaje się wyleczyć około 50 proc. chorych. Natomiast u chorych starszych efektywność leczenia nie jest dobra ? wyleczalność u pacjentów powyżej 55. roku życia wynosi nie więcej niż 25-30 proc.

Czy istnieją standardy leczenia chorych na ALL?

Ostra białaczka limfoblastyczna jest chorobą stosunkowo rzadką. W Polsce notuje się 150-200 nowych przypadków zachorowań osób dorosłych rocznie. W związku z tym nie mamy możliwości prowadzenia dużych badań populacyjnych, które pozwoliłyby na wypracowanie wspólnych standardów leczenia wszystkich pacjentów na świecie. Dlatego w każdym kraju funkcjonują wieloośrodkowe grupy badawcze, które ustalają protokoły leczenia zarówno w oparciu o własne doświadczenia, jak i o dane literaturowe z innych państw.

W Polsce leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych jest koordynowane w ramach Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (w skrócie PALG). Mam honor i przyjemność być prezesem tej Grupy. To jest stowarzyszenie, które skupia przedstawicieli wszystkich ośrodków hematologicznych w Polsce: zarówno akademickich, jak i szpitali niebędących w strukturach akademickich. W sumie to około 30 ośrodków.

W ramach tej Grupy pracuje zespół ekspertów, który koncentruje się na temacie leczenia ALL. Zespół ten opracował obowiązujący w Polsce Protokół Leczenia Ostrej Białaczki Limfoblastycznej, w skrócie PALG ALL7. Protokół ten jest co kilka lat modyfikowany przez wspomniany zespół ekspertów tak, by odpowiadał współczesnej wiedzy na temat terapii tej choroby. Oczywiście nie mając możliwości stosowania wszystkich zarejestrowanych na świecie leków, nie możemy nakazać ośrodkom terapeutycznym ich stosowania. W PALG ALL7 jedynie rekomendujemy stosowanie najnowocześniejszych leków w ramach możliwości, w określonych sytuacjach klinicznych.

Na czym polega terapia?

Fakt, że ta choroba ma tak dynamiczny przebieg, wiąże się z tym, że jest ona wrażliwa na chemioterapię. Za jej pomocą jesteśmy w stanie u znakomitej większości chorych doprowadzić do remisji, czyli do stanu, w którym nie jest ona wykrywalna tradycyjnymi metodami, to jest badaniem mikroskopowym krwi obwodowej i szpiku. Pierwotną oporność stwierdza się jedynie u około 5 proc. chorych. Nie oznacza to jednak wyleczenia. Niestety pomimo kontynuacji chemioterapii u znacznego odsetka pacjentów dochodzi do nawrotu ostrej białaczki limfoblastycznej. Wtedy rokowanie jest już bardzo złe, ponieważ w przypadku nawrotu wrażliwość na chemioterapię jest znacznie mniejsza.

Analizując wyjściową charakterystykę choroby, jej zaawansowanie, cechy genetyczne i fenotypowe, a także szybkość odpowiedzi na leczenie jesteśmy w stanie oszacować ryzyko nawrotu. W grupie dużego ryzyka (około 70 proc. chorych) dążymy do wykonania allotransplantacji komórek krwiotwórczych. Ta metoda w większości przypadków zapobiega nawrotowi choroby. Jest ona jednak obarczona ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu powikłań. Dotyczy to zwłaszcza osób starszych i pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami serca, wątroby czy płuc.

Kwalifikacja do transplantacji ma charakter indywidualny. Wiek biologiczny nie zawsze odpowiada wiekowi metrykalnemu. U pozostałych chorych, u których prawdopodobieństwo nawrotu jest małe, kontynuujemy chemioterapię.

Reasumując: około połowy pacjentów dorosłych jesteśmy w stanie wyleczyć wymienionymi wyżej metodami, natomiast u pozostałej połowy dochodzi do nawrotu. Wówczas rokowanie jest bardzo poważne. Szansa na wyleczenie pacjenta, u którego nastąpił nawrót ostrej białaczki limfoblastycznej, nie przekracza dziesięciu procent, gdyż wrażliwość komórek nowotworowych na kolejne linie chemioterapii jest znacznie mniejsza. Do niedawna w tej sytuacji byliśmy już bezradni.

Czy to oznacza, że nowe metody dają większe szanse pacjentom z nawrotami?

W ostatnich latach zarejestrowano kilka leków i metod terapii, które pozwalają nam skuteczniej radzić sobie z nawrotami tej choroby. Wszystkie one są odmianami immunoterapii. Ich działanie opiera się na wykorzystaniu elementów ludzkiego układu odpornościowego w walce z nowotworem.

Pierwszym z zarejestrowanych nowych leków z tej grupy jest inotuzumab ozogamycyny. To immunochemioterapeutyk umożliwiający zindywidualizowane, celowane leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej.

Lek ten jest koniugatem dwóch elementów: białka i leku. Białko jest specyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które wykrywa antygen CD22 na powierzchni komórek nowotworowych. Dzięki temu dochodzi do ich rozpoznania. Natomiast druga część koniugatu to chemioterapeutyk ? cząsteczka trucizny o nazwie kalicheamycyna. Po połączeniu przeciwciała z antygenem na powierzchni komórki białaczkowej dochodzi do wniknięcia kalicheamycyny do jej wnętrza i w efekcie do zniszczenia komórki.

Inotuzumab stanowi zatem celowaną formę chemoterapii, w której lek precyzyjnie trafia wyłącznie do komórek nowotworowych i zabija je, jednocześnie oszczędzając prawidłowe komórki organizmu pacjenta.

Inotuzumab podnosi zatem znacząco skuteczność leczenia opornych i nawrotowych postaci ALL.

W badaniach klinicznych na dużych grupach pacjentów wykazano, że szansa na uzyskanie remisji przy zastosowaniu inotuzumabu jest dwukrotnie większa w porównaniu z innymi, tradycyjnymi formami chemioterapii stosowanymi w takich sytuacjach. Wykazano też, że zastosowanie tego leku wydłuża przeżycie chorych. Należy jednak zaznaczyć, że nie jest to leczenie docelowe i szansa, że powtarzając terapię tym lekiem doprowadzimy do wyleczenia, jest bardzo mała. Inotuzumab jest zarejestrowany jako lek dla dorosłych chorych z opornymi i nawrotowymi postaciami ostrej białaczki limfoblastycznej i w praktyce głównie jest stosowany jako pomost do allotransplantacji komórek krwiotwórczych szpiku, która w tym przypadku jest leczeniem docelowym.

W przyszłości może się to zmienić. Na świecie, głównie w Stanach Zjednoczonych, są bowiem prowadzone badania nad zastosowaniem tego leku w pierwszej linii leczenia. Podaje się go pacjentom, u których uzyskano remisję, w celu jej utrwalenia i zapobieżenia nawrotowi choroby. Na wyniki tych badań musimy jednak jeszcze trochę poczekać.

Jak wygląda dostępność tej metody leczenia w Polsce?

Jedyną możliwą w tej chwili formą refundacji jest wprowadzony w 2017 roku tzw. Ratunkowy Dostęp do Technologii Lekowych. W założeniu miał on zapewnić indywidualną refundację leczenia pacjenta w jednostkowym przypadku. Ta ścieżka polega na tym, że ośrodek leczący składa wniosek do ministra mdrowia o indywidualną refundację terapii za pomocą leku, który jest w Polsce zarejestrowany, ale nie został objęty refundacją powszechną. Minister może wydać zgodę na sfinansowanie trzymiesięcznej terapii lub trzech cykli leczenia. Przed podjęciem decyzji zwraca się on o opinię do konsultanta krajowego w dziedzinie hematologii lub onkologii. Jeżeli koszt takiej terapii przekracza limit przewidziany w ustawie, Minister dodatkowo kieruje sprawę do Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji. Gdy zostaną wydane pozytywne oceny, podmiot odpowiedzialny (czyli producent leku) składa wniosek refundacyjny.

Trudność polega na tym, że cały ten wieloetapowy proces jest czasochłonny. W przypadku pacjentów chorujących na tak dynamicznie rozwijający się nowotwór, jakim jest ostra białaczka limfoblastyczna, ten czas okazuje się zbyt długi. Dlatego ta ścieżka refundacyjna jest niewystarczająca i nieefektywna, a rzeczywisty dostęp do tego leczenia okazuje się w praktyce bardzo ograniczony. Natomiast jest nadzieja, że w najbliższym czasie inotuzumab trafi na listę refundacji w ramach programu lekowego. Z niecierpliwością czekamy na tę decyzję ministra zdrowia, by i w Polsce lek ten stał się dostępny ? tak jak jest to w większości krajów europejskich. Jest on tam refundowany we wskazaniach rejestracyjnych, tj. w leczeniu opornych i nawrotowych postaci ostrej białaczki limfoblastycznej.

Program lekowy dla inotuzumabu został skonsultowany przez ekspertów z Polskiej Grupy Białaczkowej pod kątem precyzyjnych wskazań, sposobu monitorowania skuteczności i kryteriów ewentualnego przerwania leczenia. W Ministerstwie Zdrowia odpowiedni podmiot farmaceutyczny złożył też stosowny wniosek o refundację w ramach programów lekowych. Pozostaje czekać na decyzje. Mamy nadzieję, że w tym roku dostępność do inotuzumabu stanie się faktem.

Rozmawiała Marta Maruszczak

Artykuł Nowe możliwości leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Jackiem Rolińskim z Katedry i Zakładu Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Czym są wtórne niedobory odporności (WNO)? Jak rozróżnić pierwotny niedobór odporności od wtórnego, jaka jest ich klasyfikacja?

Niedoborami odporności nazywamy stany chorobowe związane z częściową lub całkowitą niewydolnością układu odpornościowego. W niedoborach odporności zmniejszona odpowiedź organizmu na antygeny (drobnoustroje) lub jej brak przejawia się najczęściej w postaci długotrwałych, nawracających zakażeń, często o nietypowym przebiegu, lub rzadziej ? w postaci autoimmunizacji. Zakażenia takie charakteryzują się najczęściej ciężkim przebiegiem i nie ustępują, pomimo intensywnej antybiotykoterapii. Zakażenia u osób z zaburzeniami odporności są często wywołane przez drobnoustroje oportunistyczne, które w warunkach fizjologicznych najczęściej stanowią prawidłową florę organizmu i nie wywołują chorób. Powszechnie został przyjęty podział niedoborów odporności na dwie grupy.

Pierwotne (wrodzone) niedobory odporności (PNO), których przyczynę stanowią uwarunkowane genetycznie defekty układu odpornościowego (defekt może być dziedziczony lub pojawia się de novo), ujawniające się we wczesnym dzieciństwie, ale równie często także w wieku dojrzałym. Niezdiagnozowane i nieleczone PNO mogą prowadzić do poważnych powikłań, uszkodzeń narządów wewnętrznych, a nawet zgonu. Obecnie w ramach PNO wyróżnia się ponad 350 jednostek chorobowych. Ostatnio w przypadku niedoborów wrodzonych coraz częściej wykonuje się rekonstrukcję układu odpornościowego za pomocą przeszczepienia komórek macierzystych lub terapii genowej.

Natomiast wtórne (nabyte) niedobory odporności (WNO) nie mają podłoża genetycznego, a objawy upośledzenia odporności pojawiają się u ludzi uprzednio zdrowych. Często cechuje je charakter przemijający i ustępują po usunięciu ich przyczyny. Pojawiają się w następstwie różnych chorób, takich jak nowotwory, zakażenia (np. AIDS, malaria, trąd), są wynikiem zaburzeń metabolicznych (np. mocznica, cukrzyca), niedoborów pokarmowych, zaburzeń wchłaniania, utraty białek czy też stosowania leków immunosupresyjnych. Najczęściej mają one charakter mieszany, co oznacza, że dotyczą zarówno odpowiedzi swoistej (humoralnej i komórkowej), jak i nieswoistej (np. zaburzenia układu dopełniacza).

Jaka jest obecnie sytuacja epidemiologiczna WNO w Polsce i na świecie?

W Polsce, tak jak na świecie, niedobory wtórne występują znacznie częściej niż pierwotne. Jednak w przypadku WNO nie dysponujemy ani światowym, ani polskim rejestrem danych, które pozwoliłyby na dokładne oszacowanie, jak często one występują. Z literatury naukowej wynika, że WNO stanowią ok. 50-60 wszystkich niedoborów odporności, ale wydaje mi się, że choroba jest znacznie niedoszacowana, z uwagi na fakt stosowania coraz częściej leków ingerujących w układ odpornościowy, które upośledzają jego funkcjonowanie. Dlatego pilnie potrzebny jest rejestr pacjentów z WNO, by dokładnie ocenić skalę tego problemu.

Z kolei pierwotne niedobory odporności są chorobami stosunkowo rzadko rozpoznawanymi. Średnia częstość ich występowania, według rejestrów światowych, wynosi 1/10 000 urodzeń. Oczywiście wartość ta kształtuje się różnie dla poszczególnych jednostek chorobowych: najczęściej rozpoznawany jest selektywny niedobór IgA (od 1:300 do 1:700), a częstość ciężkiego złożonego niedoboru odporności (severe combined immunodeficiency ? SCID) waha się od 1:100 000 do 1:500 000. Do najczęściej występujących pierwotnych niedoborów odporności humoralnej u osób dorosłych należy pospolity zmienny niedobór odporności (common variable immunodeficiency ? CVID).

Jak zatem wygląda profil pacjenta z WNO? Czy znane są czynniki, które wywołują WNO? Proszę o przykłady chorób, które najczęściej skutkują WNO.

Obraz kliniczny WNO jest podobny do PNO. Dominują nawracające zakażenia, natomiast rzadziej występują objawy autoimmunizacji. Zakażenia w WNO nawracają i najczęściej mają ciężki przebieg. Jedną z najczęstszych przyczyn WNO stanowi leczenie immunosupresyjne, powszechnie stosowane w wielu chorobach. Coraz częściej WNO jest następstwem powikłania po leczeniu biologicznym, ingerującym w funkcjonowanie układu odpornościowego. Częstą też przyczyną deficytów odporności są choroby limfoproliferacyjne, w tym przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) czy szpiczak plazmocytowy (MM). Hipogammaglobulinemia (niedobór przeciwciał), występująca w PBL, wiąże się z brakiem prawidłowo funkcjonujących limfocytów B. W MM intensywnie produkowane są białka monoklonalne, natomiast niewiele może być przeciwciał prawidłowych, spełniających swoje funkcje.

Zastosowanie chemioterapii w leczeniu chorób nowotworowych może powodować neutropenię i niedobory przeciwciał, co znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia infekcji.

Czy prawdopodobieństwo rozwinięcia WNO w przebiegu wyżej wymienionych chorób jest znaczące?

W przypadku dwóch wyżej wymienionych chorób ? PBL i MM ? jest duże, nawet bez leczenia immunosupresyjnego. U chorych na PBL hipogammaglobulinemia (niedobory przeciwciał) jest obecna u 20-25 proc. chorych w chwili diagnozy, jeszcze przed leczeniem immunosupresyjnym. U kolejnych 20-40 proc. chorych pojawia się wraz progresją choroby. Jeżeli dodamy do tego zaburzenia odpowiedzi komórkowej, niedobory dopełniacza, zaburzenia funkcji granulocytów i inne, możemy rozpoznać WNO u większości chorych na PBL.

Podobnie jest u chorych na MM ? tutaj niedobory prawidłowych przeciwciał występują u prawie 90 proc. pacjentów. W tych chorobach (PBL i MM) najczęściej stosujemy substytucje immunoglobulin pobranych od zdrowych dawców.

Zanim przejdziemy do możliwości leczenia tej grupy chorych, chciałbym zapytać o diagnostykę. Czy WNO manifestuje się specyficznymi objawami? Jakie badania mogą potwierdzić diagnozę WNO?

Diagnostyka WNO jest zbliżona do PNO (poza badaniami genetycznymi, które wykonujemy w przypadku PNO). Podejrzenie niedoboru odporności należy diagnozować możliwie szybko, wykonując badania oceniające poszczególne składowe odpowiedzi odpornościowej. Wstępna ocena, poza dokładnie zebranym wywiadem i badaniem fizykalnym, polega na wykonaniu takich badań jak OB, morfologia krwi z rozmazem białokrwinkowym, elektroforeza białek. W dalszym etapie należy przeprowadzić ocenę poziomu immunoglobulin, subpopulacji limfocytów i inne specjalistyczne badania, zależnie od rodzaju niedoboru.
Jakie mogą być następstwa nieleczonych WNO?

Nieleczone WNO mogą prowadzić do zgonu, stanowią przyczynę różnego rodzaju powikłań u pacjentów z obniżoną odpornością, prowadząc do uszkodzenia wielu narządów, w których toczy się proces zapalny. Jednym z takich powikłań jest rozstrzenie oskrzeli, czyli najczęściej nieodwracalne uszkodzenie drzewa oskrzelowego. Ponadto szacuje się, że ok. 50-60 proc. pacjentów z CLL oraz ok. 40 proc. pacjentów z MM umiera z powodu infekcji.

Jak wygląda leczenie pacjenta hematoonkologicznego, u którego rozpoznano WNO? Jakie są dostępne opcje terapeutyczne?

W przypadku pacjenta hematoonkologicznego leczenie niedoborów odporności ma na celu zmniejszenie zarówno częstości, jak i skutków zakażeń. Podstawowe postępowanie polega na profilaktyce zakażeń, głównie drogą czynnej i biernej immunizacji, oraz na unikaniu źródeł potencjalnej infekcji. W przypadku zakażenia ważne jest szybkie podanie antybiotyków w odpowiednio dużej dawce. U chorych, u których występują niedobory przeciwciał klasy IgG, często staje się konieczna terapia substytucyjna w postaci dożylnych lub podskórnych preparatów immunoglobulin (Ig).

Terapia substytucyjna Ig liczy sobie już ponad 50 lat. Czy nadal jest to najskuteczniejsza forma profilaktyki zakażeń u tych pacjentów?

U większości chorych z niedoborami humoralnymi, czyli brakiem przeciwciał, terapia substytucyjna przynosi dobre efekty i jest skuteczna. Dzięki postępowi w preparatyce Ig jest w dużej mierze bezpieczna, rzadko spotyka się odczyny niepożądane, zwłaszcza w przypadku preparatów podskórnych.

W jaki sposób można podawać Ig pacjentowi? Od czego zależy wybór drogi podania?

W Polsce terapię Ig (preparaty podskórne) w warunkach domowych stosuje się w przypadku PNO, w ramach programu lekowego. Niestety, terapia domowa jest niedostępna dla chorych z WNO, u których na pewno przyniosłaby duże korzyści. Częste hospitalizacje w tej grupie chorych wpływają na pogorszenie jakości ich życia i narażają na kontakt z drobnoustrojami oraz zakażeniami wewnątrzszpitalnymi.

Terapię substytucyjną można prowadzić w postaci podań dożylnych lub podskórnych preparatów immunoglobulin. Istnieją duże różnice indywidualne pomiędzy chorymi pod względem wielkości dawki wymaganej do utrzymania zabezpieczającego miana IgG. Immunoglobuliny do podawania podskórnego (SCIG) podaje się za pomocą pompy infuzyjnej lub manualnie. Preparaty podskórne, w przeciwieństwie do dożylnych, zapobiegają w znacznym stopniu wahaniom stężenia Ig w organizmie chorego i są od nich bezpieczniejsze, w związku z czym można je stosować w warunkach domowych, poza tym jest to wygodna forma dla pacjentów.

Nie ma jednoznacznych wytycznych co do postępowania u osób cierpiących na wtórne niedobory odporności oraz co do profilaktycznego stosowania substytucji immunoglobulin. Kontrola poziomu immunoglobulin w surowicy, liczby limfocytów oraz odpowiedzi na szczepienia pozwoliłaby zidentyfikować pacjentów, którzy odnieśliby korzyści z przetoczenia immunoglobulin przed rozwinięciem się u nich poważnych infekcji, zagrażających ich życiu. Pacjenci z wtórnym niedoborem immunoglobulin mogą nie prezentować żadnych objawów, pomimo bardzo niskich poziomów przeciwciał we krwi. Dlatego też monitorowanie pacjentów z grup ryzyka może pomóc zidentyfikować te osoby, które w sposób szczególny narażone są na ciężkie, w 20-25 proc. przebiegające bez gorączki, infekcje. Z uwagi na preferencje pacjentów z niedoborami wtórnymi również można podawać im immunoglobuliny podskórne. Niestety, jak już wcześniej wspomniałem ? jedynie w warunkach szpitalnych, na chwilę obecną nie są one wydawne pacjentowi do terapii domowej.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Terapia WNO (wtórne niedobory odporności) – wyzwanie w opiece nad pacjentem hematoonkologicznym? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Im więcej możliwości leczenia szpiczaka, tym większe szanse chorego na życie. Czy 2019 rok będzie w Polsce przełomowy pod względem możliwości zastosowania skutecznych terapii? Jak udostępnić chorym skuteczne leki hematoonkologiczne – zastanawiali się eksperci podczas debaty ?Świata Lekarza?.

W debacie udział wzięli:

• wiceminister zdrowia prof. Marcin Czech;
• dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn z Katedry Hematologii UJ CM;
• dr n. med. Jakub Gierczyński, ekspert Instytutu Zarządzania w Ochronie Zdrowia Uczelni Łazarskiego;
• poseł Krzysztof Ostrowski, przewodniczący Parlamentarnego Zespołu ds. Pacjentów;
• Anna Kupiecka z Fundacji Oncocafe.
• Moderator: red. Katarzyna Pinkosz

? Red. Katarzyna Pinkosz: Niedawno z inicjatywy prof. Artura Jurczyszyna została wydana książka ?Wszystkie twarze szpiczaka. 100 historii chorych na 100 lecie niepodległości?. Rzeczywiście każdy chory choruje inaczej?

Dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn: Z okazji rocznicy 100-lecia odzyskania niepodległości przez Polskę postanowiliśmy wspólnie z dziennikarzami: Katarzyną Kojzar, Marcelem Wandasem, Karoliną Gawlik oraz Nicole Makarewicz opisać historie 100 chorych na szpiczaka. Książka wiernie przekazuje przeżycia, stres, niepokój, cierpienia oraz nadzieje, jakie towarzyszą chorym. Wydźwięk jest jednak optymistyczny, co wynika ze znacznej poprawy rokowania pacjentów w dobie nowych terapii oraz przeszczepów szpiku kostnego. Na razie nie ma możliwości wyleczenia szpiczaka, jednak w ostatnich latach zarejestrowano kilka skutecznych leków, co powoduje, że może on stać się chorobą przewlekłą ? pod warunkiem możliwości zastosowania tych terapii.

Red. Katarzyna Pinkosz: Jak ocenia pan leczenie szpiczaka w Polsce?

? Dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn: Mamy w tej chwili dostęp do leczenia szpiczaka w pierwszej, drugiej i kolejnych liniach. Przez wiele lat nie było możliwości zastosowania żadnego z nowych leków rejestrowanych na świecie. Cieszymy się z tego, że w programie lekowym jest możliwość od 1 listopada 2018 r. stosowania pomalidomidu w trzeciej i czwartej linii leczenia. Na pewno brakuje jeszcze możliwości zastosowania dwóch nowych leków: daratumumabu i carfilzomibu. Pierwszy z nich, zaliczany do nowoczesnej immunoterapii, to specyficzne przeciwciało anty CD38. Jest stosowany zarówno w monoterapii, jak w kombinacjach z innymi lekami: bortezomibem, lenalidomidem oraz pomalidomidem. Polscy pacjenci nie mają dostępu do tego leku w żadnej linii leczenia, tymczasem ostatnie doniesienia sprzed 2 tygodni z kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH), pokazują, że ten lek przynosi bardzo dobre efekty, stosowany już nawet w pierwszej linii. To wyniki badania MAIA przestawionego przez prof. Thierry?ego Facona, gdzie część pacjentów otrzymywała daratumumab w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, a inna grupa ? sam lenalidomid z deksametazonem. Wyniki były fenomenalne, jeśli chodzi o grupę z daratumumabem. Rok temu na kongresie ASH prezentowano wyniki badania ALCYONE, gdzie dodanie daratumumabu do bortezomibu i chemioterapii pogłębiało remisję. Co najmniej trzy razy większa grupa pacjentów miała tzw. minimalną chorobę resztkową ujemną, co się przekłada na dłuższy czas do progresji.

Polscy pacjenci nie mają możliwości stosowania daratumumabu w żadnej linii leczenia, natomiast obecnie ten lek jest już zarejestrowany w pierwszej linii. Zależałoby nam, żeby przynajmniej grupa pacjentów ze szpiczakiem wysokiego ryzyka miała możliwość stosowania tego leku. Immunoterapia to przyszłość w leczeniu nowotworów, czego dowodem są laureaci tegorocznej nagrody Nobla w dziedzinie medycyny. Prawdopodobnie daratumumab w połączeniu z którymś z dodatkowych leków w przyszłości będzie standardem postępowania w pierwszej linii leczenia. Jest coraz więcej badań mówiących o tym, iż lek ten powinien mieć zastosowanie w pierwszej lub drugiej linii leczenia i pacjenci na tym bardzo skorzystają.

Drugi lek, który również chcielibyśmy móc stosować, to carfilzomib, czyli inhibitor proteasomu drugiej generacji, który został rejestrowany już 6 lat temu dla chorych opornych i nawrotowych. Jest pewna grupa pacjentów, która mogłaby skorzystać na leczeniu nim. Niestety, polscy pacjenci nie mają możliwości jego stosowania.

Red. Katarzyna Pinkosz: Co należałoby zmienić w systemie ochrony zdrowia, by można było finansować leki hematoonkologiczne? Często są one kosztowne, ze względu na małą liczbę chorych.

? Dr n. med. Jakub Gierczyński: Nowotwory krwi należą do chorób rzadkich, co powoduje, że nieliczne grupy chorych kwalifikują się do poszczególnych terapii. Leki stosowane w nowotworach krwi to zwykle leki sieroce, które powinny mieć preferencyjną ścieżkę oceny HTA i kryteriów refundacyjnych.

Optymalizacja leczenia opiera się na dwóch filarach: poprawy modelu opieki oraz dostępu pacjentów do technologii medycznych zalecanych przez standardy terapii. Jeśli chodzi o dostępność do technologii lekowych, to istnieje pilna konieczność poprawy dostępu chorych do leków w sytuacji nawrotu lub oporności na wcześniejsze leczenie danego nowotworu krwi. Szczególnie dotyczy to takich nowotworów jak szpiczak plazmocytowy (dostępność do takich leków jak daratumumab, carfilzomib), przewlekła białaczka limfocytowa (wenetoklaks, poszerzenie wskazań refundacyjnych dla ibrutynibu) oraz przewlekła białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna (ponatynib).

Red. Katarzyna Pinkosz: Fundacja OnkoCafe wspiera chorych onkologicznie. Jak mając kontakty z pacjentami chorującymi na inne nowotwory, ocenia Pani leczenie szpiczaka w Polsce?

? Anna Kupiecka: W listopadzie wysłaliśmy petycję do Ministerstwa Zdrowia, wraz z Polską Koalicją Pacjentów Onkologicznych, Fundacją Carita – Żyć ze Szpiczakiem. Prosiliśmy o zwrócenie uwagi na tę grupę pacjentów od wielu lat dość zaniedbaną, a przede wszystkim na ich potrzeby w zakresie nowoczesnego leczenia. Szpiczak to nie jest choroba, którą się zoperuje i wyleczy. Trzeba ją leczyć wielokrotnie, ona nawraca. Dlatego ważna jest psychika pacjenta, dobra nad nim opieka, rehabilitacja, ale przede wszystkim skuteczne leczenie.

Red. Katarzyna Pinkosz: Na szpiczaka chorują nie tylko osoby starsze?

Anna Kupiecka: Chorują osoby w każdym wieku, także młode, przed 40. rokiem życia. Nowe leki przedłużają życie, a w tym czasie może pojawić się kolejna terapia. Cały czas medycyna idzie do przodu, pojawiają się nowe rozwiązania, zatem każdy miesiąc jest niezwykle cenny.

Chorują też oczywiście osoby starsze. Każdy z nas jednak chce mieć ukochaną babcię, dziadka, ojca czy matkę jak najdłużej ze sobą. Każdy miesiąc, każdy rok życia jest ważny. Czy mając chorego ojca, matkę, nie chcielibyśmy ich mieć jeszcze za rok, na kolejnej wigilii? Tak myślimy: jeszcze rok, jeszcze pół roku, jeszcze do wakacji? Pacjenci pytają: ?Za kilka miesięcy ma mi się wnuczek urodzić, ale czy ja tych kilka miesięcy przeżyję??. Mamy teraz pacjentkę trzydziestoparoletnią, która ma wznowę i mogłaby dostać np. daratumumab. Pomagaliśmy jej skontaktować z lekarzem hematoonkologiem, pytaliśmy się, czy są jeszcze jakieś badania kliniczne, bo pacjentka nie może czekać. Nowe leki to jej jedyna szansa.

Red. Katarzyna Pinkosz: Jest nadzieja, że w 2019 roku poprawią się możliwości leczenia szpiczaka w Polsce?

? Poseł Krzysztof Ostrowski: Przed dopuszczeniem każdej nowej technologii medycznej, w tym terapii farmakologicznych, musimy znać dokładną liczbę potencjalnych pacjentów, znać ich profil, wiedzieć, w jakich rejonach występują zachorowania na dany nowotwór i jak pacjenci są diagnozowani. Do tego potrzebne są rejestry medyczne, które dadzą nam te informacje. Potrzebna jest kompleksowa i koordynowana opieka onkologiczna, powinniśmy mieć pewność, że pacjent został prawidłowo zdiagnozowany i może być zastosowana u niego dana terapia lekowa. Podawanie tak silnych leków również powinno odbywać się w odpowiednich warunkach ? po konsultacji interdyscyplinarnego zespołu specjalistów oraz przeprowadzane przy nadzorze wyspecjalizowanego personelu medycznego. Po zakończonej terapii pacjent powinien mieć zapewniona ? o ile jest konieczna ? rehabilitację i co najważniejsze, stałą opiekę lekarza, który będzie go systematycznie obserwował i wykonywał podstawowe badania dające informacje o potencjalnej wznowie choroby. Tylko tak zaprojektowany system może przynieść realne korzyści dla pacjentów z dostępu do nowoczesnego leczenia nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego. Nawet największe środki przeznaczone na zakup leków czy innych technologii leczniczych nie będą skuteczne, jeśli nie zapewnimy ich prawidłowej alokacji w systemie, który jest prawidłowo zorganizowany i monitorowany.

Dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn: Pacjenci cały czas pytają mnie o możliwość zastosowania nowych terapii. Zdecydowanie czekam na wprowadzenie kolejnych nowych terapii w Polsce. Mam nadzieję, że decydenci również podzielają moje uwagi. Jest jeszcze w Polsce dużo do zrobienia.

Red. Katarzyna Pinkosz: A jak Ministerstwo Zdrowia widzi możliwość udostępnienia w 2019 roku nowych leków w leczeniu szpiczaka?

? Wiceminister zdrowia prof. Marcin Czech: W onkologii i hematoonkologii mamy obecnie 32 programy lekowe, 47 substancji czynnych refundowanych w ramach programów lekowych onkologicznych i hematoonkologicznych. Jeśli popatrzymy na lata 2012-18, to przez ten czas liczba programów lekowych podwoiła się. Podwoiła się również suma pieniędzy, jakie wydajemy na programy lekowe. Czy to jest wystarczające? Oczywiście – nie, wiele nowych leków nadal czeka na refundację. Jeśli chodzi o leczenie szpiczaka, to od listopada 2018 r. pojawiła się możliwość leczenia szpiczaka nawrotowego jednym z nowoczesnych leków. Cieszymy się, że udało się ten lek wprowadzić, zdajemy sobie jednak sprawę, że to nie jest koniec, są nowe leki o innym mechanizmie działania, które mogłyby pomóc części pacjentów. W procesach refundacyjnych znajdują się kolejne molekuły w leczeniu szpiczaka, o innym mechanizmie działania. Będziemy na pewno rozważać ich wprowadzenie w 2019 roku.

W Polityce Lekowej Państwa, która ma stać się dokumentem rządowym, jest bardzo ważna zmiana, która spowoduje, że będzie możliwość przeznaczania większej sumy pieniędzy na refundację nowych leków. Wprowadziliśmy zapis, zgodnie z którym na refundację leków NFZ ma co rok przeznaczać co najmniej 16,5 proc. swojego budżetu. Do tej pory obowiązywał zapis: ?do 17 proc?., czyli mogło to być również 12 proc. Mam nadzieję, że ten nowy zapis będzie funkcjonował: dzięki temu co roku na refundację leków będzie przeznaczanych coraz więcej pieniędzy – wraz ze wzrostem finansowania ochrony zdrowia do 6,5 proc. PKB.

Artykuł Leczenie szpiczaka 2019: Nowy Rok ? nowe szanse. pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. Sebastianem Gieblem, kierownikiem Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Instytutu Onkologii w Gliwicach, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) to jedna z najtrudniejszych w leczeniu chorób onkologicznych. Bez leczenia, od pierwszych objawów do śmierci może minąć tylko kilka tygodni. Czy w Polsce chorzy mają szansę na leczenie?

Ostra białaczka limfoblastyczna to nowotwór, który rozwija się bardzo dynamicznie. Komórki białaczkowe bardzo szybko się dzielą i doprowadzają do ujawnienia objawów choroby, destabilizacji funkcjonowania organizmu. Pojawia się silna niedokrwistość, która może prowadzić do niewydolności krążenia i jego załamania; neutropenia, skutkująca ryzykiem infekcji; małopłytkowość, wiążąca się z ryzykiem krwawień, w tym krwawień do narządów wewnętrznych mogących zagrażać życiu. Jeśli odpowiednio szybko nie włączy się leczenia, to pacjent może go nie doczekać.

Jak wygląda leczenie?

Składa się z kilku faz. Na początku możemy mówić o tzw. przedleczeniu, które polega na podawaniu glikokortykosteroidów, by zmniejszyć masę nowotworu, zanim wkroczy się z właściwym leczeniem. Jest to zabezpieczeniem przed zespołem lizy guza. U większości chorych takie wstępne zmniejszenie masy guza jest możliwe. Kolejną fazą jest faza indukcji, czyli polichemioterapia ? stosuje się kilka cytostatyków w określonej sekwencji czasowej. Leczenie trwa ok. 4 tygodni, jego celem jest uzyskanie całkowitej remisji, kiedy komórek białaczkowych nie widać w badaniach cytologicznych krwi i szpiku. Ważnym badaniem na tym etapie leczenia jest sprawdzenie istnienia tzw. minimalnej choroby resztkowej za pomocą bardziej zaawansowanych narzędzi diagnostycznych ? cytometrii przepływowej lub reakcji łańcuchowej polimerazy. To badania molekularne, które pozwalają na sprawdzenie obecności komórek resztkowych z dużo większą czułością niż metody tradycyjne.
Oczekuje się, że po leczeniu indukującym komórki białaczkowe będą stanowiły nie więcej niż 0,1 proc. wszystkich komórek szpiku. Jeśli jest ich więcej, oznacza to bardzo duże ryzyko nawrotu choroby i kwalifikuje chorego do grupy wysokiego ryzyka. Na tym etapie podsumowujemy również inne czynniki ryzyka związane z samą chorobą, a więc to, jaka była wyjściowa leukocytoza, jakie są cechy fenotypowe białaczki, cechy genetyczno-molekularne, na podstawie których jesteśmy w stanie w przyszłości oszacować ryzyko nawrotu. Skuteczność leczenia indukującego sięga powyżej 90 proc. U pozostałych 10 proc. stwierdza się albo pierwotną oporność choroby, albo zgon wynikający z powikłań leczenia.

Ten etap nie kończy jednak leczenia?

Nie. Kolejnym etapem jest konsolidacja, z zastosowaniem innych leków niż były wykorzystane w leczeniu indukującym. Celem jest utrwalenie i pogłębienie stanu remisji. Oczekujemy, że nie tylko remisja zostanie utrzymana, ale również stan minimalnej choroby resztkowej będzie ujemny, czyli nie będziemy już w stanie wykryć choroby nawet za pomocą tych bardzo czułych metod. Udaje się to u około połowy pacjentów. U pozostałych chorobę resztkową nadal się wykrywa ? wiemy wtedy, że leczenie musi być kontynuowane i zintensyfikowane.
Po leczeniu konsolidującym są dwie możliwości ? kontynuacja chemioterapii w formie leczenia podtrzymującego, które trwa dwa lata, albo transplantacja komórek krwiotwórczych, najlepiej allogenicznych.

Przeszczepienie to szansa na całkowite wyleczenie chorego?

Tak. Jeśli jednak ryzyko nawrotu choroby po konsolidacji leczenia jest niewielkie, to na tym etapie nie musimy wykonywać transplantacji. Stosujemy chemioterapię podtrzymującą. U chorych dużego ryzyka wykonuje się allotransplantację komórek szpiku. Dawcą w pierwszej kolejności może być rodzeństwo, zgodne w zakresie antygenów HLA. Jeśli takiego dawcy nie ma, kolejnym krokiem jest poszukiwanie dawcy niespokrewnionego. Szansa na to, że znajdzie się dawca zgodny antygenowo, wynosi ok. 60 proc. W pozostałych przypadkach jest możliwa transplantacja od dawcy haploidentycznego, czyli np. członka rodziny, który jest tylko w połowie zgodny pod względem antygenów HLA. Takiego dawcę ma już prawie każdy ? wchodzi w grę rodzeństwo, dzieci, rodzice, dalsza rodzina. Do niedawna takich przeszczepień nie wykonywaliśmy z powodu wysokiego ryzyka powikłań, w ostatnich latach opracowano jednak protokoły immunosupresji, które pozwalają to zrobić względnie bezpiecznie. Wyniki są podobne jak w przypadku transplantacji od w pełni zgodnego antygenowo dawcy niespokrewnionego.

Czym są spowodowane tak duże różnice w rokowaniu u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną?

Przede wszystkim tym, że ostra białaczka limfoblastyczna nie jest chorobą jednorodną. Są jej różne podtypy. Najważniejszą cechą, która ma wpływ na rodzaj stosowanej terapii, jest obecność tzw. chromosomu Philadelphia, czyli zaburzenia genetycznego w obrębie komórek białaczkowych, wiążącego się z przeniesieniem części jednego z chromosomów na inny. Na skutek tego ?spotykają się? dwa geny, które spotkać się nie powinny. Efektem jest wytworzenie białka BCR-ABL, które jest czynnikiem stymulującym rozwój komórek białaczkowych. Dotyczy to ok. ? chorych. Ten podtyp ALL długo był obarczony złym rokowaniem: skuteczność chemioterapii była mniejsza, a liczba wznów po transplantacji komórek krwiotwórczych ? większa niż w przypadku innych chorych. Sytuacja zmieniła się dzięki wprowadzeniu celowanych form leczenia ? opracowano lek, inhibitor kinazy tyrozynowej, który wybiórczo blokuje działanie białka BCR-ABL ? imatynib. Dołączenie go do chemioterapii spowodowało znaczną poprawę rokowania w tej grupie chorych.

Mamy obecnie nowsze generacje inhibitorów kinazy tyrozynowej: leki drugiej generacji są już w Polsce dostępne i refundowane, trzeciej generacji ? jeszcze nie, choć mamy nadzieję, że to się zmieni.

A co z chorymi bez chromosomu Philadelphia? Czy są dla nich nowe opcje leczenia celowanego?

Niedawno dla tych chorych pojawiły się trzy nowe możliwości leczenia ? niestety w Polsce żadna z nich nie jest jeszcze refundowana. Pierwszą z nich jest inotuzumab ozogamicin. To przeciwciało, czyli rodzaj białka rozpoznającego w sposób wybiórczy określone antygeny na komórkach białaczkowych. Jest ono sprzężone z cząsteczką trucizny ? kalichemicyną. Przeciwciało rozpoznaje komórkę białaczkową i dostarcza cząsteczkę, która ma zabić komórkę nowotworową. Lek jest zarejestrowany dla chorych z oporną i nawrotową postacią ostrej białaczki limfoblastycznej. Pozwala na uzyskanie remisji u ponad połowy chorych. Konieczne jest jednak uzupełnienie leczenia o kolejną próbę przeszczepienia szpiku.
Drugą opcją leczenia jest zastosowanie blinatumomabu. To cząsteczka białkowa, która rozpoznaje dwa różne antygeny. Pierwszym z nich jest CD19 ? cząsteczka obecna na powierzchni komórek białaczkowych u większości chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Druga gałąź tego białka rozpoznaje cząsteczkę CD3 ? antygen obecny na limfocytach T, czyli na komórkach odpornościowych, które w normalnych warunkach zwalczają komórki nowotworowe. Dzięki temu, że blinatumomab ma te ?dwa rozgałęzienia?, jest w stanie jednocześnie rozpoznawać i łączyć się z dwoma różnymi antygenami, dochodzi do zbliżenia limfocytów T, czyli naszych komórek ochronnych, z limfoblastami. To powoduje, że komórki odpornościowe aktywnie zaczynają niszczyć komórki białaczkowe. U pacjentów z opornymi, nawrotowymi postaciami ostrej białaczki limfoblastycznej zastosowanie tego leku wiąże się z wydłużeniem życia, w porównaniu z chorymi leczonymi bardziej tradycyjnymi metodami, czyli chemioterapią kolejnej linii.

Leczenie trwa długo?

Obecnie stosujemy jeden lub dwa czterotygodniowe cykle, po których staramy się przeprowadzić pacjenta przez transplantację szpiku. Wtedy szansa na wyleczenie jest największa. Już po leczeniu blinatumomabem choroby nie daje się wykryć nawet najdokładniejszymi badaniami. Musimy jednak postawić tę kropkę nad i, którą jest właśnie transplantacja.

Niedawno pojawiła się informacja, że Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi EMA wydał pozytywną opinię dotyczącą rozszerzenia wskazania do stosowania blinatumomabu u dorosłych chorych z ALL bez chromosomu Philadelphia, będących w pierwszej lub drugiej remisji z minimalną chorobą resztkową. Leczenie na wczesnym etapie rozwoju choroby daje większe szanse na eliminację komórek nowotworowych z organizmu?

Tak. Sądzę, że w przyszłości ten lek będzie stosowany na wcześniejszych etapach leczenia, czyli np. właśnie w celu wyeliminowania minimalnej choroby resztkowej. Spodziewamy się, że ten lek będzie w stanie oczyścić organizm z blastów białaczkowych.

Trzecią nową opcją leczenia białaczki są komórki CAR-T. Wydaje się, że przyszłością leczenia będą właśnie terapie komórkowe, z wykorzystaniem komórek CAR-T. Terapia polega na pobraniu od pacjenta jego własnych limfocytów T, a następnie ? w laboratorium ? dokonuje się modyfikacji genetycznej limfocytów T, wprowadzając do nich gen kodujący receptor CD19 i cząstki go stymulujące, które aktywują limfocyty. Następnie pacjent otrzymuje z powrotem limfocyty zmodyfikowane genetycznie, które stanowią dobrze uzbrojoną armię będącą w stanie skutecznie walczyć z białaczką. U ponad 80 proc. chorych poddanych takiemu leczeniu jest szansa na uzyskanie całkowitej remisji, a u około połowy ? że ta reakcja będzie trwała i będzie to całkowite wyleczenie.

Artykuł Są szanse na wyleczenie opornej białaczki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Relację przygotowała Katarzyna Pinkosz | Zdjęcia Maciej Gillert

W debacie udział wzięli:

• dr Elżbieta Patkowska, Klinika Hematologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii
• prof. Marcin Czech, wiceminister zdrowia
• poseł Tomasz Latos, wiceprzewodniczący sejmowej Komisji Zdrowia
• dr n. med. Dariusz Tereszkowski-Kamiński, wiceprezes Narodowego Funduszu Zdrowia
• Marzanna Bieńkowska, Biuro Rzecznika Praw Pacjenta
• Jan Salamonik, wiceprezes Ogólnopolskiego Stowarzyszenia Pomocy Chorym Na Przewlekłą Białaczkę Szpikową
• Mirosław Marszal, wiceprezes Ogólnopolskiego Stowarzyszenia Pomocy Chorym Na Przewlekłą Białaczkę Szpikową
• oraz z redakcji Świata Lekarza: dr n. med. Waldemar Wierzba, red. Katarzyna Pinkosz, red. Paweł Kruś

? Red. Katarzyna Pinkosz:

Spotykamy się w dość dramatycznej dla pacjentów chwili: przez ostatnie dwa lata producent ponatynibu zapewniał bezzwrotną pomoc najbardziej potrzebującym polskim pacjentom w ramach programu darowizn. Obecnie program jest wygaszany. Pacjenci, którzy już są leczeni, nadal będą otrzymywać bezpłatnie lek, jednak nowi mają już nie być włączeni do programu. Dla wielu chorych to dramatyczna chwila.

Dr Waldemar Wierzba:

Pani doktor, kiedy podaje się ponatynib i dla kogo jest niezbędny?

?Dr Elżbieta Patkowska: Ponatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej (IKT) BCR/ABL trzeciej generacji. Hamuje aktywność kinazy BCR/ABL1, ale też innych znaczących klinicznie kinaz: RET, FLT3, KIT, FGFR, VEGFR, PDGFR, Src, EPH. Spośród dostępnych inhibitorów kinazy tyrozynowej jest to lek o największej sile działania, aktywny we wszystkich znanych mutacjach kinazy BCR/ABL1. Bardzo istotne jest to, że działa on w przypadku mutacji T315I powodującej oporność na działanie pozostałych IKT. Przy obecności mutacji T315I zastosowanie ponatynibu umożliwia przygotowanie chorego do alloprzeszczepienia szpiku kostnego. W tej sytuacji jest to lek ratujący życie.

Ponatynib został zarejestrowany do leczenia dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (PBSz) w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji oraz w fazie kryzy blastycznej z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem lub nilotynibem także u pacjentów z mutacją T315I, dodatkowo u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem oraz u pacjentów z mutacją T315I. Jest to lek znajdujący zastosowanie w dwóch dość odmiennych chorobach. Przewlekła białaczka szpikowa jest jednym z nowotworów mieloproliferacyjnych. Dzięki przewlekłemu stosowaniu IKT zachorowanie na przewlekłą białaczkę szpikową nie skraca przeżycia u większości chorych. Natomiast ostra białaczka limfoblastyczna (OBL) jest agresywnym rozrostem prekursorowych komórek limfoidalnych (limfoblastów) wywodzących się z linii B lub T. U około 19-25 proc. chorych na OBL występuje ta sama zmiana cytogenetyczna, która jest charakterystyczna dla przewlekłej białaczki szpikowej, czyli chromosom Philadelphia.

Zachorowalność na te dwie choroby jest podobna: około 1,6/100 000 mieszkańców/rok. Ponatynib znajduje zastosowanie w niewielkiej grupie chorych z powyższymi rozpoznaniami, a mianowicie u chorych z mutacją T315I oraz u chorych z niepowodzeniem lub nietolerancją leczenia wcześniej stosowanymi IKT. W takich sytuacjach ponatynib jest lekiem ratującym życie.

Przewlekłą białaczkę szpikową uważa się obecnie za chorobę, która nie skraca przeżycia, pod warunkiem że chory reaguje na IKT. W przypadku braku odpowiedzi i nieskutecznego leczenia nasila się niestabilność genetyczna i  wzrasta ryzyko przejścia choroby do faz zaawansowanych: akceleracji lub kryzy blastycznej. Faza kryzy blastycznej przypomina ostrą białaczkę, może mieć postać zarówno ostrej białaczki szpikowej, jak i limfoblastycznej. Jedynym lekiem, który może zapobiec progresji do zaawansowanych faz choroby u pacjentów w fazie przewlekłej PBSz niereagujących na dostępne IKT (imatynib, dazatynib, nilotynib, bosutynib) lub z mutacją T315I, jest ponatynib.

Dzięki uprzejmości producenta leku, od dwóch lat w ramach programu darowizn mieliśmy możliwość stosowania ponatynibu w niewielkiej grupie chorych.

Lek jest skuteczny, a warto zwrócić uwagę, że stosujemy go u chorych, którzy wcześniej przyjmowali dwa lub więcej IKT. W badaniu klinicznym PACE ? jednoramiennym, prospektywnym, drugiej fazy odsetki większej odpowiedzi cytogenetycznej wynosiły 54 proc. u pacjentów z PBSz w fazie przewlekłej, 39 proc. w  fazach zaawansowanych PBSz. U chorych w fazie przewlekłej PBSz odnotowano prawdopodobieństwo 4-letniego czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, progression free survival) wynoszące 56 proc. oraz prawdopodobieństwo 4-letniego czasu całkowitego przeżycia (OS, overall survival) wynoszące 77 proc.

Red. Katarzyna Pinkosz: Są z nami przedstawiciele stowarzyszenia pacjentów, sami również od lat zmagający się z chorobą. Jak ważny jest dla pacjentów dostęp do ponatynibu?

? Jan Salamonik: Choruję na przewlekłą białaczkę szpikową od 21 lat. Gdy postawiono mi diagnozę, pani doktor powiedziała, że mam szasnę na 2-5 lat życia. Miałem jednak szczęście, ponieważ pojawiły się badania kliniczne imatynibu, do których się zakwalifikowałem. Do tej pory przyjmuję ten lek ? obecnie generyczny ? i dobrze się czuję.

Dostęp do ponatynibu jest jedyną szansą, dzięki której można ?wyciągnąć? chorego z zaostrzenia choroby i przeprowadzić z powrotem do fazy choroby przewlekłej w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej, a być może także do przeszczepienia szpiku. Tak więc ten lek u osób młodszych nie musi być przyjmowany do końca życia. Tych pacjentów nie jest wielu, mutacja występuje rzadko. Również w przypadku większości pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną leki stosowane obecnie są skuteczne, dlatego ten lek byłby niezbędny niewielkiej grupie chorych.

? Mirosław Marszal: Zdiagnozowano u mnie chorobę w 2001 roku, a 4 lata później dostałem imatynib. W 2016 roku lek został zmieniony na generyk. Niestety, po pewnym czasie choroba wróciła. Czułem się coraz gorzej, miałem stany gorączkowe, osłabienie, ból nóg ? w pewnym momencie nie mogłem chodzić. Okazało się, że choroba przeszła w ostrą białaczkę limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia. Byłem leczony desatynibem, bosutynibem ? organizm nie zareagował. Od maja tego roku (przyp. red.: 2018 rok) przyjmuję ponatynib. Czuję się bardzo dobrze, lek dobrze działa. Ratuje mi życie. Jestem żywym przykładem tego, że przyjmując ten lek, można funkcjonować prawie tak jak osoba zdrowa. Skutki uboczne nie są duże, dlatego apelujemy, by pomóc tym 150 chorym, może ich nawet być mniej.

? Dr Waldemar Wierzba: Warto zwrócić uwagę, że ponatynib to lek, który spełnia wszystkie wymagania ustawowe, jeśli chodzi możliwość wejścia na listę leków refundowanych, ponieważ ma bardzo pozytywne opinie ekspertów klinicznych, pozytywną opinię Rady Przejrzystości AOTMiT, a dodatkowo prezesa AOTMiT. Został też zaakceptowany przez ministra zdrowia jako terapia ratująca życie. Jest stosowany u pewnej grupy pacjentów w ramach procedury ratującej życie. Wielu pacjentów skorzystało również z pomocy firmy, która przez dwa lata go refundowała. Jest niewiele leków, które mają tak pozytywną opinię jak ten. Tu są jednoznaczne same pozytywne rekomendacje. O jakości tego preparatu świadczy też fakt, że jest refundowany we wszystkich krajach Europy. Ponieważ byłby stosowany w bardzo ograniczonej grupie pacjentów, to w skali budżetu refundacja nie stanowiłaby dużego obciążenia. W związku z tym należałoby pomyśleć, w jaki sposób ta skuteczna terapia mogłaby być refundowana w Polsce.

Jan Salamonik: Podczas niedawnego posiedzenia Parlamentarnego Zespołu ds. Onkologii bardzo pozytywnie na temat leku wypowiadała się pani prof. Ewa Lech-Marańda, konsultant krajowa w dziedzinie hematologii, oraz pan prof. Wiesław Jędrzejczak i dr Janusz Meder.

Red. Katarzyna Pinkosz: Państwo polskie zdecydowało się zaoferować pacjentom ten lek w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych. RDTL miał być ratunkiem dla osób, dla których nie ma innej opcji dostępu do leków zarejestrowanych w UE, ale w Polsce nieobecnych na liście refundacyjnej. Dla tych pacjentów to kwestia życia i śmierci. Panie Prezesie, na ile DRTL rzeczywiście działa? Słyszeliśmy o przypadkach, gdy szpitale decydowały się na zakup leku w ramach tej procedury, jednak mimo zgody Ministerstwa Zdrowia, NFZ za lek nie płacił. Szpitale obawiają się, że takie sytuacje będą się powtarzać. Jak NFZ reguluje kwestię odpłatności szpitalom za Ratunkowy Dostęp do Technologii Lekowych (RDTL)?

? Dr Dariusz Tereszkowski-Kamiński: Jako lekarza nie trzeba mnie przekonywać do finansowania takich leków jak ponatynib. Jeśli chodzi o RDTL, to moim zdaniem ta procedura działa, choć bywają problemy. Zdarzyła się sytuacja, że ministerstwo wyraziło zgodę na dostęp ratunkowy do leku, a szpital, który wystąpił o lek, nie miał podpisanej umowy, tak więc podstaw prawnych do zapłacenia nie było. Trzeba by było uregulować kwestię przepływu informacji między MZ a NFZ. Po drugie, wszystkie refundacje w ramach RDTL podlegają decyzjom dyrektorów oddziałów wojewódzkich. Oni decydują o płatnościach. Prezes NFZ ma pewien wpływ na oddziały wojewódzkie, jednak dość ograniczony. Należałoby tę sprawę ujednolicić: zapisać, jak procedura RDTL powinna wyglądać, żeby nie było tak, że każdy oddział interpretuje tę kwestię indywidualnie.

Jest jeszcze kwestia pieniędzy. Nie ma tygodnia, żebym nie spotykał się z przedstawicielami pacjentów różnych dziedzin medycyny, gdzie nastąpił ogromny postęp w leczeniu. Jest duży nacisk, by refundować nowe leki. Są skuteczne, to bardzo dobrze, AOTMiT opiniuje je pozytywnie, minister wciąga je na listę leków refundowanych. Składka NFZ rośnie, więc w perspektywie patrzę pozytywnie na refundację tych wszystkich leków. Jednak, jak mówiłem, potrzeb jest wiele. Tu mówimy o 150 chorych, więc być może należałoby na tę kwestię popatrzeć jak na chorobę rzadką.

Dr Elżbieta Patkowska: Przewlekła białaczka szpikowa jest chorobą dość rzadką. Jednak z uwagi na rosnącą chorobowość oraz dużą skuteczność dostępnych IKT wzrasta całkowita liczba chorych na przewlekłą białaczkę szpikową. Natomiast ponatynib jako lek ze wskazaniami rejestracyjnymi dla małej, wybranej grupy chorych należy traktować jako lek sierocy.

Red. Katarzyna Pinkosz: Pacjenci zwracali się też o pomoc do sejmowej komisji zdrowia. Było w tej sprawie szereg interpelacji poselskich. Jakie jest zdanie sejmowej komisji zdrowia w sprawie ponatynibu?

? Poseł Tomasz Latos: Mogę powiedzieć w swoim własnym imieniu. Bezsporne dla mnie jest, że powinniśmy doprowadzić do tego, żeby był dostęp do niego dla osób, które tego potrzebują. Moim zdaniem jest mniej ważne, czy lek został wpisany na listę leków refundowanych, czy pacjent dostanie go w ramach ratunkowego dostępu. Istotne jest, by to było skuteczne i efektywne. Pytanie, czy RDTL działa efektywnie. Słyszałem, że tak, jeśli jednak jest inaczej, to należałoby stworzyć odpowiednie mechanizmy, by w przyszłości nie było żadnych problemów. Gdy mamy efektywny dostęp do RDTL, to mamy też większą kontrolę nad tym, czy lek jest stosowany skutecznie i zapewne ta kontrola jest większa niż w przypadku umieszczenia go na liście leków refundowanych. Jestem ciekaw opinii pana ministra w tej kwestii. Dla mnie najważniejsze jest to, żeby pacjenci, którzy tego potrzebują ? a jak widać, ich liczba jest niewielka ? mieli zapewniony dostęp do leczenia. Z punktu widzenia pacjenta, powinno być sprawą wtórną, czy lek jest dostępny w ramach RDTL, czy w ramach refundacji. Oczywiście, pod warunkiem że RDTL funkcjonuje sprawnie.

? Wiceminister Marcin Czech: Leczenie nowotworów i wyzwania hematoonkologiczne pozostają w spektrum wyzwań Ministerstwa Zdrowia. To jedne z priorytetów znajdujących się m.in. w polityce lekowej państwa przyjętej niedawno przez rząd. Jeśli spojrzymy na leki wpisane na listy refundacyjne od 1 stycznia 2018 roku, to znajduje się na nich najwięcej preparatów z dziedziny onkologii, tak więc nasze działania są zgodne z priorytetami, a zarazem z potrzebami pacjentów.

Tytuł dzisiejszej debaty to ?Porozmawiajmy bez emocji?. Spróbujmy więc rozmawiać bez emocji, opierając się na faktach. RDTL, stworzony przez mojego poprzednika na tym stanowisku, miał być pewnym wyjątkowym mechanizmem, którego celem jest ratowanie pacjentów, dla których wszystkie inne opcje terapeutyczne zostały wyczerpane. Trzeba powiedzieć, że program zadziałał, mamy kilkuset chorych, których uratowaliśmy dzięki RDTL.

Niestety, ma on też swoje słabsze strony. Jedną z nich jest sposób finansowania: to ośrodek jest zobowiązany finansować terapię. Mamy sytuacje, kiedy Ministerstwo Zdrowia, po konsultacji z AOTMiT, wydało zgodę na ratunkowy dostęp do leków, a ośrodek stwierdził, że nie ma środków finansowych, żeby za to zapłacić. Jak widać, RDTL nie jest mechanizmem, który działa perfekcyjnie. Wydaje się, że trzeba będzie dokonać w nim pewnych zmian. Staramy się je przygotować.
W pełni zgadzam się z tym, co mówił pan poseł Tomasz Latos, choć z małą korektą. Otóż mamy możliwość objęcia refundacją leków z bardzo dużą kontrolą ? w ramach programów lekowych. Taki lek jak ponatynib powinien trafić do programu lekowego ? wtedy mamy bardzo dokładnie zdefiniowane kryteria włączenia, wyłączenia, linie terapii, a NFZ ma kontrolę nad każdym pacjentem.

Program lekowy jest konstruowany tak, że to producent składa o niego wniosek. Taki wniosek dla ponatynibu został złożony 16 grudnia 2015 r. Zaproponowano instrumenty podziału ryzyka, jednak 3 listopada 2016 r. Ministerstwo Zdrowia podjęło decyzję negatywną. 25 listopada 2016 r. podmiot odpowiedzialny wystąpił do ministra zdrowia o zawieszenie postępowania refundacyjnego ? najczęściej w takim przypadku podmiot negocjuje z centralą warunki, a potem wraca z nową propozycją ceny, instrumentów podziału ryzyka (RSS). W czasie jego zawieszenia firma podjęła decyzję o uruchomieniu programu darowizn dla pacjentów najbardziej potrzebujących. Bardzo się z tego cieszymy, wiele firm tak robi, gdyż to ratuje życie chorych. Inaczej patrzymy na takie firmy w dalszym postępowaniu, chociaż nie możemy być ich zakładnikami, bo wtedy stosowałby to każdy. Po wejściu RDTL, AOTMiT wydała pozytywną rekomendację dla tej procedury dla ponatynibu. Wydano 25 zgód na leczenie w ramach tej procedury.

W przypadku przewlekłej białaczki szpikowej prezes AOTMiT zarekomendował objęcie refundacją ponatynibu w ramach programu lekowego, pod warunkiem wyeliminowania z terapii pacjentów
z chorobami sercowo-naczyniowymi i powikłaniami zakrzepowymi. Zwracał też uwagę na instrumenty dzielenia ryzyka polegające na zwrocie wydanych środków w przypadku nieuzyskania odpowiedzi po leczeniu. Analiza wpływu na budżet wykazała, że w wariancie bez RSS wyniósłby on 12-22 mln zł. To pokaźne kwoty. Również w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej mamy opinię pozytywną warunkową.

Obecnie wniosek znajduje się w trakcie procedowania: oczekujemy atrakcyjnych ofert od producenta. Przy ostatniej nadal to kryterium efektywności kosztowej nie było spełnione. Wydaje się, że ta oferta powinna być jeszcze poprawiona, żeby okazała się konkurencyjna w stosunku do innych opcji terapeutycznych ratujących życie.

? Dr Elżbieta Patkowska: Wracając do Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych (RDTL), problem polega na długim czasie oczekiwania na pozytywne rozpatrzenie wniosku. Pierwszy wniosek, z różnych przyczyn, często rozpatrywany jest negatywnie. Odwołanie się od tej decyzji i oczekiwanie na odpowiedź zabiera czas.

Wadą RDTL są też przerwy w stosowaniu leku wynikające z konieczności oceny odpowiedzi na lek po trzech miesiącach stosowania, wystąpienia z kolejnym wnioskiem o przedłużenie terapii, oczekiwaniem na odpowiedź.
Jako lekarze doceniamy dostęp do leku dzięki RDTL. W wielu sytuacjach jest on jedyną opcją na uzyskanie leku dla pacjenta.

Wiceminister Marcin Czech: Zmiany w RDTL są dwukierunkowe. Po pierwsze, chcielibyśmy, by wnioski były wysyłane elektronicznie. Mam nadzieję, że dzięki temu byłyby rozpatrywane szybciej, co jest ważne dla chorych, którzy walczą o życie. Po drugie, konieczne są zmiany prawne: większość leków stosowanych w RDTL to leki sieroce, najlepiej by było, gdyby był dla nich osobny budżet.

Jan Salamonik: Bardzo byśmy prosili o usprawnienie tego procesu, bo jako pacjenci stoimy pod ścianą: firma podała, że przerywa program darowizn. Zostanie w nim tylko 30 osób, które już otrzymują leki. Jeśli jednak przyjdzie trzydziesty pierwszy pacjent, a na uzyskanie zgody w ramach RDTL nadal trzeba będzie czekać 2-3 miesiące, to ten chory nie doczeka.
Jako pacjenci chcielibyśmy, by pojawiła się refundacja tego leku ? tym bardziej że jest on refundowany we wszystkich krajach UE. Jeśli nie, to czekamy na błyskawiczne zmiany w RDTL, by można było choremu jak najszybciej pomóc. Ten lek to jest kwestia życia i śmierci dla pacjentów.

Mirosław Marszal: Pamiętam, że 15 lat temu też były spotkania dotyczące refundacji imatynibu. To też była trudna decyzja, mówiono o milionach złotych, obawiano się, że budżet tego nie wytrzyma, jednak ostatecznie zapadła decyzja na ?tak?. Prawie 1000 osób było leczonych imatynibem. Te osoby dzięki temu żyją. Wiemy, że to trudna decyzja, jednak stoi za nią człowiek, jego rodzina, praca. Chodzi o nasze życie, ale też życie osób, które być może za trzy miesiące, za rok zostaną zdiagnozowane. Co im wtedy powiemy?

? Marzanna Bieńkowska: Pacjenci dziś wiedzą, że mają prawo do świadczeń zgodnych z aktualną wiedzą medyczną. Terapia, o której rozmawiamy, ratuje życie. Koszty nowych leków są wysokie ? o tym pacjenci też często do nas piszą. Jednak po stronie pana ministra i rządu jest to, żeby umożliwić pacjentom dostęp do nowoczesnych terapii. Trzeba znaleźć sposób, jak pacjentom pomóc. Chorych onkologicznych jest coraz więcej, coraz więcej wpływa do nas wniosków dotyczących RDTL, zbyt długiego okresu oczekiwania na decyzje. A pacjent onkologiczny nie ma czasu. Jeśli spośród 150 chorych, którzy wymagają leczenia, tylko 30 dostanie lek, to trudno będzie pozostałym wytłumaczyć, dlaczego oni zostaną pozbawieni terapii.

Dr Waldemar Wierzba: W tym, co pan minister powiedział, widzę wiele dobrego. Można usprawnić proces podejmowania decyzji, a także wyeliminować przerwy w leczeniu, gdy pacjent już dostanie zgodę. Może warto by było jeszcze raz pochylić się nad tym tematem i znaleźć rozwiązanie?

Wiceminister Marcin Czech: Bardzo byśmy chcieli, żeby w Polsce był dostęp do wszystkich leków zgodnie z aktualną wiedzą medyczną. Terapie są niesłychanie drogie, nie są korygowane o naszą moc nabywczą w Polsce ? a być może powinny. Od każdej firmy słyszę, że proponuje nam najniższą cenę w Europie; na szczęście mamy już bazy danych, dzięki którym możemy to porównywać. Często okazuje się, że w wielu krajach jest taniej ? z powodu instrumentów dzielenia ryzyka. Proszę też zwrócić uwagę na to, że mamy połowę środków na ochronę zdrowia, którymi dysponują np. Słowacy czy Węgrzy. Dochodzenie do 6 proc. PKB na ochronę zdrowia to konieczność. Mam nadzieję, że do ustawy refundacyjnej zostanie wpisany zapis z dokumentu Polityka Lekowa Państwa, zgodnie z którym na refundację leków będzie przeznaczane 16,5-17 proc. środków NFZ. Wtedy suma na leki będzie rosła, wraz ze wzrostem finansowania ochrony zdrowia.

Poseł Tomasz Latos: Mogę zadeklarować, że jako komisja zdrowia jesteśmy otwarci, jeśli będą konieczne zmiany legislacyjne w celu stworzenia zmian usprawniających mechanizm RDTL. Cieszę się też ze wzrostu środków na ochronę zdrowia do minimum 6 proc. PKB. Poszliśmy we właściwym kierunku.

Wiceminister Marcin Czech: Nigdy w historii wolnej Polski nie było sytuacji, że środki finansowe tak lawinowo wzrastały na ochronę zdrowia. Chyba nie ma drugiego kraju w Europie, który zapewniłby taki skok. Dziś rozmawiamy o kilku milionach złotych dla pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową i ostrą białaczką limfoblastyczną, jednak wyzwań jest wiele. Wszystkie składają się na prawo do świadczeń zgodnych z wiedzą medyczną. Jeśli jednak mamy jakąkolwiek wątpliwość ze strony naszych merytorycznych partnerów, którymi są np. AOTMiT czy komisja ekonomiczna, że producent mógłby zapewnić większą efektywność kosztową, to musimy wybierać opcje będące najlepszym przeznaczeniem środków, jakimi dysponujemy. Nie znaczy to, że w przypadku tej terapii tak się nie stanie, gdy firma wróci do nas z dobrą ofertą.

Artykuł Jak pomóc 150 chorym na przewlekłą białaczkę szpikową i ostrą białaczkę limfoblastyczną? Ponatynib – porozmawiajmy bez emocji pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. n. med. Sebastianem Gieblem, kier. Kliniki Transplantologii Szpiku i Onkohematologii Instytutu Onkologii w Gliwicach.

Panie Profesorze, sami hematoonkolodzy podkreślają, że w kilkunastu ostatnich latach w tej dziedzinie medycyny dokonała się rewolucja, która wciąż trwa. Pojawiają się nowe cząsteczki, dające chorym coraz większe szanse, jeśli nawet nie na wyleczenie, to na przekształcenie się choroby w przewlekłą. Widać to zwłaszcza w przypadku szpiczaków. Czy to samo mógłby Pan powiedzieć o ostrej białaczce limfoblastycznej?

Ostra białaczka limfoblastyczna jest jednym z najbardziej agresywnych nowotworów. Bez odpowiedniego leczenia czas przeżycia nie przekracza kilku tygodni/miesięcy. Terapia musi mieć więc charakter radykalny, tj. dążyć do wyleczenia. Z ostrą białaczką limfoblastyczną nie da się żyć. Jest to jednak choroba dość różnorodna pod względem cech genetycznych, w związku z czym leczenie musi być zindywidualizowane, a zarazem dostosowane do wieku i stanu biologicznego pacjenta. W odniesieniu do niektórych podtypów w istocie osiągnęliśmy znaczący postęp, w innych ? nie jest on tak wyraźny.

Tak więc w niektórych jej postaciach istotnie możemy mówić o znaczących sukcesach, w innych to już wygląda gorzej, rokowania są gorsze, choć i w tych przypadkach powstają nowe terapie.
Niewątpliwie przełomem w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej było pojawienie się imatynibu. To był pierwszy lek z tzw. inhibitorów kinazy tyrozynowej, uważany za pierwszą terapię celowaną, niszczącą wybiórczo komórki nowotworowe. Okazał się skuteczny w terapii tej grupy pacjentów, którzy byli nosicielami chromosomu Philadelphia, stanowiącej ok. 25 proc. rozpoznań. W tym przypadku możemy śmiało mówić o sporych sukcesach. O ile przed zastosowaniem imatynibu wyleczalność u tych chorych wynosiła od 10 do 30 proc., to teraz wynosi ona nawet ponad 50 proc. I to o tyle jest ciekawe, że rokowania u pacjentów z białaczką Philadelphia-dodatnią były wcześniej o wiele gorsze niż u tych z białaczką Philadelphia-ujemną.

Czyli można powiedzieć, że ta 25-proc. grupa miała szczęście i że zabrakło go chorym bez chromosomu Philadephia, którzy wyjściowo mieli lepsze rokowania w zakresie wyleczenia?

Tak właśnie jest. Ale, jak już wspomniałem, dla grupy dorosłych chorych bez obecności chromosomu Philadelphia, z oporną i nawrotową postacią ostrej białaczki limfoblastycznej, też pojawiła się nadzieja. Opracowano nowe formy terapii, wykorzystujące mechanizmy działania odmienne od tradycyjnej chemioterapii. Przykładem jest blinatumomab, bispecyficzne przeciwciało monoklonalne, reprezentujące nową formę immunoterapii. Jest to uzyskiwane metodą rekombinacji genetycznej białko, które ma zdolność łączenia się jednocześnie z dwoma antygenami, na dwóch różnych komórkach.

Z jednej strony, cząsteczka leku wiąże się z antygenem CD19, obecnym na komórkach białaczkowych z linii limfocytów B, z drugiej zaś cząsteczka leku wiąże się z receptorem CD3, znajdującym się na prawidłowych limfocytach typu T, których zadaniem jest niszczenie komórek nowotworowych. Dzięki temu komórki białaczkowe stają się widoczne dla limfocytów T, co umożliwia ich niszczenie z wykorzystaniem własnych sił odpornościowych pacjenta.

Terapia blinatumomabem została zarejestrowana przez FDA w 2014 r., a w Europie rok później, ze wskazaniem dla opornych i nawrotowych postaci ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych.

Jak duża jest grupa pacjentów, którym taki lek jak blinatumomab mógłby pomóc i byłby obecnie dla nich, na dziś, byłby jedyną szansą? Bo to ma przecież wpływ na podjęcie decyzji refundacyjnych.

To nie jest duża grupa, wręcz bardzo niewielka. W Polsce rocznie stwierdza się ok. 150 nowych rozpoznań ostrej białaczki limfoblastycznej bez chromosomu Philadelphia. U większości, za pomocą dostępnych metod, chemioterapii i transplantacji, udaje się doprowadzić do remisji, a u ok. 50 proc. ? do wyleczenia. U kilkudziesięciu pozostałych chorych celowe byłoby podawanie bardziej zaawansowanych leków, np. blinatumomabu.

Czy można jednoznacznie powiedzieć, że ten lek gwarantuje trwałe wyleczenie?

Nie, ale jak wskazują wyniki badań klinicznych, u wielu chorych może taką szansę stwarzać. W opinii polskich ekspertów powinien być rozważany przede wszystkim jako pomost do transplantacji komórek krwiotwórczych. Transplantacja ma szansę powodzenia wtedy, gdy komórek nowotworu jest w organizmie pacjenta względnie mało. Stosowanie blinatumomabu u chorych opornych na tradycyjną chemioterapię taką właśnie szansę oferuje. Uwzględniając bardzo wysoką cenę leku, kryteria kwalifikacji do terapii powinny być jednak ściśle określone, a indywidualne decyzje wymagają akceptacji konsylium z udziałem lekarzy ? ekspertów.

Jak dotąd lek ten nie jest w Polsce refundowany. Jest natomiast dostępny w niektórych krajach ościennych. Lek jest w Polsce niedostępny, choć np. w Czechach, na Węgrzech czy Bułgarii jest już refundowany.

Uważa się, że w przyszłości blinatumomab będzie stosowany również na wcześniejszym etapie leczenia, gdy białaczka jest wykrywana na poziomie minimalnej choroby resztkowej, a nie na etapie wznowy i stwierdzenia jej jawnej oporności. Uważa się, że leczenie mogłoby wówczas być skuteczniejsze, a odpowiedź trwalsza.

Tak niewielka grupa kwalifikująca się do leczenia blinatumomabem świadczy, że jest to lek sierocy, nawet ultrasierocy. Takie leki są drogie, to oczywiste, ale, z drugiej strony ograniczona liczba chorych powoduje, że koszty ponoszone przez państwo nie muszą być aż tak wielkie. Tymczasem u nas dostęp do leków, ukierunkowanych na choroby rzadkie jest bardzo mocno ograniczony.

Nie my, lekarze, o tym decydujemy. Świadomość, że jest lek, którym możemy próbować uratować komuś życie, a którego nie możemy podać, jest dla nas dyskomfortem. Dotyczy to nie tylko blinatumomabu, ale też innych nowych leków, jak inotuzumab ozogamycin, zarejestrowanych w podobnym wskazaniu. Wkrótce staniemy przed dylematem dotyczącym immunoterapii komórkowej z wykorzystaniem modyfikowanych genetycznie limfocytów T, zwanych CAR T ? cells. Ta zupełnie nowa forma leczenia wydaje się przełomem w porównaniu z jakąkolwiek formą farmakoterapii i została już zarejestrowana w USA. Koszty takiego leczenia są jednak gigantyczne. Na szczęście większości chorych jesteśmy w stanie pomóc, stosując tradycyjną chemioterapię i transplantacje komórek krwiotwórczych. Protokoły leczenia są stale udoskonalane w ramach Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych. Najnowsza wersja protokołu (PALG ALL 7) została właśnie zaprezentowana 9 czerwca 2018 r. na konferencji w Katowicach.

Ostra białaczka limfoblastyczna u dorosłych jest uważana za chorobę rzadką, tymczasem u dzieci występuje dość często.

Tak, to najczęstszy typ białaczki u najmłodszych i jeden z najczęstszych nowotworów wieku dziecięcego. Choć u dorosłych również widać postęp w leczeniu, to u dzieci wyniki są nadal dużo lepsze i więcej jest wyleczeń. Ocenia się, że wyleczalność u dzieci wynosi ponad 80 proc., natomiast u młodych dorosłych ok. 50-60 proc., podczas gdy u pacjentów w starszym wieku ? 30 proc.

Zarówno przyczyny, jak i objawy choroby i u dzieci, i u dorosłych są podobne. Ostra białaczka limfoblastyczna może być wynikiem zaburzeń genetycznych, mutacji powstających na skutek działań wirusów, rożnych mechanizmów wewnątrzustrojowych ? hormonalnych, immunologicznych, wysokich dawek promieniowania czy działania toksycznych substancji chemicznych, np. benzenu, dioksyn.

Na skutek tych czynników w szpiku i krwi obwodowej pojawiają się komórki białaczkowe, limfoblasty, które, szybko się mnożąc, wypierają prawidłowe komórki. Choroba może się zacząć osłabieniem, bladością, gorączką, owrzodzeniem jamy ustnej, gardła, krwawieniami i wybroczynami na skórze i błonach śluzowych, bólami kostnymi czy okołostawowymi.
Medycyna idzie naprzód, w terapii nowotworów wciąż dokonuje się postęp i może niebawem będziemy w stanie wyleczyć niektóre z nich.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Rosną szanse dla chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, ale tylko dla niektórych grup pacjentów pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

U większości pacjentów ze zdiagnozowanym zespołem mielodysplastycznym nie udaje się ustalić konkretnej przyczyny zachorowania ? mówi prof. dr hab. n. med. Wiesław Jędrzejczak, kierownik Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) to grupa nowotworowych chorób krwi, zbliżonych, ale jednak trochę różnych od białaczek. Choć są mało znane, występują częściej albo co najmniej tak samo często jak ostra białaczka szpikowa. Niektóre mają łagodny przebieg i dają pacjentowi kilkuletnią szansę przeżycia, inne mają przebieg bardzo ostry, wymagają intensywnego leczenia, z przeszczepieniem szpiku włącznie.

Przyczyny MDS

? To nie są choroby bardzo rzadkie. W Polsce choruje około tysiąca osób, zwłaszcza w starszym wieku, po 70., a nawet po 80. roku życia ? tłumaczy prof. Wiesław Jędrzejczak, kierownik Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. ? Ponieważ żyjemy coraz dłużej, to i zachorowań na MDS będzie coraz więcej. Jako oddzielna choroba zespoły mielodysplastyczne zostały wyodrębnione dopiero w latach 70. ubiegłego wieku. Gdy byłem studentem, takie choroby nazywano stanami przedbiałaczkowymi.

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) są grupą różnych chorób, których najbardziej charakterystyczną cechą jest zmniejszona ilość krwinek we krwi obwodowej. Może to dotyczyć wszystkich krwinek naraz, to znaczy czerwonych (erytrocytów), białych (leukocytów) lub (i) płytek krwi (trombocytów) albo tylko jednego lub dwóch rodzajów. Przyczyną jest ich nieprawidłowe wytwarzanie w szpiku.
Tak więc, zgodnie z obecną wiedzą, przyczyną zespołu mielodysplastycznego jest nieodwracalne uszkodzenie (mutacja) jednej z wielu pierwotnych komórek szpiku zwanych komórkami macierzystymi. Krwinki nadal powstają, ale nie dojrzewają w szpiku, ponadto są nieprawidłowe, czyli dysplastyczne ? stąd nazwa choroby. Zwykle bardzo szybko umierają i dlatego nie dostają się do krwi obwodowej, a w następstwie w badaniu morfologii krwi stwierdza się ich zbyt małą ilość.

Choć zespoły mielodysplastyczne są skutkiem przypadkowych zaburzeń genetycznych występujących długo po urodzeniu, istnieją jednak także zewnętrzne czynniki ryzyka MDS, które mogą doprowadzić do zwiększenia ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego. Do zaistnienia choroby może się przyczynić m.in. kontakt ze środkami ochrony roślin, nawozami sztucznymi, metalami ciężkimi, dymem tytoniowym. Zespoły mielodysplastyczne mogą się rozwinąć także pod wpływem kontaktu z promieniowaniem jonizującym ? choroba może wystąpić wiele lat po leczeniu chemioterapią lub radioterapią z powodu innego nowotworu. Jednak generalnie u większości pacjentów ze zdiagnozowanym zespołem mielodysplastycznym nie udaje się ustalić przyczyny zachorowania.

Objawy

Objawy zespołów mielodysplastycznych są niecharakterystyczne: osłabienie, stany podgorączkowe, bóle i zawroty głowy, bladość, słabsza koncentracja, obniżona odporność, czasem chudnięcie. Wynikają one głównie z niedoboru krwinek. Może się także pojawić skaza krwotoczna ? wybroczyny i sińce bez urazów.

? Pierwsze objawy MDS najczęściej związane są z niedokrwistością ? mówi prof. Jędrzejczak. ? Ale niedokrwistość może mieć różne przyczyny, np. niedoborowe ? gdy pacjent cierpi na niedobór żelaza czy witaminy B12; autoimmunizacyjne, np. hemoliza, czyli rozpad krwinek czerwonych; niedokrwistość może być spowodowana przez utratę krwi w przebiegu np. raka żołądka czy jelita grubego; w końcu przyczyną może być MDS. I lekarz powinien to brać pod uwagę, jeśli u pacjenta stwierdza się anemię, a jest on po 60. roku życia. U 80, a nawet 90 proc. chorych z objawami zespołów mielodysplastycznych stwierdza się niedobór czerwonych krwinek.

W postawieniu diagnozy pomocne jest rutynowe badanie krwi, jednak nadal często zespoły mielodysplastyczne błędnie rozpoznawane są jako łagodna niedokrwistość i dlatego proces leczenia rozpoczyna się zbyt późno. Bywa, że chory na MDS zamiast właściwego leczenia długi czas dostaje łagodne preparaty żelaza lub witaminę B12.

Leczenie

Mimo że choroba dotyczy głównie osób starszych, chorują także ludzie młodzi. U nich przebieg choroby jest zazwyczaj ciężki, agresywny, dający krótki okres przeżycia.

? W takim przypadku standardem leczenia jest przeszczepienie alogenicznego szpiku, które jest jedynym sposobem wyleczenia zespołu mielodysplastycznego. Jest to jednak procedura obarczona bardzo dużym ryzykiem powikłań, również śmiertelnych, dlatego przeprowadza się ją tylko u chorych w dobrym stanie biologicznym, których choroba przebiega agresywnie i wiąże się ze złym rokowaniem. Jednak zdecydowana większość chorych nie kwalifikuje się do transplantacji komórek krwiotwórczych z powodu podeszłego wieku i chorób współistniejących. U nich dobiera się leczenie w zależności od sytuacji klinicznej. Niestety możliwości terapeutyczne w zespole mielodysplastycznym są dość ograniczone. Najczęściej u takich osób stosujemy azacytydynę ? mówi prof. Jędrzejczak. ? Celem tego leczenia jest przedłużenie życia i łagodzenie objawów choroby.

Działanie azacytydyny jest bardziej specyficzne niż intensywnej chemioterapii i ma znacznie mniej działań niepożądanych. Dlatego to właśnie azacytydynę stosuje się w leczeniu chorych starszych, w gorszym stanie biologicznym, ze źle rokującymi postaciami zespołu mielodysplastycznego. W Polsce to leczenie jest refundowane. Podaje się ją podskórnie przez 7 kolejnych dni, co 28 dni.

? Ale oczywiście ? mimo że mniej niż intensywna chemioterapia ? azacytydyna ma też działania niepożądane ? tłumaczy prof. Jędrzejczak. ? W końcu to również chemioterapia, chociaż zamiast zabijać komórki zmusza je do bardziej prawidłowego dojrzewania.

Oddzielnym problemem jest fakt, że chorzy na MDS wymagają częstych przetoczeń krwinek czerwonych. Po mniej więcej 20 przetoczeniach w organizmie gromadzi się nadmiar żelaza, a to z kolei prowadzi do niewydolności serca, trzustki i wątroby, czyli do jej marskości.

Bardzo rzadkim podtypem zespołu mielodysplastycznego jest zespół spowodowany izolowaną delecją 5 chromosomu lub jego części 5q, co oznacza charakterystyczną zmianę genetyczną, która powoduje specyficzny przebieg tego zespołu. W leczeniu stosuje się lenalidomid. Ten nowoczesny lek, aplikowany wcześniej głównie w szpiczaku, ma nieco odmienne działanie niż typowa chemioterapia. Mianowicie wpływa nie tylko na komórki nowotworowe, ale także na ich otoczenie, dzięki czemu jest lekiem o dużej skuteczności. Ponieważ może spowodować znaczny wzrost ilości czerwonych krwinek, może też doprowadzić do sytuacji, gdy przetaczanie krwi nie będzie konieczne. Także leczenie lenalidomidem jest refundowane w Polsce.

Artykuł Zespoły mielodysplastyczne – trudne choroby krwi pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr n. med. Agnieszką Plutą z Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz Wojewódzkiego Wielospecjalistycznego Centrum Traumatologii i Onkologii
im. M. Kopernika w Łodzi.

Jaka jest patogeneza ostrej białaczki szpikowej (OBSz)?

Leukemogeneza, czyli powstanie OBSz nie jest do końca poznana. W OBSz pojawiają się zaburzenia genetyczne, promujące nieprawidłową proliferację komórek blastycznych oraz zahamowania ich dojrzewania. Wówczas dochodzi do akumulacji komórek nowotworowych w szpiku kostnym i ewentualnie naciekania nimi narządów tj. wątroby, śledziony, węzłów chłonnych czy skóry.

Czy można rozpoznać i uchwycić początek choroby?

OBSz przebiega niezwykle dynamicznie. Najczęściej objawy kliniczne pojawiają się na 2-4 tygodnie przed rozpoznaniem. U pacjenta występuje z reguły osłabienie, pogorszenie tolerancji wysiłku fizycznego. Często obserwuje się infekcje zarówno bakteryjne, grzybicze, jak i wirusowe, które nie są podatne na standardowe leczenie. Ponadto u chorego mogą pojawiać się wybroczyny czy krwawienia, czyli objawy skazy małopłytkowej.

Z czego wynika agresywność OBSz?

Z wysokiego indeksu proliferacyjnego komórek białaczkowych. Komórki na tyle szybko się dzielą, że dochodzi do wyparcia ze szpiku kostnego prawidłowych układów hematopoetycznych. Zubożenie układu czerwonokrwinkowego daje objawy niedokrwistości, wyparcie prawidłowego układu granulocytarnego wiąże się z pojawieniem się infekcji, a zmniejszenie układu płytkotwórczego skutkuje objawami skazy krwotocznej.

Jak lekarz POZ powinien przeprowadzić rozpoznanie, jakich trzymać się procedur?

OBSz diagnozuje się na podstawie stwierdzenia co najmniej 20 proc. blastów w szpiku kostnym lub we krwi obwodowej, ewentualnie w oparciu o patognomoniczne aberracje cytogenetyczne-molekularne. Czyli stwierdzenie translokacji t(8;21), t(16;16), t(15;17) czy inwersji inv(16) bez 20 proc. blastozy też nas uprawnia do rozpoznania OBSz.

Rozmaz krwi obwodowej można wykonać w każdym laboratorium, z kolei ocenę szpiku kostnego już tylko w większych ośrodkach. Natomiast badania cytogenetyczne i molekularne jedynie w ośrodkach referencyjnych.

Z uwagi na brak specyficznych objawów klinicznych, zachęcam lekarzy do oceny morfologii z rozmazem mikroskopowym u chorych z przewlekającymi się, czy też częstymi, nawracającymi infekcjami, narastającym osłabieniem czy wybroczynami i krwawieniami niezależnie od wieku chorego.

U chorych na OBSz można stwierdzić w zakresie krwinek białych (WBC, white blood cell) hiperleukopcytozę, prawidłową liczbę WBC lub zmniejszoną liczbę WBC. Zwykle występuje u nich neutropenia oraz tzw. przerwa białaczkowa (leukemiczna). W układzie czerwonokrwinkowym rozpoznajemy najczęściej niedokrwistość normocytową, normobarwliwą, rzadziej makrocytową. Ponadto najczęściej obserwujemy też różnego stopnia małopłytkowość. Z takimi nieprawidłowościami pacjent powinien być kierowany do dalszej pogłębionej diagnostyki.

Jakie badania powinien zlecić lekarz, by potwierdzić OBSz? Dla kogo zalecane są badania genetyczne?

Jak wspominałam, żeby potwierdzić rozpoznanie choroby konieczna jest ocena mielogramu. Natomiast badania genetyczne wykonywane są już w ośrodkach hematologicznych. Oceniamy kariotyp komórki białaczkowej (badania cytogenetyczne) oraz anomalie genetyczne pod postacią mutacji lub genów fuzyjnych. Te badania wykonujemy u każdego chorego w momencie rozpoznania, a od ich wyników uzależnione jest postępowanie terapeutyczne, dlatego są one przeznaczone dla każdego chorego, niezależnie od wieku.

Tym bardziej, że występowanie OBSz wzrasta ze starzeniem się organizmu.

Według statystyk występowanie OBSz to 4 przypadki na 100 tys. mieszkańców w ciągu roku, a mediana zachorowania oscyluje wokół 65. r.ż. Rozwojowi OBSz sprzyja dym tytoniowy, toksyny obecne w spalinach samochodów, promieniowanie jonizujące czy wcześniejsza chemioterapia (stosowanie leków alkilujących czy inhibitorów topoizomerazy II) lub radioterapia.

Czynniki te indukują zmiany w materiale genetycznym komórek macierzystych szpiku i sprzyjają leukemogenezie. Wcześniejsze leczenie guzów litych np. raka piersi czy chłoniaków może przyczyniać się do pojawienia wtórnej ostrej białaczki. Ale oczywiście nie u wszystkich pojawia się OBSz, są osoby szczególnie predysponowane.

Czyli każdy z nas może zachorować?

Nie każdy zachoruje na OBSz! Wystąpienie choroby nowotworowej zależy od sprawności funkcjonowania układu odpornościowego. Sprawny układ immunologiczny likwiduje komórki nowotworowe i wówczas nowotwór się nie rozwija, natomiast u osób chorych układ odpornościowy wytwarza tolerancję na komórki nowotworowe i ich nie usuwa.

Białaczkę ostrą leczy się chemioterapią bądź przeszczepieniem szpiku kostnego. Od czego zależy wybór metody?

Od wieku chorego, chorób towarzyszących, odpowiedzi na pytanie: czy pacjent kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii czy jedynie do leczenia paliatywnego.

Intensywna chemioterapia składa się z leczenia indukującego, które ma doprowadzić do całkowitej remisji hematologicznej, czyli stanu, gdy w szpiku nie ma komórek białaczkowych, a morfologia jest prawidłowa i braku pozaszpikowych ognisk choroby. Wówczas chory przechodzi do leczenia poremisyjnego, czyli konsolidującego i ewentualnego przeszczepu macierzystych komórek krwiotwórczych. Problem medycznym są chorzy powyżej 60. r.ż. i ich kwalifikacja do intensywnej chemioterapii. W tej grupie chorych oceniamy wiek biologiczny za pomocą skal geriatrycznych, co sprawia, że kwalifikując chorego powyżej 60. r.ż., do intensywnego leczenia wiemy, że jest w stanie przeżyć to agresywne postępowanie, którego ta choroba wymaga.

Natomiast chorzy niekwalifikujący się do intensywnej chemioterapii otrzymują leki demetylujące (azacytydyna, decytytabina, gaudecytabina), schematy oparte na niskich dawkach cytozaru. Takie podejście terapeutyczne ma poprawić jakość życia, zmniejszyć uzależnienie od przetoczeń koncentratów krwinek płytkowych i podatność na infekcje poprzez wzrost liczby neutrofilii. Jednak nie jest w stanie chorych wyleczyć. Oczywiście przejściowo można w ten sposób doprowadzić u ok. 30 proc. z nich do remisji choroby. Jednak gdy odstawimy leczenie niskodawkowane, u tych chorych dochodzi do nawrotu choroby.

Natomiast są pacjenci, u których nie można podać nawet niskodawkowanej chemioterapii. Wówczas u chorych, u których stwierdza się hiperleukocytozę, stosujemy leki zmniejszające liczbę krwinek białych, przetaczamy preparaty krwiopochodne, a ich przeżycie nie przekracza roku.

A w przypadku chorych leczonych intensywnie?

Tych pacjentów, w zależności od wyników badania genetycznego, dzielimy na grupy: niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka. Chorzy o dobrym rokowaniu, czyli z t(8;21), inv(16 lub t(16;16), mutacją NPM1 i bialleliczną mutacją CEBPA, są leczeni intensywną chemioterapią (leczenie indukujące), a następnie otrzymują od 2 do 4 cykli konsolidujących, opartych na wysokich dawkach cytozaru. U tych chorych 5-letnie przeżycie sięga ok. 70 proc. i nie kwalifikują się do transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych w pierwszej remisji.

W przypadku chorych z grupy pośredniego ryzyka, gdzie 5-letnie przeżycie wynosi ok. 50 proc., stosujemy leczenie indukujące i konsolidujące. U tych chorych, jeśli mają dawcę rodzinnego, zgodnego w zakresie antygenów układu HLA, wykonujemy allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego. Ewentualnie możemy wykonanać autologiczny przeszczep szpiku.

Jak wygląda leczenie chorych z grupy wysokiego ryzyka?

U nich 5-letnie przeżycie wynosi ok. 10 proc. Są to chorzy, którzy po leczeniu indukującym, gdy tylko osiągną remisję hematologiczną, jak najszybciej są kwalifikowani do przeszczepu allogenicznego od dawcy spokrewnionego, jeśli go mają, lub od niespokrewnionego. W tej grupie możemy pokusić się o wykonanie przeszczepu od dawcy alternatywnego, czyli wykorzystać do transplantacji komórki macierzyste z krwi pępowinowej albo wykonać przeszczep haploidentyczny, tj. kiedy połowa materiału genetycznego jest zgodna np. od rodzica dla dziecka lub odwrotnie.

Leczenie transplantacyjne polega na podaniu megachemioterapii (tzw. leczenie kondycjonujące). Po nim przetaczamy macierzyste komórki krwiotwórcze, ponieważ chemioterapia niszczy bardzo głęboko układ krwiotwórczy, a bez nowych komórek macierzystych chory nie jest w stanie zregenerować krwiotworzenia. W przypadku przeszczepów allogenicznych dysponujemy dodatkową siłą w postaci komórek immunokompetentnych dawcy. Rozpoznają one komórki białaczkowe biorcy, jeśli się one pojawią w okresie poprzeszczepowym i je niszczą. To cała kwintesencja i sens wykonywania przeszczepu allogenicznego. Nawet jeśli w niszach hematopoetycznych pozostały ukryte tzw. białaczkowe komórki macierzyste, to te komórki immunokompetentne powinny je zlikwidować.

Są różne substancje lecznicze, od czego powinno się rozpocząć terapię?

Wybór leku zależy od tego, jaką przyjmujemy metodę leczenia: intensywną chemioterapię czy leczenie oparte na niskich dawkach cytostatyków. W leczeniu indukującym OBSz stosujemy od trzech dekad tzw. złoty standard – przez 3 dni antybiotyk antracyklinowy, zwykle daunorubicynę w połączeniu z siedmiodniową terapią arabinozydem cytozyny. Przez różne grupy badawcze do tego schematu jest dołączany dodatkowy lek. W przypadku wytycznych Polskich i USA jest to np. kladrybina (analog purynowy). Badania m.in. Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG) potwierdziły wysoką skuteczność tego skojarzenia.

Natomiast leczenie konsolidujące oparte jest na wysokich dawkach cytarabiny (Ara-C), a w pierwszym cyklu dołączamy zazwyczaj antybiotyk antracyklinowy, najcześciej mitoksantron. Obecnie prowadzone są liczne badania nad wprowadzeniem do pierwszej linii leczenia aktywnych cząsteczek, szczególnie, gdy mamy do czynienia z określonymi zmianami genetycznymi, czyli prowadzone jest wówczas leczenie celowane. Na przykład u chorych z tandemową duplikacją genu FLT3 prowadzi się leczenie celowane z zastosowaniem inhibitora kinazy tyrozynowej, który jest skierowany przeciwko tej właśnie aberracji genetycznej.

Są też próby dołączenia do leczenia standardowego przeciwciał monoklonalnych, które mają punkt uchwytu na komórkach białaczkowych np. CD33, CD123.

Z kolei terapia demetylująca azacytydyną czy decytabiną, sprawdza się u chorych leczonych mniej intensywnie. Leki te zmniejszają metylację kwasów nukleinowych, czyli mówiąc w sposób najprostszy, zmniejszają nieprawidłowość materiału genetycznego komórki nowotworowej. Ponieważ mają stosunkowo mało działań niepożądanych, są stosowane przewlekle u osób starszych, które nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii.

Taka terapia przebiega zazwyczaj w iniekcjach podskórnych lub krótkich wlewach dożylnych w cyklach 28-dniowych. Chory otrzymuje chemioterapię przez 5-7 dni, a następnie przez 3 tygodnie go obserwujemy. Terapię stosujemy dopóki chory odnosi korzyści z leczenia. Może trwać to kilka miesięcy lub kilka lat. Obecnie w Polsce stosujemy azacytydynę, ponieważ decacytabina jest niedostępna.

Dużym problemem dla lekarza są nawroty choroby. Jak sobie z nimi radzić?

U chorych < 60 r.ż., którzy są kwalifikowani do intensywnej chemioterapii otrzymują leczenie reindukujące i zawsze dążymy do wykonania allogenicznej transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych, bo nawrót choroby jest wskazaniem do takiego leczenia, optymalnie po uzyskaniu remisji.

Leczenie II linii zależy od sytuacji klinicznej i wyboru terapii, która zależna jest od wieku chorego, stanu ogólnego i tego, jak długo trwała remisja hematologiczna, czy to jest nawrót wczesny ? poniżej roku czy późny powyżej roku trwania remisji. W przypadku chorych powyżej 60. r.ż., u których nie można zastosować intensywnej chemioterapii, zmieniamy leczenie czy postępowanie zależnie od wcześniejszej terapii.

Od czego zależy rokowanie w wieku starszym, gdy podanie chemioterapii może być bardziej szkodliwe od choroby?

Reasumując, rokowanie w ostrych białaczkach szpikowych zależy od czynników genetycznych, czyli od zmian w kariotypie komórki białaczkowej i od obecności anomalii molekularnych. Pomyślność terapii zależy również od możliwości podania intensywnej chemioterapii, co z kolei jest związane z obecnością chorób towarzyszących, wieku biologicznego chorego.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Ostra białaczka szpikowa pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Pacjenci czekają na wyniki badań klinicznych

Ostra białaczka szpikowa (AML Acute Myleoid Leukemia) to choroba nowotworowa układu krwiotwórczego, w której zmiany dotyczą komórek szpiku kostnego. W przebiegu AML dochodzi do namnażania i kumulacji niedojrzałych morfologicznie i czynnościowo komórek blastycznych, które zajmują miejsce zdrowych komórek. W grupie osób starszych, po 65. roku życia, którzy stanowią 80% chorych pięcioletnie przeżycia uzyskuje się jedynie u 5-15% pacjentów. Prawie 60-80% pacjentów poniżej 60. roku życia dobrze odpowiada na chemioterapię. Później jednak u większości z nich choroba powraca lub staje się oporna na leczenie, a ich rokowania są niekorzystne. Niebawem to się może zmienić.

Kluczową rolę w procesie nowotworowym w ostrej białaczce szpikowej odgrywają kinazy PIM, białka, które mają wpływ na wiele procesów stanowiących podstawę rozwoju chorób nowotworowych układu krwiotwórczego. Ich nadekspresja stanowi szczególnie niekorzystny czynnik rokowniczy w przebiegu AML. W badaniach na modelu zwierzęcym udowodniono, że zahamowanie aktywności kinaz PIM nie było związane z wystąpieniem istotnych działań niepożądanych. Stąd prace badawcze w celu syntezy inhibitorów kinaz PIM, które poprawiłyby wyniki leczenia i pozwoliłyby na osiągnięcie remisji u wyższego odsetka chorych na ostrą białaczkę szpikową.

Rezultatem tych badań było opracowanie przez polską firmę biotechnologiczną Selvita S.A. innowacyjnego potencjalnego leku przeciwnowotworowego. Jest to związek SEL24/ MEN1703 ? dualny inhibitor kinaz PIM oraz FLT3 odgrywających rolę w patogenezie ostrej białaczki szpikowej. SEL24/MEN1703 jest pierwszym na świecie badanym lekiem wykorzystującym taki podwójny mechanizm działania i wykazującym skuteczne działanie przeciwnowotworowe w badaniach in vitro i na modelu zwierzęcym. Niedawno pierwszy pacjent otrzymał SEL24/ MEN1703 w ramach badania I/II fazy klinicznej prowadzonego w Stanach Zjednoczonych. Badanie to przyniesie informacje nie tylko o bezpieczeństwie badanego leku, ale także o jego wpływie na odpowiednie biomarkery. SEL24/MEN1703 będzie początkowo badany u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie postacią ostrej białaczki szpikowej w celu określenia dawki SEL24/MEN1703, która będzie dalej badana w następnych etapach, charakterystyki jego bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego oraz wstępnej oceny jego skuteczności przeciwbiałaczkowej. Co ważne, ten związek będzie mógł być podawany doustnie, co może zwiększyć akceptowalność terapii przez pacjenta.

W marcu bieżącego roku Selvita S.A. podpisała globalną umowę licencyjną z Berlin-Chemie/Menarini AG, firmą należącą do Grupy Menarini, dotyczącą projektu SEL24/ MEN1703. W myśl tej umowy Grupa Menarini zyska wyłączne prawo do dalszych badań, rozwoju, wytwarzania oraz komercjalizacji związku SEL24/ MEN1703 na całym świecie.

Grupa Menarini jest obecna w najważniejszych obecnie obszarach terapeutycznych: kardiologii, gastroenterologii, chorobach płuc oraz diabetologii, a także w obszarze leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych. Grupa Menarini jest także silnie zaangażowana w rozwój onkologii. Celem rozwoju terapii różnych odmian nowotworów układu krwiotwórczego oraz guzów litych oprócz SEL24/MEN1703 aktualnie badane są trzy nowe leki: dwa przeciwciała monoklonalne i inhibitor PI3K. W Polsce Berlin-Chemie/Menarini jest dobrze znana zarówno z leków otrzymywanych z przepisu lekarza, jak i dostępnych bez recepty. Dodatkowo firma organizuje liczne konferencje naukowe, akcje edukacyjne i społeczne, co jest wysoko oceniane przez lekarzy i towarzystwa naukowe.

? Firmę Berlin-Chemie/Menarini Polska znam od ponad 20 lat ? mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna z Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego im. Norberta Barlickiego w Łodzi. ? Spotkałem tam wielu ludzi z niezwykle pozytywną energią, autentyczną pasją służeniu chorym, dostarczaniu im nowoczesnych, bezpiecznych i skutecznych leków, ale także z pasją poszukiwania nowości oraz szeroko rozumianej edukacji medycznej.

? Firma Berlin-Chemie/Menarini od 25 lat jest obecna na polskim rynku. Dzięki temu mamy dostęp do nowoczesnych leków, które wykorzystujemy w kardiologii, u chorych z nadciśnieniem tętniczym oraz u chorych z zaburzeniami rytmu serca ? dodaje prof. dr hab. n. med. Piotr Hoffman z Instytutu Kardiologii w Warszawie, prezes Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. ? Firma chętnie współpracuje z towarzystwami naukowymi, dzięki czemu możemy organizować sesje edukacyjne dla lekarzy, przekazywać wiedzę na temat nowoczesnej terapii chorób układu sercowo-naczyniowego. Jest to przykład bardzo dobrej współpracy między firmą farmaceutyczną a lekarzami, na której korzystają przede wszystkim pacjenci.

Referencje:
1. Wierzbowska A Ostra białaczka szpikowa zalecenia PTOK 2013 tom 2
2. Wierzbowska A: et al. Ostra białaczka szpikowa u osób w wieku podeszłym Acta haematologica polonica 44 (2013) 75-84
3. Juszczyński P. Kinazy PIM jako cel terapeutyczny w nowotworach układów krwiotwórczego i chłonnego Hematologia 2014, tom 5, nr 4, 305?316 Copyright ? 2014 Via ISSN 2081?0768

Ireneusz Otulski | Dyrektor ds. Badań Klinicznych, Selvita S.A.

Ostra białaczka szpikowa (AML) jest jedną z najczęstszych białaczek (blisko jedna trzecia) występujących u dorosłych. W Europie i w Stanach Zjednoczonych rozpoznaje się ok. 40 000 nowych zachorowań rocznie, w Polsce ok. 4000. W ciągu ostatnich trzydziestu lat zachorowalność na białaczkę w Polsce wzrosła prawie dwukrotnie.

Duże trudności w leczeniu tego nowotworu dotyczą szczególnie osób starszych po 65. roku życia, którzy stanowią 80% chorych. Pięcioletnie przeżycia w tej grupie uzyskuje się jedynie u 5-15% pacjentów. Dwukrotnie lepsze efekty osiąga się w leczeniu osób młodszych, przed 60. rokiem życia.
Podstawą leczenia jest chemioterapia, która pozwala uzyskać remisję u 60-80% chorych. Jej intensywność uzależniona jest od wieku i ogólnego stanu pacjenta. W fazie remisji stosuje się chemioterapię konsolidującą i/lub przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (autologiczny lub allogeniczny w zależności od stanu klinicznego pacjenta i dostępności dawcy), pozwalające na pięcioletnie przeżycia u 50-60% chorych. Z powodu trudności ze znalezieniem odpowiedniego dawcy, jedynie część pacjentów może skorzystać z przeszczepów allogenicznych. Nawroty choroby występują u 60-85% chorych.

W farmakoterapii ostrej białaczki szpikowej w ostatnich 20 latach niewiele się zmieniło. Przełom w leczeniu na razie nie nastąpił, ale trwają badania kolejnych nowych leków celowanych, takich jak np. inhibitory kinaz FLT3. W Polsce z leków tej grupy dostępny jest sorafenib, który jednak nie posiada rejestracji ani refundacji we wskazaniu AML. Kolejne nowe cząsteczki, m.in. SEL24/MEN1703, pierwszy dualny inhibitor PIM/FLT3, przechodzą badania kliniczne lub przedkliniczne.

Badania kliniczne nad nowymi lekami trwają zwykle 6-7 lat, następnie przez co najmniej 2 lata trzeba czekać na decyzję o dopuszczeniu do obrotu na rynku farmaceutycznym. Zdarza się jednak, że lek wcześniej uzyskuje rejestrację, jeśli wykazuje szczególnie korzystne działanie

Krzysztof Brzózka | Wiceprezes Zarządu, Dyrektor ds. Naukowych, Selvita S.A.

Prace nad inhibitorem kinaz PIM i FLT3, których nadekspresję wykazano w różnych typach nowotworów, rozpoczęliśmy w 2008 roku. Szczególnie zainteresowały nas kinazy grupy PIM, które odgrywają znaczącą rolę w onkogenezie.

Udało nam się uzyskać dobrą aktywność kinazową, działanie przeciwnowotworowe w niskich stężeniach, odpowiednią rozpuszczalność, biodostępność i czas półtrwania, czyli wszystkie najważniejsze parametry przyszłego leku.

Nie mogliśmy się doczekać potwierdzenia tych obiecujących cech w klinice. Wymagało to jeszcze wielu testów, obszernie udokumentowanych. W kwietniu 2016 roku złożyliśmy dokumentację w amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA), która wydała zgodę na zaprojektowane przez nas badania kliniczne.

Pierwszy chory z ostrą białaczką szpikową przyjął pierwszą kapsułkę eksperymentalnego leku 15 marca 2017 r., w referencyjnym ośrodku onkologicznym MD Anderson w Teksasie. Jesteśmy w stałym kontakcie z klinikami w Stanach Zjednoczonych, które uczestniczą w obecnym badaniu fazy I/II. Pacjentów prowadzą hematolodzy z wielkim doświadczeniem i dorobkiem naukowym.
Również w marcu tego roku zawarliśmy korzystną umowę licencyjną z włoską grupą Menarini na dalszy rozwój i komercjalizację

SEL24/MEN1703. Jest to więc nie tylko pierwszy innowacyjny lek onkologiczny powstały w Polsce, ale także pierwsza tego typu umowa, która pozwoli na finansowanie dalszych badań.
Na początku, ze względów bezpieczeństwa, stosujemy bardzo niskie dawki, wyznaczone w oparciu o wyniki badań przedklinicznych. Spodziewamy się, że w przyszłym roku będziemy już dysponować analizą pierwszych danych uzyskanych w klinice i mamy nadzieję, że po kilku latach projekt SEL24/MEN1703 zaowocuje wprowadzeniem nowego, skutecznego preparatu do leczenia ostrej białaczki szpikowej i innych nowotworów.

Selvita S.A. jest największą w Europie Środkowo-Wschodniej, polską firmą biotechnologiczną działającą w obszarze odkrywania i rozwoju leków stosowanych w obszarze onkologicznym. Zajmuje się również świadczeniem laboratoryjnych usług badawczo–rozwojowych na zlecenie firm farmaceutycznych, biotechnologicznych i chemicznych z całego świata. Selvita została założona w 2007 r. Obecnie zatrudnia ponad 380 pracowników, z których ok. 1/3 posiada stopień naukowy doktora. Główna siedziba spółki i laboratoria mieszczą się w Krakowie. Selvita posiada biura w największych ośrodkach biotechnologicznych na świecie, w regionie Bostonu i regionie San Francisco w Stanach Zjednoczonych oraz w Cambridge w Wielkiej Brytanii.
W obszarze badań nad chorobami nowotworowymi Selvita współpracuje m.in. z renomowanymi spółkami zagranicznymi H3 Biomedicine, Merck, Nodthera i Menarini.
Od 2014 roku Selvita jest notowana na głównym rynku GPW. W marcu 2017 r. weszła w skład indeksu sWIG80.

Edward Szybowski | Dyrektor Generalny Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o.

Podpisane w marcu br. porozumienie jest bardzo ważne dla obu firm z punktu widzenia przyśpieszenia rozwoju SEL24/MEN1703. Dodatkowo zapewniło naszym partnerom z Selvity fundusze na kontynuowanie badań, a Berlin-Chemie/Menarini dołączyła dzięki tej umowie do grupy wiodących inwestorów zaangażowanych w polskie badania biotechnologiczne.

Berlin-Chemie/Menarini jest spółką z Grupy Menarini, włoskiego koncernu farmaceutycznego, który zajmuje 12. miejsce w Europie oraz 36. na świecie o obrotach ponad 3,5 miliardy euro i zatrudniającego ponad 16700 pracowników. Grupa Menarini skoncentrowana jest na dwóch celach strategicznych: badaniach i rozwoju oraz globalnej ekspansji. Jest obecna w najważniejszych obszarach terapeutycznych ? kardiologii, gastroenterologii, chorobach płuc, diabetologii. Rozwija również leki onkologiczne, przeciwbólowe i przeciwzapalne.
Grupa Menarini posiada 16 centrów produkcyjnych oraz 6 centrów badawczo-rozwojowych. Jest obecna w całej Europie, Azji, Afryce oraz Ameryce Środkowej i Południowej. Jej produkty dostępne są w ponad 103 krajach na świecie.

Artykuł Pierwszy polski innowacyjny lek onkologiczny SEL24/MEN1703. pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Miniony rok 2015 został uznany przez ASCO rokiem sukcesu immunoterapii.

Do znaczących postępów w onkologii światowej zaliczono przeciwciała blokujące inhibitory odpowiedzi immunologicznej ? układ PD-1 (programmed death)/PD-L1/2 (programmed death ligand), które odblokowują aktywność cytotoksycznych limfocytów T przeciw komórkom nowotworowym wykazującym swoiste cechy antygenowe. Skuteczność tej nowej klasy przeciwciał wykazano początkowo u chorych na zaawansowanego czerniaka, a następnie także u części chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca oraz u chorych na nawrotowego i opornego chłoniaka Hodgkina. Efekty terapeutyczne uzyskiwane z zastosowaniem tych przeciwciał znacznie przekraczają oczekiwania w tych grupach chorych obciążonych bardzo złym rokowaniem, a działania niepożądane są najczęściej umiarkowane.

Przeciwciała ? zasadnicze elementy obronne układu odpornościowego, od chwili odkrycia ponad 125 lat temu były traktowane jako potencjalna ?magiczna broń? (Zauberkugel, Paul Ehrlich, 1890) w walce z nowotworami, jednak dopiero po 1975 roku opracowano metody masowej produkcji przeciwciał monoklonalnych (zwierzęcych), a po 1988 roku wdrożono metody hybrydyzacji molekularnej immunoglobulin, które umożliwiły wytwarzanie przeciwciał o strukturze w przeważającej części ludzkiej, dzięki czemu stały się one zdolne nie tylko rozpoznawać antygeny związane z nowotworem, ale również angażować komórki układu odpornościowego człowieka do eliminacji komórek patologicznych. Pierwszym zarejestrowanym przeciwciałem monoklonalnym w onkologii był w 1997 roku rytuksymab, przeciwciało anty-CD20, które zrewolucjonizowało leczenie chorych na chłoniaki ? nowotwory układu chłonnego. W ciągu zaledwie kilku lat okazało się, że dodanie przeciwciała do standardowej chemioterapii zwiększa szanse wyleczenia większości chłoniaków (wywodzących się z limfocytów B posiadających antygen CD20) w sposób nie tylko znamienny statystycznie, ale także istotny klinicznie.

Wkrótce pojawiły się przeciwciała przydatne w leczeniu innych chorób nowotworowych, np. trastuzumab, przeciwciało anty-HER2, które zwiększa skuteczność chemioterapii u części kobiet chorych na raka piersi i chorych na inne nowotwory (rak żołądka) wykazujące ekspresję receptora HER2.

Zarówno rytuksymab, jak i trastuzumab, reprezentują rodzaj przeciwciał tzw. wolnych, które działają bezpośrednio w ten sposób, że angażują komórki efektorowe układu odpornościowego (monocyty, granulocyty) do eliminacji nowotworu, często także układ dopełniacza oraz przerywają patologiczne szlaki sygnałowe wewnątrz komórki nowotworowej zależne od związanego przez przeciwciało receptora.

Dalsze blisko 20 lat badań podstawowych i klinicznych przyniosło kolejne postępy. Opracowano przeciwciało anty-CD20 nowej generacji o zwiększonej aktywności wobec nowotworów mniej podatnych, takich jak przewlekła białaczka limfocytowa ? najczęściej występująca choroba nowotworowa układu limfoidalnego, możliwe do zastosowania także u osób starszych obciążonych chorobami współistniejącymi.

Od 2011 roku jest dopuszczone pierwsze przeciwciało ? brentuksymab vedotin (anty-CD30), aktywne w leczeniu chłoniaka Hodgkina i chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek ? nowotworów wykazujących ekspresję cząsteczki CD30. Racjonalne umiejscowienie przeciwciała anty-CD30 w algorytmie leczenia chłoniaka Hodgkina i chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek jest obecnie przedmiotem wielu badań klinicznych. Od niedawna wprowadzono w Polsce program lekowy umożliwiający stosowanie tego innowacyjnego leku także u pacjentów w Polsce ? po blisko 5 latach od pierwszej rejestracji światowej.

Chłoniak Hodgkina (HL) wykazuje wyjątkową wśród nowotworów układu limfoidalnego podatność na przeciwciała blokujące układ kontrolny PD1/PDL1, L2. Badania genetyczne wykazały, że w HL występuje zwiększona ekspresja ligandów PD-L1 i PD-L2, wskazująca na genetycznie zdeterminowaną zależność biologiczną HL od szlaku PD1. Pierwsze badania kliniczne u pacjentów z nawrotowym i opornym HL po wielu liniach leczenia potwierdziły oczekiwania wynikające z przesłanek teoretycznych ? większość pacjentów uzyskało długotrwałą poprawę.

Do głównych celów prowadzonych obecnie badań klinicznych nad zastosowaniem przeciwciał blokujących u chorych na chłoniaki należy ? obok oceny bezpieczeństwa, zdefiniowanie biomarkerów, które pozwolą na racjonalne kwalifikowanie chorych do leczenia. Ponieważ większość odpowiedzi u chorych na chłoniaki ma charakter częściowy, konieczne jest również zbadanie optymalnych kombinacji z innymi aktywnymi lekami, w tym przeciwciałami, inhibitorami innych szlaków molekularnych oraz cytostatykami, w celu poprawy jakości uzyskiwanych remisji choroby.

Bardzo obiecujące wyniki uzyskano z zastosowaniem przeciwciała dwuswoistego anty-CD3/anty-CD19 ? blinatumomab (BiTE, bispecific T-cell engaging antibody) u chorych na nawrotową ostrą białaczkę limfoblastyczną linii B-komórkowej (CD19+). Nawrót białaczki jest obciążony bardzo złym rokowaniem i długotrwałe przeżycie wynosi w tej sytuacji mniej niż 5 proc. Blinatumomab jest konstruktem chimerowym dwóch pojedynczych łańcuchów immunogobuliny, z których jeden fragment wiąże antygen CD3 zdrowych limfocytów T, a drugi, antygen CD19 komórek białaczkowych. Połączenie obu punktów uchwytu przez jedną cząsteczkę przeciwciała powoduje aktywację limfocyta T i efekt cytotoksyczny wobec uchwyconej przez fragment anty-CD19 komórki białaczkowej. Dotychczasowe badania kliniczne wykazały bardzo wysoką aktywność tego zaawansowanego przeciwciała u chorych na nawrotową i oporną postać białaczki ALL.

Do przełomowych osiągnięć w leczeniu szpiczaka plazmocytowego należy zaliczyć zarejestrowanie pod koniec 2015 roku (Food and Drug Administration, USA) pierwszych dwóch przeciwciał monoklonalnych: daratumumab (anty-CD38) i elotuzumab (anty-SLAMF7), które wykazują wysoką aktywność w przypadkach choroby nawrotowej i opornej na inne metody leczenia. Są to pierwsze, wysoce aktywne przeciwciała zarejestrowane do leczenia chorych na szpiczaka.

Jedną z bardziej zaawansowanych technologicznie metod immunoterapii jest przekształcenie własnych limfocytów T pacjenta w komórki chimerowe wyposażone w receptor antygenu obecnego na komórkach nowotworowych (CAR ? chimeric antigen receptor T cells). Procedura jest wykonywana poza ustrojem po wyizolowaniu limfocytów z krwi obwodowej pacjenta przy pomocy separatora komórkowego i polega na wprowadzeniu uprzednio zsyntetyzowanego konstruktu genowego do limfocytów T przy pomocy nośnika wirusowego. Konstrukt po zintegrowaniu z genomem limfocyta T koduje receptor na powierzchni komórki (obecnie jest to najczęściej receptor dla antygenu CD19 obecnego na większości komórek nowotworowych chłoniaków i białaczek z komórek B).

Wytworzone w ten sposób i powielone poza ustrojem komórki CAR są następnie przetaczane zwrotnie pacjentowi. Po zagnieżdżeniu się w organizmie pacjenta rozpoczynają one aktywność cytotoksyczną wobec komórek nowotworu zgodnie z nadaną im in vitro swoistością. Pierwsze badania kliniczne u chorych na oporne białaczki i chłoniaki są bardzo obiecujące. Chorzy, u których wyczerpano już możliwości racjonalnego leczenia, uzyskują remisję choroby, zazwyczaj długotrwałą, ponieważ chimerowe limfocyty T przeżywają i realizują swoją funkcję terapeutyczną w organizmie pacjenta przez wiele miesięcy.

Jednym z najnowszych osiągnięć w dziedzinie immunotrapii z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych jest prezentowane przed kilkoma dniami na zjeździe ASCO (American Society of Clinical Oncology) przeciwciało humanizowane anty-GD2 (anty-dwusialogangliozydowe), które w skojarzeniu z chemioterapią standardową podwaja jej skuteczność u młodych chorych na nerwiaka płodowego (neuroblastoma).

Ten krótki przegląd osiągnięć współczesnej immunoterapii wskazuje, że dzięki wielkim postępom nauki, przede wszystkim genetyki i immunologii oraz dzięki osiągnięciom technologicznym i przemysłowym, immunoterapia przeciwnowotworowa zbliża się do ideału medycyny precyzyjnej polegającej na stosowaniu czynników terapeutycznych działających wybiórczo na mechanizmy podtrzymujące patologiczne komórki, zamiast na wszystkie komórki organizmu, zdrowe i chore, jak to się dzieje w przypadku konwencjonalnej chemioterapii.

Immunoterapia daje obecnie nową szansę chorym na nowotwory, które dotychczas były poza zasięgiem racjonalnego leczenia farmakologicznego, a w przypadku kilku chorób nowotworowych przyczyniła się do znacznego zwiększenia skuteczności leczenia.

W Centrum Onkologii ? Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie prowadzone są liczne badania kliniczne nad nowymi przeciwciałami w zastosowaniu do rozpoznań chorób nowotworowych, które stanowią znaczną część wszystkich zachorowań, takich, jak rak płuca, rak piersi, chłoniaki, czerniak, rak jelita grubego.

Komentarz

Warto inwestować w tą dziedzinę wiedzy

red. Artur Wolski | Polskie Radio

Jest takie powiedzenie, że nadzieja umiera ostatnia. I ta sentencja doskonale wpisuje się w dziedzinę medycyny, jaką jest immunologia precyzyjna. Dlaczego? Pojawia się bowiem szansa na uratowanie życia tym, którzy do tej pory walkę o życie przegrywali, a i medycyna zmuszona była kapitulować, wywieszając białą flagę. Traciliśmy wiele istnień z powodu czerniaka, raka płuca drobnokomórkowego ? opornego na leczenie farmakologiczne czy różnych grup chłoniaków. Ale pojawia się immunologia precyzyjna ? interdyscyplinarna dziedzina bazująca m.in. na inżynierii genetycznej i biologii molekularnej.

Dziś już organizmowi nie wystarcza do walki z patogenami odporność naturalna i nabyta np. dzięki szczepieniom.

Immunologia precyzyjna pozwala stworzyć cząsteczki, które mogą zniszczyć konkretny patogen.

Przepis na ten skuteczny ?pocisk? trafiający do celu jest prosty: do własnych limfocytów wszczepiamy specjalnie dobrane geny. Tę czynność wykonujemy poza ustrojem osoby chorej. W wyniku tego zabiegu limfocyt otrzymuje specyficzny receptor, pozwalający rozpoznać i połączyć się z patogenem ? intruzem. Ten uścisk śmierci dla patogenu oznacza wyrok: musisz zginąć! I tak się dzieje! Nauczyliśmy się więc edukować limfocyty i programować je do walki ze złem.

Terapia immunologii precyzyjnej jest szansą szczególnie dla ludzi młodych np. z rozpoznanym chłoniakiem Hodgkina, gdzie na 100 chorych do tej pory 20 umierało z powodu nieskutecznej terapii.
Ale jak w każdej czarze szczęścia jest też kropla goryczy, którą jest dostępność tej terapii w powszechnym leczeniu. I dlatego zainwestowane pieniądze w rozwój tej dziedziny wiedzy, które otworzą bramę dostępności terapii, będą jedną z najlepszych lokat długoterminowych, jakie człowiek mógł zrobić.

Piśmiennictwo
1.     Dizon D.S., Krilov L, Cohen E. i wsp.: Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2016; 34: 987-1011.
2.    Kaufman H.L.: Precision immunolgy: the promise of immunotherapy for the treatment of cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 1315-1317.

Artykuł Immunologia precyzyjna ? sukcesy w onkologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr n. med. Ewą Paszkiewicz–Kozik z Kliniki Nowotworów Układu Chłonnego, Centrum Onkologii ? Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Onkolodzy potrafią już skutecznie leczyć niektóre chłoniaki. Szansą dla chorych na chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek (ALCL) jest brentuximab vedotin – lek objęty finansowaniem przez NFZ w ramach programu lekowego od maja br.

Co to są chłoniaki?

Chłoniaki są nowotworami układu chłonnego. Powstają gdy dochodzi do nieprawidłowego rozrostu komórek układu limfatycznego ? limfocytów B lub T, NK. Obecnie znamy ponad 60 różnych typów chłoniaków i nie jest to lista zamknięta. Główną metodą leczenia chłoniaków jest chemioterapia. Natomiast większość nowotworów takich jak raki i mięsaki radykalnie leczy się najczęściej za pomocą metod chirurgicznych, w połączeniu z radioterapią.

Czy chłoniaki występują często?

Są one nowotworami rzadkimi. Łącznie z białaczkami stanowią około 6 proc. ogółu nowotworów. Zdecydowana większość chłoniaków (ponad 90 proc.) występujących w krajach Europy i Ameryki Północnej to nowotwory z komórek B (czyli takie, które powstały z limfocytów B).

Natomiast chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALCL) wywodzi się z komórek T i jest nowotworem bardzo rzadkim, gdyż stanowi mniej niż 4 proc. wszystkich chłoniaków. Według najdokładniejszych danych, do których udało mi się dotrzeć, w ciągu 5 lat w Polsce rozpoznano 141 przypadków ALCL.

Kto jest najbardziej zagrożony zachorowaniem?

Chłoniaki to choroba cywilizacyjna. Częstość zachorowań jest wyraźnie wyższa w państwach rozwiniętych i nieznacznie rośnie wraz z wiekiem. Ten problem zdrowotny dotyczy całej populacji. Istnieją pewne czynniki predysponujące do zachorowania: np. przewlekłe stany zaburzające funkcjonowanie układu immunologicznego chociażby u biorców narządów poddanych przewlekłej terapii immunosupresyjnej, lub u nosicieli wirusa HIV. Na chłoniaki chorują ludzie w różnym wieku. U młodych ludzi najczęściej występują bardzo agresywne, złośliwe chłoniaki: chłoniaki limfoblastyczne, Burkitta lub chłoniak Hodgkina. Z kolei osoby starsze cierpią głównie na indolentne (czyli mające powolny przebieg) chłoniaki z komórek B.

Jeśli chodzi o chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek, to wyróżniamy jego dwa podtypy i związane z tym dwa piki zachorowań w populacji: chłoniak anaplastyczny ALK+ występujący u dzieci i osób młodych (mediana zachorowania 30 lat), oraz chłoniak ALK-, na którego cierpią pacjenci starsi, w wieku 40-65 lat. Ta druga postać choroby jest bardziej oporna na leczenie. W przypadku chłoniaka anaplastycznego ALK+ około 60 proc. chorych leczonych radykalnie chemioterapią ma szanse przeżyć 5 lat bez niepowodzenia, w grupie ALK-, prawie o połowę mniej (36 proc.).

Moja krótka ankieta przeprowadzona wśród znajomych wykazała, że ?zwykli ludzie? sądzą, iż jest to jakiś rodzaj białaczki. Czy słusznie? Jak się mają chłoniaki do białaczki?

Odpowiedź jest prosta, ale granica między tymi dwoma stanami przebiega dosyć płynnie i wymaga szczegółowego stopniowania zaawansowania choroby. Zarówno chłoniaki, jak i białaczki mają swoje źródło w nieprawidłowo rozwijających się limfocytach. Komórki te powstają w szpiku, tam dojrzewają, a następnie są uwalniane do krwi obwodowej. We krwi i limfie krążą w całym organizmie. Limfocyty są filtrowane w węzłach chłonnych i tam naturalnie znajdują się ich skupiska. Gdy w węźle chłonnym nastąpi zdarzenie, które sprzyja nieprawidłowemu i niekontrolowanemu namnażaniu się limfocytów, dochodzi do jego powiększenia. Jeśli w takim węźle rozpoznamy patologiczne, monoklonalne, zmienione nowotworowo limfocyty, mamy najczęściej do czynienia z chłoniakiem.

Białaczka powstaje w podobny sposób, z tym że nagromadzenie patologicznych limfocytów B (jak na przykład w przewlekłej białaczce limfocytowej, która jest najczęstszym typem białaczki u dorosłych) lub limfocytów T występuje we krwi obwodowej. Jeżeli zajęte są tylko węzły, rozpoznajemy chłoniaka. Z kolei przy zajęciu wyłącznie krwi, stwierdzamy białaczkę. Jednak bardzo wiele postaci choroby polega na jednoczesnym występowaniu nieprawidłowych limfocytów w obu tych lokalizacjach. Na przykład węzłową postacią wspomnianej już przewlekłej białaczki limfocytowej jest tzw. chłoniak z małych limfocytów B. Wyróżniamy także odczyn białaczkowy w przebiegu np. chłoniaków indolentnych.

Jakie objawy powinny zaniepokoić pacjenta i skłonić go do wizyty u lekarza?

Najczęstszym objawem, który stwierdza u siebie sam pacjent, jest niebolesne powiększenie węzłów chłonnych. Zauważa to na przykład podczas golenia, mycia czy depilacji (węzły na szyi, podżuchwowe, pachowe, pachwinowe). Ponieważ takie węzły najczęściej nie bolą, chory może zlekceważyć ten objaw i sądzić, że jest to skutek niegroźnego stanu zapalnego, jakiejś drobnej infekcji.

Często pierwszymi objawami chłoniaków są tzw. objawy systemowe. Chorzy chudną, w nocy dolegają im zlewne poty. Nierzadko występują powtarzające się gorączki (powyżej 38°C) niewiadomego pochodzenia, bez objawów infekcji. Niekiedy objawem prodromalnym chłoniaka jest uogólniony i przewlekły świąd skóry, kaszel, osłabienie. Jednak przez samych pacjentów objawy te często są lekceważone.

Jakie działania podejmuje lekarz POZ, który podczas badania pacjenta stwierdza powiększenie węzłów?

Często osoby, u których diagnozujemy chłoniaka, są w dobrym stanie ogólnym, mają prawidłowy obraz morfologii krwi i dobrze się czują. Nie wyglądają na pacjentów ciężko chorych.

Istnieje bardzo wiele przyczyn, które mogą powodować powiększenie węzłów chłonnych (limfadenopatię) i lekarz powinien je kolejno wykluczać w procesie diagnostycznym. Jednak każde niebolesne powiększenie węzłów powinno wzbudzać podejrzenie rozrostu nowotworowego, niekoniecznie związanego z chłoniakiem. Może to być np. przerzut nowotworu litego.

Warto pamiętać, że im młodszy jest pacjent, tym statystycznie większe prawdopodobieństwo, że powiększenie obwodowych węzłów chłonnych może być odczynowe, np. spowodowane infekcją. Wraz z wiekiem zwiększa się ryzyko nowotworowej limfadenopatii. Dlatego rozważając tę przyczynę, trzeba się nią intensywnie zająć. Na szczęście lekarze POZ pamiętają, że powiększenie węzłów chłonnych nie zawsze ma banalną przyczynę.

Ponieważ zwykle sam chłoniak nie boli, a samopoczucie na początku choroby na ogół nie pogarsza się, nierzadko chorzy na chłoniaka są diagnozowani przypadkowo. Na przykład po prześwietleniu klatki piersiowej, zleconym z innego powodu, stwierdza się poszerzony cień śródpiersia (gdy węzły w śródpiersiu są powiększone z powodu zajęcia przez chłoniaka). Powiększone węzły chłonne można również uwidocznić za pomocą USG jamy brzusznej.

Jak wygląda proces diagnostyczny?

Decydującym dla diagnozy chłoniaka jest opis badania histopatologicznego węzła chłonnego. Jednak wysyłanie pacjenta do chirurga na biopsję cienkoigłową, zupełnie mija się z celem. Za pomocą tego badania zwykle nie sposób rozpoznać nowotworu, a tym bardziej chłoniaka. Postawienie wiarygodnej diagnozy chłoniaka opiera się na różnorodnych badaniach immunohistochemicznych, a do tego potrzebna jest większa ilość materiału. Dlatego lekarz POZ powinien chorego skierować do chirurga w celu wycięcia powiększonego węzła w całości, lub ? w przypadku podejrzenia zmian w śródpiersiu ? do torakochirurga. Jeśli powiększony węzeł znajduje się w jamie brzusznej, chirurg może posłużyć się metodą laparoskopii. Powiększonych chłoniakowo węzłów chłonnych, lub nacieczonych przez chłoniaka narządów, nie ma sensu wycinać doszczętnie. Takie postępowanie może trwale okaleczyć chorego (np. doszczętne wycięcie żołądka). Dlatego tak ważne jest stosowanie badania śródoperacyjnego podczas procedury chirurgicznej. Gdy badanie histopatologiczne pobranego materiału ustali rozpoznanie chłoniaka, chorego należy skierować do hematologa lub do onkologa.

Czy zielona karta i szybka ścieżka diagnostyczna poprawiła sytuację chorych?

Tak. Od lekarza POZ oczekujemy, że po wykonaniu diagnostyki wstępnej (bez szczegółowego określania stopnia zaawansowania choroby) skieruje pacjenta wraz z pobranym materiałem do specjalisty. Na ten pierwszy etap jest przewidziane 35 dni. Następnie pacjent trafia do onkologa (tu nie potrzeba skierowania), który powinien potwierdzić rozpoznanie. Jest to konieczne, gdyż chłoniaki z punktu widzenia patologa są skomplikowanymi jednostkami i czasami zdarzają się mylne diagnozy. Jednocześnie prowadzi się diagnostykę pogłębioną i ocenia zaawansowanie stanu chorobowego, w celu ustalenia zindywidualizowanego planu leczenia. Mamy na to 28 dni. Procedury te należy przeprowadzać energicznie, gdyż wiele rodzajów chłoniaków wymaga szybkiego, a nawet bardzo szybkiego rozpoczęcia leczenia. Kierujemy zatem chorego na tomografię komputerową (pakiet onkologiczny znacznie skrócił czas oczekiwania na to badanie) lub inne badania diagnostyczne (PET/TK).

Coraz częściej w przypadku chłoniaków musimy wykonywać badania cytogenetyczne. Potrzebne są one do ostatecznego potwierdzenia rozpoznania, również mogą dostarczyć nam informacje o rokowaniu i warunkować sposób leczenia. W tym celu musimy pobrać świeży materiał i często posługujemy się tu metodą cytometrii przepływowej, która za pomocą wielokrotnych nakłuć cienką igłą pozwala w ciągu kilku godzin potwierdzić/uzyskać pełne rozpoznanie. Jednocześnie pobrany świeży materiał może zostać przekazany do pracowni cytogenetycznej. Oczywiście podstawą rozpoznania chłoniaka jest nadal klasyczne badanie histopatologiczne, a cytometria pełni rolę pomocniczą. W ramach diagnostyki pogłębionej, w określonych przypadkach wykonuje się jeszcze badanie szpiku kostnego. Następnie organizowane jest konsylium (maksymalnie do 14 dni), które kwalifikuje pacjenta do leczenia. Dalej na rozpoczęcie terapii mamy kolejne 14 dni od konsylium.

Jak obecnie leczy się chłoniaki?

W przypadku chłoniaków z komórek B leczenie składa się z chemioterapii i immunoterapii, czyli stosuje się klasyczne cytostatyki oraz przeciwciała monoklonalne. W przypadku chłoniaków z komórek T, w tym także chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek, sytuacja jest nieco trudniejsza. Dysponujemy tu znacznie mniejszymi możliwościami terapeutycznymi, a przynajmniej tak było do niedawna. Dotychczas chłoniaki z komórek T leczyliśmy wyłącznie chemioterapią i nadal pozostaje ona metodą rutynową. Jako metodę pomocniczą w części przypadków stosuje się radioterapię. U chorych bez obciążeń internistycznych efekt leczenia pierwszoliniowego w pewnych sytuacjach utrwala się autotransplantacją komórek macierzystych szpiku. Trwają badania nad zastosowaniem w leczeniu chłoniaka anaplastycznego leku celowanego o nazwie kryzotynib. Natomiast duży postęp nastąpił wraz z zarejestrowaniem do leczenia tej choroby brentuximabu vedotin ? koniugatu przeciwciała monoklonalnego i leku cytostatycznego.

Na czym polegał przełom związany z wprowadzeniem leku brentuximab vedotin?

Znając naturę chłoniaków, które przecież są nowotworami limfocytów, czyli komórek układu immunologicznego, należało się spodziewać, że immunoterapia będzie bardzo ważnym sposobem ich leczenia. To logiczne! Przeciwciało monoklonalne potrafi celnie eliminować komórki układu odpornościowego, oszczędzając pozostałe dzielące się komórki organizmu.

Brentuximab vedotin jest skuteczny w leczeniu chłoniaków, w których na powierzchni komórki nowotworowej znajduje się antygen CD30. Ten lek jest przeciwciałem, które zostało sprytnie skoniugowane z inhibitorem mikrotubuli ? aurystyną E. Lek ten łączy się z antygenem CD30 na komórkach chłoniaka ALCL, po czym uwalnia do wnętrza komórki aurystynę E, która przenika do jądra. Substancja ta uniemożliwia komórce nowotworowej podział, gdyż niszczy wrzeciono mitotyczne, wyhamowuje cykl komórkowy, a finalnie zabija tę komórkę. Działa zatem jak celowany cytostatyk. Jednocześnie pewne ilości aurystyny przedostają się do mikrośrodowiska i wywierają efekt cytotoksyczny na sąsiadujące komórki nowotworowe.

Jakiej grupie pacjentów daje on nadzieję?

Brentuximab vedotin bardzo skutecznie działa w monoterapii chłoniaka ALCL. Jest wskazany w leczeniu nawrotowych lub pierwotnie opornych postaci tego nowotworu. Daje on 86 proc. odpowiedzi, w tym 59 proc. całkowitych remisji. Trzyletnie obserwacje wykazały, że poprawił on znacznie rokowania wśród chorych na nawrotową postać chłoniaka anaplastycznego: po terapii brentuximabem vedotin 63 proc. chorych przeżywa 3 lata i odsetek ten utrzymuje się w dalszym okresie obserwacji. Sugeruje to możliwość całkowitego wyleczenia zaawansowanej nawrotowej choroby nowotworowej u kilkudziesięciu procent chorych. W dodatku brentuximab vedotin jest dobrze tolerowany przez pacjentów i najczęściej nie wywołuje ciężkich działań niepożądanych. Lek ten daje nadzieję tym chorym, którzy mieli najgorsze rokowania, czyli doświadczyli niepowodzenia pierwszej linii leczenia.

Czy ten lek jest już zarejestrowany w Polsce?

Tak, EMEA (Europejska Agencja Leków) dopuściła do obrotu brentuximab vedotin na terenie Unii Europejskiej w październiku 2012 roku. Od 1 maja 2016 roku został on objęty finansowaniem przez NFZ w ramach Programu Lekowego ?Leczenie opornych i nawrotowych postaci chłoniaków CD 30+?. To bardzo ważne, gdyż terapia brentuximabem vedotin, która u dużego procenta chorych powoduje remisje choroby, jest bardzo kosztowna (kilkaset tysięcy złotych dla jednego pacjenta).

Rozmawiała Marta Maruszczak

Artykuł Brentuximab vedotin – nowa nadzieja dla chorych na chłoniaki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. hab. n. med. Wojciechem Jurczakiem, hematologiem, specjalistą chorób wewnętrznych z Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Czy są czynniki, które predysponują do rozwoju chłoniaków? Jakie są przyczyny ich powstawania?

To trudne pytanie. Możemy przypisywać powstawanie części chłoniaków infekcjom wirusowym, takim jak infekcja wirusem Epsteina-Barr czy cytomegalii, narażeniem zawodowym na rozpuszczalniki, środki ochrony roślin, farby, lakiery. Nie jest jednak tak, że znaczna część osób pracujących przy malowaniu drzewa czy w warsztacie samochodowym zapadnie na chłoniaki. To rzadkie choroby, mówimy rocznie o kilkunastu zachorowaniach na sto tysięcy osób.

A czy jakieś choroby predysponują do chłoniaków?

Tak, częściej zdarzają się one u osób z zespołem Sjögrena lub inną chorobą autoimmunologiczną. Są też dane, które mówią o większej zachorowalności u osób, które miały usunięte migdałki. Można to wytłumaczyć w ten sposób, że jeśli usuwa się migdałki bez potrzeby, obciąża się ponad miarę ? przy nawracających infekcjach ? okoliczne węzły chłonne, które łatwiej ulegają procesowi nowotworowemu. Nawet w takich przypadkach, zwiększoną częstość chłoniaków stwierdza się po dopiero po wielu latach.

Duża część chłoniaków jest rozpoznawana w późnych stadiach. Powodem jest to, że objawy nie są długo widoczne czy pacjenci zbyt późno zgłaszają się do lekarza?

Część chłoniaków rozwija się w sposób skąpoobjawowy, do momentu pojawienia się następstw ucisku narządów wewnętrznych przez znacznie powiększone węzły chłonne lub tzw. objawów ogólnych, czyli potów, gorączki lub spadku wagi ciała, Pacjent może nie mieć świadomości choroby, pracować, prowadzić aktywne życie. Dobrym przykładem są chłoniaki rozwijające się u młodych osób w śródpiersiu: chłoniak Hodgkina czy chłoniak pierwotny śródpiersia, gdy pierwsze objawy mogą się pojawić dopiero kiedy guz ma wymiary 7-10 cm. Ponadto, w większości przypadków późne rozpoznanie nie warunkuje niepowodzenia leczenia.

W tzw. guzach litych nadal podstawę leczenia stanowią metody chirurgiczne. Jeśli nie usuniemy guza w całości czy obecne są już przerzuty, rokowanie jest niepomyślne. W przypadku chłoniaków nie mówimy o przerzutach, tylko o stadium zaawansowania. Chłoniaki są leczone przy pomocy leków działających w całym organizmie. Pacjentom często mówię, że jeśli położymy łyżeczkę masła na patelni, to stopi się. A jeżeli położymy 10 łyżeczek masła, to one także się stopią. Nie jest to kwestia stadium zaawansowania, tylko reakcji na leczenie i tego, by ?patelnia? była wystarczająco gorąca.

Czyli nawet w późnym stadium zaawansowania chorego można wyleczyć?

Tak. W mniejszym stopniu jest ważne stadium zaawansowania procesu nowotworowego, a w większym wrażliwość chorego na terapię oraz ogólny stan zdrowia. Jeżeli pacjent, zwłaszcza starszy, ma wiele chorób towarzyszących, takich jak choroby serca czy płuc, może to warunkować niemożliwość poddania go odpowiednio intensywnej chemioterapii lub niemożliwość zastosowania niektórych cytostatyków. A to niekorzystnie wpływa na rokowanie.

Czym chłoniaki nieziarnicze różnią się od ziarniczych?

Sam podział na chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze ma znaczenie tylko historyczne. Sam Thomas Hodgkin, opisując pierwsze 9 przypadków chłoniaka Hodgkina ? czyli chłoniaka ziarniczego, w myśl obecnej klasyfikacji ? zaliczył do niego 3-4 przypadki chłoniaków nieziarniczych. W dzisiejszej klasyfikacji mamy wręcz jako odrębny podtyp: chłoniaki niesklasyfikowane, o cechach pomiędzy ziarnicą złośliwą, czyli chłoniakiem Hodgkina, a chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B.

Tak naprawdę o wiele bardziej praktycznym podziałem jest inny podział chłoniaków. Do pierwszej grupy można zaliczyć tzw. chłoniaki indolentne, o małej dynamice, które charakteryzuje dobra odpowiedź na leczenie, wieloletnie przeżycia i nawrotowy charakter. W ich przypadku w pełni uzasadnione jest wręcz odraczanie terapii, do czasu gdy ?masa guza? będzie wystarczająco duża, by jak najlepiej wykorzystać już pierwszą linię leczenia. Chociaż prawie każdy z proponowanych schematów leczenia dobrze kontroluje chorobę, nie potrafimy jej ?wyrwać z korzeniami?. Chłoniaki indolentne to np. przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniaki grudkowe, chłoniak strefy brzeżnej czy chłoniak limfocytowy.

Drugą grupą chłoniaków są chłoniaki agresywne, czyli takie, które mają dużą dynamikę. Znakomitą większość z nich można wyleczyć już podczas terapii pierwszego rzutu. Leczenie wznowy lub oporności, z reguły obejmuje intensyfikację chemioterapii oraz ? u pacjentów u których można to zastosować ? wysokodawkowaną terapię wspomaganą przeszczepem. Niestety, w przypadku niepowodzenia leczenia rokowanie jest niepomyślne. Do tej grupy należy np. chłoniak rozlany z dużych komórek B czy właśnie chłoniak Hodgkina.

W trzeciej grupie są chłoniaki źle rokujące, które chociaż mają dynamikę procesów indolentnych, szybko rozwijają oporność na chemioterapię. Wyleczenie przy pomocy chemioterapii jest trudne lub niemożliwe, nawet wysokodawkowana chemioterapia z przeszczepem jedynie wydłuża okres odpowiedzi na leczenie. Do tej grupy chłoniaków zalicza się np. chłoniaka z komórek płaszcza, większość chłoniaków T-komórkowych czy szpiczaka mnogiego.

Chłoniak z dużych komórek B jest zwykle rozpoznawany u osób starszych. Jakie są tu możliwości leczenia?

Chłoniak z dużych komórek B to najczęstszy podtyp chłoniaka agresywnego. Zwykle rozpoznajemy go u osób po 60. roku życia. Leczenie pierwszego rzutu opiera się na immunochemioterapii, czyli jednoczesnym stosowaniu przeciwciał monoklonalnych i cytostatyków, warunkuje dużą skuteczność leczenia. Potrafimy wyleczyć 60-70 proc. chorych. Biorąc pod uwagę to, że większość pacjentów zgłasza się do nas w stadium zaawansowanym, to stosunkowo dużo. Jeśli porównamy los chorych mających tzw. guzy lite, czyli np. raka żołądka czy oskrzeli, rokowanie chłoniaków jest dużo lepsze.

6-7 osób wyleczonych na 10 to sporo?

Tak. W chłoniaku rozlanym z dużych komórek B w sposób trwały można wyleczyć 6-7 chorych na 10. W większości przypadków oznacza to powodzenie leczenia już w pierwszej lub drugiej linii leczenia. U pacjentów z częściową odpowiedzią lub wznową choroby postępowaniem z wyboru jest intensyfikacja chemioterapii i zastosowanie przeszczepu szpiku. Należy jednak zaznaczyć, że intensywna chemioterapia, która jeszcze 10-15 lat temu dawała szansę połowie pacjentów z opornością choroby, obecnie jest skuteczna jedynie u 20-30 proc. Jest to związane z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych i wzrostem skuteczności leczenia pierwszej linii. Skuteczność terapii drugiego rzutu jest mniejsza, ponieważ lepiej leczymy chorych już w pierwszej linii i do wznowy choroby dochodzi tylko w trudniejszych przypadkach.

Co w przypadku pozostałych osób, które nie uzyskały wyleczenia?

W ostatnich latach pojawiły się nowe leki o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, jak lenalidomid czy ibrutinib, które są skuteczne u części pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, zwłaszcza tych z gorzej rokującym podtypie non-GBC. Inną możliwością jest zastosowanie coraz doskonalszych klasycznych cytostatyków. Jednym z leków, który jest zarejestrowany do leczenia nawrotowych przypadków chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, jest np. piksantron. To lek, którego mechanizm działania i skuteczność jest podobna do antracyklin, natomiast posiada tę wyższość, że możemy go zastosować również w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu. Ze względu na toksyczne działanie antracyklin na serce mogliśmy je stosować tylko raz, tylko przy leczeniu pierwszego rzutu.

Po 6-8 cyklach chemioterapii podawaliśmy pacjentom tzw. kumulacyjną dawkę życiową, powyżej której dalsze stosowanie antracyklin groziło znacznym ryzykiem powstania niewydolności krążenia. Piksantron ma mechanizm działania podobny do antracyklin, ale nie niesie tak dużego ryzyka uszkodzenia serca.

A ten typ chłoniaka dotyczy w dużej mierze osób starszych, które często już mają problemy naczyniowo-sercowe?

W ramach Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków podsumowaliśmy efekty leczenia u 700 osób, które otrzymały chemioterapię opartą o antracykliny. Okazało się, że kardiotoksyczność jest drugą co do częstości przyczyną zgonów u tych chorych zaraz po zgonach wynikających z nieskuteczności leczenia chłoniaka. U 1/3 pacjentów, których tracimy, powodem jest uszkodzenie mięśnia sercowego. To bardzo dużo.

Jak wielu może to być chorych w ciągu roku?

W cytowanym przeze mnie badaniu wzięły udział ośrodki referencyjne, których wyniki leczenia są nieco lepsze niż w pozostałych ośrodkach. Po 5 latach od rozpoznania choroby żyło 80 proc. chorych. Z 20 proc. chorych, którzy zmarli, u 1/3 powodem były powikłania kardiologiczne.

Którzy chorzy mogliby uzyskać największe korzyści z włączenia do ich terapii piksantronu?

Piksantron jest lekiem zarejestrowanym w terapii trzeciej linii. Obecnie trwają ? również w Polsce ? badania kliniczne dotyczące jego roli już we wznowie procesu (czyli w drugiej linii leczenia), np. u tych chorych, którym nie możemy poddać wysokodawkowej chemioterapii. Jest to lek, który poszerzy nasze możliwości leczenia.

Muszę tu jednak zwrócić uwagę na jedną kwestię. Otóż mówimy o standardzie, który jest na zachodzie Europy. Pamiętajmy, że w Polsce rytuksymab, czyli przeciwciało monoklonalne, lek niezbędny jako element immunochemioterapii, możemy u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B podawać wyłącznie w leczeniu pierwszego rzutu. Jest pewnym anachronizmem to, że u pacjentów z innymi podtypami chłoniaków możemy go podawać w połączeniu z dowolnymi lekami, natomiast w przypadku chłoniaka z dużych komórek B, gdzie dowody na jego skuteczność są najlepsze, możemy go podawać w ramach tzw. programu terapeutycznego, który warunkuje konieczność jego podania z chemioterapią CHOP. Program lekowy z rytuksymabem miał ułatwić dostęp do leków, gdy dopiero wprowadzono go do praktyki klinicznej. Później umożliwiono leczenie rytuksymabem pacjentów z innymi podtypami chłoniaków, natomiast u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B nadal możemy go stosować wyłącznie w ramach wspomnianego już programu lekowego, którego zapisy nie zmieniły się od ponad 10 lat. W znacznym stopniu ogranicza to nasze możliwości.

Jak w tej chwili można leczyć w Polsce ten typ chłoniaka, a jak to leczenie powinno wyglądać?

Leczenie pierwszego rzutu chłoniaka z dużych komórek B jest bardo dobre: możemy stosować chemioterapię R-CHOP, tzn. połączenie rytuksymabu ze standardową chemioterapią. U pacjentów z dużym ryzykiem kardiotoksyczności możemy stosować doksorubicynę liposomalną ? i to jest rozwiązanie bardzo nowoczesne, dostępne w Europie jedynie w Polsce i we Włoszech.

Przy leczeniu wznowy/oporności sytuacja się komplikuje. Niewielkiej części pacjentów możemy zaproponować wysokodawkowaną chemioterapię i przeszczep. Większość pacjentów musimy jednak leczyć metodami alternatywnymi albo ze względu na ich zły stan zdrowia, albo dlatego, że mają chorobę oporną na leczenie II rzutu, a odpowiedź na chemioterapię jest warunkiem przeszczepu. Tych chorych w praktyce możemy leczyć w Polsce wyłącznie w badaniach klinicznych. W ramach NFZ mamy jedynie pojedyncze leki, których nie wolno nam łączyć z rytuksymabem. To, co jest dostępne w katalogu świadczeń w ramach NFZ, w praktyce pozwala wyłącznie na leczenie paliatywne. Badania kliniczne prowadzone w Polsce obejmują większość nowych cząsteczek, które są dostępne na świecie. W przypadku takich leków jak piksantron, jest możliwe równoczesne stosowanie rytuksymabu, jak to się dzieje w USA czy Europie Zachodniej.

Tak więc leczenie pierwszego rzutu jest w Polsce optymalne. Pacjenci, którzy mogą być poddani przeszczepowi, również mają takie same szanse jak chorzy w innych krajach. W złej sytuacji są natomiast pacjenci z pierwotną opornością procesu lub ze wznową, która nie pozwala na poddanie ich wysokodawkowej chemioterapii. Ich rokowanie jest złe, dodatkowo pogorszone jeszcze przez brak możliwości leczenia zgodnym ze standardami światowymi.

Chyba że pacjent trafi do badania klinicznego?

Tak. Nie powinno jednak być sytuacji, że jest to jedyny sposób leczenia z zastosowaniem europejskich standardów.

Jeśli chodzi o leczenie chorych ze wznową i opornością, to po pierwsze nie możemy zastosować rytuksymabu, co jest anachronizmem. Po drugie, nie mamy refundowanych żadnych leków o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania. I wręcz mamy sygnały, że takiej poprawy w najbliższych latach nie będzie.

W ostatnich latach udało się wprowadzić do katalogu chemioterapii bendamustynę, lek stosowany w chłoniakach o małej dynamice, który również bywa skuteczny w leczeniu chłoniaka rozlanego z dużych komórek B. Jednak podobnie jak gemcytabina oraz inne leki, które moglibyśmy zastosować, bendamustyna również wymaga równoczesnego zastosowania rytuksymabu. Uważam, że możliwość zastosowania bendamustyny czy gemcytabiny z rytuksymabem byłaby bardzo pożądanym krokiem. Kolejnym byłoby wprowadzenie takich leków jak piksantron. To cytostatyki, więc ich cena nie jest tak porażająca jak leków z innych grup terapeutycznych. Oczywiście naszym marzeniem byłoby wprowadzanie też leków o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, jednak problemy z ich finansowaniem są również w krajach znacznie bogatszych niż Polska.

Dla ilu pacjentów w Polsce byłoby potrzebne takie leczenie?

Mamy około 3 tys. zachorowań rocznie na chłoniaki rozlane z dużych komórek B. Wznowę lub oporność choroby mamy u tysiąca pacjentów. Spośród nich około 30 proc. może być poddanych przeszczepieniu, tak więc do tego typu leczenia, o którym mówimy, kwalifikowałoby się 500-700 chorych rocznie.

Jak wiele czasu mija od rejestracji nowego leku na chłoniaki na świecie do momentu, kiedy staje się on dostępny dla polskich chorych?

Kilka lat, jak w przypadku brentuximabu.

Jeśli zaś chodzi o chłoniaka z dużych komórek B, to leczenie pierwszego rzutu jest wspaniałe, ośrodki przeszczepowe też nie odbiegają od poziomu placówek Europejskich. Leczenie wznowy jest dużym problemem, bo pomimo tego, że możemy stosować bendamustynę czy gemcytabinę, to nie możemy ich połączyć z rytuksymabem, jak to być powinno. Kolejnym lekiem, który czeka w kolejce, jest piksantron ? niestety, jego również będzie dotyczyć brak możliwości stosowania razem z rytuksymabem. Jak już wspominałem, to absurd, że u chorych z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, gdzie mamy najwięcej dowodów na skuteczność przeciwciał monoklonalnych, są one limitowane. Jeśli chodzi o nowe leki, o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, to będą stanowić nadzieję dla pacjentów, choć ich rychła refundacja jest pod znakiem zapytania. Na razie dla polskich chorych są dostępne w badaniach klinicznych, które należy wspomagać i wspierać.

Artykuł Nowe możliwości terapii chłoniaków nieziarniczych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Leczenie innowacyjne pomaga zapewnić życie dobrej jakości, z utrzymaniem aktywności zawodowej i społecznej ? rozmowa z Markusem Isenmannem, dyrektorem działu onkologii Pfizer Polska.

Przez ostatnie dziesięciolecia medycyna poczyniła w obszarze onkologii ogromne postępy. Dysponujemy coraz nowocześniejszymi możliwościami walki z rakiem. Co uważa pan za największe zwycięstwo w tej dziedzinie?

Przełomem ostatnich lat są niewątpliwie personalizowane terapie ukierunkowane molekularnie. Pozwalają one stworzyć genetyczny obraz choroby i w oparciu o rodzaj mutacji dopasować leczenie indywidualnie dla danego pacjenta. Tak dobrana terapia trafia bezpośrednio w nowotwór, co jest skuteczniejsze niż standardowe terapie, w ramach których wszyscy dotknięci tą samą chorobą otrzymują te same leki, w tej samej dawce. Warunkiem stosowania terapii personalizowanych jest wykonanie testów molekularnych. Dzięki nim ocenia się, czy dany lek pokona akurat te zaburzenia, które występują u danego chorego. Dziś przykładowo wiemy, że często występujący niedrobnokomórkowy rak płuca może być spowodowany przez kilkanaście różnych mutacji genów. W odpowiedzi wynaleziono leki odpowiednie dla danych mutacji. Dlatego tak istotne są testy molekularne i badania chorych, bowiem pomagają pacjentom uzyskać optymalne leczenie.

Czy może pan podać przykład takiej właśnie celowanej terapii, która stworzona została przez firmę Pfizer?

Jako przykład mogę podać specjalistyczny lek na niedrobnokomórkowego raka płuca ALK+. Z danych epidemiologicznych wynika, że u 3-5 proc. populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca występuje nieprawidłowość w genie ALK. Pfizer odegrał tu rolę niemal pionierską. Udało nam się bowiem wynaleźć lek stanowiący przełom w leczeniu chorych, dla których dotychczas nie było alternatywy. Zarówno Europejska Agencja Leków, jak i Amerykańska Agencja ds. Rejestracji Leków przyspieszyły wprowadzenie tego produktu na rynek. To również pierwsza i jedyna zatwierdzona przez Agencję ds. Żywności i Leków terapia celowana do stosowania w leczeniu ROS1- dodatniego zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. W większości krajów Europy lek ten jest refundowany.

Nowoczesne leki bardzo często stanowią jedyną nadzieję dla chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową. W których typach nowotworów faktycznie są one w stanie uratować chorego?

Nowotwór w stadium zaawansowanym to wciąż choroba praktycznie nieuleczalna. Jedyne, co możemy obecnie zrobić, to dzięki innowacyjnym terapiom przedłużyć życie pacjentom ? w niektórych przypadkach nawet o kilka lat. Drugą, niezwykle istotną kwestią, jest poprawa jakości życia pacjentów. Leczenie innowacyjne pomaga zapewnić życie dobrej jakości, z utrzymaniem aktywności zawodowej i społecznej. Część nowotworów to obecnie choroby przewlekłe. Tak jest np. w przypadku raka piersi. Pacjentki z tą chorobą żyją często wiele lat, prowadząc normalne życie. Oczywiście im choroba mniej zaawansowana ? tym lepsze rokowanie. Choć także w bardziej zaawansowanych stadiach pojawiła się obiecująca nowość. Pfizer opracował lek, który jest już obecny na amerykańskim rynku. Wyniki badań klinicznych wykazały, że stosowanie tego leku może wydłużyć przeżycie bez progresji choroby pacjentek ze szczególną postacią zaawansowanego raka piersi do około 20 miesięcy. Dla porównania standardowa terapia pozwala na takie przeżycie tylko przez około 10 miesięcy. To wielki przełom w walce z rakiem piersi i mamy nadzieję, że w krajach UE lek będzie dostępny w ciągu kilku miesięcy. W sierpniu ubiegłego roku Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziła do weryfikacji wniosek o wydanie pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu i obecnie trwa procedura weryfikacji.

Inną chorobą, w której dokonał się kilkanaście lat temu przełom, jest rak nerki. Dostępne dla polskiego pacjenta leki pozwalają przeżyć średnio 3 i więcej lat. Pfizer posiada w portfolio leki możliwe do zastosowania we wszystkich stadiach tej choroby nowotworowej, między innymi lek wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC), u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka.

Dzięki nowoczesnym terapiom wydłużyła i poprawiła się również jakość życia pacjentów cierpiących z powodu chorób rzadkich. Przykładem może być przewlekła białaczka szpikowa, która dla większości pacjentów z choroby zagrażającej życiu stała się chorobą stosunkowo łatwą do opanowania. Wśród naszych odkryć znalazł się lek wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (CML), w fazie przewlekłej (CP), fazie akceleracji (AP) i fazie przełomu blastycznego (BP), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej.

Czy immunoterapia onkologiczna zdominuje leczenie chorób nowotworowych? Jak pan widzi perspektywy rozwoju i jej znaczenie w przyszłości?

Tak, jest to zdecydowanie największy przełom w onkologii, wyznaczający zupełnie nowy kierunek. Immunoonkologia jest nowoczesną metodą leczenia nowotworów, wykorzystującą własny system immunologiczny chorego do rozpoznawania obcych komórek rakowych, tak samo jak w przypadku bakterii czy wirusów. Wiemy już, że interwencje chirurgiczne, czy chemioterapia w wielu przypadkach nie są wystarczające w walce z rakiem. Nowa metoda może być wykorzystywana w terapii wielu typów nowotworów. Ma na celu spowodowanie, aby system immunologiczny chorego rozpoznał obce komórki nowotworowe, a następnie je zniszczył. Ogromną korzyścią takiej terapii jest przede wszystkim bezpośrednie ukierunkowanie leku na likwidację konkretnej zmiany oraz niska toksyczność dla organizmu. Liczba przebadanych i zarejestrowanych leków immunoonkologicznych wciąż wzrasta.

Do tej pory Pfizer zaoferował pacjentom możliwość terapii w przypadku nowotworów nerki, przewodu pokarmowego, trzustki, krwi, płuca i piersi. Warto jednak zwrócić szczególną uwagę na portfolio produktów przeciwnowotworowych, które obecnie rozwijamy. Jest ono jednym z najobszerniejszych w branży ? aktualnie prowadzimy zaawansowane prace nad ponad 20 innowacyjnymi cząsteczkami. Przykładem może być cząsteczka wiążąca receptory PD-L1 na komórkach rakowych, umożliwiając limfocytom-T zniszczenie nowotworu. Terapia będzie mogła znaleźć zastosowanie między innymi w przypadku nowotworów złośliwych skóry. Przykładem innej cząsteczki jest przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na anygen CD22, które będzie można wykorzystywać w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej.

Mocno wierzymy, że odkrycia te będą ogromną szansą na dłuższe i lepsze życie dla obecnych i przyszłych pokoleń.

Rozmawiała Elżbieta Dąbrowska

Artykuł Innowacyjne terapie przedłużają życie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. hab. n. med. Wojciechem Jurczakiem, hematologiem, specjalistą chorób wewnętrznych z Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Jaką grupą nowotworów są chłoniaki?

Chłoniaki to bardzo różnorodna grupa chorób przebiegająca z zajęciem węzłów chłonnych, szpiku, naciekami okolic pozawęzłowych. Pod względem ilości przypadków to szósty nowotwór. Do grupy chłoniaków należy także przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak Hodgkina czy szpiczak mnogi. Ponad połowa przypadków chłoniaków to choroby przewlekłe, gdzie kolejne wznowy są wpisane w naturalną historię choroby, a samo rozpoznanie nie stanowi bezpośredniego zagrożenia życia. Można je porównywać z cukrzycą czy przewlekłymi chorobami serca. Chory przez wiele lat może żyć z chłoniakiem, a celem leczenia nie jest wyleczenie pacjenta, tylko utrzymanie go w dobrym komforcie życia, w pełni sprawnego zawodowo, tak by po latach zmarł z chłoniakiem, a nie na chłoniaka. Druga grupa chłoniaków to np. chłoniak rozlany z dużych komórek B i chłoniak Hodgkina ? te chcemy ?wyrwać z korzeniami?, co w większości przypadków nam się udaje. A trzecia grupa to chłoniaki źle rokujące, jak szpiczak mnogi, chłoniak z komórek płaszcza czy większość chłoniaków z komórek T. Rokowanie u tych pacjentów jest znacząco niepewne.

Czym różnią się chłoniaki ziarnicze od nieziarniczych, czyli Hodgkinowskie od nie-Hodgkinowskich?

Taki podział to już historia. Nawet część przypadków chłoniaków Hodgkina, które zostały opisane w pierwszej pracy przez Thomasa Hodgkina, uznano by według dzisiejszych klasyfikacji za chłoniaki nie-Hodgkinowskie. Chłoniak Hodgkina, w przeciwieństwie do większości chłoniaków nieziarniczych, jest chorobą osób młodych, najczęściej chorują na niego 20-30-latkowie, rzadziej obserwujemy go u osób starszych. Jego pojawienie może być zależne od infekcji wirusem Epsteina-Barra.

Chłoniak Hodgkina jest wrażliwy na radioterapię, ma też nieco inny przebieg od pozostałych chłoniaków: poszczególne węzły chłonne są zajmowane kolejno, jeden po drugim, niemal z zachowaniem ciągłości anatomicznej. Dlatego często, pomimo dużej masy guza, chłoniak Hodgkina jest rozpoznawany jako proces zlokalizowany, co pozwala na skuteczną konsolidację z zastosowaniem radioterapii. Chemio- i radioterapia pozwala na wyleczenie 9 chorych na 10, włączając w to przypadki z dużą masą guza i burzliwymi objawami ogólnymi przy rozpoznaniu. Jego odpowiednikiem w chłoniakach nieziarniczych jest chłoniak rozlany z dużych komórek B. O dużym podobieństwie świadczy choćby to, że w klasyfikacji WHO stworzono nawet specjalną jednostkę: chłoniak nieklasyfikowany pomiędzy chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B a chłoniakiem Hodgkina. W przypadku chłoniaka rozlanego z dużych komórek B typowy pacjent to jednak 60-70-latek, cierpiący na liczne choroby towarzyszące. Choć mamy do dyspozycji przeciwciała monoklonalne, których zastosowanie zwiększa znacząco skuteczność chemioterapii, wyleczyć potrafimy jedynie 6-7 chorych na każde 10 przypadków.

Można więc w inny sposób sklasyfikować chłoniaki?

O wiele praktyczniejszym jest więc podział chłoniaków na podtypy o dużej dynamice, które dzięki chemioterapii i immunoterapii udaje nam się w dużej mierze wyleczyć, i chłoniaki indolentne, które choć nieuleczalne, pozwalają żyć wiele lat. W procesach o dużej dynamice wznowa choroby jest zawsze wyzwaniem wymagającym od nas stosowania intensywnej chemioterapii, często z przeszczepem komórek macierzystych. Kolejne wznowy w chłoniakach indolentnych rzadko oznaczają oporność procesu, skuteczne bywa wręcz powtórzenie wcześniej stosowanych schematów chemioterapii. Leczenie można odroczyć do momentu pojawienia się uciążliwych w życiu codziennym objawów.

W chłoniaku rozlanym z dużych komórek B dodatnie przeciwciał monoklonalnych doprowadziło do poprawy wyników leczenia: zarówno ilość odpowiedzi, jak również liczba chorych, którzy żyją bez wznowy po 5 latach, wzrosła o około 20 proc. To tak same nadzieje w chłoniaku Hodgkina może dawać wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych, choć z racji dobrego rokowania o podobnym wzroście skuteczności nie może być oczywiście mowy. W ostatnich latach udało się stworzyć przeciwciało o nieco innym mechanizmie działania niż rytuksymab, czyli przeciwciało anty CD20 stosowane w chłoniakach nieziarniczych z komórek B. W przypadku chłoniaka Hodgkina jest to brentuximab vedotin, przeciwciało sprzężne z toksyną komórkową. Rytuksymab, łącząc się z komórkami chłoniaka współdziała w ich niszczeniu, wykorzystując układ immunologiczny lub nasilając działanie chemioterapii. Brentuximab vedotin przenika do wnętrza komórki nowotworowej, a uwolniona toksyna doprowadza do jej zniszczenia.

Brentuximab stosuje się tylko u pacjentów którzy nie uzyskali poprawy w pierwszych liniach leczenia?

Brentuximab jest zarejestrowany do przypadków nawrotowych i opornych. Leczenie wznowy/ oporności w chłoniaku Hodgkina polega na intensyfikacji leczenia, często ze wsparciem komórek macierzystych (?przeszczepem szpiku?). To bardzo skuteczne postępowanie ? przypadki oporności są rzadkie. Każdy z nich to tragiczna historia, zwykle młodego człowieka, u którego pomimo stosowania kolejnych, coraz silniej działających cytostatyków, nie jesteśmy w stanie uzyskać trwałej remisji. Brentuximab przełamuje tę oporność, pozwala w monoterapii, bez skojarzenia z cytostatykami, uzyskać całkowitą odpowiedź w ponad 30 proc. przypadków, a częściową ? choć niestety okresową regresję zmian ? u większości chorych.

Toczą się obecnie badania kliniczne nad jego zastosowaniem w skojarzeniu z chemioterapią w pierwszej linii leczenia. W Krakowie poddaliśmy takiemu leczeniu 42 chorych, na całym świecie ? ponad 1200. Wyniki tego badania będą znane w najbliższych latach.

Czyli obecnie brentuximab jest dla tych 10 proc. pacjentów, którym nie pomagały dotychczasowe terapie?

Tak, to są wskazania rejestracyjne. Do tej pory ci pacjenci byli leczeni wyłącznie w sposób paliatywny, przy pomocy chemioterapii podawanej w niższych dawkach, praktycznie do końca życia. Skuteczność takiego postępowania nie była wysoka.

Część pacjentów ma szansę wyleczenia po poddaniu allogenicznemu przeszczepieniu szpiku. Przeszczep allogeniczny jest jak ?wysiewanie ziaren na zaorane pole?. Żeby spodziewać się skuteczności przeszczepu, musimy dać czas komórkom odpornościowym. Przeszczep allogeniczny zaczyna działać w 5-6 miesięcy po przeszczepie, gdy w pełni rozwinie się ?reakcja przeszczep przeciwko chłoniakowi?. Dlatego wcześniej musimy na tyle zmniejszyć masę guza, by nie doszło w tym czasie do kolejnej wznowy choroby. W Polsce, mamy ograniczoną możliwość stosowania brentuximabu poza badaniami klinicznymi musi on być finansowany przez prywatne fundacje albo przez samego pacjenta. Rzadko stać nas na jego zastosowanie zgodnie ze standardem (do 16 dawek leku). Zwykle podajemy 3-4 dawki, często w skojarzeniu z chemioterapią, kwalifikując następnie chorych do przeszczepu allogenicznego. Liczymy na to, że takie postępowanie powstrzyma rozwój choroby w okresie niezbędnym do rozwinięcia reakcji przeszczep przeciw chłoniakowi. Takie postępowanie nie jest jednak zgodne z rejestracją leku. Opiera się na dużym doświadczeniu ośrodków przeszczepowych i? na mizerii naszej ochrony zdrowia.

Jaka jest efektywność takiego leczenia?

Bardzo trudno się o tym wypowiadać, to nie są to badania kliniczne. Możemy mówić o efektywnym przeszczepieniu u co trzeciego pacjenta. Co trzeci pacjent poddany tej metodzie leczenia ma więc szansę na wyleczenie w sposób trwały.

Można mówić w tej fazie nawrotowej choroby o wyleczeniu w sposób trwały?

Tak. Aktywność przeszczepu rośnie z czasem. Im dłużej komórki układu immunologicznego są w organizmie, tym lepiej działają, tym bardziej efektywnie i skutecznie niszczą komórki nowotworowe.

Jedna dawka brentuximabu to dla kobiety koszt około 30 tys. zł , dla mężczyzny ? 45-60 tys. zł (dawka zależy od wagi ciała). Standardem jest podawanie do 16 dawek leku. Ponieważ jest on finansowany z prywatnych źródeł, rzadko możemy w Polsce podać tyle dawek. Z drugiej strony są doniesienia o większej stateczności stosowania brentuximabu łącznie z chemoterapią ? i to staramy się robić. Jest to postępowanie wymuszone brakiem dostępności i finansowania leku w ramach NFZ. Na pewno taka terapia nie może stanowić podstawy nowego standardu.

Czyli brak środków finansowych wymusza szukanie nowych szans dla pacjentów?

Najgorsza sytuacja dla lekarza jest wtedy, gdy ustawodawca pozwala stosować lek we wszystkich sytuacjach, a brakuje na to pieniędzy. Jak koszmar pamiętamy poprzedni okres, kiedy nie było żadnych regulacji, większość nowoczesnych terapii była teoretycznie dostępna, ale brakowało pieniędzy i lekarz musiał wybrać jednego pacjenta na 5 czy 10, któremu poda lek. Taka sytuacja była niewłaściwa, bardzo obciążająca dla lekarzy i korupcjogenna. Obecna sytuacja jest uczciwsza. Może Polski na te leki nie stać? Dam przykład: w przewlekłej białaczce szpikowej leki o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania zupełnie zmieniły sposób postępowania. Inhibitory kinaz, jak Glivec i jego pochodne, doprowadziły do sytuacji, w której rzadko poddajemy chorych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku, co było wcześniej jedyną szansą na wyleczenie procesu. Jednak pacjenci z PBS to około 5 proc. chorych leczonych w naszej Klinice Hematologii w Krakowie, a wydajemy na nich połowę środków, które mamy na leczenie wszystkich chorych. Jeśli weźmiemy pod uwagę, że chłoniaki to około 80 proc. naszych chorych, a obecnie już 20 proc. pacjentów, a w niedalekiej przyszłości 40 proc. powinno być leczonych lekami o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, takimi jak brentuximab, lenalidomid, ibrutynib czy idelalisib, to oznaczałoby, że budżet na hematologię musiałby skokowo wzrosnąć 4-8 razy. Z jednej strony więc cieszymy się z tej lawiny nowych cząsteczek i z rozwoju medycyny, z drugiej strony trzy lata temu mogliśmy mówić pacjentom, że są leczeni według najnowszych światowych standardów. Dziś wszystkie nowe leki, o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, nie są w Polsce refundowane.

Jak wielu pacjentów, którzy dowiadują się, że brentuximab jest dla nich jedyną szansą na życie, próbuje na własną rękę zdobyć niezbędne środki? I jak wielu rezygnuje, nie wierząc, że uzbiera taką sumę?

Dotknęła pani ważnego tematu: co można i co należy mówić pacjentom. Nie mamy żadnych wzorców, jak się zachować takich sytuacjach. Jeśli wiem, że jakieś leczenie zmienia w sposób istotny rokowanie pacjenta, a kosztuje 100 czy 200 tys. zł, to informuję o tym chorego. Podobnie jeśli ktoś z mojej rodziny byłby chory, to oczekiwałbym takiej informacji.

Co jednak zrobić, gdy lek kosztuje 30-40 tys. zł miesięcznie, a zaleca się go stosować do końca życia? W przypadku brentuximabu vedotin całość leczenia zamyka się w kilku-, kilkunastu miesiącach. Mimo to sfinansowanie leczenia z prywatnych środków chorego jest bardzo trudne, a najczęściej niemożliwe. Typowy pacjent ma 20-30 lat, na co dzień korzysta z sieci, posiada wszystkie informacje o lekach przełamujących oporność ziarnicy. Zwykle to nie my informujemy pacjentów, tylko oni pytają nas, jaka jest możliwość leczenia brentuximabem. Nie ułatwia to jednak odpowiedzi na ich pytania i nie łagodzi reakcji pacjentów, gdy dowiadują się, ile to leczenie kosztuje. Jednak część chorych podejmuje próbę leczenia.

Czy poza brentuximabem są w tej chwili inne leki w leczeniu nawrotowego chłoniaka Hodgkina?

W tej chwili nowe leki są w trakcie badań klinicznych, m.in. inhibitory PD1. Tylko proszę zauważyć: są to leki jeszcze w badaniach, w odróżnieniu od nich brentuximab jest standardowym postępowaniem, już zarejestrowanym do leczenia opornej ziarnicy. Wstępne wyniki badań klinicznych wskazują, że takie leki, jak np. nivolumab, być może staną się szansą dla tych chorych, którzy mają wznowę po przeszczepie i brentuximabie.

Powstaje dużo nowych leków, ale jeszcze długo nie będą dostępne dla chorych?

Tak, jest jednak duża różnica między nowymi lekami wprowadzonymi w leczeniu guzów litych w onkologii a nowymi lekami w leczeniu chłoniaków. W onkologii leki rejestrowano, gdy wydłużały życie wolne od choroby o kilka miesięcy, bez wpływu na przeżycia całkowite. W przypadku nowych leków w chłoniakach przeżycia bez wznowy procesów są wydłużone 2-4 razy, wydłuża się też życie chorych. To zupełnie inna jakość leczenia. Nowe leki zmienią nasze postępowanie, podobnie jak wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych 20 lat temu zmieniło leczenie chłoniaków B-komórkowych.

Nowe leki są jednak drogie, stąd wciąż czekamy na ich refundację. O tym problemie trzeba mówić: potrzebna jest większa świadomość społeczna, która z czasem przełoży się ich refundację. To przecież my, jako społeczeństwo, decydujemy, co chcemy, żeby było opłacane z naszych pieniędzy, a co nie. Podam przykład Anglii, gdzie w latach 50. dializoterapia była niedostępna, jeśli niewydolność nerek była spowodowana cukrzycą. Czyli połowa pacjentów nie miała refundowanej dializy. Równie dobrze można było powiedzieć, że dializoterapia jest dostępna dla urodzonych w dni nieparzyste. Jednak nawet najbardziej absurdalny przepis jest lepszy od jego braku, bo na przepisy mamy wpływ my wszyscy, poprzez osoby, których wybraliśmy jako posłów. To my, jako płacący składki, musimy decydować, w jaki sposób chcemy, by były wykorzystane. Nie ma innej drogi do podjęcia decyzji, który lek ma być refundowany, a który nie.

Obecnie jest prowadzonych wiele badań klinicznych, które pozwalają na dostęp do nowych leków: tych zarejestrowanych i tych, które dopiero są w trakcie badań. Możemy szczycić się tym, że w Krakowie, w Małopolskim Centrum Medycznym jest jeden z największych w Polsce ośrodków badań klinicznych. Do wszystkich nowo wprowadzanych leków nasi chorzy mieli dostęp. Jesteśmy ? bądź będziemy ? współautorami rejestracji pięciu spośród sześciu leków, które zostały ostatnio zarejestrowane w terapii chłoniaków. Badania kliniczne drugiej i trzeciej fazy to kontrolowany sposób dostępu do nowoczesnych leków, które w dodatku uczymy się wykorzystywać w optymalny sposób.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Czekamy na nowe leki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.