Z prof. Markiem Wojtukiewiczem, kierownikiem Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku i ordynatorem Oddziału Onkologii Klinicznej z Pododdziałem Chemioterapii Dziennej Białostockiego Centrum Onkologii, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Rak jelita grubego to drugi pod względem umieralności nowotwór w Polsce. Co można by zrobić, aby ograniczyć śmiertelność z jego powodu?

To nie tylko drugi nowotwór pod względem umieralności, ale też drugi pod względem częstości zachorowań. Tak jest również w Europie. Rak jelita grubego częściej występuje w krajach dobrobytu, gdzie ludzie żyją dostatnio.

Czyli styl życia ma największy wpływ na zachorowanie?

To jedna z głównych przyczyn. Na nowotwór jelita grubego chorują ludzie starsi ? 85-90 proc. zachorowań dotyczy osób po 60. roku życia, a zaledwie 1,5 proc. ? przed 40. rokiem życia. To jednak się zmienia, w najbliższych latach zachorowalność wśród ludzi młodych ma zwiększyć się o 90 proc. Można za to winić niezdrowy tryb życia. Jest kilka przyczyn raka jelita grubego, z którymi na szczęście możemy walczyć. To niewłaściwa dieta, która zwiększa bardzo istotnie ryzyko zachorowania na ten nowotwór: zawierająca tłuszcze zwierzęce, mięso czerwone, małą ilość błonnika. Drugim czynnikiem ryzyka jest brak ruchu. Kolejne to: otyłość lub nadwaga, palenie papierosów, picie alkoholu. Są również pewne czynniki genetyczne, które predysponują do rozwoju tego nowotworu, np. polipowatość rodzinna, zespół Lyncha, a także choroby zapalne jelit, np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, ale także cukrzyca, uprzednio przebyte choroby nowotworowe, etc.

Wprowadzenie badań przesiewowych, takich jak kolonoskopia, daje szansę na wcześniejsze wykrycie, ale też uniknięcie zachorowania?

Na tysiąc wykonanych kolonoskopii można zapobiec około 30 zachorowaniom na raka jelita grubego, czyli jest to metoda bardzo efektywna. Z badań przesiewowych płyną istotne korzyści i w tym tkwi jeden z najistotniejszych kluczy do sukcesu. Raki jelita grubego rozwijają się na podłożu polipów. Proces rozwoju raka trwa od 7 do 12 lat. Ustalono, że ok. 95-100 proc. raków jelita grubego rozwija się z polipów, przy czym ok. 10 proc. polipów przekształci się w raka. Trzeba pamiętać, że polipy są wykrywane w badaniach kolonoskopowych u mniej więcej 25 proc. osób, które poddają się tym badaniom, a są w wieku powyżej 50 lat. W czasie badania może być usunięty nie tylko polip, ale nawet niewielki rak, który jest w polipie. Kolonoskopia jest procedurą zarówno diagnostyczną, jak i profilaktyczną, a niekiedy także leczniczą.

U 25 proc. pacjentów rak jelita grubego jest rozpoznawany dopiero, gdy pojawią się przerzuty. Jak wtedy można pomóc?

Jeśli kolonoskopia jest wykonywana w programie badań przesiewowych, to wykrywalność raków we wczesnym stadium zaawansowania (stadium I albo II) wynosi ok. 75 proc. Czyli ? wykrytych nowotworów jest w pierwszych stadiach, kiedy nie było jeszcze żadnych objawów. Badania przesiewowe są przeznaczone dla osób, u których nie ma objawów. Przeżycia w przypadku zaawansowania wczesnego (stadium zero) są zupełnie inne niż w przypadku nowotworów zaawansowanych. Pięć lat przeżywa 100 proc. pacjentów.

Jest pięć stadiów zaawansowania klinicznego raka jelita grubego, wliczając stadium zero. W stadium pierwszym, okres 5 lat przeżywa od ok. 85 do 100 proc. chorych. Z kolei w stadium drugim ? od ok. 50 do 80 proc. chorych. Jeżeli choroba jest rozsiana, czyli jest to stadium czwarte, wówczas 5 lat przeżywa mniej niż 5 proc. chorych. Dlatego tak ważne jest wczesne wyrycie nowotworu. W Polsce mamy świetny, wręcz modelowy, program badań przesiewowych, niestety korzysta z niego mniej niż 20 proc. osób uprawnionych do kolonoskopii.

Wczesny nowotwór można usunąć chirurgicznie. A jeśli są już odległe przerzuty?

Jeżeli są odległe przerzuty, również można stosować leczenie chirurgiczne, podobnie jak radioterapię, jednak tylko jako leczenie paliatywne, natomiast podstawową metodą leczenia jest terapia systemowa, czyli chemioterapia, albo połączenie jej z leczeniem ukierunkowanym na cele molekularne, z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych.

Jakie w tej chwili są możliwości leczenia w Polsce zaawansowanego raka jelita grubego?

Od mniej więcej półtora roku możliwości leczenia w tym zakresie poprawiły się dość znacznie, dzięki zmianom dokonanym w programie lekowym. Aktualnie chorzy mają dostęp do leków ukierunkowanych na cele molekularne w pierwszej i drugiej linii leczenia. Obecnie do wyboru są trzy preparaty w pierwszej linii leczenia ? dwa przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi czynnika wzrostu naskórka (EGFR) ? cetuksymab i panitumumab ? i jedno przeciwciało przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń, czyli przeciwko VEGF ? bewacyzumab. W drugiej linii z kolei mamy do dyspozycji leczenie antyangiogenne. Dostępne są dwa preparaty ? wspomniany wcześniej bewacyzumab oraz preparat, który jest białkiem fuzyjnym, składającym się z zewnątrzkomórkowych domen receptorów typu 1 i 2 dla VEGF połączonych z fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny (preparat ten wiąże się z cząsteczkami VEGF i nie zezwala na ich interakcję z natywnymi receptorami). W nowotworze, na skutek wytworzenia nieprawidłowych (zarówno pod względem morfologicznym, jak i czynnościowym) naczyń dochodzi do wzrostu ciśnienia wewnątrztkankowego, w związku z czym leki, a w szczególności substancje wielkocząsteczkowe, nie mogą dostać się do komórek nowotworowych i ich zniszczyć. Zastosowanie leków antyangiogennych umożliwia zmniejszenie ciśnienia wewnątrztkankowego w guzie i tym samym skuteczniejsze leczenie.

Tak więc w Polsce możliwe jest zastosowanie leczenia ukierunkowanego na cele molekularne w pierwszej i drugiej linii zaawansowanego raka jelita grubego ? z pewnymi restrykcjami, które wynikają z konstrukcji programów lekowych. Nie ma natomiast dostępności do nowych leków w trzeciej i czwartej linii terapii.

Czyli to są chorzy po drugim nawrocie choroby? W jakim są stanie ogólnym?

Tak, to są albo chorzy po drugim nawrocie choroby, albo tacy pacjenci, u których progresja choroby pojawiła się już w trakcie leczenia drugiej linii. Dla tych chorych potrzebny jest lek o innym mechanizmie działania. Dwa takie leki są dostępne: pierwszy to regorafenib, a drugi to połączenie dwóch substancji: triflurydyny i tipiracylu.

Wytyczne europejskich i światowych towarzystw naukowych zalecają stosowanie w trzeciej i czwartej linii leczenia preparatu zawierającego triflurydynę i tipiracyl, przy czym lekiem działającym jest triflurydyna, a tipiracyl jest substancją, która hamuje enzym rozkładający triflurydunę i tym samym wydłuża okres półtrwania tego leku, a zatem umożliwia dłuższe działanie leku i większy efekt przeciwnowotworowy. Te leki są dostępne w krajach zachodnich, niestety nie w Polsce.

Jeśli zaś chodzi o stan ogólny pacjentów, to coraz więcej spośród tych, którym moglibyśmy zaproponować trzeci etap leczenia, jest w bardzo dobrym stanie ogólnym i kwalifikowałoby się do leczenia. To osoby, które często mogą pracować, spełniać wszystkie funkcje w otoczeniu zawodowym, w środowisku i w rodzinie. Bardzo ważne jest to, że te preparaty są stosowane doustnie, dlatego chorzy mogliby normalnie funkcjonować, pracować. Niestety, w Polsce to nie jest możliwe, bo preparaty wciąż nie są refundowane. Coraz więcej chorych wie o tym, że w krajach zachodnich takie leczenie jest dostępne, natomiast w Polsce niestety nie. Konsekwencje wynikające z braku dostępu do takiej terapii są bardzo niekorzystne dla społeczeństwa, rodzin pacjentów, a przede wszystkim dla nich samych.

Wspomniał Pan, że leki w trzeciej i czwartej linii powinny być lekami o innym mechanizmie działania. A czy mógłby Pan powiedzieć, czym działanie tych leków różni się od zastosowanych na wcześniejszym etapie leczenia?

Regorafenib jest inhibitorem wielu kinaz, to lek podobny do innego preparatu, produkowanego przez tą samą firmę, sorafenibu. Natomiast ten drugi preparat, złożony, to połączenie triflurydyny i tipiracylu. Lek ten wbudowuje się do DNA nowotworu, w związku z czym zmniejsza się proliferacja komórek nowotworowych i nowotwór nie rośnie tak dynamicznie, jakby to wynikało z jego biologii. Triflurydyna/tipiracyl bezpośrednio hamuje wzrost guza i opóźnia progresję choroby. Ten lek jest bardzo potrzebny w codziennej praktyce klinicznej. Dodatkowo, jest dobrze tolerowany przez chorych, jest stosowany doustnie, a jego zastosowanie przekłada się na wskaźniki przeżycia. Wydłuża on bowiem czas przeżycia całkowitego i przeżycia bez progresji choroby, a także czas do pogorszenia się stanu ogólnego chorego. Często leki onkologiczne mają silnie wyrażone działania uboczne ? w tym przypadku silnych działań ubocznych niemal nie ma. Prawie 30 proc. chorych leczonych tym preparatem przeżywa rok, a warto zauważyć, że nie byli oni nim leczeni w trzeciej linii, tylko częstokroć w czwartej, piątej linii terapii, byli to więc chorzy intensywnie przeleczeni. Część chorych żyje jeszcze dłużej.

Czy dzięki nowoczesnym lekom i kolejnym liniom leczenia jest szansa, że nawet ten rozsiany rak staje się powoli chorobą przewlekłą?

Generalnie paradygmat leczenia onkologicznego zmienił się w ostatnich 10 latach. W przypadku choroby zaawansowanej nie chodzi już o zniszczenie wszystkich komórek nowotworowych, tylko o to, żeby organizm osoby chorej mógł w pewien sposób koegzystować z nowotworem. Niekoniecznie więc oczekujemy całkowitej remisji, czyli cofnięcia się wszystkich zmian, czy też częściowej remisji ? chociaż oczywiście tego pożądamy. Nawet stabilizacja choroby, czyli brak progresji, jest bardzo dobrym efektem. Prof. Judah Folkman, nieżyjący już twórca koncepcji angiogenezy i leczenia antyangiogennego, powiedział kiedyś, że nowotwory da się leczyć tak, jak choroby przewlekłe, np. nadciśnienie tętnicze czy cukrzycę. Artykuł miał tytuł ?Cancer without disease? czyli ?Rak bez choroby?. Oczywiście nie jest to stan ?bez choroby?, jednak należy zmienić nastawienie do leczenia nowotworów. Raka nie musimy usunąć, być może wystarczy stworzyć taką możliwość, żeby on się nie rozrastał. Chodzi o to, żeby na którymś etapie zahamować rozwój nowotworu. Oczywiście najlepsze byłoby wyeliminowanie nowotworu, jeśli jednak to nie jest możliwe, to celem staje się zatrzymanie postępu choroby nowotworowej, by człowiek mógł z nowotworem żyć przez lata, normalnie pracować, pełnić funkcje w rodzinie i jednocześnie się leczyć. Taka koncepcja przyświeca w tej chwili leczeniu ukierunkowanemu na cele molekularne. Kolejne opcje leczenia raka jelita grubego dają pacjentom szansę na dłuższe życie i dobrą jego jakość, dlatego niezwykle ważne jest to, żeby chorzy mogli z nich skorzystać.

Artykuł Rak bez choroby pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Markiem Wojtukiewiczem, kierownikiem Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

Dlaczego rak jelita grubego (CRC) atakuje osoby po 50. r.ż.? Jaka jest jego epidemiologia i patogeneza?

Większość nowotworów pojawia się właśnie w tym okresie życia. Wynika to z długiej ekspozycji na karcynogeny i kokarcynogeny ? kofaktory procesów nowotworowych. Ta choroba w 60-85 proc. nie wynika z uwarunkowań genetycznych, ale z naszych zachowań. Pod wpływem m.in. substancji toksycznych, które spożywamy, dochodzi do uszkodzenia DNA.

W 2014 r. odnotowaliśmy > 17 tys. nowych zachorowań, w 2016 r. już prawie 19 tys. przypadków, a w 2030 r. przewiduje się, że chorych będzie blisko 27 tys. Jest to drugi co do częstości zachorowań i śmiertelności nowotwór w Polsce i dotyczy obu płci.

Czy jedyną metodą zdiagnozowania choroby jest badanie kolonoskopowe?

Można także zbadać kał na krew utajoną metodą gwajakolową lub testem immunologicznym ? zdecydowanie lepszym, zrobić raz na 5 lat sigmoidoskopię, czyli sięgnąć przez odbytnicę do esicy, ponieważ w odbytnicy i esicy lokalizuje się ok. 70 proc. zmian nowotworowych. Można też połknąć kapsułkę endoskopową i zobaczyć wirtualnie cały przewód pokarmowy. Jednak kapsułka nie zajrzy w każdy zakątek jelit, nie pobierze materiału diagnostycznego. Kolonoskopia pozwala zdiagnozować, ale też usunąć polipy. Nie ma badania, które dawałoby tak wiarygodny i zarazem ostateczny wynik.

Ten rak jest idealnym celem dla badań profilaktycznych. Proces jego rozwoju jest bardzo długi, trwa 7-12 lat. Mamy więc dużo czasu, by interweniować. Dlatego osoby po 50. r.ż. powinny mieć kolonoskopię wykonywaną co 10 lat lub przynajmniej raz w życiu.

Polacy boją się bólu związanego z badaniem.

Jest on przesadzony. Z kolegami i członkami rodziny poddaliśmy się kolonoskopii. Część z nas miała znieczulenie, ja go nie chciałem i bólu nie odczułem. U osób z niskim progiem bólu możliwe jest wykonanie kolonoskopii w znieczuleniu. Trzeba szukać ośrodka, gdzie wykonają ją w krótkotrwałej sedacji.

Narzędziem w walce z CRC, w przypadku pacjentów z zaawansowaną postacią choroby, są nowoczesne technologie lekowe. Jaka jest ich dostępność w Polsce?

Do niedawna mieliśmy bardzo ograniczone możliwości postępowania terapeutycznego z tymi chorymi w zakresie leczenia systemowego. Jakiś czas temu wprowadzono do terapii przeciwciała monoklonalne, jedno do zastosowania w II linii ? bewacyzumab ? przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń, hamujące angiogenezę naczyń krwionośnych w nowotworze. W III linii leczenia u niewielkiego odsetka chorych mieliśmy do dyspozycji przeciwciało ludzkie przeciwko czynnikowi wzrostu naskórka EGFR ? panitumumab i chimeryczne przeciwciało monoklonalne ? cetuksymab. I to były wszystkie nasze możliwości.

Od lipca spektrum farmakoterapii dla tej grupy chorych poszerzyło się. W I linii możemy już korzystać z cetuksymabu. W II linii poza bewacyzumabem możemy podawać aflibercept ? jest to bardzo ciekawa konstrukcja ? białko fuzyjne, które składa się z zewnątrzkomórkowych domen receptorów typu 1 i 2 dla VEGF. Są one połączone z fragmentem C ? ludzkiej immunoglobuliny. Służy to wychwytywaniu czynnika wzrostu śródbłonka naczyń i hamuje angiogenezę. Można także stosować bewacyzumab w I linii chemioterapii.

Te zmiany zbliżają nas do Europy, ale tam możliwości są daleko większe. W I linii leczenia stosowane są dwa preparaty antyEGFR, można je również stosować w II linii, a u nas nie. Jest także możliwość zastosowania w III i IV linii leczenia preparatu triflurydyna/tipiracyl oraz regorfenibu. W krajach zachodnich onkolodzy mają większe możliwości, ale u nas też ostatnio wiele się zmieniło, kiedy do leczenia w I linii pojawiły się zarówno cetuksymab, jak i bewacizumab, który przedtem był dostępny jedynie w II linii leczenia.

W III i kolejnych liniach nie mieliśmy dotąd wiele do zaoferowania pacjentom.

Zaczęliśmy leczenie preparatami antyEGFR od III linii i przez dłuższy czas ratowaliśmy nimi grupę chorych, która potrzebowała leczenia na tym etapie. Ale widzimy możliwość wykorzystania ich w I linii, co dla pacjentów stanowi lepsze rozwiązanie, bo osiągają medianę całkowitego przeżycia 30 miesięcy! Mamy też inne bardzo ciekawe leki. Pojawił się wspomniany preparat triflurydyna/tipiracyl, bezpośrednio atakujący DNA komórek nowotworowych. Hamuje on wzrost guza i opóźnia progresję choroby.

Dzięki lekom takim jak ten ? choć nie jest jeszcze refundowany ? powstaje szansa na dalsze leczenie chorych z rozsianym nowotworem. Szczególnie osób, u których wykorzystano już wszystkie dostępne leki, ta nowa substancja wydłuża medianę całkowitego przeżycia o 2 miesiące. I co istotne, lek ten wydłuża o 2 miesiące okres przeżycia bez pogorszenia stanu ogólnego, a 27 proc. chorych przeżywa ponad 12 miesięcy.

Odzwierciedlenie tego znajdziemy w wytycznych Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej oraz Polskiej Unii Onkologii, które są zgodne, że ten lek powinno się podawać. Podobne wytyczne przedstawiły też amerykańskie towarzystwo NCCN, brytyjskie NICE, szkockie NCPE oraz francuskie HAS. Lek jest refundowany w 16 krajach UE, m.in. na Węgrzech, w Słowenii i Słowacji.

Ta mediana przeżycia nie brzmi optymistycznie.

Oczywiście, jeśli porównujemy to z innymi schorzeniami. W przypadku chorób onkologicznych mówi się czasami o wydłużeniu życia o 0,3 miesiąca. Rak jelita grubego, szczególnie w postaci rozsianej, jest niezwykle ciężką chorobą i nie można oczekiwać, że wydłużymy życie o 10 lat, bo tak spektakularnych sytuacji jeszcze w onkologii nie odnotowujemy. Te 2 miesiące to przeżycie w komforcie. Chorzy w tym czasie mogą pozałatwiać wiele spraw. Proszę mi wierzyć, oni i ich rodziny na ten dodatkowo dany im czas czekają. I do tej pory go nie mieli. Teraz ok. 30 proc. tych chorych żyje jeszcze po roku terapii lekiem triflurydyna/tipiracyl, a u 44 proc. uzyskano kontrolę objawów (bólu, biegunki, krwawień). Mam nadzieję, że AOTMiT, MZ i NFZ spojrzą łaskawszym okiem na ten preparat, bo przydałby się naszym chorym. Dla budżetu nie powinno stanowić to problemu, leczenie dotyczyłoby bowiem 1,4-1,5 tys. pacjentów na rok.

CRC jest chorobą po części uwarunkowaną genetycznie. Czy osoby zdrowe powinny zwracać uwagę na profilaktykę?

Część przypadków CRC jest związana z występowaniem zespołów genetycznych: FAP, HNPCC, Peutza-Jeghersa, Lyncha, ale 65-85 proc. raków jelita grubego to nowotwory sporadyczne, bez mutacji dziedziczonych. Dlatego najważniejszym przesłaniem jest profilaktyka. Mamy zidentyfikowane czynniki ryzyka. Można je ująć w grupy: epidemiologiczne, np. wiek (szczyt zapadalności przypada: na 75. r.ż.), mała aktywność fizyczna, zwiększona masa ciała, czynniki geograficzne (rasa biała), jelitowe (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna), dietetyczne (duża zawartość tłuszczu w pokarmach i mięsa czerwonego, które powinno się ograniczać do 0,5 kg na tydzień, szczególnie przetworzone w postaci kiełbas, konserw) i mieszane. Ta choroba dotyczy najczęściej krajów dobrobytu, gdzie spożywa się zbyt dużo produktów przetworzonych, co odnosi się też do dzieci. Należy zmieniać ich nawyki żywieniowe, by jadły kontrolowane substancje i unikały produktów szkodliwych, a także pamiętać o ruchu, by zapobiegać otyłości.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Rak jelita grubego – idealny cel dla badań profilaktycznych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.