W zaawansowanym stadium raka drobnokomórkowego mamy do dyspozycji świetne połączenia chemio- i immunoterapii. To chemioterapia oparta na pochodnych platyny oraz immunoterapia: obecnie jest to atezo­lizumab, a być może wkrótce będzie również dostępny durwalumab, który może być podawany nie tylko z kar­boplatyną, ale również z cisplatyną. Poszerzy to tym sa­mym możliwości personalizacji leczenia chorych na DRP ? mówi dr n. med. Izabela Chmielewska z Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii UM w Lublinie.

Co wyróżnia drobnokomórkowego raka płuca i jakie są największe wyzwania, jeśli chodzi o diagnostykę chorych z tym nowotworem?

Rak drobnokomórkowy jest najcięższą postacią raka płu­ca, ponieważ to choroba bardzo agresywna, często daje przerzuty i szybko doprowadza do pogorszenia stanu sprawności pacjenta. Pacjenci z rakiem drobnokomórko­wym trafiają do nas zazwyczaj w gorszym stanie, często z wyniszczeniem nowotworowym, silnymi dolegliwościa­mi bólowymi i przerzutami odległymi najczęściej w mó­zgu, kościach, wątrobie, nadnerczach. 80 proc. chorych trafia do nas w momencie choroby rozsianej, przerzutowej, kiedy radykalne leczenie w postaci chemioradiote­rapii jest niemożliwe do zastosowania i pozostaje nam leczenie paliatywne. Problemem jest gwałtowny postęp choroby, który często uniemożliwia skuteczne leczenie. Dlatego diagnostyka powinna być szybka. Musimy mieć jednak wykonane badania obrazowe, czyli tomografię komputerową, i badanie histopatologiczne. Pobranie materiału do badania histopatologicznego najczęściej wykonujemy za pomocą bronchoskopii z zastosowaniem wewnątrzoskrzelowego USG.

Jak długo maksymalnie powinna trwać diagnostyka?

Na szczęście od niedawna lekarze rodzinni mają już możliwość zlecania tomografii komputerowej w sytu­acji podejrzenia choroby nowotworowej płuc. To bar­dzo dobra decyzja, która przyspieszy postawienie dia­gnozy. Oczekiwanie na tomografię komputerową często było wydłużone z powodu kolejek do lekarza specjalisty, gdyż tylko on mógł zlecić to badanie. Teraz pacjent po wykonaniu tomografii od razu trafi do lekarza specjalisty i ścieżka zdecydowanie się skraca.

Czas od momentu pobrania wycinków do rozpoczę­cia leczenia nie powinien być dłuższy niż 28 dni. Nieste­ty, zdarza się, że na badanie histopatologiczne czeka­my miesiąc, ponieważ histopatologów i patomorfologów brakuje. Obłożenie pracą wydłuża czas oczekiwania na wyniki.

Co można zrobić, aby zmienić ?ścieżkę? pacjenta, by przełożyło się to na poprawę wyników leczenia?

Gdy do lekarza POZ przychodzi pacjent, który ma w wy­wiadzie palenie papierosów i takie objawy jak uporczy­wy kaszel, krwioplucie, chudnięcie, utrata apetytu, lekarz powinien zlecić tomografię komputerową. Również pa­cjenci nie powinni zwlekać ze zgłoszeniem się do lekarza.

I druga rzecz: pacjent z nieprawidłowym wynikiem TK powinien być od razu kierowany do ośrodka, który może dalej poprowadzić diagnostykę. Pamiętajmy, że w przypadku podejrzenia choroby nowotworowej pa­cjent nie powinien trafić do onkologa, tylko do pulmo­nologa lub torakochirurga, który pobierze materiał do badania. Onkolog, aby rozpocząć leczenie, musi mieć potwierdzenie choroby nowotworowej w badaniu histopatologicznym.

W większości przypadków diagnoza raka drobnokomórkowego pada już w momencie rozsiewu choroby, kiedy nie jest możliwe leczenie radykalne. W pierwszej linii obecnie jest już dostępna immunoterapia. Jakie jest jej miejsce w leczeniu?

W zaawansowanym stadium raka drobnokomórkowego, w stopniu czwartym bądź w stadium choroby rozległej, kiedy nie możemy zastosować chemioradioterapii, czyli nie możemy naświetlić pacjenta, aby zmniejszyć rozmiar guza, mamy do dyspozycji świetne połączenia chemio-i immunoterapii. To chemioterapia oparta na pochod­nych platyny oraz immunoterapia: obecnie jest to atezo­lizumab, a być może wkrótce będzie również dostępny durwalumab, który może być podawany nie tylko z kar­boplatyną, ale również z cisplatyną. Poszerzy to tym sa­mym możliwości personalizacji leczenia chorych na DRP. Jest to leczenie zarezerwowane dla pacjentów w bardzo dobrym stopniu sprawności (stopnień sprawności 0 lub 1 w klasyfikacji 5-stopniowej) i nie mają przeciwwskazań do immunoterapii. Mamy szansę na zastosowanie lecze­nia, które przynajmniej o dwa miesiące wydłuża życie pa­cjentów z tą ciężką postacią choroby.

Zastosowanie immunochemioterapii jest oparte na wy­nikach dwóch badań: IMpower133 i CASPIAN. W obydwu wykazywano skuteczność immunochemioterapii: w bada­niu IMpower133 z atezolizumabem, a w badaniu CASPIAN z durwalumabem. Pacjenci otrzymują leczenie skojarzo­ne trzema lekami przez cztery cykle, co stanowi około trzy miesiące leczenia skojarzonego. Następnie immunotera­pia jest podawana podtrzymująco do czasu progresji cho­roby: dopóki pacjent odnosi korzyść z leczenia otrzymuje atezolizumab bądź durwalumab (który być może wkrótce będzie również w Polsce refundowany).

Jakich efektów można spodziewać się dzięki leczeniu durwalumabem?

Badania IMpower 133 i CASPIAN były bardzo podobnie skonstruowane; jedyną różnicą był wybór chemiotera­pii. W przypadku połączenia z durwalumabem to lekarz decydował, jaki schemat chemioterapii wybrać: czy po­winna być to cisplatyna czy karboplatyna; większość le­karzy wybierała karboplatynę. W przypadku durwalumabu i badania CASPIAN mamy już obserwacje trzy­letnie. Widzimy w nich, że po trzech latach stosowa­nia immunochemioterapii żyje prawie trzykrotnie więcej pacjentów niż tych, którzy otrzymali wyłącznie chemio­terapię.

Zastosowanie immunoterapii to pierwszy przełom w leczeniu pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca?

Tak, jest to przełom. Wcześniej wszystkie prowadzone badania nie przynosiły żadnego efektu, kończyły się wy­nikami negatywnymi. Jest to pierwsze leczenie, które tak naprawdę stało się już standardem. W amerykańskich europejskich zaleceniach jest ono rekomendowane w pierwszej linii. Również polskie zalecenia jednoznacz­nie mówią, że tak powinniśmy leczyć pacjentów.

Wspominała Pani, że w przypadku zastosowania durwalumabu lekarze mieli możliwość wyboru chemioterapii (cisplatyna lub karboplatyna). Czy ten wybór miał znaczenie dla pacjentów?

Zgodnie ze wskazaniami, durwalumab można podawać zarówno z karboplatyną, jak z cisplatyną, co daje możli­wość personalizacji leczenia. Te dwa chemioterapeutyki mają w zasadzie podobną skuteczność, natomiast mogą mieć różne powikłania. Jeśli chodzi o karboplatynę, to po­woduje ona więcej powikłań w postaci małopłytkowości, natomiast cisplatyna może częściej powodować nudno­ści, wymioty, neuropatię czy toksyczność nefrologiczną. Karboplatyna wymaga także mniejszej ilości podawa­nia płynów, co jest dobrym wyborem w przypadku pa­cjentów obciążonych kardiologicznie, których nie należy przewadniać. Wybór należy dostosować do pacjenta; le­karz będzie miał dowolność ? to duża zaleta.

Czy w przypadku chorych na drobnokomórkowego raka płuca mamy czynniki prognostyczne/ predykcyjne?

Nie wykazano, żeby którykolwiek z czynników predyk­cyjnych, takich jak PD-L1 czy TMB (obciążenie mutacyj­ne), wpływał na skuteczność leczenia. Nie oznaczamy tych czynników w przypadku raka drobnokomórkowego. Na razie nie wiemy nic na temat grup pacjentów, którzy szczególnie skorzystaliby z dodania immunoterapii.

Jak w takim razie kwalifikuje się chorych do immunoterapii?

Jeśli pacjent jest w dobrym stanie sprawności, nie ma przeciwskazań do zastosowania immunoterapii, to jest kandydatem do leczenia skojarzonego z immunotera­pią. Jeżeli występują u niego choroby autoimmunologicz­ne (zwłaszcza dotyczące układu nerwowego), przerzuty do centralnego układu nerwowego, pacjent jest w złym stopniu sprawności, to wówczas nie ma możliwości za­stosowania immunoterapii, ponieważ nie przyniosłaby ona korzyści. Takiego chorego leczymy w sposób zacho­wawczy: karboplatyną i etopozydem w standardowym schemacie.

Jakie są Pani doświadczenia: czy rzeczywiście widać u pacjentów wydłużenie życia?

Mamy pacjentów, u których stosujemy chemioimmuno­terapię już ponad rok; widzimy, że to leczenie jest sku­teczne, choć oczywiście nie u wszystkich, bo jest to no­wotwór bardzo złośliwy: po trzech latach żyje zaledwie 15 proc. chorych, którzy rozpoczęli leczenie. Natomiast cały czas jest to grupa dużo większa niż pacjentów, któ­rzy pozostają w obserwacji po zastosowaniu samej che­mioterapii.

W jaki sposób będzie można różnicować pacjentów do terapii, jeśli chodzi o atezolizumab i durwalumab?

Te dwa leki mają bardzo podobny mechanizm działania. Będziemy mieć podobną sytuację jak w drugiej linii nie­drobnokomórkowego raka płuca, gdzie mamy do dyspozycji atezolizumab i niwolumab. Mamy doświadczenia zarówno w stosowaniu atezolizumabu jak durwalumabu, który już podajemy w leczeniu konsolidującym u pacjen­tów w trzecim stopniu raka niedrobnokomórkowego po chemioradioterapii. Wiemy, jakie mogą być powikłania obu leków, są one dosyć podobne, również ich skutecz­ność jest podobna. Myślę, że poszerzy się wachlarz le­ków, zgodnie ze standardami światowymi. Lekarz będzie dostosowywał leczenie do pacjenta.

Wspomniała Pani, że działania niepożądane są już dobrze znane, a czy znają je również lekarze rodzinni, czy mają wiedzę, że dany objaw może być działaniem niepożądanym immunoterapii?

Immunoterapia jest coraz powszechniej stosowana; my­ślę, że lekarze rodzinni, także specjaliści, z którymi współ­pracujemy: endokrynolodzy, gastrolodzy, nefrolodzy, są coraz bardziej świadomi mechanizmów tej terapii. Myślę, że lekarze rodzinni mogą poradzić sobie z powikłaniami, które nie wymagają odstawienia leku i przerwania terapii; np. w przypadku niedoczynności tarczycy czy niewiel­kich powikłań skórnych. Jednak w przypadku immunote­rapii zdarzają się również powikłania zagrażające życiu, jak np. ciężkie zapalenia płuc, zapalenia wątroby, zapale­nie jelit, które wymagają hospitalizacji, najlepiej w ośrod­ku, który ma do czynienia z immunoterapią i wie, że pierwszymi lekami, które należy zastosować, aby odwró­cić zapalenie wywołane immunoterapią, są sterydy i na­leży też zmniejszyć burzę cytokinową wywołaną przez immunoterapię. Dzięki współpracy z lekarzami rodzinny­mi mamy możliwość szybciej wykryć powikłania. Im szyb­ciej to się stanie, w niższym stopniu zaawansowania, tym większa szansa, by zapobiec przerwaniu terapii. Kiedy powikłania są wykryte w stopniu trzecim lub czwartym, często konieczne jest zakończenie leczenia.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł <strong>Dr n. med. Izabela Chmielewska: Chemioimmunoterapia wydłuża życie</strong> pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Czym przewlekła białaczka limfocytowa różni się od innych typów białaczek, jak ją leczyć i na co powinni zwrócić szczególną uwagę pacjenci w dobie epidemii koronawirusa ? mówi prof. Wiesław Jędrzejczak, hematolog, onkolog kliniczny i transplantolog z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onkologii WUM

Co wyróżnia przewlekłą białaczkę limfocytową od innych typów białaczek?

Przede wszystkim to, że nie jest to choroba nadprodukcji komórek, ale ich niedoumierania. To choroba, w której komórki – limfocyty B – żyją dłużej i akumulują się w organizmie, przede wszystkim we krwi, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, śledzionie. Dopóki organizm nie jest obciążony zbyt dużą liczbą limfocytów B, taka sytuacja jest bez większego znaczenia.

To właśnie dlatego nie wszyscy chorzy od razu muszą być leczeni?

Dokładnie tak. Ok. 1/3 chorych nigdy nie będzie musiała być leczona. Bywają osoby, które żyją z tą chorobą 20 czy 30 lat i nigdy nie wymagają leczenia. Część chorych będzie musiała być leczona później, a część – od samego początku.

Jak przewlekłą białaczkę limfocytową się wykrywa?

Stosunkowo często jest wykrywana przypadkowo, np. przy wykonywaniu morfologii krwi, gdy zauważa się zwiększoną liczbę limfocytów. Graniczną liczbą jest 5 tysięcy limfocytów/mikrolitr.  Chory powinien być wówczas skierowany do hematologa. W 95 proc. przypadków przyczyną jest przewlekła białaczka limfocytowa. U pozostałych 5 proc. pacjentów stwierdza się inne rzadkie choroby podobnego rodzaju. Chory musi być jednak skierowany do hematologa dlatego, że należy ustalić przyczynę. Pierwszym badaniem, jakie się wykonuje, jest badanie za pomocą cytometrii przepływowej – określa się fenotyp komórek, który dla przewlekłej białaczki limfocytowej jest dość typowy. Jeżeli zostanie potwierdzona przewlekła białaczka limfocytowa, to sytuacja zależy od tego, w jakim momencie choroba została zdiagnozowana ? czy jest to okres wczesny czy późny. Część chorych być może miała tę chorobę przez wiele lat, ale nie dawała ona żadnych objawów.

Większość chorych jest wykrywana przypadkowo, jednak część ma objawy choroby. Jakie mogą wskazywać na PBL?

U większości chorych, oprócz zwiększonej liczby limfocytów we krwi obwodowej, dochodzi do zwiększonej ilości limfocytów w węzłach chłonnych, które ulegają powiększeniu. Jest też odmiana PBL, kiedy tylko węzły chłonne są powiększone, a nie ma nadmiaru komórek we krwi obwodowej – to tak zwany chłoniak z małej komórki B, który jest uważany również za przewlekłą białaczkę limfocytową. W zaawansowanych przypadkach mogą pojawiać się tzw. objawy B, typowe dla chłoniaków. Obejmują one utratę masy ciała, nocne poty i wieczorne gorączki. Niektóre osoby zgłaszają się właśnie z takimi objawami do lekarza.Diagnostyka może prowadzić do rozpoznania przewlekłej białaczki limfocytowej lub innego chłoniaka.

Jakie są przyczyny przewlekłej białaczki limfocytowej?

Przyczyną choroby nowotworowej zawsze jest mutacja w jednej komórce. Natomiast trzeba sobie zdawać sprawę, że mutacje zdarzają się cały czas, jednak większość z nich nie ma znaczenia. Natomiast mutacje kilkudziesięciu genów mają znaczenie i mogą doprowadzić do rozwoju różnych chorób nowotworowych.

Są to mutacje przypadkowe. Przy każdym podziale komórki występuje ryzyko mutacji, ponieważ jest to podwojenie materiału genetycznego. Biorąc pod uwagę, że mamy ok. 30 tysięcy różnych genów, to jest 30 tysięcy możliwości wystąpienia błędów. Każdy z genów składa się z setek nukleotydów, w każdym z tych miejsc może dojść do mutacji. Oczywiście są takie miejsca, które łatwiej podlegają mutacjom niż inne.

Powszechnie uważa się, że jeżeli już mieć jakąś białaczkę to najlepiej właśnie PBL, ponieważ jest najłagodniejsza. Czy to prawda?

Ta białaczka ma różne oblicza. Może być tak, że choroba jest rozpoznawana, ale nie będzie to miało większego wpływu na życie chorego. Są jednak też odmiany, które ulegają szybkiej progresji i dodatkowo są oporne na leczenie. Z drugiej strony ta białaczka może ulegać transformacji do bardziej agresywnego chłoniaka (w wyniku transformacji Richtera), do rozlanego chłoniaka z dużych komórek B, albo do chłoniaka Hodgkina.

To jest spowodowane kolejną zmianą genetyczną?

Każda istotna mutacja ma dwa skutki. Pierwszy, bezpośredni, jest następstwem tej mutacji, a drugi to niestabilność genomowa, czyli wyższa niż normalna podatność danej komórki na kolejne mutacje. W następstwie tego choroba może ulec ewolucji do choroby bardziej agresywnej. Najbardziej znaną mutacją jest delecja ramienia p chromosomu 17: to mutacja obejmująca gen TP53, który jest najważniejszym antyonkogenem człowieka. Mutacja ta powoduje m.in. niewrażliwość na chemioterapię. Inną znaną mutacją jest delecja ramienia q chromosomu 11, ale takich mutacji jest oczywiście znacznie więcej.

W większości przypadków można leczyć PBL przy pomocy chemioterapii?

Zwykle po rozpoznaniu przyjmuje się strategię wait and watch, czyli czekaj i obserwuj. Zwykle sprowadza się to do wizyt u lekarza i powtarzania badań co 3 miesiące. W pewnym momencie część chorych zaczyna spełniać kryteria rozpoczęcia leczenia, którymi są: podwojenie liczby nieprawidłowych komórek w czasie krótszym niż pół roku, gdy ich liczba przekracza 100 tysięcy w mikrolitrze krwi obwodowej. Drugim kryterium jest supresja normalnego krwiotworzenia przez te komórki: zajmują one szpik, na skutek czego pojawiają się niedobory krwinek czerwonych, czy płytek co stwarza zagrożenie dla chorego. Często towarzyszą temu zaburzenia autoimmunizacyjne ? może to być druga przyczyna niedoborów. Kolejne kryteria to znaczące powiększenie się śledziony, np. do 20 cm (normalnie ma 12 cm), powiększenie węzłów chłonnych powyżej 10 cm, wystąpienie objawów B, czyli nocnych potów, gorączki i utraty masy ciała.

Jeśli te kryteria są spełnione, konieczne jest leczenie: obecnie jest to głównie ?immuno- chemioterapia, czyli leczenie złożone z przeciwciała monoklonalnego oraz chemioterapii. Większość chorych reaguje na takie leczenie, uzyskując nawet kilkuletnie remisje. Niestety, część chorych nie reaguje. W trakcie diagnostyki, przed rozpoczęciem leczenia, sprawdza się, czy nie ma delecji 17p czy zmiany na chromosomie 11. Jeśli te mutacje są, to chorzy nie reagują na standardowe leczenie. W bogatszych krajach w takim przypadku pacjenci mają natychmiast dostęp do leków nowej generacji, jak wenetoklaks czy ibrutynib, natomiast w Polsce jest to możliwe dopiero po stwierdzeniu, że nie ma reakcji na leczenie chemioimmunoterapią.

Przy nieskuteczności leczenia chemioimmunoterapią u osób niemających mutacji takie leczenie też jest wskazane?

Tak i jest stosowane. Zasługą obecnego Ministerstwa Zdrowia jest to, że skojarzenie wenetoklaksu z rytuksumabem jest w tej chwili dostępne dla chorych z mutacjami i bez mutacji, przy braku wystarczającej klinicznie reakcji na standardową immuno- chemioterapię.

Czy na świecie są jeszcze inne, nowe leki, dla źle rokujących chorych?

Dwa leki są obecnie dostępne głównie w Stanach Zjednoczonych ? akalabrutynib i zanubrutinib. Różnią się profilem toksyczności. To istotna sprawa, ponieważ przewlekła białaczka limfocytowa jest chorobą osób w zaawansowanym wieku, którzy mają schorzenia towarzyszące. W związku z tym podejmując decyzję, który lek wybrać, trzeba brać pod uwagę nie tylko działanie pożądane, ale również profil działań niepożądanych, aby dobrać leczenie, które niema niekorzystnego działania u osoby chorej jednocześnie na chorobę serca, wątroby czy nerek.

To dobra wiadomość, że widać kolejne leki na horyzoncie.

Tak, w przewlekłej białaczce limfocytowej dużo się dzieje. U niewielkiej części chorych jednak te wszystkie leki zawodzą. Jedną z opcji terapeutycznych w takiej sytuacji jest przeszczepienie allogeniczne komórek krwiotwórczych. Były również nadzieje, że pomogą komórki CAR-T. Na razie to się nie potwierdziło, mimo że było to jedno z pierwszych wskazań, w których komórki CAR-T były testowane.

Czy w związku z epidemią koronawirusa potrzebne byłyby jakieś nowe zalecenia dla chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową?

Zalecam wszystkim chorym onkologiczne (nie tylko na przewlekłą białaczkę limfocytową) poddanie się szczepieniom przeciwko grypie, pneumokokom oraz przeciwko Haemophilus influenzae typu B. Jeśli chodzi o szczepienia to powodują one uodpornienie po ok. 3 tygodniach, natomiast należy się nastawić na miesiące tej epidemii. Najgorsze może dopiero przed nami, więc szczepienie będzie bardzo przydatne. To o tyle istotne, że grypa i zakażenie koronawirusem dają podobne objawy. Jeśli pacjent będzie miał objawy, a wcześniej został zaszczepiony przeciwko grypie, będzie to ułatwiało diagnostykę różnicową w kierunku zakażenia koronawirusem. Z drugiej strony, jeśli pacjentowi przydarzy się ciężki rozwój zakażenia z zapaleniem płuc, to zagrożeniem jest nie tylko zapalenie płuc spowodowane przez koronawirusa, ale też dodatkowe zakażenie bakteriami ? pneumokokami i Haemophilus influenzae typu B, co zasadniczo pogarsza sytuację. Zaszczepienie zmniejszy ryzyko powikłań i ułatwi przeżycie tego okresu.

Szczepienia przeciwko pneumokokom i Haemophilus influenzae typu B są pełnopłatne, nie ma żadnej refundacji. Szczepionka przeciwko grypie jest tańsza, dla osób powyżej 60. roku życia jest w połowie refundowana. Zalecam to wszystkim moim pacjentom. Mają słabszą odporność, szczepienie jest pewną ochroną.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Wiesław Jędrzejczak: W leczeniu PBL dużo się dzieje pochodzi z serwisu Świat Lekarza.