W Polsce nadal jedynie ok. 50 proc. pacjentów z nowotworami złośliwymi ma dostęp do leczenia kompleksowego, w skład którego wchodzi chemioterapia, radioterapia, leczenie biologiczne, immunoterapia. W krajach Unii Europejskiej ponad 30 proc. chorych z rozpoznanym NDRP w trzecim stadium zaawansowania jest poddawanych jednoczasowej radiochemioterapii. W Polsce ten odsetek wciąż nie przekracza 10 proc. Jesteśmy daleko za standardami, które staramy się wprowadzić ? mówi prof. dr hab. Rodryg Ramlau, dyrektor Instytutu Onkologii i kierownik Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, członek zarządu Polskiej Grupy Raka Płuca.

Jest już dostępna w Polsce pierwsza immunoterapia w leczeniu konsolidującym miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego NDRP, bez przerzutów, po jednoczesnej radiochemioterapii. Jakie są korzyści z takiego leczenia, w jaki sposób ma ono szansę zmienić losy pacjentów?

Radiochemioterapia jest leczeniem dedykowanym chorym, w przypadku których mamy szansę na terapię radykalną. Choroba znajduje się u nich w stadium miejscowego (regionalnego) zaawansowania, czyli z wykluczeniem przerzutów odległych.

Kilka lat temu zostało bardzo pozytywnie zakończone międzynarodowe badanie kliniczne PACIFIC. Twórcy tego badania, prezentując przed kilkoma laty jego wyniki, stwierdzili, że ? tak jak badanie nazywa się PACIFIC, tak dzięki uzyskanym wynikom nadchodzi tsunami w postępowaniu onkologicznym w odniesieniu do chorych na NDRP. To wręcz przełomowe badanie kliniczne: w bardzo istotny i znamienny statystycznie sposób udało się wydłużyć przeżycie chorych i czas wolny od progresji ? dzięki zastosowaniu immunoterapii jako leczenia podtrzymującego (konsolidującego) po wykonanej jednoczasowej radiochemioterapii. Pozytywne wyniki badań zostały potwierdzone w tegorocznej publikacji obejmującej 5-letni czas obserwacji chorych uczestniczących w badaniu klinicznym.

Ważne jest to, że chemioterapia musi być podawana łącznie z napromienianiem, a nie ? jak to się dzieje w większości polskich ośrodków ? w sposób sekwencyjny, czyli najpierw chemioterapia, a później radioterapia. Nie są to kandydaci do tego nowoczesnego leczenia. Leczenie podtrzymujące, konsolidujące, jest przeznaczone tylko dla tych chorych, u których uzyskano pozytywny efekt terapeutyczny po zastosowaniu jednoczasowej radiochemioterapii. Można u nich zastosować durwalumab: lek immunokompetentny, który doprowadził do przełomowych wyników badania PACIFIC. Dziś takie leczenie jest możliwe w Polsce w ramach programu lekowego.

Czy to leczenie w Polsce jest stosowane u wszystkich pacjentów, którzy mogliby osiągnąć z niego korzyści?

Nie. Problemem jest to, że w Polsce nadal jedynie ok. 50 proc. pacjentów z nowotworami złośliwymi ? mówię tu o wszystkich nowotworach złośliwych ? ma dostęp do leczenia kompleksowego, w skład którego wchodzi chemioterapia, radioterapia, leczenie biologiczne, immunoterapia. W krajach Unii Europejskiej ponad 30 proc. chorych z rozpoznanym NDRP w trzecim stadium zaawansowania jest poddawanych jednoczasowej radiochemioterapii. W Polsce ten odsetek wciąż nie przekracza 10 proc. Jesteśmy daleko za standardami, które staramy się wprowadzić.

Przyczyn jest wiele. Jedną z najpoważniejszych jest brak dostępności i niewydolność ośrodków radioterapii. Dążymy do tego, by powstało ich więcej radioterapii, szczególnie w uniwersyteckich klinikach onkologii, które bez nowoczesnych zakładów radioterapii nie są w stanie wprowadzić kompleksowego nowoczesnego leczenia onkologicznego, w tym jednoczasowej radiochemioterapii chorych na NDRP.

Kto może być poddany jednoczasowej radiochemioterapią? To leczenie bezpieczne dla pacjenta?

Sposób leczenia zależy od wielu czynników, klasyfikacja do terapii onkologicznej wymaga zespołu specjalistów. W zdecydowanej większości przypadków diagnostyka wstępna i poszerzona odbywa się na podstawie karty DILO. Proces stawiania diagnozy powinien być zakończony konsylium, w którym biorą udział torakochirurg, onkolog kliniczny, radioterapeuta, patolog. Na podstawie przeprowadzonych badań widzimy, o jakim stadium zaawansowania procesu nowotworowego mówimy. Od tego zależy późniejszy kierunek możliwości leczenia ? czy będzie to leczenie radyklane, czy paliatywne. W przypadku radiochemioterapii kontynuowanej immunoterapią istnieje konieczność wykluczenia przerzutów odległych. Wymagane jest też przeprowadzenie dodatkowych badań wydolnościowych, jak spirometria, a także badań kardiologicznych, weryfikujących układ krążenia. Ważny jest też stan sprawności pacjenta, czy w ostatnim czasie nie stracił zbyt dużo na wadze, czy nie ma istotnych przeciwwskazań do tego typu leczenia oraz niestabilnych chorób współistniejących. Konsultacja i kwalifikacja pacjenta do leczenia skojarzonego to proces bardzo złożony, wymagający dużej precyzji i zaangażowania zespołu specjalistów.

Jak usprawnić ścieżkę diagnostyczno-terapeutyczną pacjentów, żeby mogli w większym stopniu korzystać z tej metody leczenia, dającej im szansę wyleczenia?

Planem specjalistów od lat zajmujących się leczeniem chorych na raka płuca jest stworzenie tzw. Lung Cancer Unitów, które w sposób wysoko profesjonalny mogą zaoferować pacjentom takie leczenie, jakie powinno być prowadzone zgodnie z obowiązującymi standardami. Musimy też walczyć o skrócenie czasu od pojawienia się pierwszych objawów procesu nowotworowego do rozpoznania. Niestety, nadal ponad 50 proc. chorych w momencie postawienia diagnozy ma potwierdzone przerzuty odległe ? a w czwartym stopniu zaawansowania nie jesteśmy w stanie zaoferować leczenia o charakterze radykalnym, dającego szansę na wyleczenie.

Bardzo ważna jest też rozbudowa sieci ośrodków radioterapii oraz włączenie do niej klinik onkologii Uniwersytetów Medycznych. Usprawniłoby to nasze działania ? bylibyśmy ośrodkami, które stwarzają możliwość kompleksowego leczenia pacjentów chorych na raka płuca. Będziemy również gwarantem szkoleniowym młodej kadry radioterapeutów. Dzisiejsza onkologia polega na kompleksowym leczeniu naszych pacjentów. Poprawa wyników odległych, dotyczących czasu przeżycia całkowitego, czasu wolnego od progresji jest możliwa tylko w jednostkach wysokospecjalistycznych, które dysponują pełnym pakietem postępowania onkologicznego, jak chirurgia, bardzo nowoczesna radioterapia, leczenie systemowe. Z dużym zaangażowaniem zabiegamy o stworzenie takich ośrodków, gdyż tylko wtedy będzie możliwe optymalne leczenie pacjentów onkologicznych w Polsce.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł <strong>Prof. dr hab. Rodryg Ramlau: Nie wszyscy korzystają z optymalnego leczenia</strong> pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Pacjenci z ostrą białaczką szpikową w podeszłym wieku bądź ze schorzeniami współistniejącymi często nie mogą być intensywnie leczeni, ponieważ jest to dla nich zbyt toksyczne. Tym chorym możemy zaoferować leczenie polegające na skojarzeniu wenetoklaksu podawanego doustnie i podskórnej azacytydyny. Taka terapia daje odpowiedź porównywalną z intensywną chemioterapią u młodszych pacjentów i wydłuża przeżycie. To jeden ze znaczących przełomów terapeutycznych, który się zdarzył w ostatnim czasie ? mówi prof. dr hab. n. med. Lidia Gil, kierownik Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Ostra białaczka szpikowa cechuje się najgorszymi wskaźnikami przeżywalności spośród wszystkich białaczek. Dlaczego ma tak agresywny przebieg?

To właśnie natura tej choroby. W ostrej białaczce pojawia się populacja komórek nowotworowych o tzw. dużym indeksie proliferacyjnym, które dzielą się w bardzo szybkim tempie i nie umierają, nie giną. Zaburzona jest apoptoza komórek białaczkowych. Bardzo szybko zastępują one prawidłowe utkanie szpiku, wypełniają go, wydostają się poza szpik do krwi obwodowej, a czasami również naciekają narządy wewnętrzne (choć nie jest to bardzo typowe dla tej choroby). To, że mówimy o tej chorobie jako bardzo złośliwej, jest związane z cechami biologicznymi komórki nowotworowej, czyli komórki białaczkowej.

Ostra białaczka szpikowa może wystąpić absolutnie w każdym wieku: we wczesnym dzieciństwie, w młodości, u osób starszych. Niestety, u osób w starszym wieku, powyżej 60-65. roku życia komórki nowotworowe są jeszcze bardziej ?złośliwe?. Charakteryzują się negatywnymi cechami biologicznymi, powodującymi, że choroba jest bardziej oporna na leczenie.

Jakie rokowania mają obecnie pacjenci chorujący na ostrą białaczkę szpikową?

W grupie pacjentów, u których jest możliwe zastosowanie intensywnego leczenia, intensywnej chemioterapii, a więc młodszych, poniżej 60-65. roku życia ? przy czym podkreślam: wiek kalendarzowy to nie to samo co wiek biologiczny, decyduje stan ogólny pacjenta ? szanse wieloletniego przeżycia przekraczają 50 proc. Obecnie do klasycznego leczenia chemioterapią możemy dodać terapię celowaną, która poprawia rokowania. Przed rozpoczęciem leczenia bardzo starannie analizujemy stan pacjentów i stan choroby, tak aby wybrać najbardziej optymalne postępowanie. Jeżeli ryzyko wznowy jest duże, kwalifikujemy pacjentów do transplantacji alogenicznych komórek krwiotwórczych. Obecnie transplantacja jest najlepszą metodą, która potrafi opanować tę chorobę, wręcz wyleczyć ostrą białaczkę szpikową. Natomiast jest to leczenie, które może być zastosowane u pacjentów w dobrym stanie ogólnym i w wieku nieprzekraczającym 70 lat. Bardzo wiele zmieniło się w ostatnich latach ? dzięki postępowi w zakresie leczenia wspomagającego bezpieczeństwo zabiegów transplantacji znacznie się poprawiło. Pamiętam, jak zaczynałam pracować na oddziale transplantacyjnym, górna granica wieku dokonywania transplantacji to było 45-50 lat. Dzisiaj to 70 lat, i rzeczywiście takich pacjentów leczymy.

Dużo mówi się o przeszczepianiu szpiku jako o szansie na wyleczenie pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Jakie natomiast mamy obecnie możliwości terapii pacjentów, którzy ze względu na swój stan zdrowia nie kwalifikują się do przeszczepienia?

Bardzo mocno oczekujemy na lek, który już jest zarejestrowany w Unii Europejskiej, a tym samym w Polsce, jednak pozostaje niedostępny dla naszych pacjentów: to azacytydyna doustna. Leczenie można zaproponować pacjentom, którzy przeszli już chemioterapię, ale nie mogą być poddani transplantacji. Lek stosowany doustnie, w tabletkach, utrzymuje uzyskaną remisję i wydłuża przeżycie. To niezwykła sprawa, że możemy takie leczenie zaproponować.

Pacjenci w podeszłym wieku bądź ze schorzeniami współistniejącymi często nie mogą być intensywnie leczeni, ponieważ jest to dla nich zbyt toksyczne. Tym chorym możemy zaoferować leczenie polegające na skojarzeniu wenetoklaksu podawanego doustnie i podskórnej azacytydyny. Można to leczenie stosować ambulatoryjnie, bez konieczności pobytu w szpitalu. Taka terapia daje odpowiedź porównywalną z intensywną chemioterapią u młodszych pacjentów i wydłuża przeżycie. Muszę powiedzieć, że to jest jeden ze znaczących przełomów terapeutycznych, który się zdarzył w ostatnim czasie. Może nagle okazać się, że pacjenci, których dotychczas nie mogliśmy skutecznie leczyć, bardzo dobrze odpowiedzą, tzw. remisją choroby. Ich stan może poprawić się, możemy wrócić np. do decyzji o transplantacji komórek krwiotwórczych. Nowe opcje terapeutyczne stanowią naprawdę olbrzymią szansę na skuteczne leczenie u bardzo dużej grupy pacjentów w podeszłym wieku z ostrymi białaczkami. Z ręką na sercu mogę powiedzieć, że jest to przełomowe leczenie.

Jakie są obecnie trendy oraz rekomendacje towarzystw naukowych w leczeniu pacjentów, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii?

Wenetoklaks z azacytydyną jest leczeniem zarejestrowanym, czyli teoretycznie powinniśmy je stosować, niestety nie jest niedostępne finansowo. Możliwość zastosowania tej terapii jest tylko dzięki wczesnemu dostępowi oferowanemu przez firmę farmaceutyczną albo wówczas, gdy pacjent z pomocą jakiejś fundacji kupi ten lek. Obecnie, nie mając do dyspozycji wenetoklaksu z azacytydyną, najczęściej kwalifikujemy naszych pacjentów z ostrą białaczką szpikową do leczenia azacytydyną w monoterapii. To jest leczenie podskórne, przez 7 dni, niewymagające hospitalizacji. Skuteczność tego leczenia jest daleko gorsza niż skojarzenia wenetoklaks-azacytydyna: 16 proc. vs 66 proc. remisji całkowitych. Różnica jest ogromna. Inną opcją jest stosowanie małych dawek cytarabiny podskórnie albo przetoczenie krwi i leczenie objawowe.

Czy sytuacja pacjentów niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii ma szanse poprawić się w Polsce?

Zdecydowanie tak, jeśli będziemy mieć dostęp do leczenia. To jest tak ważny, przełomowy lek, że liczę na to, że będzie dostępny, to znaczy finansowany.

Jakie są oczekiwania środowiska polskich hematologów w kwestii leczenia ostrej białaczki szpikowej?

Ostatnie cztery lata to prawdziwy boom, jeżeli chodzi o nowe terapie w ostrych białaczkach. Nie jest to boom związany z euforią pojawienia się nowych cząsteczek, ale ze skutecznością leczenia. To nowe leki, skojarzenia jak wenetoklaks z azacytydyną u pacjentów niekwalifikujących się do intensywnej terapii, azacytydyna doustna u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia po zakończeniu intensywnego leczenia, ale to również terapie celowane ukierunkowane molekularnie, kiedy rozpoznajemy ostre białaczki szpikowe ze współistnieniem określonych zaburzeń genetycznych. Jest tutaj duży postęp, ponieważ np. midostauryna u pacjentów z ostrą białaczką szpikową FLT3, która jest dosyć częsta (ok. 30 proc. pacjentów), jest finansowana w Polsce. Czekamy, aż będzie możliwość leczenia tych samych pacjentów we wznowie choroby ? jest nam potrzebny doustny lek gilterytinib. Są wreszcie także cząsteczki ukierunkowane immunologicznie, jak gemtuzumab ozogamycyny, które poprawiają wyniki leczenia ostrych białaczek szpikowych tzw. korzystnego ryzyka. To sformułowanie jest w pewnym sensie eufemizmem, ponieważ ostra białaczka zawsze jest chorobą bardzo złośliwą. To, że mówimy o lepszym rokowaniu, jest bardzo względne. W tej grupie pacjentów dodanie określonego leku do chemioterapii może wpłynąć korzystnie na jeszcze większą poprawę wyników leczenia pacjentów. Jest więc cała grupa leków, które poprawiają skuteczność wyników leczenia u pacjentów w różnym wieku. To jest coś, co cieszy; w kontekście ostrej białaczki szpikowej jest to niewątpliwie zauważalne od 2017 roku.

Pani profesor, jakich trudności doświadcza pacjent, który dowiaduje się, że jest chory na ostrą białaczkę szpikową: on, a także jego lekarz?

My, lekarze, jesteśmy przygotowani do leczenia ostrych białaczek. Terapią ostrej białaczki szpikowej zajmują się zawsze bardzo doświadczeni lekarze. Musimy stawić czoła tej chorobie. Bardzo trudny moment to rozmowa z chorym i jego rodziną, wytłumaczenie, na czym polega choroba i jej leczenie. Zupełnie inaczej podchodzą do takiej informacji pacjenci w starszym wieku, inaczej młodsi. Przez długi czas trochę nam nie dowierzają, uważając, że sami sobie poradzą, że to nie jest taki problem, a my trochę to ?rozdmuchujemy?. Starsi pacjenci czasami nie chcą z nami rozmawiać o szczegółach. Mówią: ?Proszę porozmawiać z moją żoną? albo z siostrą, z córką, z synem. Odsuwają ten problem. To nie jest dobre, bo w leczeniu tej choroby bardzo ważna jest współpraca i pewna wiedza na jej temat. W mojej ocenie bardzo trudne w prowadzeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową jest to, że jest to długie leczenie, wiąże się ? zwłaszcza w terapii intensywnej ? z długimi pobytami w szpitalu. To jest też leczenie związane ze śmiertelnością i to znaczącą, na każdym etapie leczenia. Przyczyna umieralności jest różna: mogą to być powikłania po leczeniu, ale to często jest oporna choroba albo jej wznowa.

Bardzo cierpieliśmy w okresie pandemii, ponieważ zaburzona była komunikacja: nie było odwiedzin, rodziny nie mogły spotkać się ze swoimi bliskimi. Zostawał telefon, mail, nie zastąpi to jednak bezpośredniego kontaktu. Musieliśmy ograniczać też nasz kontakt z rodzinami pacjentów.

Pragnę jednak podkreślić jedną rzecz: pracuję jako hematolog od ponad 30 lat i mam pacjentów, którzy przysyłają mi kartki z życzeniami, SMS-y, piszą: ?Pani Doktor, to już 15 lat po przeszczepie. Dziękuję!? Przysyłają zdjęcia z podróży po świecie, zdjęcia z całą rodziną, z dziećmi, bliskimi. To piękne momenty, pokazują, jak wielki jest sens tej pracy.

Rozmawiała: Anna Kopras-Fijołek

Artykuł Prof. Lidia Gil: To absolutnie przełomowe leczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Tylko w ostatnich trzech latach zarejestrowano dziesięć nowych leków do leczenia ostrej białaczki szpikowej, podczas gdy w poprzednich trzydziestu latach niewiele się działo. W grupie chorych młodszych, którzy mogą być kandydatami do intensywnej terapii, możemy wyleczyć ok. 40-50 proc. chorych. W grupie tzw. korzystnego ryzyka ? ok. 70 proc. Ale w grupie niekorzystnego ryzyka: od 20 do 30 proc. Szansa na wyleczenie i to, czy ostra białaczka szpikowa stanie się chorobą przewlekłą, zależy przede wszystkim od predyspozycji genetycznych i obrazu molekularnego oraz od dostępności nowoczesnych terapii ? mówi prof. dr hab. n. med. Agnieszka Wierzbowska z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Ostra białaczka szpikowa jest jedną z chorób hematologicznych, w których w ostatnich latach, zresztą podobnie jak i w innych nowotworach krwi, nastąpił ogromny przełom. Czy możemy już uznać tę chorobę za wyleczalną?

Istotnie, przełom dokonał się ogromny, tylko w ostatnich trzech latach zarejestrowano dziesięć nowych leków do leczenia ostrej białaczki szpikowej, podczas gdy w poprzednich trzydziestu latach niewiele się działo, poza wprowadzeniem przeszczepu szpiku. Jednak to, czy tę chorobę można już traktować jako wyleczalną, zależy od wielu czynników, gdyż ostra białaczka szpikowa to w istocie nie jest jedna choroba, tylko co najmniej kilka chorób. Dlatego słuszniej byłoby mówić ?ostre białaczki szpikowe?. A wpływ na tę różnorodność mają czynniki genetyczne. To od nich zależy, jaki rodzaj terapii byłby najbardziej wskazany, jakie są rokowania. Dzięki nowym lekom możemy różnicować terapię w zależności od etiologii białaczki i współistniejących zaburzeń genetycznych.

I to już nie jest jedynie wysokodawkowa, toksyczna chemioterapia?

Są pacjenci ? to dotyczy głównie młodszych chorych, do 60-65. roku życia, nieobciążonych innymi chorobami, w dobrym stanie ogólnym ? których możemy leczyć chemią wysokodawkową, bo oni ją w miarę dobrze zniosą i będzie można u nich wykonać transplantację szpiku. Są też pacjenci starsi, z chorobami współistniejącymi, którzy do takiego intensywnego leczenia się nie kwalifikują. Do tej pory takim chorym mogliśmy zaproponować jedynie niskodawkową chemioterapię, która ze względu na tę niską intensywność, była o wiele mniej skuteczna niż standardowe leczenie.

Standardowo, wybór optymalnej opcji terapeutycznej zaczyna się od analizy wieku pacjenta, jego stanu ogólnego i chorób współistniejących. I dopiero na tej podstawie pacjenci są kwalifikowani albo do tzw. grupy ?fit?, czyli nadających się do intensywnego leczenia, albo do grupy ?unfit?, niekwalifikujących się do takiej terapii.

Dziś lekarz może przedstawić pacjentowi o wiele szerszy wachlarz terapeutyczny, a dotyczy to szczególnie tych chorych, którzy do tej pory byli skazani na mniej skuteczną chemioterapię?

Tak, to właśnie jeden z tych przełomów, który został zapoczątkowany przez midostaurynę. Była to pierwsza terapia celowana zarejestrowana do leczenia ostrej białaczki szpikowej z towarzyszącą mutacją FLT3. W Polsce jest już dostępna w programie lekowym. Mutacja FLT3 jest najczęstszą mutacją w tej chorobie, występuje u ok. 30 proc. chorych z ostrymi białaczkami szpikowymi. Rokowania są w tym przypadku dużo gorsze, obserwuje się szybsze nawroty, także po przeszczepach szpiku, oraz oporność po wcześniejszym leczeniu.

Pojawił się też drugi lek ze wskazaniem do terapii celowanej w ostrej białaczce szpikowej z mutacją FLT3, który w badaniu ADMIRAL, będącym badaniem rejestracyjnym dla tego leku, okazał się jeszcze skuteczniejszy?.

Tym lekiem jest gilterytynib, do stosowania w nawrotach i oporności na dotychczasowe leczenie, blokujący działanie enzymów zwanych kinazami tyrozyny, do których należy m.in. kinaza FLT3. Kinaza ta kontroluje wzrost i podział białych krwinek. Zablokowanie jej aktywności przez terapie celowane wpływa na zahamowanie wzrostu komórek białaczkowych i spowolnienie rozwoju nowotworu. W badaniu ADMIRAL dowiedziono, że wyniki leczenia opornej lub nawrotowej AML z towarzyszącą mutacją FLT3 za pomocą gliterynibu są znacznie lepsze w porównaniu do standardowej chemioterapii, stosowanej dotychczas w nawrotach. Gliterynib jest bardziej selektywnym i silniejszym niż midostauryna inhibitporem kinazy FLT3. To ogromny sukces. Czas przeżycia u pacjentów przyjmujących gilterytynib wyniósł średnio ok. 9,3 miesiąca, podczas gdy przy chemioterapii ? 5,6 miesiąca.

Nie jest bez znaczenia też to, że gliterynib ma postać tabletki, co dla pacjenta jest bardziej komfortowe. Pierwsze podanie ma miejsce w szpitalu, ale potem pacjent może przyjmować lek w warunkach domowych.

Jakie są szanse, żeby ta terapia stała się dostępna dla chorych z mutacją FLT3? Podobno Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji negatywnie wypowiedziała się na ten temat?

Tak, jest negatywna opinia, w związku z czym lek jest praktycznie niedostępny. Praktycznie, bo chory może kupić go na własną rękę, ale miesięczny koszt terapii to ok. 80 tys zł? Wiem, że o jego refundację walczą organizacje pacjenckie, miejmy nadzieję, że wspólnie ? bo my, eksperci, w te działania również się włączamy ? uda im się coś wywalczyć.

Wróćmy jeszcze do ostrych białaczek szpikowych w ogóle. Jak obecnie wygląda ich wyleczalność?

W grupie chorych młodszych, którzy mogą być kandydatami do intensywnej terapii, możemy wyleczyć ok. 40-50 proc. chorych. W grupie tzw. korzystnego ryzyka ? ok. 70 proc. Ale w grupie niekorzystnego ryzyka: od 20 do 30 proc. Jak już mówiłam na początku, szansa na wyleczenie i to, czy ostra białaczka szpikowa stanie się chorobą przewlekłą, zależy przede wszystkim od predyspozycji genetycznych i obrazu molekularnego oraz od dostępności nowoczesnych terapii.

Biorąc pod uwagę, jak w ostatnich latach pojawiały się nowe terapie, czy nie można pokusić się o stwierdzenie, że ostra białaczka szpikowa stanie się nie tylko chorobą przewlekłą, ale w ogóle chorobą w pełni wyleczalną?

Wszystko jest możliwe.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Agnieszka Wierzbowska: Szansa na dłuższe życie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Aktualnym standardem leczenia chorych z nowo rozpoznanym przerzutowym rakiem stercza jest deprywacja androgenowa skojarzona z innym leczeniem, np. chemioterapią, nowoczesnym lekiem hormonalnym, a u wyselekcjonowanych chorych z małą ilością przerzutów ? miejscową radioterapią ? mówi lek. med. Katarzyna Gronostaj, urolog z Katedry i Kliniki Urologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie.

W jakim stopniu zaawansowania rozwoju raka pacjenci najczęściej zgłaszają się do lekarza?

W poradniach urologicznych przeważają pacjenci z rakiem stercza ograniczonym do narządu. Najczęściej zgłaszają się mężczyźni z podwyższonym stężeniem PSA. U części z nich po powtórzeniu oznaczenia PSA, badaniu fizykalnym, badaniach obrazowych i biopsji gruczołu krokowego rozpoznajemy raka prostaty.

Jak wygląda leczenie nowotworów prostaty w zależności od rodzaju raka?

Większość nowotworów stercza to gruczolakoraki. O tym typie nowotworu wiemy najwięcej i tu mamy wytyczne oparte na dowodach naukowych, które wyznaczają nasze postępowanie od momentu diagnostyki do leczenia. Inna histopatologia lub domieszka innego utkania zwykle świadczy o gorszym rokowaniu i w takiej sytuacji wyniki pacjenta omawiamy multidyscyplinarnie z onkologiem i radioterapeutą, gdyż czasem wymaga on szczególnego postępowania, np. zastosowania innego leczenia systemowego.

Jeśli rak jest we wczesnym stadium, jakie leczenie można zaproponować pacjentowi?

W rakach zlokalizowanych, w zależności od grupy ryzyka ? aktywną obserwację, zabieg chirurgiczny lub radioterapię. Aktualnie w Polsce najwięcej zabiegów jest wykonywanych laparoskopowo, choć na świecie dominują zabiegi wykonywane laparoskopowo w asyście robota. Odsetek tych ostatnich stopniowo się zwiększa w naszym kraju, co wynika z coraz większej dostępności sprzętu i wyszkolonych w tej technice urologów. Aby taka operacja weszła do standardów, musi to być zabieg refundowany przez NFZ.

W jakich przypadkach stosuje się radioterapię ? teleradioterapię lub brachyterapię?

Radioterapia jest alternatywną metodą aktywnego leczenia w przypadku raka stercza ograniczonego do narządu oraz w rakach miejscowo zaawansowanych bez przerzutów odległych. Choremu, u którego rozpoznamy nowotwór w tych właśnie stadiach, przedstawiamy wszystkie dostępne metody z ich zaletami i wadami, i to on decyduje, którą opcję leczenia wybiera. Radioterapia może być stosowana również w innych etapach choroby ? jako leczenie uzupełniające po leczeniu operacyjnym, w przypadku wznowy miejscowej lub w celu zmniejszenia dolegliwości u chorych z przerzutowym rakiem stercza.

Niektóre kliniki prywatne rekomendują metodę HIFU jako nieinwazyjne leczenie miejscowe nowotworów prostaty.

Jedynymi zalecanymi przez wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego metodami radykalnego leczenia raka stercza ograniczonego do narządu jest radykalna prostatektomia lub radioterapia (teleradioterapia, brachyterapia lub ich połączenie). Metoda HIFU (High-intensity focused ultrasound) nie powinna być proponowana pacjentowi z rakiem stercza jako alternatywne aktywne leczenie, z wyłączeniem ośrodków prowadzących badania kliniczne.

W jakich przypadkach zaleca się leczenie hormonalne antyandrogenowe (ADT) w połączeniu z radioterapią (ADT)?

W raku ograniczonym do narządu (w grupie pośredniego i wysokiego ryzyka), jeśli pacjent wybiera radioterapię jako leczenie. Badania pokazały, że takie postępowanie zwiększa odsetek przeżyć całkowitych. W grupie pośredniego ryzyka należy włączyć ADT na 4-6 miesięcy, a w grupie wysokiego ryzyka na 2-3 lata.

Komu zaleca się terapię hormonalną, a komu chemioterapię?

Przerzutowy rak stercza to choroba wymagająca leczenia systemowego. Aktualnym standardem leczenia chorych z nowo rozpoznanym przerzutowym rakiem stercza jest deprywacja androgenowa skojarzona z innym leczeniem, np. chemioterapią, nowoczesnym lekiem hormonalnym, a u wyselekcjonowanych chorych z małą ilością przerzutów ? miejscową radioterapią.

A jeśli wystąpiły przerzuty do kości?

To najczęstsza lokalizacja przerzutów raka stercza. Sam przerzut osłabia kość, dając ryzyko złamań patologicznych. Terapia hormonalna, choć leczy chorobę, może prowadzić do obniżenia gęstości kości, co dodatkowo je osłabia i sprawia, że ryzyko złamań u pacjentów z rozsianym rakiem stercza jest istotnie podwyższone. Poza suplementacją wapnia i witaminy D, stosujemy tzw. leki chroniące kości, do których należą bisfosfoniany i denosumab. Do tej grupy należy również rad-223, na razie zarezerwowany do leczenia chorych z rozsianym rakiem stercza opornym na kastrację, ponieważ jako jedyny z leków chroniących kości wykazał również korzyść w wydłużeniu przeżycia całkowitego. Do objawowych bolesnych przerzutów do kości stosowana jest również radioterapia.

Na czym polega innowacyjna terapia protonowa?

Terapia protonowa to rodzaj radioterapii, w której zamiast standardowo stosowanych fotonów do zniszczenia guza nowotworowego wykorzystuje się megawoltową energię protonową. Główną jej zaletą jest duża precyzja, z jaką promieniowanie dociera do guza, minimalizując niepożądane uszkodzenie sąsiednich narządów. Obecnie czekamy na wyniki badania porównującego terapię protonową z klasyczną radioterapią w raku prostaty. Na razie terapia protonowa pozostaje obiecującą, lecz eksperymentalną metodą leczenia.

Ale nie zawsze stosuje się aktywne leczenie.

Aktywną obserwację (ang. active survillance, AS) proponujemy pacjentom z rakiem stercza niskiego ryzyka jako alternatywę do leczenia aktywnego (operacji lub radioterapii). To oznacza, że w wyniku biopsji mamy najniższą możliwą złośliwość (ISPU I, kiedyś Gleason 6 [3+3]), stężenie PSA nie przekracza 10 ng/ml, a wynik badania przezodbytniczego jest prawidłowy lub też wyczuwalna zmiana nie przekracza połowy jednego płata. AS można też zaproponować niektórym pacjentom z rakiem stercza pośredniego ryzyka, informując o podwyższonym ryzyku późniejszych przerzutów. Najważniejsza w tym postępowaniu jest zgoda chorego na regularne wizyty kontrolne, badania obrazowe oraz biopsję stercza. Aktywna obserwacja oznacza, że w razie progresji choroby pacjent zostanie poddany aktywnemu leczeniu.

Na ile nowoczesne metody zabiegowe pozwalają zachować funkcje seksualne chorego?

Najważniejszym celem jest wyleczenie pacjenta z choroby nowotworowej, choć zawsze istnieje ryzyko wystąpienia powikłań czy skutków ubocznych (np. nietrzymania moczu, zaburzeń wzwodu). Na szczęście wraz z postępem technik operacyjnych jest ich coraz mniej. Przy prostatektomii radykalnej potrafimy zaoszczędzić pęczki naczyniowo-nerwowe, co daje większą szansę na dobre wyniki czynnościowe po zabiegu. Potrafimy również skutecznie leczyć powikłania po prostatektomii, jeśli takie wystąpią.

Rozmawiała Dorota Szadkowska

Artykuł Lek. med. Katarzyna Gronostaj: Holistyczne podejście do pacjenta z nowotworem prostaty pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Osoby chore na rozsianego raka piersi, poza nielicznymi wyjątkami, pozostają poza zasięgiem wyleczenia. Dlatego należałoby zrobić wszystko, co możliwe, żeby nie tylko przedłużyć im życie, ale jak najdłużej utrzymać lub poprawić jego dobrą jakość. Hormonoterapia na to pozwala, dlatego po chemioterapię sięgamy jak najpóźniej ? mówi dr n. med. Aleksandra Łacko z Katedry Onkologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, Breast Unit w Dolnośląskim Centrum Onkologii.

Kobiety chorujące na rozsianego hormonozależnego raka piersi HER 2-ujemnego, stanowiącego najczęstszy typ spośród wszystkich nowotworów piersi, w pierwszych liniach są leczone nadal głównie chemioterapią, mimo że ten typ nowotworu jest bardzo wrażliwy na hormonoterapię. Dlaczego? Zresztą tak jest nie tylko w Polsce, znaczny odsetek chorych, ok. 30-40 proc. również w innych krajach zaczyna leczenie właśnie od chemioterapii. Czyżby lekarze z jakichś powodów obawiali się hormonoterapii? A może to kwestia przyzwyczajenia, nawyków?

Z pierwszym stwierdzeniem pozwolę sobie się nie zgodzić. Większość chorych na zaawansowanego hormonozależnego raka piersi leczona jest hormonoterapią. Ale zgadzam się, że wciąż zbyt wiele chorych, które prawdopodobnie są kandydatkami do hormonoterapii czy też leczenia opartego na hormonoterapii, wciąż zaczyna leczenie od chemioterapii. Jest to o tyle ważne, że chore na rozsianego raka piersi, poza nielicznymi wyjątkami, pozostają poza zasięgiem wyleczenia. Dlatego należałoby zrobić wszystko, co możliwe, żeby nie tylko przedłużyć im życie, ale jak najdłużej utrzymać lub poprawić jego dobrą jakość. Hormonoterapia na to pozwala. Bo jest skuteczna, dobrze tolerowana, wygodna i akceptowana przez chorych. Pozwala im, czasem przez wiele lat, prowadzić tzw. normalne życie: rodzinne, zawodowe itd. Dlatego po chemioterapię sięgamy jak najpóźniej.

Teraz powinno to być o tyle łatwiejsze, że pojawiły się nowe terapie, które można łączyć z chemioterapią czy te, które w skojarzeniu z hormonoterapią dają bardzo korzystne efekty, jak inhibitory CDK4/6.

Ta grupa leków, zastosowana w I, jak i kolejnych liniach leczenia, daje chorym szansę na dłuższe życie, przy zachowanej jego jakości. Dzięki takim lekom rozsiany rak piersi stał się u wielu chorych chorobą przewlekłą. Mają one przewagę zarówno nad samodzielną chemioterapią, jak i hormonoterapią, aczkolwiek bezpośrednich porównań, trzeba to uczciwie przyznać, jest niewiele.

Wróćmy jednak do tego, że wciąż tak duży odsetek chorych na rozsianego hormonozależnego HER2-ujemnego raka piersi nadal jest leczony chemioterapią, choć przecież powiększa się arsenał terapii, dostępnych również i dla polskich pacjentek.

Z chemioterapii nie należy robić nagle czarownicy i palić ją na stosie. To nadal skuteczna i w wielu przypadkach nieźle tolerowana metoda leczenia. Zwłaszcza że pomimo znacznej skuteczności i możliwości sekwencyjnego stosowania hormonoterapii, prędzej czy później dochodzi do hormonooporności. Wówczas już czas na chemioterapię. Oby jak najpóźniej.

Pamiętajmy również, że nie wszystkie chore na hormonozależne nowotwory piersi odpowiadają na hormonoterapie. Biologia guza bywa nieprzewidywalna. Natomiast zasadą jest myślenie o hormonoterapii w przypadku tej grupy chorych jako opcji pierwszego wyboru od początku leczenia. Jeśli wciąż zbyt wiele chorych zaczyna leczenie od chemioterapii, to najprawdopodobniej składa się na to kilka czynników. Jednym z nich może być przekonanie, że ponieważ chemioterapia jest bardziej agresywną metodą leczenia, jest też bardziej skuteczna. W konsekwencji szybciej uzyskamy kontrolę choroby. To tzw. półprawda, na co wskazują dane naukowe. Jak wspomniałam, bardzo nieliczne badania porównywały bezpośrednio te metody leczenia. Jeśli jednak porównamy wyniki wielu różnych badań albo poddamy analizie dane obserwacyjne, z praktyki klinicznej, to okazuje się, że chore, które otrzymywały chemioterapię, wcale nie żyły dłużej od tych poddanych hormonoterapii. Również okres wolny od progresji nie był w tym przypadku krótszy.

A badania z hormonoterapią w skojarzeniu z nowymi lekami, w tym inhibitorami CDK4/6, pokazują, że dłuższy jest wówczas czas wolny od progresji oraz że przedłużają one życie chorym. Co ważne, jest to leczenie dobrze tolerowane. Zasadniczo lepiej niż chemioterapia. Rzadko ogranicza aktywność chorych, objawy uboczne są mniej dokuczliwe.

Chemioterapia jest natomiast zalecana u chorych z tzw. kryzą trzewną. To sytuacja, w której, na skutek masywnego rozsiewu nowotworu i dynamicznej progresji, dochodzi do poważnych zaburzeń funkcji wielu narządów lub zagrożenia, że do takich zaburzeń, nawet przy minimalnej progresji, dojdzie. Natomiast należy pamiętać, że samo stwierdzenie przerzutów do takich narządów jak płuca czy wątroba nie oznacza kryzy trzewnej.

Lekarze boją się także stosowania samodzielnej hormonoterapii lub skojarzonej hormonoterapii u kobiet młodych. Czy słusznie? Czy wiek może być czynnikiem decydującym o wyborze leczenia bądź jego intensywności?

Z kobietami młodymi był taki problem, że w przeszłości nie włączano ich do badań klinicznych z hormonoterapią. Stąd do niedawna brakowało dowodów naukowych. Akurat badania z cyklibami trochę odczarowały tę sytuację. Kobiety młode odnoszą korzyści na hormonoterapii podobnie jak starsze, choć ich leczenie, w większości przypadków, musi być uzupełnione o zahamowanie funkcji jajników. Słowem ? wywołanie menopauzy. Ale faktycznie mam wrażenie, że wśród wielu lekarzy pozostał niepokój, czy hormonoterapia lub leczenie oparte na hormonoterapii w tym przypadku jest wystarczające. Generalnie zasadą jest, że wiek nie powinien być samodzielnym czynnikiem określającym wybór terapii czy jej intensywność. Pacjentki przed menopauzą i po menopauzie osiągają takie same korzyści z leczenia inhibitorami CDK4/6.

Pozostaje jeszcze niebagatelna sprawa dostępności do terapii. Co z tego, że chora będzie idealną kandydatką do leczenia przy pomocy cyklibów, inhibitorów CDK4/6, będzie spełniała wszelkie ku temu warunki, skoro program lekowy mimo wszystko jej nie uwzględni, bo jest tak skonstruowany. A te nowe terapie, póki co, są dostępne dla chorych w Polsce wyłącznie w ramach programów lekowych.

Programy lekowe nie uwzględniają każdej sytuacji, jak również wskazań poza tymi, które mają udowodnioną skuteczność. Nie krytykowałabym tego. Ostatecznie wydajemy środki publiczne, należy dodać, że niemałe, i celem programów lekowych jest ich jak najbardziej racjonalne wykorzystanie. Współczesna medycyna to medycyna oparta na faktach i na przykład skuteczność terapii cyklibami u chorych, które wcześniej były intensywnie leczone (kilka linii hormonoterapii, więcej niż jedna linia chemioterapii) jest po prostu bardzo słabo poznana. Ten akurat program jest bardzo otwarty.

Trzeba pamiętać, że nie ma jednej terapii dobrej dla każdego. Szereg czynników może wykluczać różne metody leczenia, w tym także stosowanie cyklibów.

Organizacje pacjenckie, dzięki którym w dużej mierze udało się wprowadzić do refundacji niektóre z nowoczesnych terapii, zwracają uwagę na niewystarczający poziom świadomości społeczeństwa dotyczącej możliwości leczenia. Pacjentki, nie orientując się, jakie mogą być ścieżki leczenia, nie rozmawiają o tym z lekarzem, tym samym w wielu przypadkach być może pozbawiając się bezpieczniejszego i skuteczniejszego leczenia. To jest problem?

Obowiązkiem lekarza jest proponowanie chorym, według swojej najlepszej wiedzy, leczenia optymalnego, to znaczy najbardziej skutecznego i najlepiej tolerowanego. Jeśli istnieją różne opcje leczenia, przedstawienie ich. Wybór ten musi być zaakceptowany przez chorego. Oczywiście ten dialog jest łatwiejszy, jeśli wiedza chorych jest szersza. Dlatego na przykład przekazujemy im specjalnie zredagowane poradniki dla pacjentów. Są bardzo pomocne. Edukacja w każdej postaci jest cenna.

Wypowiadając się na temat leczenia rozsianego hormonozależnego HER2-ujemnego raka piersi powiedziała Pani niedawno, że w jego leczeniu powinno się wybierać strategię ?delikatnego mordercy?, czyli taką terapię, która będzie zabójcza wobec nowotworu, ale delikatnie będzie traktowała jego nosiciela. Oczywiście to może się odnosić do każdego nowotworu, ale w tym konkretnym przypadku zapewne może oznaczać terapię opartą na cyklibach?

Jak najbardziej. Ta terapia oznacza skuteczność, znakomitą tolerancję, wygodę stosowania.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Dr Aleksandra Łacko: Strategia ?delikatnego zabójcy?, czyli odraczanie chemioterapii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Leczenie łączone, składające się z chemioterapii i immunoterapii jest zarejestrowane i realizowane w Europie zarówno do leczenia raka płaskonabłonkowego jak niepłaskonabłonkowego. W Polsce jest jednak jeszcze niedostępne, mamy jednak nadzieję, że będzie uruchomiony wkrótce program lekowy który to zmieni ? mówi prof. Dariusz M. Kowalski, kierownik Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii-Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, prezes Polskiej Grupy Raka Płuca.

Immunoterapia to jeden z dwóch przełomów, jakie dokonały się ostatnio w leczeniu raka płuca. Czy rzeczywiście już są widoczne spektakularne efekty immunoterapii?

Immunoterapia została uznana przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) za jedną z pięciu przełomowych terapii w ciągu całych dziejów medycyny. Immunoterapia to zupełna zmiana koncepcji leczenia: nie niszczymy komórek nowotworowych przez podawanie toksyn, jak to jest w przypadku chemioterapii, tylko uaktywniamy własny układ immunologiczny.

Od maja 2018 pojawiła się w Polsce możliwość stosowania immunoterapii w pierwszej linii dla chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Jak bardzo poprawiło to wyniki leczenia chorych, którzy do tej pory mogli otrzymać tylko chemioterapię?

Pembrolizumab, czyli przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi programowanej śmierci typu 1, czyli anty PD-1, blokuje interakcje między PD-1 a jego ligandami PD-L1 i PD-L2, aktywując tym samym limfocyty T, które mogą wpływać zarówno na komórki nowotworowe, jak i na zdrowe komórki. W badaniu KEYNOTE-024 porównywano w obserwacjach wieloletnich chorych, którzy dostawali chemioterapię oraz pacjentów otrzymujących pembrolizumab w monoterapii w pierwszej linii leczenia. Po ponad trzyletniej obserwacji okazało się, że po zastosowaniu pembrolizumabu w grupie chorych, u których ekspresja PDL-1 była bardzo wysoka w dużej liczbie komórek nowotworowych (50 proc. i więcej), różnica w czasie całkowitego przeżycia była ponad dwukrotna. W przypadku zastosowaniu klasycznej chemioterapii czas całkowitego przeżycia wynosił niecałe 14 miesięcy, a po zastosowaniu pembrolizumabu w pierwszej linii: powyżej 30 miesięcy. Problem jednak polega na tym, że wysoka ekspresja PDL-1 występuje u ok. 27-30 proc. chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Niestety, opóźnienia diagnostyczne i niewykonanie odpowiednich badań, w tym molekularnych uniemożliwiają części chorym zastosowanie takiego leczenia.

Dlaczego problemy z diagnostyką uniemożliwiają właściwe leczenie i jak należałoby tę sytuację zmienić? 

Mówimy o chorych w czwartym stopniu zaawansowania, u których rozpoznanie konkretnego podtypu raka płuca można postawić dzięki materiałowi uzyskanemu poprzez biopsję cienkoigłową, biopsję gruboigłową, albo w trakcie bronchofiberoskopii (wycinki). Niestety, najczęściej mamy do czynienia z bardzo niewielką ilością materiału do badań, a po to, by postawić diagnozę, najpierw trzeba wykonać klasyczne barwienia. Jeśli nie ma cech morfologicznych wskazujących, czy jest to rak płaskonabłonkowy czy gruczołowy, wykonuje się dodatkowe badania immunohistochemiczne. Niestety, często mamy zbyt mało materiału do wykonania wszystkich badań. W przypadku wykrycia raka płaskonabłonkowego, nie wykonuje się badań molekularnych, tylko od razu możemy sprawdzić ekspresję receptora PD-L1. W przypadku raka niepłaskonabłonkowego, głównie gruczołowego, wcześniej musimy zlecić wykonanie badań molekularnych: w kierunku oceny statusu genów EGFR, ALK, ROS1 i innych rzadkich zaburzeń molekularnych, gdyż jeśli je wykryjemy, to możemy zastosować leki ukierunkowane molekularnie.

Niestety, w większości ośrodków onkologicznych tego typu badania są wykonywane sekwencyjnie. To znaczy: najpierw zleca się badania w kierunku EGFR, potem ALK potem ROS1. Może zabraknąć materiału do wykonania badań w kierunku ekspresji PD-L1, a warto pamiętać, że można je wykonać tylko z materiału odpowiedniej jakości iw odpowiedniej ilości.

Część pacjentów nie ma więc szans mieć optymalnego leczenia przez problemy z diagnostyką?

Niestety, tak. Cały czas są podejmowane prace nad stworzeniem ośrodków doskonałości leczenia raka płuca. W takich ośrodkach jednym z elementów musi być kompleksowa diagnostyka. Gdyby w Polsce powstało kilka ośrodków doskonałości, które dysponowałyby odpowiednim zapleczem diagnostycznym – chodzi głównie o sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) – to wówczas np. materiał raka gruczołowego byłby badany kompleksowo. To znacznie skróciłoby oczekiwanie pacjenta na wyniki badań molekularnych oraz badań w kierunku PD-L1.

Jak do tej pory z immunoterapii w pierwszej linii nie mogą korzystać chorzy, u których stwierdzono niską ekspresję receptora PD-L1. Czy efekty leczenia tej grupy chorych mogłyby być lepsze dzięki zastosowaniu już w pierwszej linii połączenia chemioterapii z immunoterapią? Jakie byłyby korzyści z zastosowania takiej ?podwójnej? terapii?

Takie leczenie jest wysoce korzystne w grupie chorych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 jest większy niż 1 proc., ale mniejszy niż 50 proc., czyli nie kwalifikują się do samej immunoterapii. Najbardziej spektakularnych dowodów na efektywność połączenia chemioterapii z immunoterapią dostarczyły badania Keynote-189 i Keynote-407. W pierwszym z nich dodanie pembrolizumabu do chemioterapii u chorych z niepłaskonabłonkowym rakiem płuca obniżyło ryzyko zgonu w porównaniu do samej chemioterapii o 51 proc. Odsetek rocznych przeżyć wyniósł 69 proc. u chorych leczonych terapią skojarzoną i u 49 proc. otrzymujących tylko chemioterapię. Podobne wyniki uzyskano w badaniu Keynote-407, w którym pembrolizumab łączono z dwoma schematami chemioterapii u chorych na zaawansowanego płaskonabłonkowego raka płuca.

Obydwa te badania udowodniły przewagę leczenia łączonego, czyli składającego się z chemioterapii i immunoterapii, w stosunku do samej chemioterapii. Najbardziej wyraziste były wyniki badań Keynote-189, w których wykazano, że różnica w medianie czasu przeżycia wynosiła ponad rok (12 miesięcy!) – gdy porównywano pacjentów, którzy przyjmowali immunochemioterapię w stosunku do tych, którzy byli leczeni samą chemioterapią. 

Tego typu leczenie jest zarejestrowane i realizowane w Europie zarówno do leczenia raka płaskonabłonkowego jak niepłaskonabłonkowego – w Polsce jest jednak jeszcze niedostępne, mamy jednak nadzieję, że będzie uruchomiony wkrótce program lekowy który to zmieni.

Jaka jest przyszłość stosowania immunoterapii w raku płuca: czy będą to nowe leki, czy raczej próby łączenia dwóch leków z zakresu immunoterapii, czy też immunoterapii z chemioterapią?

W przypadku immunoterapii w raku płuca jak na razie mamy leki działające tylko na szlaku PD1-PDL-1 oraz ewentualnie na szlaku CTLA4. Jest jednak znacznie więcej receptorów, które aktywują układ immunologiczny albo go odhamowują , przez blokowanie receptorów negatywnych kostymulujących. Wydaje się, że przyszłość będzie należeć do kombinacji leków immunologicznych, aczkolwiek już dziś wiemy, że chorzy, u których status ekspresji PD-L1 jest bardzo niski, odnoszą korzyści z zastosowania tzw. podwójnej blokady, czyli połączenia leków anty CTLA4, czyli ipilimumabu  z niwolumabem.

To przyszłość, na dziś najlepszym postępowaniem wydaje się immunoterapia i immunochemioterapia. Powoli będziemy jednak odchodzić od chemioterapii na rzecz leków innowacyjnych, czyli łączenia różnych leków immunokompetentnych o różnych punktach uchwytu, różnych mechanizmach działania. Oczywiście, nie możemy zapominać o drugiej ?gałęzi? nowoczesnego leczenia raka płuca, jakim jest stosowanie leków ukierunkowanych molekularnie.

W ostatnich latach wiele zmieniło się w Polsce, jeśli chodzi o możliwości leczenia raka płuca. Jakie są nowe opcje, na które najbardziej czekają dziś lekarze i pacjenci?

Jeśli chodzi o immunoterapię, to na pewno oprócz immunochemioterapii w pierwszej linii (pembrolizumab) dla chorych z niską ekspresją PD-L1 czekamy na możliwość stosowania durwalumabu jako leczenia konsolidujacego u chorych poddanych jednoczasowej radiochemioterapii.

W przypadku leków ukierunkowanych molekularnie czekamy na możliwość zastosowania dabrafenibu z trametynibem u chorych z mutacją w genie BRAF; ma ją ok. 3 proc. chorych, jednak efektywność takiego leczenia jest znakomita. Bardzo chcielibyśmy mieć możliwość stosowania ozymertynibu w 1 linii u chorych z mutacją EGFR; to lek trzeciej generacji. Będziemy też czekać na nowe leki, już zarejestrowane w USA, część ma również rejestrację w UE albo jest w trakcie rejestracji. To np. kampmatynib i tepotynib – leki dla chorych z tzw. mutacją skaczącą MET+(występuje u 1 proc. chorych). Oczekujemy również na możliwość stosowania entrektynibu u chorych z rzadko występującą rearanżacją w genie NTRK (to też ok. 1 proc. chorych, a efektywność to ok. 90 proc. odpowiedzi na leczenie).

Tak więc będą pojawiały się nowe kombinacje leków immunokompentnych, jak również nowe leki ukierunkowane molekularnie. Klasyczna chemioterapia powoli odchodzi w przeszłość.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Dariusz M. Kowalski: Immunoterapia w pierwszej linii zaawansowanego raka płuca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wskazania do radioterapii chorych na drobnokomórkowego raka płuca zależą od stopnia zaawansowania nowotworu. W przypadku chorych w stopniu zaawansowania I-III radioterapia klatki piersiowej powinna być stosowana w skojarzeniu z chemioterapią, najlepiej jednoczasowo ? mówi prof. Maciej Krzakowski, konsultant krajowy w dziedzinie onkologii klinicznej, kierownik Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej w Narodowym Instytucie Onkologii.

Na przestrzeni ostatnich lat widać, jak wiele się zmienia w terapii nowotworów. Pojawiają się nowe leki, nowe technologie, nowe metody. W niektórych rodzajach nowotworów te zmiany określa się wręcz jako rewolucję. A jednak stare metody, takie jak np. radioterapia, nadal są stosowane. Jak to wygląda w przypadku raka płuca?

Radioterapia jest jedną z podstawowych metod leczenia chorych na raka płuca, co dotyczy stosowania napromieniania w ramach postępowania radykalnego oraz paliatywnego. Radioterapia ? obok efektów korzystnych w postaci możliwości zwiększenia odsetka osób wyleczonych lub uzyskania wydłużenia życia i zmniejszenia dolegliwości związanych z nowotworem ? ma również działania niepożądane, które były przyczyną szukania metod ograniczania toksyczności.

Nowe metody radioterapii polegają na wprowadzeniu bardziej doskonałych sposobów planowania napromieniania z wykorzystaniem badania komputerowej tomografii ? współczesną radioterapię stosuje się z wykorzystaniem metody konformalnej (planowanie wielowymiarowe), co pozwala zmniejszyć ryzyko powikłań popromiennych. Po drugie, radioterapię obecnie stosuje się z wykorzystaniem techniki modulowania intensywności wiązki promieniowania ? to tzw. metoda IMRT, co również można odnosić do chorych na niektóre nowotwory klatki piersiowej, np. między-błoniak opłucnej. W raku płuca jest wykorzystywana radioterapia stereotaktyczna ? metoda wysoce precyzyjna, stosowana w przypadku leczenia chorych z przerzutami do mózgu i do napromieniania zmian pierwotnych w płucach, u których ? z powodu chorób współwystępujących ? nie jest możliwe przeprowadzenie leczenia chirurgicznego.

Jak przedstawia się obecnie radioterapia chorych z drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca, czy metody podejmowane w takich przypadkach różnią się od siebie?

Wskazania do radioterapii chorych na drobnokomórkowego raka płuca zależą od stopnia zaawansowania nowotworu. W przypadku chorych w stopniu zaawansowania I-III radioterapia klatki piersiowej powinna być stosowana w skojarzeniu z chemioterapią, najlepiej jednoczasowo. U chorych w stopniu IV radioterapia jest również ważnym elementem leczenia, aczkolwiek zwykle rozważa się ją po zakończeniu chemioterapii. Poza tym chorzy na drobnokomórkowego raka płuca są kandydatami do tzw. elektywnego napromieniania ośrodkowego układu nerwowego.

Natomiast u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca wskazania do radioterapii obejmują napromienianie pooperacyjne wybranych chorych poddawanych resekcji miąższu płucnego. Jest ona bezwzględnie uzasadniona ? w skojarzeniu z chemioterapią ? u większości chorych w stadium miejscowego zaawansowania oraz powinna być zawsze uwzględniana w postępowaniu paliatywnym u osób z nowotworem uogólnionym (np. napromienianie przerzutowych zmian kostnych lub umiejscowionych w ośrodkowym układzie nerwowym). Nie można również zapomnieć o możliwości stosowania radioterapii stereotaktycznej, będącej alternatywą leczenia chirurgicznego chorych, którzy nie mogą być poddawani resekcji miąższu płucnego z powodu poważnych chorób współistniejących.

Jednoczesna radio- i chemioterapia to sposób postępowania, który coraz częściej jest podnoszony przez onkologów. Czy, w przypadku raka płuca, jest to opcja dla każdego chorego?

Równoczesna chemioradioterapia u chorych na zaawansowanego miejscowo niedrobnokomórkowego raka płuca powinna być zawsze rozważana w pierwszej kolejności. Nie wszyscy chorzy kwalifikują się do jednoczesnego zastosowania obu metod, ale należy zwiększyć odsetek osób poddawanych równoczesnej radiochemioterapii. W Polsce zaledwie 20 proc. chorych otrzymuje równoczesną radiochemioterapię, podczas gdy w większości krajów odsetek ten jest przynajmniej dwukrotnie większy. Równoczesne stosowanie chemioterapii i radioterapii jest skuteczniejsze, co wykazały wyniki metaanalizy prospektywnych badań. Należy liczyć się z nieco większą toksycznością, ale umiejętne postępowanie wspomagające znacznie poprawia bezpieczeństwo leczenia. Istotne jest również właściwe kwalifikowanie chorych do równoczesnej radiochemioterapii z wykorzystaniem starannej oceny zmiany w klatce piersiowej i wykluczenia obecności odległych przerzutów, na podstawie badania pozytonowej tomografii emisyjnej, a także potwierdzenia odpowiedniej sprawności ogólnej i wydolności oddechowej oraz układu sercowo-naczyniowego.

Niepożądanym skutkiem radioterapii są odczyny popromienne. W jakich przypadkach może do nich dochodzić?

Ostre odczyny popromienne występują najczęściej w przypadku niewłaściwego planowania radioterapii i zaniechania korzystania z nowoczesnych metod napromieniania. Przyczyną może być również niewłaściwe zachowanie chorych podczas leczenia, np. kontynuowanie palenia papierosów. Ryzyko powikłań jest również zależne osobniczo.

Jak należy stosować ? i czy w ogóle ? radioterapię w przypadku, gdy ? z jednej strony ? byłaby ona wskazana, ale z drugiej nie powinno się jej stosować z powodu np. ograniczenia wydolności płuc czy mięśnia sercowego u pacjenta?

Znaczące upośledzenie czynności układów oddechowego i sercowo-naczyniowego może być przyczyną odstąpienia od zastosowania radiochemioterapii lub ? niekiedy ? również radykalnej radioterapii. Możliwe jest wówczas stosowanie napromieniania paliatywnego (bardziej oszczędzający schemat dawkowania radioterapii). U części chorych na miejscowo zaawansowanego raka płuca objawy niewydolności oddechowej mogą być związane z zasięgiem nowotworu i zmniejszenie masy zmian chorobowych pod wpływem chemioterapii może umożliwić napromieniania.

Jaki jest optymalny model współpracy radiodiagnosty z lekarzami innych specjalności?

Najważniejszym założeniem nowoczesnego leczenia przeciwnowotworowego jest kompleksowość postępowania, co oznacza konieczność ścisłej współpracy przedstawicieli wielu specjalności. Należy wymienić zarówno specjalistów z zakresu radiodiagnostyki, jak i lekarzy zajmujących się diagnostyką patomorfologiczną oraz genetyczną. Wymienieni specjaliści muszą uczestniczyć w kwalifikowaniu chorych do leczenia na równi z chirurgami oraz specjalistami w zakresie radioterapii i onkologii klinicznej. Bezwzględnie konieczna jest współpraca ze specjalistami w zakresie chorób płuc i, w zależności od indywidualnych sytuacji, również z innymi specjalistami.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Maciej Krzakowski: Radioterapia w raku płuca to wciąż jedna z podstawowych metod leczenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Skojarzenie immunoterapii z chemioterapią pozwala na uzyskanie głębokiej i długotrwałej odpowiedzi na leczenie. Jest to opcja terapeutyczna dla chorych na NDRP, jakiej obecnie nam najbardziej brakuje. ? mówi dr n. med. Katarzyna Stencel z Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.

Jak bardzo w ostatnich latach zmieniła się sytuacja pacjenta, u którego wykrywa się zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca?

Jeszcze 10 lat temu, kiedy zaczynałam pracę na oddzia­le onkologii pulmonologicznej, zdecydowana większość chorych poddawana była chemioterapii. U nielicznych chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w przypadku nieskuteczności chemioterapii stosowaliśmy inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, wówczas jeszcze bez konieczności potwierdzenia obecności mutacji w genie EGFR, w związku z czym często była to terapia skazana na niepowodzenie. Obecnie jesteśmy świadkami niesamowitego postępu w leczeniu cho­rych na niedrobnokomórkowego raka płuca: mam tu na myśli leczenie celowane. Terapie ukierunkowane mole­kularnie dedykowane są niestety dość wąskiej grupie chorych ze stwierdzo­nym określonym zaburzeniem mole­kularnym. Diagnostyka molekularna jest dziś standardem postępowania w kwalifikacji do leczenia chorych na NDRP. W Polsce refundowane są czte­ry inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, trzy inhibitory kinazy tyrozynowej ALK i jeden inhibitor ki­nazy tyrozynowej ROS. Leczenie celowane daje spekta­kularne efekty w zakresie odpowiedzi na leczenie i szyb­kiej poprawy klinicznej, wydłuża czas przeżycia chorych, przeżycia w dobrym komforcie. Chorzy leczeni inhibito­rami kinazy tyrozynowej to zwykle chorzy młodsi, aktyw­ni zawodowo, rodzinnie i społecznie. Leczenie celowane często umożliwia im aktywność na wielu polach. Opraco­wywane są nowe generacje inhibitorów, o lepszej pene­tracji i aktywności w obrębie ośrodkowego układu ner­wowego. Trudno też pominąć nowe cele molekularne, dla których terapii przybywa z roku na rok. My również mamy nadzieję na refundację terapii dla chorych z muta­cją w genach BRAF, MET czy fuzją genów NTRK.

Leki immunokompetentne szturmem zajęły miejsce w arsenale dostępnych terapii onkologicznych, w tym także w schematach leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca. Kwalifikując do immunoterapii chorych na raka płuca, już od kilku lat mamy coraz większe doświad­czenie w rozpoznawaniu i leczeniu działań niepożąda­nych, co pozwala nam na uzyskanie lepszych efektów. Dzięki terapiom celowanym i immunoterapii w części przypadków rak płuca ma szansę stać się chorobą prze­wlekłą: nieuleczalną, ale przewlekłą.

Jak ważne jest przeprowadzenie procesu diagnostycznego dla wyboru optymalnej strategii leczenia w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca? Czy taka pełna diagnostyka jest w Polsce przeprowadzana?

Prawidłowa diagnostyka ma kluczowe znaczenie w wyborze strategii postępowania. Kiedyś do podjęcia decyzji terapeutycznej wystarczyło różnicowanie między rakiem drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym. Potem w celu kwalifikacji do leczenia pemetreksedem ważne stało się rozróżnienie raka płaskonabłonkowego od niepłaskonabłonkowego. W dobie dostępności terapii celowanych powinniśmy za wszelką cenę dążyć do pobrania odpowiedniej ilości materiału tkankowego do badań molekularnych, stwarza to bowiem szansę na najbar­dziej efektywne leczenie. W przypadku chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca kwalifikacja do chemioterapii bez przeprowadzenia diagnostyki molekularnej, poza nielicznymi wyjątkami, kiedy konieczne jest podję­cie natychmiastowego leczenia, jest błędem w sztuce le­karskiej.

U chorych bez zaburzeń molekularnych oraz u cho­rych na raka płaskonabłonkowego płuca konieczne jest także oznaczenie statusu ekspresji PD-L1, ponieważ u chorych z ekspresją PD-L1 wynoszącą co najmniej 50 proc. leczeniem z wyboru będzie immunoterapia pembrolizumabem.

W większości ośrodków w Polsce pełna diagnostyka jest przeprowadzana. W dobie dostępności terapii ce­lowanych i immunoterapii rozpoznanie raka niedrob­nokomórkowego płuca, tylko wyjątkowo powinna być stawiana diagnoza: rak bez określonego podtypu histologicznego z materiału cytologicznego.

W jaki sposób immunoterapia zmieniła losy chorych na NDRP? Czy jest to przełom w leczeniu NDRP, na jaki od dawna czekali lekarze i pacjenci?

Immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie onkologicz­ne, czego efektem jest jej powszechne zastosowanie w wielu nowotworach. Obecnie refundacją objęta jest immunoterapia w 2. linii leczenia. Dla chorych na raka płaskonabłonkowego do wyboru są dwa leki (niwolumab i atezolizumab), a dla chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca atezolizumab. Natomiast dla chorych z ekspresja PD-L1 50 proc. i więcej zaleca się zastosowanie pembrolizumabu w monoterapii w 1. linii lecze­nia. Zastosowanie immunoterapii po niepowodzeniu standardowej chemioterapii pozwala na osiągnięcie korzyści w zakresie czasu przeżycia całkowitego rzędu ok. 3-4 miesięcy w stosunku do standardowej chemiotera­pii. Jest to niewątpliwie ogromny postęp w leczeniu tego agresywnego nowotworu, natomiast trzeba otwarcie powiedzieć ? nie jest to leczenie, z którego korzyść osiągną wszyscy.

Pacjenci z tak zwaną ?dużą masą? nowotworu, u któ­rych proces chorobowy przebiega dynamicznie, chorzy, u których do progresji choroby dochodzi już w trakcie albo krótko po zakończeniu chemioterapii 1. linii, to nie są najlepsi kandydaci do immunoterapii. Po kilku latach doświadczeń płynących nie tylko z badań klinicznych, ale i z praktyki wiemy już, że nie należy kwalifikować do immunoterapii chorych w gorszym stanie sprawności. U tych chorych immunoterapia okazuje się być mniej skuteczna niż standardowa chemioterapia.

Dlaczego aż tak ważne jest włączenie immunoterapii już w pierwszej linii leczenia zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca? Jakie ma to znaczenie dla efektów leczenia?

W badaniu klinicznym Keynote-024 wykazano, że me­diana czasu przeżycia całkowitego chorych na NDRP w IV stopniu zaawansowania, u których zastosowano pembrolizumab w 1. linii leczenia, wynosi 30 miesię­cy. Jest to mediana 2-3 razy dłuższa niż u tych samych chorych leczonych standardową chemioterapią. Jak zawsze, oprócz skuteczności zależy nam również na tym, żeby proponowane choremu leczenie nie wiązało się ze znaczną toksycznością. Odsetek działań niepo­żądanych u chorych leczonych pembrolizumabem jest niższy niż u chorych poddawanych standardowej che­mioterapii, przy czym odsetek działań niepożądanych w stopniu od trzeciego do piątego u chorych otrzymu­jących pembrolizumab wynosi około 25 proc. i jest po­nad dwukrotnie niższy niż u chorych otrzymujących chemioterapię.

Obecnie w Polsce w programie leczenia zaawansowanego NDRP można zastosować immunoterapię w pierwszej linii leczenia u chorych, którzy nie mają mutacji genetycznych, a mają wysoką ekspresję PD-L1. U jak wielu chorych można zastosować takie leczenie?

Odsetek chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których ekspresję PD-L1 stwierdza się na co najmniej 50 proc. komórek nowotworowych, szacuje się na około 15 proc. Tylko u nich możemy zastosować immunotera­pię już w pierwszej linii.

Jakie efekty miałoby zastosowanie immunotera­pii w pierwszej linii u pacjentów z niską ekspresją PD-L1? Czy połączenie chemioterapii i immunotera­pii u pacjentów z niską ekspresją PD-L1 skutkowało­by wydłużeniem ich życia i jak wielu chorych mogło­by skorzystać z takiej terapii?

Niską ekspresję PD-L1 ma 85 proc. pacjentów. U ok. 40 proc. ekspresja PD-L1 wynosi 1-50 proc., a aż u 45 proc. wynosi ona poniżej 1 proc. Tak więc u dość sporej gru­py chorych, bo aż u około 45 proc. chorych na NDRP, nie wykryjemy ekspresji PD-L1, gdyż jest ona poniżej 1 proc. Zatem w świetle obecnych zapisów programu lekowego, 85 proc. chorych ma szansę na immunoterapię dopiero w 2. linii leczenia, dlatego że jest ona w tej grupie pacjen­tów dostępna niezależnie od ekspresji PD-L1 i przy kwali­fikacji do tego rodzaju terapii nie ma nawet konieczności prowadzenia diagnostyki w tym kierunku.

Dziś już wiemy z całą pewnością, że u chorych na NDRP zastosowanie w 1. linii leczenia skojarzenia che­mioterapii z immunoterapią skutkuje wydłużeniem prze­życia, w porównaniu do zastosowania samej chemiote­rapii. To są dane pochodzące z co najmniej kilku badań klinicznych, a skojarzenia te ujęte są w zaleceniach nie tylko amerykańskich, ale i europejskich towarzystw onkologicznych i w wielu krajach te terapie są powszechnie dostępne. Przytoczę tu choćby wyniki dwóch badań klinicznych, Keynote-407, gdzie dodanie pembrolizuma­bu do chemioterapii spowodowało wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego o ponad 4 miesiące u cho­rych na raka płaskonabłonkowego płuca, oraz Keyno­te-189, gdzie dodanie pembrolizumabu do chemiotera­pii skutkowało podwojeniem mediany czasu przeżycia całkowitego: mówimy o 22 miesiącach wobec niespełna 11 miesięcy u chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca leczonych samą chemioterapią.

Poznając mechanizmy działania immunoterapii oraz biologię nowotworów wiemy już także, że odpowiedź na immunoterapię występuje później niż odpowiedź na chemioterapię, może ona natomiast być długotrwa­ła. Zatem rola chemioterapii to przede wszystkim szyb­kie uwolnienie chorego od uciążliwych objawów choro­by nowotworowej, szczególnie w sytuacji, gdy mamy do czynienia z szybko postępującym procesem nowotworowym, a także pewnego rodzaju uwrażliwienie nowo­tworu na leki immunokompetentne. Zatem skojarzenie immunoterapii z chemioterapią niejednokrotnie po­zwala na uzyskanie głębokiej i długotrwałej odpowiedzi na leczenie. Jest to zatem opcja terapeutyczna dla cho­rych na NDRP, jakiej nam na chwilę obecną najbardziej brakuje.

W obecnym programie lekowym leczenia zaawansowanego NDRP brakuje m.in. immunochemioterapii w pierwszej linii leczenia. Czy jest to zgodne z wytycznymi ESMO? O jakie terapie ten program powinien być uzupełniony, by był zgodny z zaleceniami ESMO?

W Polsce krajobraz dostępnych opcji terapeutycznych u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowe­go raka płuca, mimo iż sukcesywnie się wzbogaca ? po­zostawia wiele do życzenia. Do zgodności z wytycznymi ESMO brakuje kilku refundacji. Optymalnie byłoby, gdy­by w najbliższej przyszłości program lekowy został o te opcje uzupełniony. W zakresie leczenia celowanego bra­kuje nam refundacji leczenia chorych z mutacją w genie BRAF skojarzeniem dabrafenibu z trametynibem oraz refundacji ozymertynibu w leczeniu 1. linii chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca z obecnością muta­cji w genie EGFR.

Dostępnych mamy też wciąż za mało opcji terapeutycznych z udziałem immunoterapii. W mojej opinii naj­istotniejszy jest dostęp do skojarzenia immunoterapii z chemioterapią w leczeniu 1. linii chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, szczególnie u tych chorych, u których nie stwierdza się wysokiej ekspresji PD-L1. W tej grupie pacjentów, jak wykazano w badaniach klinicznych trzeciej fazy, zastosowanie chemioimmunoterapii wiąże się ze znaczącą korzyścią w za­kresie czasu przeżycia całkowitego w porównaniu do standardowej chemioterapii.

Poprawa standardu leczenia powinna dotyczyć też chorych, którzy mają szanse na leczenie radykalne, czyli chorych w III stopniu zaawansowania. Zgodnie z wytycznymi światowymi, ale i europejskimi zaleceniami ESMO, chorzy po przebyciu radykalnej radiochemioterapii powinni być leczeni przez rok durwalumabem. Mówiąc o zaleceniach ESMO i lukach w naszym programie leko­wym nie sposób pominąć immunoterapii w leczeniu raka drobnokomórkowego płuca, szczególnie skojarzenia immunoterapii z chemioterapią w pierwszej linii leczenia. Rejestracja atezolizumabu, a następnie durwalumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny to niewątpliwie krok naprzód po wielu latach rozczarowujących wyników badań klinicznych. Dodanie leku immunokompetentnego do chemioterapii skutkuje wydłużeniem czasu przeżycia całkowitego chorych na ten agresywny nowotwór o bardzo niekorzystnym rokowa­niu, stąd czekamy na refundację również tej opcji.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Dr Katarzyna Stencel: Immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie onkologiczne pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim, kierującym Oddziałem Zachowawczym Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, prezesem Polskiej Grupy Raka Płuca.

Rak płuca jest wciąż w Polsce nowotworem numer jeden pod względem liczby zgonów. Co roku odnotowujemy ok. 22 tys. zachorowań i mniej więcej tyle samo osób umiera. Jakie są dzisiaj możliwości leczenia?

To prawda, że jest to wciąż jeden z najtrudniejszych w leczeniu nowotworów, jednak pocieszające jest to, że zmniejsza się liczba nowych zachorowań, dzięki walce z nałogiem palenia tytoniu. Mimo to niestety śmiertelność z powodu raka płuca nadal jest na pierwszym miejscu, jeżeli chodzi o przyczynę zgonów w grupie chorych na nowotwory złośliwe. Jednak ta statystyka też powoli będzie się zmieniać, ponieważ mamy coraz lepsze metody leczenia: myślę przede wszystkim o lekach immunokompetentnych oraz ukierunkowanych molekularnie. Leki z zakresu immunoterapii są dostępne od ok. 2 lat, a leki ukierunkowane molekularnie pierwszej i drugiej generacji od ok. 5 lat, więc efekty ich działania w statystyce będą widoczne dopiero w tym roku i w kolejnych latach. Poprawę już widać, ale za kilka lat będzie jeszcze bardziej widoczna.

W zaawansowanym raku płuca nowe leki coraz częściej są dobierane niemal indywidualnie do chorego. Żeby tak się stało, niezbędna jest właściwa diagnostyka. Czy widać, że w Polsce ona się poprawia?

W ostatnich latach wiele się zmieniło, zwłaszcza w zakresie rozpoznania patomorfologicznego. Nie wystarczy już tylko rozpoznanie raka niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego. W przypadku raka niedrobnokomórkowego konieczne jest wykonanie badań immunohistochemicznych, w celu potwierdzenia i zróżnicowania, czy jest to rak gruczołowy, płaskonabłonkowy, ewentualnie wyróżnia się też inne, rzadsze podtypy nowotworu. W grupie chorych z rozpoznanym rakiem gruczołowym bezwzględnie wskazane jest wykonywanie badań molekularnych, w celu identyfikacji takich zaburzeń jak mutacja w genach EGFR, ALK i ROS-1. Obecnie to jest standard. Wkrótce najprawdopodobniej będziemy też oznaczać mutacje w genie BRAF.

Te badania diagnostyczne są wykonywane jednocześnie czy sekwencyjnie?

Wszystko zależy od możliwości danego ośrodka diagnostycznego. Jeżeli dysponuje on odpowiednią aparaturą i personelem, który potrafi właściwie interpretować badania, to możemy wykonać sekwencjonowanie nowej generacji (Next Generation Sequencing, NGS). Dzięki jednemu badaniu możemy wykonać analizę wszystkich zaburzeń molekularnych. Natomiast w większości ośrodków, które kontraktują tego typu badania, a nie są ośrodkami klinicznymi, badania są wykonywane sekwencyjnie. Najpierw wykonuje się badanie pod kątem mutacji w genie EGFR, jeśli jej nie ma, zleca się badanie sprawdzające rearanżację w genie ALK, a następnie badanie genu ROS1. Niestety zdarza się, że niektóre badania nie są wykonywane ze względu na zbyt skąpą ilość materiału pobranego do oceny.

Immunoterapia oznacza postęp, czy wręcz przełom w leczeniu raka płuca?

Jest to zarówno postęp, jak i przełom. To całkowicie nowa klasa leków, dzięki którym mamy możliwość leczenia coraz większej grupy chorych. Leki ukierunkowane molekularnie były przeznaczone dla pacjentów z rozpoznanym rakiem gruczołowym ? w tym podtypie głównie występują aberracje. W raku płaskonabłonkowym takich zaburzeń nie było, nie mieliśmy więc w zasadzie czym chorych leczyć. Leki immunokompetentne
działają zarówno u chorych z płaskonabłonkowym, jak i niepłaskonabłonkowym typem raka płuca.

Jakie grupy chorych najbardziej korzystają z immunoterapii w raku płuca?

Obecnie leki immunokompetentne są stosowane w pierwszej, drugiej i kolejnych liniach leczenia ? w stadium choroby rozsianej, zaawansowanej, również po niepowodzeniu chemioterapii paliatywnej pierwszej linii. Zastosowanie tego leczenia dużo zmieniło. Kiedyś uważano, że chory, który przeżyje 5 lat po diagnozie, jest wyleczony. Gdy stosowaliśmy klasyczną chemioterapię, odsetek przeżyć 5-letnich wynosił zero. Niemal nikt nie przeżywał 5 lat. Obecnie wynosi on 15-20 proc., to znaczy, że nawet do 20 proc. chorych z zaawansowanym rakiem płuca przeżywa 5 lat. Nie są wyleczeni, ale przeszli w fazę choroby przewlekłej. Obecnie zarejestrowane są cztery leki z zakresu immunoterapii w raku płuca: dwa przeciwciała anty-PD-1 (niwolumab i pembrolizumab), blokujące cząsteczkę PD-1 obecną na powierzchni limfocytów T, oraz dwa przeciwciała anty-PD-L1 (atezolizumab i durwalumab), blokujące cząsteczkę PD-L1. Przyszłością tych leków będzie na pewno ich implementacja do leczenia radykalnego ? albo jako element poprzedzający leczenie radykalne, albo jako element leczenia uzupełniającego. Takie dane już mamy, jest również pierwsza rejestracja immunoterapii w tym wskazaniu. Podawanie przeciwciała anty-PD-L1 jako leczenie konsolidujące po zakończeniu chemioterapii radykalnej zwiększa odsetek wyleczeń.

Immunoterapia początkowo była stosowana w kolejnych liniach leczenia, od niedawna jest jednak stosowana także w pierwszej linii. Dlaczego to jest tak ważne?

Efekty stosowania leków immunokompetentnych są o wiele lepsze niż chemioterapii, również tolerancja leczenia jest o wiele lepsza. To leki o zupełnie innym profilu toksyczności niż chemioterapia. Najważniejsza jest jednak remisja choroby. O ile dzięki zastosowaniu chemioterapii była szansa uzyskania mediany przeżycia ok. 10-14 miesięcy, to w przypadku leków immunokompetentnych mamy możliwość uzyskania mediany przekraczającej nawet 40 miesięcy. W Polsce jest dostępna immunoterapia w pierwszej linii leczenia, w monoterapii. Jest zarejestrowany i dostępny jeden lek: anty-PD-1 (pembrolizumab). Badanie Keynote-024 wykazało, że odsetek odpowiedzi u pacjentów otrzymujących pembrolizumab w pierwszej linii wyniósł 44,8 proc., a u chorych otrzymujących chemioterapię w pierwszej linii ? 27,8 proc. Wyniki tego badania umożliwiły wprowadzenie pembrolizumabu do pierwszej linii leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją cząsteczki PD-L1 był równy lub większy niż 50 proc. To ok. 30 proc. chorych na raka niedrobnokomórkowego.

W ostatnim czasie mówi się o możliwości zastosowania immunoterapii w połączeniu z chemioterapią w pierwszej linii leczenia. Jakie byłyby korzyści z zastosowania takiej podwójnej terapii?

Takie leczenie jest korzystne w grupie chorych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 jest większy niż 1 proc., ale mniejszy niż 50 proc., czyli nie kwalifikują się do samej immunoterapii. Najbardziej spektakularnych dowodów na efektywność połączenia chemioterapii z immunoterapią dostarczyły badania Keynote-189 i Keynote-407. W pierwszym z nich dodanie pembrolizumabu do chemioterapii u chorych z niepłaskonabłonkowym rakiem płuca obniżyło ryzyko zgonu w porównaniu z samą chemioterapią o 51 proc. Odsetek rocznych przeżyć wyniósł 69 proc. u chorych leczonych terapią skojarzoną i 49 proc. u otrzymujących tylko chemioterapię. Podobne wyniki uzyskano w badaniu Keynote-407, w którym pembrolizumab łączono z dwoma schematami chemioterapii u chorych na zaawansowanego płaskonabłonkowego raka płuca. Wyniki obu badań umożliwiły w 2018 roku rejestrację terapii skojarzonej z udziałem pembrolizumabu w UE i w USA. Tego typu postępowanie jest zarejestrowane w raku płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym ? w Polsce jest jednak niedostępne.

Jakie są efekty leczenia skojarzonego?

Bardzo pozytywne, porównywalne z korzyściami ze stosowania samej immunoterapii u chorych z wysoką ekspresją PD-L1. Pacjent dostaje zwykle od dwóch do czterech cykli chemioterapii skojarzonej z immunoterapią, a następnie immunoterapię w leczeniu podtrzymującym. Immunoterapię stosuje się do progresji choroby nowotworowej albo do pojawienia się silnych objawów toksyczności.

Czy wszyscy chorzy mogą skorzystać z immunoterapii bądź połączenia immunoterapii z chemioterapią? Ogólny stan zdrowia jest istotny?

Przy kwalifikacji i monitorowaniu wyników leczenia bierze się pod uwagę wiele dodatkowych czynników ? prognostycznych i predykcyjnych. Korzyści z leczenia immunoterapią odnoszą chorzy w dość dobrej kondycji ogólnej. Pacjentom, którzy mają wyniszczony organizm, takie leczenie mogłoby wręcz zaszkodzić, dlatego nie kwalifikujemy ich do programu.

W jaki sposób leczenie jest tolerowane przez pacjentów?

Immunoterapia jest dobrze tolerowana. Odsetek działań niepożądanych trzeciego i czwartego stopnia jest 4-krotnie niższy niż w przypadku klasycznej chemioterapii. Dodanie chemioterapii do immunoterapii co prawda nieco zwiększa odsetek działań niepożądanych, jednak ważne jest to, że chemioterapię zwykle kończymy po podaniu czterech cykli, a potem już tylko kontynuujemy immunoterapię.

Efekty stosowania nowych leków będą widoczne już niedługo w statystykach? Zmniejszy się liczba zgonów?

Tak, zwłaszcza gdy zostaną stworzone rejestry chorych, które będą uwzględniały nie tylko odsetek wyleczeń, ale również czasy przeżycia chorych. My w klinice efekty stosowania nowych leków widzimy już od kilku lat. Przykład? Kilka lat temu mieliśmy kilka pomp podających immunoterapię, teraz mamy ich 30. Leczymy znacznie więcej pacjentów. Kiedyś chory przychodził na leczenie przez kilka miesięcy, teraz ? przez kilka lat.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Immunoterapia w pierwszej linii wydłuża życie chorych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Lek jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią to pierwsza i jedyna immunoterapia przeciwnowotworowa zatwierdzona przez Europejską Agencję Leków w leczeniu początkowym rozległego drobnokomórkowego raka płuca.

Leczenie skojarzone skutkowało istotnym wydłużeniem przeżycia całkowitego (OS) i czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) po raz pierwszy od ponad 20 lat.

Bazylea, 6 września 2019 r.

Grupa Roche ogłosiła dziś, że Komisja Europejska udzieliła pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Tecentriq? (atezolizumab) i dopuściła go do stosowania w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyną i etopozydem) w leczeniu początkowym (pierwszego rzutu) u dorosłych z rozległym rakiem drobnokomórkowym płuca (ES-SCLC).

dr Sandra Horning, dyrektor ds. medycznych i dyrektor ds. globalnego rozwoju produktu w Grupie Roche:

Dzięki dopuszczeniu do obrotu terapii atezolizumabem staje się pierwszą immunoterapią przeciwnowotworową dostępną w Europie w leczeniu początkowym rozległego drobnokomórkowego raka płuca, co stanowi ważny krok naprzód dla pacjentów. Wykazano, że skojarzenie leku i chemioterapii poprawia przeżycie w porównaniu z aktualnym standardem leczenia. Jest to postęp, który do tej pory był trudny do osiągnięcia z powodu oporności tej choroby.

Rak płuca jest główną przyczyną zgonów powodowanych przez choroby nowotworowe na całym świecie, a DRP stanowi około 15% wszystkich przypadków raka płuca, przy czym u większości pacjentów (70%) zdiagnozowanych w fazie ?rozległej? często oznacza on niekorzystne rokowanie. DRP odróżnia się od innych podtypów raka płuca z powodu jego agresywnego charakteru, szybkiego wzrostu i wczesnego rozwoju przerzutów.

Obecnie firma Roche prowadzi dziewięć badań fazy III dotyczących raka płuca, w których ocenie poddawane jest stosowanie leku w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami w różnych typach raka płuca. Firma Roche prowadzi szeroko zakrojony program rozwoju dla tej terapii obejmujący wiele trwających obecnie i planowanych badań fazy III, dotyczących raka płuca, układu moczowo-płciowego, skóry, piersi, przewodu pokarmowego, nowotworów ginekologicznych oraz raka głowy i szyi. Są to również badania oceniające produkt Tecentriq w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami.

Informacje o drobnokomórkowym raku płuca

Rak płuca jest główną przyczyną zgonów z powodu choroby nowotworowej na całym świecie. Każdego roku z powodu tej choroby umiera 1,76 mln osób; oznacza to ponad 4800 zgonów każdego dnia w skali całego świata. Rak płuca można zasadniczo podzielić na dwa główne typy: niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) i drobnokomórkowy rak płuca (DRP), przy czym DRP stanowi około 15% wszystkich przypadków raka płuca.

Informacje o produkcie Tecentriq (atezolizumab)

To przeciwciało monoklonalne opracowane w celu wiązania z białkiem o nazwie PDL1, które jest eksprymowane na komórkach nowotworowych i komórkach układu odpornościowego naciekających guza, a przez to blokowania jego interakcji z receptorami PD1 i B7.1. Poprzez inhibicję PD-L1 lek może pozwalać na aktywację limfocytów T. Terapia jest przeznaczona do immunoterapii nowotworów (ang. cancer immunotherapy, CIT) i może być stosowany jako fundamentalny element terapii skojarzonej w połączeniu z innymi immunoterapiami, lekami celowanymi i różnymi chemioterapiami w leczeniu różnego rodzaju nowotworów. Opracowanie leku Tecentriq i jego programu klinicznego opiera się na naszym głębszym zrozumieniu interakcji między układem odpornościowym a guzami oraz sposobu wykorzystania układu odpornościowego pacjenta do skuteczniejszego zwalczania nowotworów.

Lek Tecentriq jest zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej i innych krajach na całym świecie, jako monoterapia lub w skojarzeniu z terapiami celowanymi i/lub chemioterapiami, do stosowania w leczeniu różnych postaci niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuca, określonych rodzajów przerzutowego raka urotelialnego oraz potrójnie ujemnego rak sutka z obecnością ekspresji PD-L1.

Piśmiennictwo

[1] Horn L et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;379: 2220?2229

[2] World Health Organization. GLOBOCAN 2018; Lung Cancer: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. Dokument dostępny pod adresem: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Dostęp: sierpień 2019 r.

[3] Paglialunga L et al. Immune checkpoint blockade in small cell lung cancer: is there a light at the end of the tunnel? ESMO Open 2016;1:e000022.

Artykuł Komisja Europejska dopuściła nowy lek na raka płuca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim, kierownikiem Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Warszawie.

Jakie znaczenie ma właściwie przeprowadzona diagnostyka dla rokowania chorego na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca?

Po przeprowadzeniu adekwatnej diagnostyki jesteśmy w stanie zalecić chorym odpowiednie metody leczenia spersonalizowanego. Konieczne jest wykonanie zarówno badań patomorfologicznych, jak i biomolekularnych, podczas których wykrywamy określone zaburzenia molekularne. Gdy je znajdziemy, możemy podawać chorym leki ukierunkowane molekularnie albo leki immunokompetentne, odblokowujące układ odpornościowy.

Wspominał Pan, że w Centrum Onkologii są chorzy już od kilku lat leczeni immunoterapią z bardzo dobrym skutkiem. Czy rzeczywiście widać spektakularne efekty takiego leczenia?

Immunoterapia została uznana przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej za jedną z pięciu przełomowych terapii w ciągu całych dziejów medycyny. Druga rzecz: dwóch odkrywców cząstek PD i PDL w 2018 roku otrzymało Nagrodę Nobla. Immunoterapia to całkowicie nowe podejście do leczenia. To nie jest niszczenie komórek nowotworowych przez podawanie im toksyn, jak to było w chemioterapii, tylko uaktywnianie własnego układu immunologicznego. To zmiana koncepcji leczenia.

Przypomnę, że w przypadku nowotworów płuca są zarejestrowane dwie grupy leków immunokompetentnych. Pierwsza to przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci, czyli anty-PD-1. Druga to przeciwciała skierowane przeciwko jego ligandowi, czyli substancji, która aktywuje ten receptor, czyli anty-PD-L1. Receptory PD-1, receptory programowanej śmierci typu 1, to są tzw. negatywne receptory postymulujące. Gdy układ immunologiczny dostaje sygnał aktywizujący od komórki prezentującej antygen, że limfocyty powinny się dzielić, gdyż ?pojawił się wróg?, to w tym samym czasie pobudzane są receptory negatywne, które ten sygnał blokują. Jednym z tych receptorów negatywnych jest receptor PD-1. Jest on aktywowany, żeby nie było nadmiernej aktywności immunologicznej. Komórki nowotworowe uwielbiają nadmiernie pobudzać ten receptor, wyhamowując jakąkolwiek odpowiedź immunologiczną.

Zastosowanie przeciwciała monoklonalnego, które zablokowuje ten szlak sygnałowy, powoduje, że układ immunologiczny reaktywuje się i zaczyna znów rozpoznawać i zwalczać komórki nowotworowe. W efekcie sam układ immunologiczny niszczy komórki nowotworowe.

Jeden z leków z zakresu immunoterapii jest stosowany w pierwszej linii leczenia niedrobnokomórkowego zaawansowanego raka płuca. Rezygnuje się więc w ogóle z chemioterapii pierwszej linii. Jak bardzo poprawia się rokowanie pacjenta, jeśli immunoterapię zastosuje się tak wcześnie, czyli jeszcze przed chemioterapią?

Jak na razie, tylko jeden lek ma rejestrację w leczeniu w pierwszej linii ? pembrolizumab, czyli przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi programowanej śmierci typu 1, czyli anty-PD-1. Lek blokuje interakcje między PD-1 a jego ligandami PD-L1 i PD-L2, aktywując tym samym limfocyty T, które mogą wpływać zarówno na komórki nowotworowe, jak i na zdrowe komórki. W badaniu KEYNOTE-024 porównywano w obserwacjach wieloletnich chorych, którzy dostawali chemioterapię oraz otrzymujących pembrolizumab w monoterapii w pierwszej linii leczenia. Niedawno ukazała się pełna publikacja z ponad trzyletniej obserwacji tej grupy chorych. Porównywano zastosowanie tego leku w grupie chorych, u których ekspresja PD-L1 była bardzo wysoka w dużej liczbie komórek nowotworowych: 50 proc. i więcej. Różnica w czasie całkowitego przeżycia była ponad dwukrotna. Po zastosowaniu klasycznej chemioterapii było to niecałe 14 miesięcy, a po zastosowaniu pembrolizumabu w pierwszej linii: powyżej 30 miesięcy. Mam nadzieję, że ta różnica będzie się utrzymywała i odsetek chorych, którzy odpowiadają na to leczenie, cały czas będzie bardzo wysoki.

Wysoka ekspresja PD-L1 występuje u około 30 chorych. W USA jest już zarejestrowane połączenie pembrolizumabu z chemioterapią u chorych, u których nie ma wysokiej ekspresji PD-L1.

Tak dobre efekty są spowodowane właśnie tym, że lek jest stosowany już w pierwszej linii, a więc nie są to chorzy ?przeleczeni? wieloma terapiami?

Tak, to jest pierwsza linia leczenia, inna jest więc u tych chorych tolerancja leku, inne skutki uboczne. Oczywiście, zawsze powtarzam, że muszą to być chorzy w dobrym stanie ogólnym. To nie jest tak, że przychodzi umierający chory, podajemy mu lek i on od razu wyzdrowieje. To nie jest leczenie ratunkowe, które pomoże każdemu choremu w ciężkim stanie.

Immunoterapia nie ma działań niepożądanych?

Każdy lek ma określone działania niepożądane, również leki immunokompetentne. To nie jest jednak chemioterapia, nie pojawiają się takie skutki uboczne jak silne nudności, wymioty, utrata owłosienia. W przypadku immunoterapii jest dużo mniejsze ryzyko działań niepożądanych w stopniu trzecim i czwartym według skali CTC, czyli common toxicity criteria, niż klasycznej chemioterapii, jednak mogą one też wystąpić. Działania niepożądane mogą wynikać z nadmiernej aktywacji układu immunologicznego, mogą więc np. wystąpić autoimmunologiczne zapalenie wątroby, płuc, nerek czy jelita grubego. W przypadku zaistnienia takiego działania niepożądanego, należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie.

Mimo to te leki są bezpieczniejsze niż chemioterapia?

To nie tylko moje zdanie, wszyscy o tym wiedzą. Immunoterapia to jest naprawdę przełom w leczeniu. W ciągu ostatnich 15 lat w leczeniu raka płuca nie zarejestrowano żadnego klasycznego leku, cytostatyku. Wszystko to były albo leki ukierunkowane molekularnie, albo immunokompetentne, czyli immunoterapia.

Pembrolizumab jest stosowany tylko w pierwszej linii leczenia?

Na razie jest on jedynym lekiem zarejestrowanym w pierwszej linii leczenia przy wysokim odsetku komórek nowotworowych z wysoką ekspresją receptora

PD-L1. Lek podaje się we wlewach dożylnych co 21 dni, regularnie obserwując chorego. Można go podawać do progresji choroby albo do pojawienia się nieakceptowalnej toksyczności. Z tego wynika, że możemy leczyć w ten sposób chorych bardzo długo.

Jest on również aktywny w drugiej i trzeciej linii leczenia, tak samo jak atezolizumab i niwolumab, ma taką rejestrację na świecie, tylko że w Polsce nie ma go jeszcze w programie lekowym do stosowania w drugiej czy trzeciej linii. W drugiej linii leczenia w Polsce możemy w przypadku raka płaskonabłonkowego podawać niwolumab, a w przypadku wszystkich typów raka niedrobnokomórkowego ? atezolizumab.

Czy ma Pan możliwości stosowania wszystkich nowych leków, które znajdują się obecnie w programie lekowym?

Tak, w Centrum Onkologii mam możliwość stosowania wszystkich leków, które obecnie są w programie lekowym, jeśli chory spełnia kryteria włączenia do programu. Uważam zresztą, że są to tak wysublimowane leki, że powinno się je stosować w wyspecjalizowanych ośrodkach. To bardzo dobre leki, tylko trzeba je bezpiecznie stosować.

Czy to prawda, że w niektórych ośrodkach przedłużająca się diagnostyka powoduje, że część chorych nie może skorzystać z nowoczesnych terapii?

Niestety, jest taki problem. Dlatego diagnostyka powinna być wykonywana szybko, w dobrych ośrodkach, jednoczasowo. Nie powinno się najpierw zlecać jednego badania, a dopiero potem drugiego czy trzeciego. My zlecamy od razu wszystkie badania panelowe, a potem ? w zależności od uzyskanego wyniku ? dobieramy leczenie. Wszystkie badania są wykonywane z jednego materiału. Według standardów europejskich, ta diagnostyka powinna być zakończona w ciągu tygodnia-dwóch.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Immunoterapia to naprawdę przełom w leczeniu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Piotrem Wysockim, kierownikiem, Kliniki Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego ? Collegium Medicum w Krakowie, Prezesem Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

Panie Profesorze, jak to jest, że rak piersi, który wydaje się najbardziej zaopiekowany spośród innych rodzajów nowotworów złośliwych, wciąż jest najczęściej rozpoznawanym rakiem u kobiet i jedną z głównych przyczyn zgonów z tego powodu?

Istotnie, mimo postępów medycyny, pojawiania się innowacyjnych leków o nowych mechanizmach działania, rak piersi wciąż stanowi dla nas wyzwanie, jak zresztą wiele innych nowotworów. W Polsce każdego roku przybywa ok. 18 tys. nowych zachorowań na raka piersi i liczba ta stale rośnie, ale umieralność utrzymuje się na stałym poziomie ? ok. 6 tys. rocznie. Te dane potwierdzają, że cały czas rośnie odsetek chorych, które udało się wyleczyć. Co więcej, chorych, które przeżyją po diagnozie 10 i więcej lat, jest dwa razy tyle niż 40 lat temu. W porównaniu z większością krajów starej Unii Europejskiej nadal jesteśmy w tyle, to tutaj akurat ten dystans się zmniejsza.

Wspomniał Pan o nowoczesnych lekach. Tu chyba najbardziej widać zmiany. Kiedyś lekarz mógł pacjentce zaproponować jedynie operację chirurgiczną, pod warunkiem że kwalifikowała się do takiej interwencji, agresywną chemioterapię ? bo innej nie było ? bądź równie wyniszczającą radioterapię.

Zacznijmy od tego, że rak piersi to nie jest jedna choroba, może występować w różnym stopniu zaawansowania, złośliwości, ma wiele podtypów, a każdy wymaga odpowiedniego, nieco odmiennego leczenia, każdy też inaczej rokuje. Inaczej będziemy leczyć chorą na wczesnego raka piersi, odmiennie w stadium zaawansowanym miejscowo, w inny sposób w stadium uogólnienia. Wreszcie, dzisiejsza chemioterapia już praktycznie nie przypomina tego ciężkiego, toksycznego leczenia, które stosowaliśmy przed laty. Mamy liczne leki wspomagające, zmniejszające nasilenie i czas trwania działań niepożądanych. Co więcej, w przypadku przewlekłego leczenia choroby uogólnionej, czyli nieuleczalnej, coraz częściej sięgamy po chemioterapię metronomiczną, polegającą na stosowaniu leków w formie doustnej, w niskich dawkach, w krótkich odstępach czasowych (nawet kilka razy dziennie). Taką terapię można bezpiecznie stosować w skojarzeniach z innymi lekami. Jest ona o wiele mniej toksyczna i lepiej tolerowana.

Dużo się dziś mówi o systemowym leczeniu nowotworów. Jak to powinno wyglądać w przypadku raka piersi?

Wybór odpowiedniej, a więc najlepszej z możliwych, strategii leczenia zależy od wielu czynników. Przede wszystkim od tego, czy leczenie ma mieć charakter radykalny, czy paliatywny. W przypadku leczenia raka piersi o założeniu radykalnym, gdzie celem jest wyleczenie, farmakoterapia stanowi element leczenia skojarzonego, razem z chirurgią i radioterapią. W takiej sytuacji leczenie systemowe jest relatywnie krótkie, ale intensywne. Z kolei, w przypadku leczenia paliatywnego (przewlekłe leczenie choroby nieuleczalnej), gdzie celem jest wydłużenie przeżycia i maksymalizacja jakości życia, leczenie musi być dopasowane do zaawansowania choroby, objawów, stanu ogólnego chorej i chorób towarzyszących.

Generalnie, w leczeniu paliatywnym chorych na raka piersi wychodzimy z założenia, że w przypadku, gdy choroba nie jest agresywna, nie musimy agresywnie postępować, a jeżeli choroba się ?nie spieszy?, to możemy podejmować decyzje rozważne i bez pośpiechu.

Bardzo ważne przy wyborze właściwej strategii leczenia systemowego jest określenie cech molekularnych nowotworu, stanowiących jego słabe punkty, w które mogą uderzyć terapie celowane.

Ale rak piersi HER2-dodatni źle rokuje?

Rak piersi z nadekspresją białka HER2 rzeczywiście historycznie był rakiem bardzo źle rokującym. Wiadomo było, że chore, u których taki nowotwór wykryto, miały bardzo złe rokowanie, nawet po agresywnym leczeniu chirurgicznym i chemioterapii. Ten rak charakteryzuje się występowaniem na powierzchni komórki nowotworowej nadmiernej ilości receptorów HER2, które przewodzą do wnętrza komórki sygnały, stymulując ją do szybszego wzrostu i rozsiewu. Okazało się jednak, że ten receptor jest również piętą achillesową komórki nowotworowej, ponieważ jest ona od niego uzależniona. Blokada receptora HER2 po zastosowaniu leków celowanych, w skojarzeniu z chemioterapią, niezwykle poprawiła rokowanie chorych.

A jak rokują inne podtypy raka piersi?

Najlepiej rokującym rakiem piersi są nowotwory hormonozależne, charakteryzujące się najczęściej relatywnie wolnym wzrostem i agresywnością, pobudzające się hormonami płciowymi obecnymi w organizmie kobiety. Komórki nowotworowe raka hormonozależnego charakteryzują się obecnością receptorów steroidowych ? estrogenowego i progesteronowego, które jednocześnie stanowią słabe punkty tego nowotworu. Dzięki lekom hormonalnym można wyłączyć receptory hormonalne i wyeliminować podstawowy mechanizm pobudzający komórki hormonozależnego raka piersi.

Najgorzej rokującym jest rak potrójnie ujemny, który stanowi 10-15 proc. wszystkich nowotworów piersi. W tym przypadku komórki nie mają ani receptorów hormonalnych, ani HER2. W przypadku tego raka niestety wciąż nie mamy dostępnych nowoczesnych opcji terapeutycznych, chociaż w ostatnim czasie pojawiają się pierwsze sygnały, że immunoterapia w tym akurat typie może być aktywna.

A w raku HER2-dodatnim i hormonozależnym pojawiają się jakieś opcje?

Tak, w ostatnim dwudziestoleciu najwięcej się zmieniło w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi. Pojawiło się kilka leków celowanych, które zmieniły naturalny przebieg choroby i większość tych leków, chociaż z pewnymi ograniczeniami, jest w Polsce refundowana. Niestety wciąż brakuje nam dostępu do leku anty-HER2 najnowszej generacji (T-DM1), będącego skojarzeniem przeciwciała z lekiem cytotoksycznym. Przeciwciało to, łącząc się z receptorem HER2, wprowadza do komórki nowotworowej bardzo silnie działający chemioterapeutyk. Terapia ta, która może być nazwana celowaną chemioterapią, jest skuteczna u chorych, u których klasyczne leki anty-HER2 nie działają.

Z kolei w terapii raków hormonozależnych pojawiły się nowe leki, niebędące stricte lekami o działaniu hormonalnym, ale efektywnie działającymi w skojarzeniu z hormonoterapią. Leki te, inhibitory CDK4/6, blokując, w sposób celowany cykl komórkowy, hamują podziały komórki nowotworowej. Połączenie ich z lekami hormonalnymi podwaja czas aktywności hormonoterapii.

Jednym z nich jest palbociclib, lek dla chorych na nieoperacyjnego lub rozsianego raka piersi hormonozależnego (HR+) z negatywnym stanem ekspresji receptora HER2 (HER2 ujemnego). Lek ten uzyskał wiele rekomendacji klinicznych (m.in. NCCN, ASCO, ESMO), pozytywnych rekomendacji światowych agencji oceny technologii medycznych (NICE, HAS, CADTH, SMC), a także Polskich Wytycznych Diagnostyki i Leczenia Raka Piersi. Jednak, mimo tych wszystkich rekomendacji oraz Polskich Wytycznych Postepowania Klinicznego, nie jest u nas objęty refundacją…

Z pewnością jest to kolejny aktywny lek wyraźnie opóźniający moment progresji choroby w trakcie hormonoterapii. Jest to lek bezpieczny i aktywny, który, po raz pierwszy od wielu lat, poszerza wachlarz terapeutyczny w przypadku nowotworów hormonozależnych.

W strategii, którą podejmuje lekarz, rozpoczynając leczenie antynowotworowe, trzeba pamiętać, że nie ma jednej, uniwersalnej terapii dla wszystkich. Najważniejsze, żeby lekarz miał możliwość wyboru i dopasowania terapii do indywidualnej charakterystyki pacjenta i choroby. Dlatego, im więcej nowych terapii stanie się dostępnych dla pacjentów, tym większe szanse na dłuższe i w dobrej jakości życie.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Nowe terapie dają większe szanse chorym na zaawansowanego raka piersi pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. n. med. Robertem Mrozem, kierownikiem II Kliniki Chorób Płuc i Gruźlicy UM w Białymstoku, o roli współpracy lekarzy różnych specjalności w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Panie Profesorze, o potrzebie, wręcz konieczności współpracy ekspertów wielu dziedzin w terapii, nie tylko nowotworów, mówi się coraz częściej. Interdyscyplinarne podejście do leczenia staje się dziś standardem. Jak to wygląda w przypadku raka płuca, a konkretnie NDRP ? niedrobnokomórkowego raka płuca, który diagnozowany jest u większości chorych?

W naszej białostockiej klinice realizujemy takie podejście już od ponad dwóch lat. I podam tylko jeden przykład, jak to działa ? w ciągu pięciu dni pacjent ma wykonaną całą diagnostykę i możemy podjąć leczenie.

A decyzję, jak ono będzie przebiegało, podejmuje konsylium, które tworzą lekarze różnych specjalności, mogący mieć wpływ na przebieg leczenia. To pulmonolodzy, onkolodzy, chemio- i radioterapeuci, specjaliści od tomografii komputerowej, tomografii pozytronowej i innych technik diagnostycznych, chirurdzy klatki piersiowej, patolodzy. Są to konsylia jak najbardziej otwarte, liczy się głos każdego, kto chciałby się wypowiedzieć.

Wspólnie podejmowane decyzje mają całkiem inną jakość niż gdyby decydować miał jeden czy dwóch specjalistów. I co ważne, odbywają się one jednoczasowo. To znaczy, że nie trzeba, jak to było kiedyś, wysyłać historii choroby pacjenta do konsultacji do innego ośrodka, do innego specjalisty, bo wszystkich mamy tu, na miejscu.

Wrócę jednak do pytania, jak ta wielospecjalistyczna współpraca przekłada się na raka płuca, dlaczego jest tak istotna?

Rak płuca to nie jest jedna choroba, może mieć podłoże genetyczne, a genów odpowiedzialnych za ten nowotwór jest, jak już wiemy, wiele.

Każdy rodzaj raka płuca wymaga zastosowania innej, zindywidualizowanej, celowanej terapii, tj. terapia anty-EGFR, ALK czy immunoterapia anty-PD-L1. O tym, która będzie najskuteczniejsza dla chorego, najlepiej zadecyduje konsylium ekspertów, bo każdy ekspert może zobaczyć coś, co może przeoczyć inny. Dziś np. inaczej opisujemy wynik TK, bo wiemy, właśnie dzięki takiej współpracy, na co zwrócić przede wszystkim uwagę, co jest ważne. A nasi radiolodzy i patolodzy mówią, że wreszcie ?wyszli z piwnicy?, czują na sobie większą odpowiedzialność.

Ktoś jednak powinien ?szefować? takiemu konsylium?

To na pewno powinien być pulmonolog. To do niego trafia pacjent z kaszlem, dusznością czy bólem w klatce piersiowej, to on doprowadza do rozpoznania, którego wynik przynosi na konsylium, gdzie zapadają dalsze decyzje.

Załóżmy, że zapadła decyzja: chory kwalifikuje się do jednoczesnej radiochemioterapii, a w ośrodku, gdzie się leczy, można go poddać jedynie chemioterapii. Co wtedy?

Jednoczesna radiochemioterapia, równie z zaproponowaną następową immunoterapią konsolidacyjną, powinna być standardem dla chorych z zaawansowanym nieresekcyjnym NDRP w III stadium, bez odległych przerzutów. Niestety, m.in. z już wymienionego powodu, nie jest ona dla każdego z takich pacjentów dostępna. Pozostaje więc radiochemioterapia sekwencyjna, która jest mniej skuteczna, więc tym samym gorzej rokująca.

Ale może być też i tak, że chory kwalifikuje się do jednoczesnej radiochemioterapii, a lekarz nie podejmuje takiej decyzji, bo zawsze w przypadku pacjenta z takim NDRP, w takim stadium, stosował radiochemioterapię sekwencyjną i tego się teraz trzyma. A gdyby podjęcie decyzji miało miejsce podczas wielospecjalistycznego konsylium, być może decyzja byłaby inna.

Tu nasuwa się refleksja, że z lekarzy wszystkowiedzących powinniśmy stać się lekarzami, którzy nie wszystko wiedzą?

Możemy wiec chyba powiedzieć, że współpraca wielodyscyplinarna i omawianie przypadków na konsyliach ma wpływ na skuteczność leczenia i odsetek przeżyć tych chorych?

Jak najbardziej. Skoordynowane leczenie, a do takiego dążymy, wymaga wielospecjalistycznego konsylium. To daje możliwość zmiany sposobu myślenia, jeśli wspólnie pochylamy się nad pacjentem. Niwelujemy niedostatki myślenia, w przeciwnym razie grozi nam ucieczka w medycynę przypadku. I co istotne, oszczędzamy czas, a czas liczy się w nowotworach szczególnie. Kiedyś konsultacje, jednak nie tak wielospecjalistyczne jak dziś, odbywały się po godzinach. Lekarz zatrudniony w jednej placówce dopiero po zakończeniu swojej pracy jechał na konsultacje do innej placówki. Teraz odbywa się to w jednym miejscu, jednoczasowo.

Ale nie wszystkie ośrodki pracują tak jak II Klinika Chorób Płuc i Gruźlicy w UM w Białymstoku. Niestety?

To prawda, niestety? Ale nie jesteśmy jedyni w Polsce. I mam nadzieję, że będziemy ?zaraźliwi?. I marzą mi się centra leczenia raka płuca, oczywiście wielospecjalistyczne.

Oby te marzenia się spełniły.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Skoordynowane leczenie wymaga wielospecjalistycznego konsylium pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. n. med. Sergiuszem Nawrockim, specjalistą radioterapii onkologicznej.

Panie Profesorze, w ostatnim czasie pojawiło się kilka nowych leków na raka płuca, z czego niektóre doczekały się również w Polsce refundacji. Jednak w tym obszarze wciąż wielu pacjentów pozostaje bez dostępu do nowoczesnych terapii. Mam tu na myśli chorych z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym niedrobnokomórkowm rakiem płuca, NDRP w III stadium. A jest to grupa wcale niemała, bo stanowi ok. 30 proc. wszystkich przypadków NDRP. Jakie oni mają szanse na przeżycie?

Istotnie w przypadku tej grupy chorych, z rakiem nieoperacyjnym, do tej pory nie mieliśmy wielu możliwości, jeżeli mówimy o nowych lekach. Radio-, chemioterapia, w różnych kombinacjach, skojarzeniach ? to wszystko. A choć dzisiejsza radioterapia różni się od tej sprzed lat, jest bardziej precyzyjna, jak np. radioterapia stereotaktyczna, to jednak dla wielu chorych te terapie okazywały się mało skuteczne, np. z powodu znacznej wielkości lub przylegania guza do dużych naczyń.

Dziś łączenie radioterapii z chemioterapią to standard, jak to wygląda w przypadku chorych w III stadium NDRP?

Obecnym standardem jest radykalna jednoczasowa radiochemioterapia. Najczęściej jest to jednak leczenie sekwencyjne, które ma niższą skuteczność niż terapia jednoczasowa. Na taki stan rzeczy ma wpływ wiele czynników. Trudniejszy organizacyjny dostęp do radiochemioterapii jednoczasowej jest spowodowany głównie warunkami w placówkach medycznych, uniemożliwiającymi takie postępowanie. Nie bez znaczenia jest też stan pacjenta. Ponieważ rak rozpoznawany jest zbyt późno, guz może być zbyt duży, więc leczenie może stwarzać duże ryzyko powikłań przy małej szansie wyleczenia. Zwłaszcza że chorzy najczęściej mają wiele chorób współistniejących, które mogą stanowić przeciwwskazanie do takiego leczenia. Jednoczesną radiochemioterapię otrzymuje u nas ok. 20-30 proc. pacjentów w III stadium zaawansowania NDRP.

Powiedział Pan, że do tej pory chorzy z  miejscowo zaawansowanym NDRP nie mieli szans na nowoczesne leczenie. To znaczy, że teraz takie szanse się pojawiły?

Tak, ponieważ nowe leki, np. immunoterapia, były badane w bardziej zaawansowanym stadium choroby, gdy chorzy mieli już stwierdzone przerzuty odlegle. Na szczęście okazało się, że można z powodzeniem dodać immunoterapię do radiochemioterapii. Obecnie możemy zastosować przeciwciało monoklonalne, które zdecydowanie poprawia skuteczność leczenia w populacji chorych na raka płuca w III stopniu zaawansowania, bez progresji choroby, po radiochemioterapii.

Tak więc mamy odpowiedź na pytanie: radykalna radiochemioterapia ? i co dalej?

Otóż to. Dalej immunoterapia, bo jej potencjał jest tu ogromny. Cel takiego leczenia jest oczywisty ? zmniejszenie ryzyka rozwoju przerzutów odległych. A badania kliniczne, szczególnie badanie PACIFIC, wykazały, że durwalumab, bo o ten lek chodzi, istotnie wydłuża przeżycie całkowite i czas wolny od progresji choroby. Nadal trwają badania nad zastosowaniem durwalumabu w innych kombinacjach z radioterapią i chemioterapią oraz chirurgią.

Taka terapia, z wykorzystaniem tego przeciwciała monoklonalnego, nie jest jednak dostępna dla polskich pacjentów, a przynajmniej nie dla każdego chorego, dla którego byłaby wskazana?

Dostęp do niej istotnie jest utrudniony. Terapia ta nie jest na razie refundowana przez NFZ i w związku z tym jest niedostępna dla wielu chorych. Można ubiegać się o nią w ramach programu rozszerzonego dostępu, co nie jest łatwe z powodów organizacyjnych.

Jak Pan Profesor widzi leczenie chorych na raka płuca, nie tylko tej grupy, o której mówimy, powiedzmy, za pięć lat? Czy np. zniknie chirurgia raka płuca?

Tak, to całkiem możliwe. Sposób leczenia może się bardzo zmienić, będą nowe metody, łączenie znanych nam i nowatorskich terapii, immunoterapia może stać się standardem u wszystkich chorych, nawet tych operacyjnych. Ale radioterapia się utrzyma, bo sama w sobie stanowi silne pobudzenie układu odpornościowego, więc myślę, że ten efekt synergii będzie wykorzystywany. Niewykluczone jest też skuteczne połączenie immunoterapii i chirurgii.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Radykalna radiochemioterapia w NDRP ? i co dalej? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Jerzym Kowalczykiem z Kliniki Hematologii, Onkologii i Transplantologii Dziecięcej w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym UM w Lublinie.

Czy najczęstszą przyczyną zarostowej choroby żył wątroby jest wysoka dawka chemioterapii, podawana w procesie transplantacji szpiku kostnego?

Na początku istotne wyjaśnienie: choroba zarostowa żył wątroby (VOD) to nazwa historyczna, obecnie staramy się mówić o zespole niedrożności zatokowej wątroby (SOS). Tak według aktualnie obowiązującej nomenklatury powinniśmy nazywać tę chorobę.

Jest ona stosunkowo rzadka, ale w niektórych sytuacjach klinicznych występuje dość często, np. po transplantacjach komórek krwiotwórczych. Ocenia się, że średnio pojawia się u ok. 14 proc. tych pacjentów. Ogółem w populacji osób dorosłych ten problem występuje u 8 do 10 proc. leczonych pacjentów, u dzieci zespół ten pojawia się 2-3 razy częściej, czyli w 20, a nawet 30 proc.

I również jest efektem chemioterapii?

Otóż sama megachemioterapia z przeszczepieniem autologicznym komórek krwiotwórczych u dzieci prowadzi do wspomnianego powikłania często, jednak ten rodzaj przeszczepienia wykonuje się w populacji pediatrycznej stosunkowo rzadko, np. w przypadku rozpoznania nerwiaka płodowego (neuroblastoma) lub guza Ewinga. Natomiast najczęściej zespół niedrożności zatokowej wątroby związany jest z przygotowaniem do alogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych, a konkretnie ze schematem kondycjonującym, czyli niszczącym chory szpik przed samą transplantacją. Leki, które w tym procesie są najgroźniejsze, to busulfan, cyklofosfamid, melfalan, ale przede wszystkim radioterapia, która dość często wywołuje reakcje prowadzące do powikłań.

Czy tylko wymienione czynniki mają wpływ na powstanie zespołu niedrożności zatokowej wątroby?

Okazuje się, że podobnie działa wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi stosowanymi w terapii niektórych nowotworów, jak gemtuzumab oraz inotuzumab, sprzężonymi z pewną toksyną. W takim przypadku ryzyko wystąpienia niedrożności zatokowej wątroby znacznie wzrasta. Mają też znaczenie predyspozycje genetyczne. Dość często ten problem widzimy u niemowląt i dzieci z osteopetrozą (wrodzoną łamliwością kości), z rodzinnym zespołem hemofagocytarnym. Ryzyko choroby zwiększa się też u dzieci, które otrzymują chemioterapię z aktynomycyną, np. w nowotworach nerek, mięsakach tkanek miękkich, co zwiększa predyspozycję do choroby. Jak widać, czynników, które mogą wywołać chorobę mamy sporo, jednak największą grupę z tym problemem stanowią chorzy przygotowywani do transplantacji i w okresie potransplantacyjnym.

Czy problem w Polsce narasta?

Mamy w Polsce coraz większą liczbę przeszczepień, a co za tym idzie, rośnie liczba pacjentów, u których stwierdza się niedrożność zatokową wątroby. Na ten stan wpływa lepsza, bardziej pogłębiona diagnostyka. Dawniej tacy pacjenci ginęli, a my nawet nie znaliśmy tego powodu. Obecnie jesteśmy mądrzejsi, potrafimy szybciej i dokładniej ustalić rozpoznanie i wdrożyć leczenie.

Jakie mogą być konsekwencje nieleczonej lub źle rozpoznanej VOD/SOS?

Pamiętajmy, że jest to choroba zagrażająca życiu. Jej patogeneza polega na tym, że w wyniku przyjmowania chemioterapeutyków dochodzi do uszkodzenia komórek endotelialnych zatok wątrobowych, ale również i samych hepatocytów. Komórki endotelialne utrzymują w wątrobie równowagę pomiędzy czynnikami pro- i antyzakrzepowymi. Gdy jej zabraknie, dochodzi do zaburzeń hemostazy w zatokach. Uwalniają się liczne cytokiny prozapalne, które uszkadzają wyściółkę zatok, tworzonych przez komórki endotelialne. W tej sytuacji dochodzi do wynaczynienia krwi, erytrocytów, leukocytów i trombocytów, tworzą się mikrozakrzepy, uniemożliwiające normalny przepływ krwi w zatokach wątrobowych. A to z kolei skutkuje nadciśnieniem w obrębie żyły wrotnej, zamknięciem końcowych żył wątrobowych, a w ostateczności niewydolnością wielonarządową. Śmiertelność w tym zespole jest bardzo wysoka.

Czy lekarz jest w stanie rozpoznać tę chorobę? Jaką należy wdrożyć diagnostykę?

Zazwyczaj nie są to pacjenci podstawowej opieki zdrowotnej, ale leczeni w poradniach wysokospecjalistycznych lub na oddziałach przeszczepowych, hematologicznych, na których prowadzona terapia może do takiej sytuacji doprowadzić. Ich personel powinien zdawać sobie sprawę z konsekwencji terapii i możliwości wystąpienia takiego powikłania.

Objawami niedrożności zatokowej wątroby jest powiększanie się wątroby, ból w jej okolicach, przyrost masy ciała, wzrost stężenia bilirubiny. Według aktualnie obowiązujących kryteriów już nawet 2-proc. przyrost masy ciała w ciągu kilku dni kwalifikuje do podejrzenia takiego zespołu. Przyrost masy ciała jest spowodowany zatrzymaniem płynów w organizmie, może nawet pojawić się wodobrzusze. Ale najważniejszy czynnik to narastanie bilirubiny. Jeśli stężenie bilirubiny w surowicy krwi u dziecka (ryzyko SOS) zaczyna stopniowo wzrastać i po 72 godzinach osiąga 2 mg/dl, możemy mówić o rozpoznaniu zespołu niedrożności zatokowej wątroby. Najczęściej powstaje on w ciągu pierwszych trzech tygodni po przeszczepieniu. U 20 proc. pacjentów zdarza się później. Istotne staje się wtedy natychmiastowe włączenie odpowiedniego leczenia.

Jakimi opcjami dysponują obecnie lekarze?

Światowe i europejskie organizacje zajmujące się przeszczepianiem szpiku wydały specjalne rekomendacje dla dzieci o włączeniu leku defibrotide, podawanego dożylnie. Ma on udowodnione zarówno działanie zapobiegające występowaniu zespołu niedrożności zatokowej wątroby, jak i znaczenie lecznicze. Zwiększa rozpad zmian zakrzepowych w drobnych naczyniach i chroni komórki wyściełające naczynia krwionośne. Należy go włączyć do terapii w momencie, gdy pojawiają się pierwsze objawy. U większości pacjentów udaje się zahamować ten proces.

Leczenie jest drogie, jak wygląda kwalifikacja do terapii?

Z pediatrycznego punktu widzenia, jeżeli dziecko wymaga takiego leczenia, to oczywiście lek dostaje, bo praktycznie to jedyna opcja terapeutyczna. Były podejmowane próby podawania wysokich dawek kortykosteroidów, ale osiągnięty w ten sposób efekt był co najwyżej wspomagający.

Początkowo w chorobie mamy łagodny zespół, potem średnio ciężki, który bardzo szybko przechodzi w postać ciężką, powodując zagrożenie wystąpienia niewydolności wielonarządowej. Gdy po wystąpieniu objawów jesteśmy w stanie natychmiast wprowadzić defibrotide, szanse ustąpienia tego zespołu są znaczne. Nie możemy więc oglądać się na koszty. Z tego, co wiem, lek jest dostępny na oddziałach pediatrycznych.

Czy dla tych chorych są dostępne inne innowacyjne technologie ratujące życie?

Aby zapobiec uszkodzeniom wielonarządowym, gdy dochodzi do zakrzepicy i wzrostu ciśnienia w obrębie żyły wrotnej, a cały układ tej żyły przestaje funkcjonować, jest możliwość zakładania przezszyjnych wewnątrzwątrobowych zespoleń (TIPS, Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt). Radiolodzy zabiegowi wprowadzają przez szyję cewnik, który dochodzi do żyły wrotnej. Powstaje w ten sposób zespolenie między żyłą wątrobową a wrotną, omijające zablokowane miejsce.

Ostatecznie można też przeprowadzić transplantację wątroby, co jednak nie u każdego chorego jest możliwe. Dlatego nie powinno się dopuszczać do postaci ciężkiej tego zespołu tam, gdzie możliwe jest jeszcze leczenie zachowawcze.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Przeszczepienie komórek krwiotwórczych a niedrożność zatokowa wątroby pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. Markiem Wojtukiewiczem, kierownikiem Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku i ordynatorem Oddziału Onkologii Klinicznej z Pododdziałem Chemioterapii Dziennej Białostockiego Centrum Onkologii, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Rak jelita grubego to drugi pod względem umieralności nowotwór w Polsce. Co można by zrobić, aby ograniczyć śmiertelność z jego powodu?

To nie tylko drugi nowotwór pod względem umieralności, ale też drugi pod względem częstości zachorowań. Tak jest również w Europie. Rak jelita grubego częściej występuje w krajach dobrobytu, gdzie ludzie żyją dostatnio.

Czyli styl życia ma największy wpływ na zachorowanie?

To jedna z głównych przyczyn. Na nowotwór jelita grubego chorują ludzie starsi ? 85-90 proc. zachorowań dotyczy osób po 60. roku życia, a zaledwie 1,5 proc. ? przed 40. rokiem życia. To jednak się zmienia, w najbliższych latach zachorowalność wśród ludzi młodych ma zwiększyć się o 90 proc. Można za to winić niezdrowy tryb życia. Jest kilka przyczyn raka jelita grubego, z którymi na szczęście możemy walczyć. To niewłaściwa dieta, która zwiększa bardzo istotnie ryzyko zachorowania na ten nowotwór: zawierająca tłuszcze zwierzęce, mięso czerwone, małą ilość błonnika. Drugim czynnikiem ryzyka jest brak ruchu. Kolejne to: otyłość lub nadwaga, palenie papierosów, picie alkoholu. Są również pewne czynniki genetyczne, które predysponują do rozwoju tego nowotworu, np. polipowatość rodzinna, zespół Lyncha, a także choroby zapalne jelit, np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, ale także cukrzyca, uprzednio przebyte choroby nowotworowe, etc.

Wprowadzenie badań przesiewowych, takich jak kolonoskopia, daje szansę na wcześniejsze wykrycie, ale też uniknięcie zachorowania?

Na tysiąc wykonanych kolonoskopii można zapobiec około 30 zachorowaniom na raka jelita grubego, czyli jest to metoda bardzo efektywna. Z badań przesiewowych płyną istotne korzyści i w tym tkwi jeden z najistotniejszych kluczy do sukcesu. Raki jelita grubego rozwijają się na podłożu polipów. Proces rozwoju raka trwa od 7 do 12 lat. Ustalono, że ok. 95-100 proc. raków jelita grubego rozwija się z polipów, przy czym ok. 10 proc. polipów przekształci się w raka. Trzeba pamiętać, że polipy są wykrywane w badaniach kolonoskopowych u mniej więcej 25 proc. osób, które poddają się tym badaniom, a są w wieku powyżej 50 lat. W czasie badania może być usunięty nie tylko polip, ale nawet niewielki rak, który jest w polipie. Kolonoskopia jest procedurą zarówno diagnostyczną, jak i profilaktyczną, a niekiedy także leczniczą.

U 25 proc. pacjentów rak jelita grubego jest rozpoznawany dopiero, gdy pojawią się przerzuty. Jak wtedy można pomóc?

Jeśli kolonoskopia jest wykonywana w programie badań przesiewowych, to wykrywalność raków we wczesnym stadium zaawansowania (stadium I albo II) wynosi ok. 75 proc. Czyli ? wykrytych nowotworów jest w pierwszych stadiach, kiedy nie było jeszcze żadnych objawów. Badania przesiewowe są przeznaczone dla osób, u których nie ma objawów. Przeżycia w przypadku zaawansowania wczesnego (stadium zero) są zupełnie inne niż w przypadku nowotworów zaawansowanych. Pięć lat przeżywa 100 proc. pacjentów.

Jest pięć stadiów zaawansowania klinicznego raka jelita grubego, wliczając stadium zero. W stadium pierwszym, okres 5 lat przeżywa od ok. 85 do 100 proc. chorych. Z kolei w stadium drugim ? od ok. 50 do 80 proc. chorych. Jeżeli choroba jest rozsiana, czyli jest to stadium czwarte, wówczas 5 lat przeżywa mniej niż 5 proc. chorych. Dlatego tak ważne jest wczesne wyrycie nowotworu. W Polsce mamy świetny, wręcz modelowy, program badań przesiewowych, niestety korzysta z niego mniej niż 20 proc. osób uprawnionych do kolonoskopii.

Wczesny nowotwór można usunąć chirurgicznie. A jeśli są już odległe przerzuty?

Jeżeli są odległe przerzuty, również można stosować leczenie chirurgiczne, podobnie jak radioterapię, jednak tylko jako leczenie paliatywne, natomiast podstawową metodą leczenia jest terapia systemowa, czyli chemioterapia, albo połączenie jej z leczeniem ukierunkowanym na cele molekularne, z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych.

Jakie w tej chwili są możliwości leczenia w Polsce zaawansowanego raka jelita grubego?

Od mniej więcej półtora roku możliwości leczenia w tym zakresie poprawiły się dość znacznie, dzięki zmianom dokonanym w programie lekowym. Aktualnie chorzy mają dostęp do leków ukierunkowanych na cele molekularne w pierwszej i drugiej linii leczenia. Obecnie do wyboru są trzy preparaty w pierwszej linii leczenia ? dwa przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi czynnika wzrostu naskórka (EGFR) ? cetuksymab i panitumumab ? i jedno przeciwciało przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń, czyli przeciwko VEGF ? bewacyzumab. W drugiej linii z kolei mamy do dyspozycji leczenie antyangiogenne. Dostępne są dwa preparaty ? wspomniany wcześniej bewacyzumab oraz preparat, który jest białkiem fuzyjnym, składającym się z zewnątrzkomórkowych domen receptorów typu 1 i 2 dla VEGF połączonych z fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny (preparat ten wiąże się z cząsteczkami VEGF i nie zezwala na ich interakcję z natywnymi receptorami). W nowotworze, na skutek wytworzenia nieprawidłowych (zarówno pod względem morfologicznym, jak i czynnościowym) naczyń dochodzi do wzrostu ciśnienia wewnątrztkankowego, w związku z czym leki, a w szczególności substancje wielkocząsteczkowe, nie mogą dostać się do komórek nowotworowych i ich zniszczyć. Zastosowanie leków antyangiogennych umożliwia zmniejszenie ciśnienia wewnątrztkankowego w guzie i tym samym skuteczniejsze leczenie.

Tak więc w Polsce możliwe jest zastosowanie leczenia ukierunkowanego na cele molekularne w pierwszej i drugiej linii zaawansowanego raka jelita grubego ? z pewnymi restrykcjami, które wynikają z konstrukcji programów lekowych. Nie ma natomiast dostępności do nowych leków w trzeciej i czwartej linii terapii.

Czyli to są chorzy po drugim nawrocie choroby? W jakim są stanie ogólnym?

Tak, to są albo chorzy po drugim nawrocie choroby, albo tacy pacjenci, u których progresja choroby pojawiła się już w trakcie leczenia drugiej linii. Dla tych chorych potrzebny jest lek o innym mechanizmie działania. Dwa takie leki są dostępne: pierwszy to regorafenib, a drugi to połączenie dwóch substancji: triflurydyny i tipiracylu.

Wytyczne europejskich i światowych towarzystw naukowych zalecają stosowanie w trzeciej i czwartej linii leczenia preparatu zawierającego triflurydynę i tipiracyl, przy czym lekiem działającym jest triflurydyna, a tipiracyl jest substancją, która hamuje enzym rozkładający triflurydunę i tym samym wydłuża okres półtrwania tego leku, a zatem umożliwia dłuższe działanie leku i większy efekt przeciwnowotworowy. Te leki są dostępne w krajach zachodnich, niestety nie w Polsce.

Jeśli zaś chodzi o stan ogólny pacjentów, to coraz więcej spośród tych, którym moglibyśmy zaproponować trzeci etap leczenia, jest w bardzo dobrym stanie ogólnym i kwalifikowałoby się do leczenia. To osoby, które często mogą pracować, spełniać wszystkie funkcje w otoczeniu zawodowym, w środowisku i w rodzinie. Bardzo ważne jest to, że te preparaty są stosowane doustnie, dlatego chorzy mogliby normalnie funkcjonować, pracować. Niestety, w Polsce to nie jest możliwe, bo preparaty wciąż nie są refundowane. Coraz więcej chorych wie o tym, że w krajach zachodnich takie leczenie jest dostępne, natomiast w Polsce niestety nie. Konsekwencje wynikające z braku dostępu do takiej terapii są bardzo niekorzystne dla społeczeństwa, rodzin pacjentów, a przede wszystkim dla nich samych.

Wspomniał Pan, że leki w trzeciej i czwartej linii powinny być lekami o innym mechanizmie działania. A czy mógłby Pan powiedzieć, czym działanie tych leków różni się od zastosowanych na wcześniejszym etapie leczenia?

Regorafenib jest inhibitorem wielu kinaz, to lek podobny do innego preparatu, produkowanego przez tą samą firmę, sorafenibu. Natomiast ten drugi preparat, złożony, to połączenie triflurydyny i tipiracylu. Lek ten wbudowuje się do DNA nowotworu, w związku z czym zmniejsza się proliferacja komórek nowotworowych i nowotwór nie rośnie tak dynamicznie, jakby to wynikało z jego biologii. Triflurydyna/tipiracyl bezpośrednio hamuje wzrost guza i opóźnia progresję choroby. Ten lek jest bardzo potrzebny w codziennej praktyce klinicznej. Dodatkowo, jest dobrze tolerowany przez chorych, jest stosowany doustnie, a jego zastosowanie przekłada się na wskaźniki przeżycia. Wydłuża on bowiem czas przeżycia całkowitego i przeżycia bez progresji choroby, a także czas do pogorszenia się stanu ogólnego chorego. Często leki onkologiczne mają silnie wyrażone działania uboczne ? w tym przypadku silnych działań ubocznych niemal nie ma. Prawie 30 proc. chorych leczonych tym preparatem przeżywa rok, a warto zauważyć, że nie byli oni nim leczeni w trzeciej linii, tylko częstokroć w czwartej, piątej linii terapii, byli to więc chorzy intensywnie przeleczeni. Część chorych żyje jeszcze dłużej.

Czy dzięki nowoczesnym lekom i kolejnym liniom leczenia jest szansa, że nawet ten rozsiany rak staje się powoli chorobą przewlekłą?

Generalnie paradygmat leczenia onkologicznego zmienił się w ostatnich 10 latach. W przypadku choroby zaawansowanej nie chodzi już o zniszczenie wszystkich komórek nowotworowych, tylko o to, żeby organizm osoby chorej mógł w pewien sposób koegzystować z nowotworem. Niekoniecznie więc oczekujemy całkowitej remisji, czyli cofnięcia się wszystkich zmian, czy też częściowej remisji ? chociaż oczywiście tego pożądamy. Nawet stabilizacja choroby, czyli brak progresji, jest bardzo dobrym efektem. Prof. Judah Folkman, nieżyjący już twórca koncepcji angiogenezy i leczenia antyangiogennego, powiedział kiedyś, że nowotwory da się leczyć tak, jak choroby przewlekłe, np. nadciśnienie tętnicze czy cukrzycę. Artykuł miał tytuł ?Cancer without disease? czyli ?Rak bez choroby?. Oczywiście nie jest to stan ?bez choroby?, jednak należy zmienić nastawienie do leczenia nowotworów. Raka nie musimy usunąć, być może wystarczy stworzyć taką możliwość, żeby on się nie rozrastał. Chodzi o to, żeby na którymś etapie zahamować rozwój nowotworu. Oczywiście najlepsze byłoby wyeliminowanie nowotworu, jeśli jednak to nie jest możliwe, to celem staje się zatrzymanie postępu choroby nowotworowej, by człowiek mógł z nowotworem żyć przez lata, normalnie pracować, pełnić funkcje w rodzinie i jednocześnie się leczyć. Taka koncepcja przyświeca w tej chwili leczeniu ukierunkowanemu na cele molekularne. Kolejne opcje leczenia raka jelita grubego dają pacjentom szansę na dłuższe życie i dobrą jego jakość, dlatego niezwykle ważne jest to, żeby chorzy mogli z nich skorzystać.

Artykuł Rak bez choroby pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rak jelita grubego jest drugim po raku płuca najczęściej występującym nowotworem w Polsce. Mimo że liczba zachorowań naszym kraju rośnie, to dzięki nowym terapiom rak jelita grubego staje się chorobą przewlekłą. Czy pacjenci w Polsce mają dostęp do takich terapii, które umożliwiają przedłużanie życia oraz życie w dobrej jakości nawet z zaawansowanym rakiem jelita grubego?

Trzeba wybrać taką terapię, która pozwoli pacjentom być aktywnym

Prof. Maciej Krzakowski | krajowy konsultant w dziedzinie onkologii klinicznej

U większości chorych na raka jelita grubego kuracja zaczyna się od leczenia chirurgicznego, po którym u znacznej części z nich konieczne jest leczenie systemowe, stosowanie chemioterapii uzupełniającej, adiuwantowej. To jest pierwszy kontakt z leczeniem farmakologicznym. Jeżeli u chorego po jakimś czasie dochodzi do nawrotu choroby, to mówimy o pierwszej linii leczenia systemowego zaawansowanego nowotworu. Należy więc rozróżnić leczenie adiuwantowe od pojęcia ?pierwsza linia leczenia?, które odnosi się do pierwszego zastosowania chemioterapii w zaawansowanym stadium choroby. Po jakimś czasie od pierwszej linii leczenia może dojść do progresji. Wtedy mówimy o drugiej linii leczenia, czyli kolejnym zastosowaniu chemioterapii bądź chemioterapii skojarzonej z nowoczesnymi przeciwciałami. Do tego momentu pacjenci są zaopiekowani ? leczenie jest im zapewnione i to w bardzo dobrym stopniu, bo w pierwszej linii mamy chemioterapię, ale możemy ją kojarzyć ze wszystkimi przeciwciałami monoklonalnymi, które w tej chwili mają naukowo udowodnioną wartość. Jesteśmy w stanie wyszczególnić odpowiednie grupy i do nich dopasować leczenie. W drugiej linii też mamy chemioterapię, którą można stosować samodzielnie lub w skojarzeniu z lekami celowanymi. Natomiast problemem jest trzecia linia leczenia. To niekoniecznie musi być chemioterapia, dlatego że część tych chorych ma następstwa wcześniejszego leczenia lub stan ogólnie gorszy w wyniku samej choroby. Są w tej chwili zarejestrowane opcje, które można rozważać w trzeciej linii leczenia, zarejestrowane oczywiście w UE, nadal nierefundowane, w stosunku do których toczą się negocjacje.

W obrazie obecnego programu lekowego mamy trzy linie leczenia, sekwencyjnego stosowania różnych leków. To ogromny postęp. W przypadku każdego nowotworu, ale w szczególności takiego, w którym następna linia może być rozważana, trzeba brać pod uwagę nie tylko aktywność mierzoną odsetkiem odpowiedzi czy medianą przeżycia, ale również wpływ na jakość życia chorych. Trzeba pamiętać, że to są stosunkowo młodzi ludzie, którzy mogą być też aktywni zawodowo. I trzeba wybrać takie postępowanie, które pozwoli im tę aktywność utrzymać. Pojęcie jakości życia zostało wprowadzone do medycyny i onkologii ponad 50 lat temu, ale od pewnego momentu stanowi nieodłączny element decyzji rejestracyjnej oraz całościowego określenia rzeczywistej wartości dodanej leku. Tutaj mamy taką sytuację. Ta opcja ma stosunkowo niewielką toksyczność, w związku z tym negatywny wpływ na jakość życia jest niewielki.

Leczenie raka jelita grubego jest priorytetem

Iwona Kasprzyk | dyrektor Departamentu Gospodarki Lekami NFZ

Leczenie raka jelita grubego jest programem lekowym, który zajmuje czwartą pozycję wydatkową jeśli chodzi o NFZ. To oznacza, że przeznaczamy bardzo duże kwoty środków finansowych na terapie lekowe u tych pacjentów. W 2018 roku te wydatki sięgną około 170 milionów złotych, więc z perspektywy płatnika publicznego widać, że to jest priorytet. Owszem, część pacjentów zostaje bez terapii, ale taki problem mamy też w innych jednostkach chorobowych. Aby wyasygnować środki na to, żeby zapewnić leczenie pacjentom, którzy pozostają bez terapii w tym schorzeniu czy też np. w raku nerki, trzeba podjąć kompleksowe działania mające na celu patrzenie na system jako całość.

Jeżeli podejmujemy działania np. w obszarze raka piersi, które przyczyniają się do tego, że większość pacjentów jest leczona nie tylko w programach leczenia raka piersi, ale także w innych, jako płatnik publiczny oczekujemy wsparcia ze strony ekspertów i lekarzy, ponieważ spotykamy się z głosami, że te działania są przeciwko pacjentom. Ale to są działania nakierowane na to, by pacjentom umożliwić właśnie leczenie w dalszych liniach leczenia, chociażby w raku jelita grubego, bądź też w raku nerki, gdzie pacjenci pozostają, w obecnym kształcie programu lekowego bez opcji terapeutycznych po jednym z preparatów. Apelowałabym, aby środowisko skonsolidowało się z nami w sensie działań, które my podejmujemy, a mających na celu prowadzenie oszczędności, ale bez ograniczenia dostępu do opcji terapeutycznych, tylko takich oszczędności, które promują stosowanie chociażby odpowiedników leków. Takie działanie możemy podejmować oraz takie, które przyczyni się do stworzenia przestrzeni finansowej pozwalającej włączyć nowych pacjentów do terapii w różnych programach lekowych, nie tylko w tych, na które te działania są nakierowane.

NFZ jest płatnikiem publicznym, wykonuje i realizuje pewne decyzje ministra zdrowia. Myślę, że minister, rozważając refundację poszczególnych opcji terapeutycznych, bierze pod uwagę wszystkie czynniki. Mamy sporo takich terapii przełomowych, dla których wnioski o refundacje zostały złożone do MZ oraz toczą się postępowania. Dla ministra to wyzwanie, by ważyć wszystkie korzyści.

Tak samo dla płatnika, który później musi je sfinansować. Lista priorytetów, którą ma płatnik, też jest dość długa. Oczywiście, najchętniej finansowalibyśmy terapie, które są bardzo skuteczne i przynoszą korzyści dla pacjentów, powodują ich wyleczenie. Takich terapii w nowotworach może nie ma bardzo dużo, ale rzeczywiście nastąpiła istotna zmiana jeśli chodzi o długość przeżycia. Rozmowy z pacjentami, którym nie można już zaproponować opcji terapeutycznych, są trudne, ale zawsze będziemy się z takimi borykać. Bo nieustannie będą terapie, które na przykład są dostępne w USA albo zarejestrowane w Europie, a u nas nie będą refundowane. Jest więc to chyba problem systemowy relacji pacjent ? lekarz i kwestia odbycia trudnej rozmowy. Takie trudne rozmowy mają pewnie też miejsce, kiedy mamy do czynienia z terapiami, które mogą pogorszyć jakość życia, mimo że pacjent chciałby przejść tę terapię, to jej działania niepożądane powodują, że to leczenie staje się zwyczajnie uciążliwe.

Minister ma pewnie całą listę substancji czynnych, których procesy toczą się, są zaawansowane. I on będzie decydował, które z nich będą w pierwszej kolejności najpotrzebniejsze dla pacjentów. Trzeba zwrócić uwagę na to, że są jednostki chorobowe (mam tu na myśli akurat jednostki nieonkologiczne), które nie mają przypisanej żadnej terapii i myślę, że to głównie ich mogą dotyczyć rozważania ministra zdrowia.

Chcemy, by dla chorych pojawiła się dodatkowa opcja leczenia

Dr Barbara Radecka | Opolskie Centrum Onkologii

W ostatnich kilkunastu latach przeżycie chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego wyraźnie się wydłużyło. Jeszcze dwadzieścia parę lat temu tacy chorzy żyli średnio od sześciu do dziewięciu miesięcy. Kilka lat temu dzięki wprowadzeniu nowych leków życie pacjentów zostało wydłużone do kilkunastu miesięcy. Obecnie chorzy z zaawansowanym rakiem jelita grubego żyją około trzech lat, a wielu z nich znacznie dłużej. Ten postęp jest widoczny i w dużej mierze możliwy dzięki temu, że sięgamy po nowsze terapie i dajemy chorym szanse na kolejne linie leczenia. Niestety część chorych nie dociera do kolejnych linii leczenia. Choroba przebiega u nich na tyle dynamicznie, ich ogólna kondycja biologiczna jest na tyle słaba, że część z nich kończy swoje leczenie na pierwszej linii, a część na drugiej. Ale pozostaje też pewna grupa chorych, którzy przechodzą pierwszą linię leczenia, potem drugą, mija rok, dwa, trzy lata od rozpoznania zaawansowanego raka jelita grubego i dzięki skorzystaniu z dostępnych opcji leczenia są w ciągle w dobrym stanie. I wtedy następuje moment, kiedy lekarz prowadzący musi pacjenta poinformować o wyczerpaniu opcji leczenia. To jest sytuacja, która dla tych pacjentów nie jest absolutnie akceptowalna. Mówimy o tych chorych, którzy po dwóch liniach leczenia ciągle pozostają w dobrym stanie ogólnym.

Szacunki epidemiologiczne mówią, że to około półtora tysiąca osób w skali naszego kraju. Nie jest to więc wielka grupa. Natomiast skupiamy się tutaj na takiej grupie pacjentów, którzy pomimo dwu- czy trzyletniego leczenia z powodu zaawansowanej choroby pozostają w dobrym stanie, pełnią role rodzinne i społeczne, niejednokrotnie zawodowe, bo takich chorych również mamy. Oni wiedzą, że mają zaawansowaną chorobę, ale skoro stale są leczeni, to uważają, że tak będzie dalej. Nie za bardzo akceptują to, że opcje leczenia się wyczerpały. Spotykam się z takimi pacjentami, mającymi po czterdzieści kilka lat, którzy prowadzą własną działalność gospodarczą. I nagle mamy im powiedzieć, że nie ma dla nich dalszej opcji leczenia?

W kolejnej linii leczenia dla pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego korzystamy z programu stosowania substancji triflurydyna/tipiracyl. To jest terapia doustna, do stosowania w domu. Profil tolerancji jest korzystny i dobrze opanowany. Dawkowanie tego leku jest też na tyle przyjazne, że umożliwia nam zarządzanie tą dawką, zależnie od ewentualnych objawów niepożądanych. Chorzy naprawdę dobrze znoszą to leczenie, nie kończą go z powodu działań niepożądanych. Tak się praktycznie nie dzieje. Każdy, kto jest onkologiem, chociażby z dwuletnim stażem pracy, odbył wiele trudnych rozmów z pacjentem, to nasz powszedni i specyfika tej specjalizacji. Z drugiej strony chorzy są coraz bardziej świadomi i wiedzą, jakie są dostępne terapie, zadają więc coraz bardziej celowane pytania. Oczywiście, dyskutujemy o tym, jakie są możliwości poszerzenia opcji, natomiast mamy świadomość, czym dysponujemy. I możemy, oczywiście, chorym w jasny sposób tę informację przekazywać. Na pewno chcielibyśmy, żeby dla tej wąskiej grupy chorych pojawiła się dodatkowa opcja leczenia.

Chciałabym oddemonizować obraz pacjenta z zaawansowanym rakiem jelita grubego, leczonego przez dłuższy czas, bo on często w przestrzeni publicznej kojarzy się jako ktoś, kto wymaga stałej opieki, nie rokuje, dla kogo, uważamy, że kosztowne leczenie jest nie na miejscu. Takim chorym może być np. osoba siedząca z nami przy stole.

Opracowano na podstawie debaty Medexpressu ?Chorzy na raka jelita chcą się leczyć i żyć aktywnie?

Artykuł Postęp w leczeniu raka jelita grubego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. n. med. Piotrem Marczyńskim, specjalistą urologiem i chirurgiem, ordynatorem Oddziału Urologii Szpitala Praskiego pod wezwaniem Przemienienia Pańskiego w Warszawie.

Czy rak jądra jest nowotworem niebezpiecznym?

Rak jądra stanowi ok. 1 proc. nowotworów złośliwych u dorosłych mężczyzn. Jest jednym z najczęstszych nowotworów u chłopców i młodych mężczyzn. Trzeba jednak pamiętać, że w tej grupie wiekowej jest w ogóle bardzo mało zachorowań na nowotwory złośliwe. W latach 70. i 80. XX w. dokonał się olbrzymi przełom w jego leczeniu. Zawdzięczamy go panu profesorowi Grzegorzowi Madejowi, który był założycielem i pierwszym kierownikiem Kliniki Nowotworów Układu Moczowego Centrum Onkologii w Warszawie. Jego pasją i jednocześnie misją było wprowadzenie w Polsce nowoczesnego leczenia raka jądra, co mu się udało. Do czasu wprowadzenia radioterapii, a następnie chemioterapii, rak, który wyszedł poza jądro, prowadził nieuchronnie do szybkiego zgonu pacjenta. W tej chwili jest jednym z nowotworów o największej wyleczalności. Oczywiście procent wyleczeń jest zależny od stopnia zaawansowania klinicznego, który lokuje pacjenta w jednej z grup prognostycznych. Niemniej nawet w najgorszej z tych grup mówimy o ok. 50 proc. wyleczeń, natomiast przy niskim stopniu zaawansowania ilość zgonów w obserwowanej grupie jest nie większa niż w kontrolnej grupie mężczyzn w tym samym wieku. Wcześnie wykryty rak jądra daje odsetek wyleczeń zbliżający się coraz bardziej do stu. Jeśli jednak choroba wyjdzie poza jądro, wymaga intensywnego skojarzonego leczenia.

Z czym związane jest wczesne wykrycie?

Każdy niepokój związany z jądrem powinien skłaniać pacjenta do kontaktu z lekarzem. Przed kilku laty jednak była pewna histeria medialna i mnóstwo młodych mężczyzn zgłaszało się na profilaktyczną wizytę do urologa. To jest epidemiologicznie nieuzasadnione. Jest to tak rzadki nowotwór, że badania przesiewowe populacyjne nie są rekomendowane. Nie ma dla nich uzasadnienia. Jednak wykrycie zmiany w jądrze, w obrębie moszny, powinno skłonić do wizyty u lekarza. Oczywiście w większości, ok. 90 proc., będą to zmiany łagodne w drogach nasiennych, w najądrzach czy w powłokach moszny, ale niektóre z nich mogą okazać się zmianami rozrostowymi w samym jądrze. Zdarza się też dosyć rzadko, że guz w jądrze nie jest wyczuwalny. Dopiero kiedy choroba staje się przerzutowa, znajdujemy guz jądra w badaniach obrazowych. I tutaj uwaga ? zdarza się to coraz rzadziej, ale jednak się zdarza, że dochodzi do przeoczenia przez personel medyczny guza jądra u pacjentów z przerzutową chorobą nowotworową. Jeżeli młody mężczyzna ma nowotwór w obrębie brzucha, to w pierwszej kolejności trzeba mu zbadać jądra, ponieważ jest to najbardziej prawdopodobny punkt wyjścia nowotworu. Nie powinno dochodzić do sytuacji, w której ktoś jest leczony operacyjnie, a uzyskiwany materiał z przestrzeni zaotrzewnowej potwierdza raka zarodkowego i dopiero wtedy się bada jądra. Badanie jąder jest tanie, proste. W każdej placówce szpitalnej możliwe jest przeprowadzenie badania USG, które jest podstawowym badaniem obrazowym jąder. W XXI wieku nie powinno się zdarzyć przeoczenie tego nowotworu.

Kto z tych młodych mężczyzn powinien zwrócić szczególną uwagę na stan jąder? Chodzi oczywiście o osoby o zwiększonym ryzyku zachorowania.

Czynnikiem ryzyka jest niewątpliwie niezstąpienie jąder, wnętrostwo, również gdy było zoperowane, czyli jeśli jądro zostało sprowadzone do moszny. Zwłaszcza gdy odbyło się to po 3. roku życia. Zmiany odczuwane przez takie osoby powinny szczególnie zaniepokoić. Rzadko, ale zdarza się również rodzinne występowanie raka jądra.

Rak jądra to, podobnie jak nowotwór gruczołu krokowego, męski nowotwór. Mężczyźni niechętnie zgłaszają się do lekarza, mają opory przed badaniem.

Na szczęście, jak obserwuję, te opory są coraz mniejsze. To oczywiście nadal się zdarza. Świadomość zdrowotna naszego społeczeństwa wciąż jest zbyt mała, a przestrzeń tabu od pępka do kolan nie dotyczy tylko medycyny. Tymczasem badanie jądra jest takim samym badaniem lekarskim jak badanie dowolnego innego narządu. Jądra są szczególnie łatwe w ocenie, ponieważ są dostępne badaniom palpacyjnym przez skórę moszny. Coraz rzadziej jednak widzimy pacjentów, którzy się wstydzą. Natomiast wielu poniosło olbrzymie konsekwencje zdrowotne tego, że przegapili problem. Dotyczy to zwykle chłopców. W ich przypadku ważny jest pewien poziom czujności rodziców. Oczywiście nie namawiam nikogo, żeby badał jądra swoim dzieciom, natomiast jeśli chłopiec zachowuje się dziwnie, często widać to nawet po sposobie chodzenia, to trzeba porozmawiać. Jeśli w rodzinie jest to temat tabu, to zahamowania młodego człowieka mogą być jeszcze większe. Natomiast raz jeszcze podkreślam, że jest to bardzo rzadki nowotwór i wywieranie presji, żeby kontrolować, jest nieuzasadnione.

Jak wygląda leczenie nowotworów jądra?

Zabieg diagnostyczno-leczniczy, usunięcie jądra przez kanał pachwinowy to jest początek. Jeżeli choroba jest ograniczona do jądra, jeżeli nie ma czynników dużego ryzyka wystąpienia przerzutów, to na tym etapie leczenie się kończy i pacjent trafia do programu aktywnej obserwacji. Natomiast gdy jest duże ryzyko przerzutów czy wręcz do nich dojdzie, rozpoczynamy leczenie systemowe. Dziś to przede wszystkim chemioterapia (rola radioterapii w leczeniu tych nowotworów zmniejszyła się). A w dalszej kolejności leczenie chirurgiczne ewentualnych zmian pozostałych po chemioterapii.

Nowotwór jądra dotyka w dużej mierze, chociaż oczywiście nie tylko, mężczyzn młodych, którzy mogliby mieć jeszcze dzieci. Jak wygląda np. kwestia pobrania nasienia?

Nie odraczając zabiegu usunięcia jądra, bo istotne jest jego dość szybkie wykonanie, zachęcamy naszych pacjentów, żeby przedtem zrobili badanie nasienia i na wszelki wypadek je zabezpieczyli w banku nasienia. Nie ma bowiem pewności, że druga gonada jest prawidłowa, a co ważniejsze ? po chemioterapii występują zaburzenia płodności, które mogą mieć charakter nieodwracalny. Badanie i złożenie w banku nasienia nie jest refundowane, ale też nie jest szczególnie kosztowne. Zachęcamy zwłaszcza tych pacjentów, którzy nie mają dzieci, i tych, którzy je mają, ale planują kolejne.

Jak widzi Pan rolę lekarza POZ w profilaktyce raka jądra?

To dotyczy przede wszystkim lekarzy pediatrów. U małych chłopców rutynowym elementem badania powinno być sprawdzenie, czy jądra są w mosznie. Chodzi o to, żeby w porę wychwycić przypadki niezstąpienia jąder i skierować do właściwego leczenia. Takie badanie powinno być przeprowadzane rutynowo w ramach przeglądu w określonych grupach wiekowych. Natomiast jeśli chodzi o pacjentów starszych czy dorosłych, to zalecałbym otwarte podejście do tematu. Nie ma powodu, żeby każdemu pacjentowi rutynowo badać jądra. Natomiast warto, żeby lekarz POZ miał świadomość, że gdy spotyka się u młodego mężczyzny z problemem, który dotyczy brzucha czy guzów w przestrzeni pozaotrzewnowej, to w pierwszej kolejności powinien wykluczyć punkt wyjścia z jąder. W przypadku bólu brzucha czy podbrzusza badanie jąder powinno być pierwszym elementem badania przez chirurga czy lekarza SOR. Natomiast jeśli pacjent przychodzi z kaszlem, to nie ma żadnego uzasadnienia, żeby mu przesiewowo badać jądra.

Rozmawiał Andrzej Dziurdzikowski

Artykuł Rak jądra ? nowotwór młodych mężczyzn pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W połowie kwietnia br. Pracownia Endoskopowa Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby WUM przeprowadziła dwa pierwsze w kraju zabiegi endoskopowej, endoluminalnej ablacji guzów wnęki wątroby falami radiowymi wysokiej częstotliwości (EL-RFA).

Obaj operowani chorzy to młodzi ludzie, cierpiący na zaawansowane, nieresekcyjne raki spływu dróg żółciowych typu Bismuth IV. Dotychczas stosowane leczenie paliatywne (chemioterapia i protezowanie dróg żółciowych) nie przynosiło zadowalających efektów. Z uwagi na szybką, miejscową progresję choroby, zaproponowano pacjentom endoluminalne RFA. Jest to rodzaj termoablacji, wykonywanej za pomocą elektrody wprowadzanej w miejsce zwężenia nowotworowego, przez którą aplikuje się fale radiowe wysokiej częstotliwości wytwarzane w specjalnym generatorze. W wyniku aplikacji energii dochodzi do podgrzania patologicznej tkanki, co prowadzi do martwicy i jej stopniowego oddzielania. Głębokość martwicy sięga 3-4 mm radialnie i zależy od ilości zaaplikowanej energii.

Termoablacja jest uznaną metodą paliatywnego leczenia guzów wątroby i trzustki. Do tej pory w klinice WUM stosowano dostęp śródoperacyjny i przezskórny pod kontrolą tomografii komputerowej. Dostępu takiego nie można jednak zastosować w leczeniu zwężeń w obrębie spływu dróg żółciowych lub dystalnego, śródtrzustkowego odcinka przewodu żółciowego wspólnego. Dostęp endoluminalny umożliwia aplikację energii od wnętrza zmiany, co powoduje udrożnienie dróg żółciowych, minimalizuje ryzyko uszkodzenia naczyń wnęki i innych okolicznych tkanek oraz powstania przetoki żółciowej. Taki rodzaj zabiegu wydłuża żywotność wprowadzonych protez i na dłuższy czas zabezpiecza pacjentów przed rozwojem żółtaczki zaporowej i zapalenia dróg żółciowych. Potwierdzają to liczne doniesienia naukowe w renomowanych czasopismach medycznych.

Obaj pacjenci dobrze znieśli zastosowane leczenie i opuścili klinikę bez dolegliwości. Wykonane zabiegi są pierwszymi w prospektywnym programie badawczym zaprojektowanym i prowadzonym przez zespół Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby, kierowanej przez prof. Krzysztofa Zieniewicza. Celem projektu jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa opisanej metody u pacjentów z zaawansowanymi, nieresekcyjnymi guzami wnęki wątroby.
(źródło: WUM)

Artykuł Endoluminalne RFA ? nowa metoda w paliatywnym leczeniu raka dróg żółciowych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. n. med. Robertem Kieszką z Oddziału Chorób Płuc i Gruźlicy Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego Nr 4 w Lublinie.

W jaki sposób leczy się niedrobnokomórkowego raka płuca?

Podstawowym sposobem leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) jest leczenie operacyjne. Niestety, jedynie kilkanaście procent takich pacjentów jest operowanych. Dzieje się tak dlatego, że z reguły NDRP jest rozpoznawany bardzo późno, kiedy choroba jest lokalnie zaawansowana lub uogólniona, a równolegle u tej grupy pacjentów występują inne choroby odtytoniowe, np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, które ograniczając rezerwy oddechowe, uniemożliwiają wykonanie zabiegu operacyjnego. Jeśli leczenie operacyjne jest niemożliwe do przeprowadzenia, to stosuje się chemioterapię, radioterapię, leczenie celowane molekularnie lub immunoterapię.

Nowoczesne terapie immunologiczne to istotny trend w onkologii. Dlaczego?

Immunoterapia to przełom w leczeniu NDRP. Leczenie to powoduje, że u części pacjentów zaawansowany NDRP staje się chorobą przewlekłą. Zaletą tego leczenia jest też korzystniejszy w porównaniu z chemioterapią profil bezpieczeństwa.

Mówi się, że choć nasz system immunologiczny jest bardzo inteligentny i z reguły radzi sobie z wieloma zagrożeniami, pozostaje bezsilny wobec nowotworu, który potrafi go oszukać. Na czym zatem polega ten przełom? Jak działają leki immunologiczne?

Nowotwór ukrywa się przed układem odpornościowym za pomocą punktów kontroli immunologicznej. Jednym z takich punktów jest system PD-1?PD-L1. Dzięki nowoczesnym terapiom immunologicznym, czyli wprowadzeniu leków, które są przeciwciałami monoklonalnymi, blokującymi receptory PD-1 na limfocytach cytotoksycznych albo ligandy PD-L1 na komórce nowotworowej, nowotwór staje się nagle widoczny dla układu immunologicznego i może być niszczony przez limfocyty cytotoksyczne. Do dyspozycji mamy kilka leków tego rodzaju. W Europie i USA zarejestrowany jest niwolumab i pembrolizumab ? przeciwciała anty-PD-1 oraz atezolizumab (przeciwciało monoklonalne przeciw ligandowi PD-L1 na nowotworze). Efekt jest podobny: komórki immunologiczne zaczynają niszczyć nowotwór. Problem w tym, że oba leki, choć zarejestrowane w UE, a więc i w Polsce, nie są w naszym kraju dostępne, ponieważ nie ma ich na liście leków refundowanych.

Dlaczego immunoterapia jest tak ważna?

Ponieważ zaawansowany i uogólniony NDRP, mimo standardowego leczenia, ma zwykle ostry przebieg. Rzadko kiedy da się tę chorobę wprowadzić w stan przewlekły, jak w przypadku np. raka piersi czy prostaty. Chorzy z zaawansowanym rakiem płuca żyją krótko, umierają przeciętnie w ciągu roku. Należy zaznaczyć, że immunoterapia jest zarejestrowana dla pacjentów, którzy już wcześniej byli leczeni chemioterapią i mają progresję choroby. Pembrolizumab ma też rejestrację do leczenia pierwszego rzutu przy spełnieniu kryteriów ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych.

Immunoterapia jest dla nich nadzieją na dłuższe życie?

Dla ok. 20 proc. pacjentów. Wciąż prowadzi się nowe badania, ponieważ to są nowe leki, stosowane od kilku lat. Podczas ostatniego spotkania Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej w Madrycie opublikowano dane na temat trzyletniej obserwacji leczenia niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym ? płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym. W przypadku tego pierwszego obserwuje się trzykrotnie większe odsetki przeżyć trzyletnich, a w raku niepłaskonabłonkowym ? dwukrotnie w porównaniu z pacjentami leczonymi docetakselem. A korzystny efekt utrzymuje się nawet po zaprzestaniu leczenia. Ostatnie dane o pacjentach leczonych w pierwszym rzucie pembrolizumabem w ramach badania KEYNOTE-24, były prezentowane w październiku tego roku na konferencji IASLC w Jokohamie. Ponad 70 proc. pacjentów z zaawansowanym NDRP płuca żyła po roku leczenia pembrolizumabem, a ponad 50 proc. po 2 latach leczenia. Dane na temat leczenia pembrolizumabem w drugim rzucie leczenia pochodzą z badania KEYNOTE-010 i były opublikowane w grudniu 2015 roku w ?Lancecie?. Pembrolizumab najlepiej poprawiał całkowite przeżycie w grupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na 50 i więcej proc. komórek nowotworowych. Ponad 50 proc. pacjentów z tej grupy żyło po pierwszym roku leczenia.

W jaki sposób można sprawdzić, czy dany lek zadziała na konkretnego pacjenta?

Najistotniejszym czynnikiem predykcyjnym jest ocena ekspresji receptora PD-L1 na komórkach nowotworowych. Ocenia się odsetek komórek nowotworowych wykazujących ekspresję PDL-1 za pomocą badania immunohistochemicznego. Pembrolizumab możemy zastosować u pacjentów, u których 50 proc. komórek nowotworowych wykazuje ekspresję PD-L1. Tak wysoka ekspresja PD-L1 występuje u 30 proc. pacjentów z zaawansowanym NDRP. Niwolumab w raku niepłaskonabłonkowym najlepiej działa w przypadku obecności na komórkach nowotworowych ekspresji PD-L1 powyżej 1 proc., natomiast w raku płaskonabłonkowym niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1. Niwolumab jest jednak zarejestrowany do leczenia zaawansowanego NDRP niezależnie od statusu ekspresji PD-L1.

Zdarza się, że w immunoterapii występują działania niepożądane?

Działania niepożądane polegają na manifestacji chorób z autoagresji. U 10 proc. pacjentów są to objawy ciężkie i bardzo ciężkie. Najczęściej możemy się spotkać z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy, reakcjami płucnymi o charakterze śródmiąższowego zapalenia płuc, immunologicznym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem wątroby. Znacznie częstsze i częściej ciężkie w przebiegu są powikłania po chemioterapii ? niedokrwistość, granulocytopenia, małopłytkowość i związane z tym komplikacje, uszkodzenia narządów miąższowych, nudności, wymioty, biegunki, wypadanie włosów.

Rozmawiała Agnieszka Niesłuchowska

Artykuł Immunoterapia to przełom w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.