Rozmowa z dr. Janem Karolem Wolskim, specjalistą urologiem, andrologiem, chirurgiem dziecięcym

Sześćdziesiątka jest umowną granicą, ale według Światowej Organizacji Zdrowia to jest ten wiek, kiedy mężczyzna zaczyna się starzeć.

Wtedy następuje naturalna inwolucja wszystkich narządów. Ale spadek poziomu testosteronu zaczyna się znacznie wcześniej, już około 38. roku życia. Uważa się, że duża grupa mężczyzn, nawet do 40 proc. populacji w wieku 45 lat, ma już istotne niedobory hormonalne, czyli wchodzi w tzw. hipogonadyzm.

Dlaczego poziom testosteronu jest szczególnie ważny po 60. roku życia?

Ponieważ niedobory tego hormonu odbijają się na funkcjach wielu narządów, nie tylko na jakości życia płciowego, jak się powszechnie uważa. Efektem niedoboru testosteronu jest sarkopenia, czyli zmniejszenie tkanki mięśniowej na korzyść tkanki tłuszczowej. Występuje też zjawisko osteoporozy oraz miażdżyca, czyli wszystkie choroby związane z degeneracją naczyń krwionośnych, przede wszystkim tętniczych. To zaś może powodować tzw. incydenty sercowo-naczyniowe, naczyniowo-mózgowe, czyli zawały, zatory, wylewy. Taki mężczyzna ma również zmniejszony popęd seksualny, nazywamy to hipolibidemią. Wiąże się z tym też dysfunkcja erekcyjna, zmniejszenie objętości nasienia, a także zmniejszona spermatogeneza, czyli obniżenie jego jakości, powoduje mniejsze możliwości rozrodcze. W związku z tym pojawił się w andrologii termin późne ojcostwo, co obrazuje wzrastające kłopoty ze skutecznym poczęciem w starszym wieku.

Obniżony poziom testosteronu skorelowany jest również ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka gruczołu krokowego o wyższym stopniu złośliwości. Wiąże się z zaburzeniami gospodarki tłuszczowej czy ze zmniejszoną produkcją erytrocytów. Mężczyzna z niedoborem testosteronu jest bardzo charakterystyczny, jeśli chodzi o wygląd. Ma otyłość brzuszną, cieńsze kończyny górne i dolne, przerzedzające się owłosienie łonowe. Trzeba powiedzieć też o równie ważnej jak problemy somatyczne sprawności umysłowej. Mężczyźni hipogonadalni sa mniej sprawni intelektualnie, ich funkcje kognitywne są spowolnione, mają obniżoną zdolność reakcji, zdolności adaptacyjne, przebojowość, nie umieją stanowczo zareagować, kiedy zachodzi taka potrzeba.

Można więc powiedzieć, że poziom androgenów ma ogromny wpływ nie tylko na organizm, lecz także na funkcjonowanie mężczyzny w otaczającym świecie. A zatem czy warto się badać i stosować terapię uzupełniającą?

Należy w tym momencie wspomnieć o ryzykach związanych z suplementacją androgenów. Testosteron, jak już powiedziałem, jest stymulatorem erytropoezy, czyli wpływa na produkcję erytrocytów. Więc przy jego nadmiarze krew staje się gęsta, co grozi zawałem. U mężczyzny, który ma już początkową fazę raka gruczołu krokowego, a jest to choroba zależna od wieku, suplementacja może wywołać szybszy rozwój i zaawansowanie choroby. Jednak nieprawdą jest, że androgeny wywołują tego raka ? to jest mit. Słynne badania Charlesa Hugginsa, za które otrzymał Nagrodę Nobla w 1966 r., dowodziły, że odcięcie androgenów u pacjentów z rakiem prostaty powoduje spowolnienie choroby. W świetle dzisiejszej wiedzy okazało się, że to nieprawda. Należy jednak dbać, żeby poziom testosteronu był kontrolowany. A generalnie ? tak, warto stosować hormonalną terapię uzupełniającą.

Jakie są kryteria stosowania takiej terapii?

Linią odcięcia jest poziom testosteronu 3,5-4 ng na decylitr albo 12 nanomoli na litr. Powstały wytyczne uznane przez amerykańskie i europejskie towarzystwa andrologiczne, urologiczne i endokrynologiczne. W Polsce postępujemy według nich, leczymy więc tak samo jak w Europie, stosujemy te same kryteria i oczywiście te same terapie. Wytyczne mówią, żeby pacjentowi z poziomem testosteronu powyżej 12 nanomoli na litr nie podawać androgenów. Trzeba jednak zawsze pamiętać, że nie leczymy wyniku, tylko pacjenta. Jeśli zgłasza on wszystkie objawy hipogonadyzmu ? jest zmęczony, nie chce mu się seksu, nie chce mu się iść do pracy, gorzej mu się myśli itd., należy spróbować terapii. Poruszano ten aspekt w czasie ostatniej konferencji PRISM, która 6.09.2018 zakończyła się w Wiedniu ? przy suplementacji testosteronu zawsze trzeba indywidualnie podchodzić do każdego pacjenta.

A tak mówiąc z pewnym przymrużeniem oka, stosuję w gabinecie następujący test. W kultowym filmie ?Rejs? inżynier Mamoń mówi, że lubi te piosenki, które już zna. Pytam więc, czy pacjent był na przykład ostatnio w kinie czy w teatrze, czytał nową książkę, i gdy mówi, że nie, że go to nie interesuje, wiem już, że coś nie gra. Każdy z nas dąży do poznawania nowych rzeczy, więc taka odpowiedź na proste pytanie może sugerować niedobór testosteronu. Ale gdy mężczyzna mówi, że mu się nie chce, a ma testosteron na poziomie 16-18, to wiem, że wyjściowo miał jednak wyższy. Mimo wszystko warto dać mu na próbę androgen, żeby zobaczyć, jak zareaguje.

Czyli leczymy przy poziomie poniżej 12 nanomoli na litr?

Gdy u pacjenta poziom testosteronu wynosi od 8 do 12 nanomoli na litr, to jest wskazanie do leczenia, natomiast przy poziomie poniżej 8 powinniśmy zawsze leczyć. Uzyskujemy bowiem wszystkie korzyści z tej terapii, a więc wzmocnienie aparatu kostnego, wzmocnienie siły mięśni, zwiększenie masy mięśniowej, zmniejszenie tkanki tłuszczowej, zmniejszenie insulinooporności. A to jest prewencja cukrzycy typu 2, która jest dziś epidemią z powodu złej diety. Wspomniałem już o wpływie testosteronu na erytropoezę, można więc powiedzieć, że poprawia on jakość krwi obwodowej, zwiększając ilość nośników tlenu. Poprawia funkcje poznawcze. Zwiększa przebojowość. Oczywiście zawsze informujemy pacjenta o możliwym ryzyku i o zaletach terapii, a on sam wybiera, czy chce być leczony, czy nie.

To chyba oczywiste?

Wcale nie. Ciągle jestem tym zdziwiony, ale pewna część mężczyzn nie chce leczenia. Stan, w którym są spokojniejsi, wyciszeni, bardziej im odpowiada. Widocznie nie muszą się już ścigać w pracy, zrezygnowali z seksu. Być może hipogonadyzm zaczął się u nich znacznie wcześniej i przyzwyczaili się już do takiego spowolnionego życia. Mam też drugą grupę pacjentów, dżentelmenów po siedemdziesiątce, którzy wręcz unoszą się nad ziemią. Często opowiadam studentom czy młodym lekarzom o pacjencie, który, mówiąc trochę żartobliwie, ?wczłapał? do mojego gabinetu.

Nie usiadł, lecz opadł na krzesło, ciężko dysząc, mówił cicho i monotonnie: ?Jestem zmęczony, nic mi się nie chce, praca mnie przerasta, nie mam erekcji?. Szybko sprawdziliśmy poziom testosteronu. Okazało się, że ma 2,5 nanomoli na litr. Włączyłem od razu androgeny. Za sześć tygodni, podczas pierwszej wizyty kontrolnej, ten sam pacjent nie wszedł jaki inni, on ?wefrunął? do gabinetu. Musiałem go niemal ściągać na ziemię, żeby odpowiedział cierpliwie na parę pytań. A on powtarzał: doktorze, życie jest piękne.

Mówił Pan o ryzyku przyspieszenia rozwoju raka prostaty.

Oczywiście trzeba zweryfikować bezpieczeństwo terapii pod kątem raka gruczołu krokowego, ale też i raka sutka. Trzeba zbadać chorego, oznaczyć poziom PSA, zrobić też inne analizy ? morfologię, lipidogram. Należy przeprowadzić badanie per rectum. To musi być pacjent subordynowany, który regularnie przychodzi na kontrole. Terapia uzupełniająca zaostrza też stan bezdechu sennego, ale zauważyłem, że mężczyźni z tą dolegliwością raczej rzadko decydują się na leczenie. Warto podkreślić, że lekarz androlog, urolog czy endokrynolog nie koncentruje się na testosteronie. Patrzymy na całego człowieka, który przecież może mieć problemy z układem krążenia, może mieć nadciśnienie, cukrzycę, zaburzenia gospodarki lipidowej. Zauważyłem jednak, że to wszystko zdecydowanie poprawia się po zastosowaniu suplementacji androgenów.

Czy lekarz POZ powinien zainteresować się poziomem testosteronu u swoich pacjentów?

Rzadko się zdarza, żeby mężczyzna przyznał się przed lekarzem POZ, że ma problemy z życiem seksualnym. Ale może skarżyć się na zmęczenie, brak energii, czasem wspomni, że żona jest niezadowolona. My, urolodzy, apelujemy do lekarzy POZ, żeby zlecali badania PSA, i to zdarza się już coraz częściej. Przy tej okazji można też oznaczyć poziom testosteronu. Leczenie hipogonadyzmu nie jest refundowane, więc lekarz POZ nie musi dostawać od specjalisty specjalnego zaświadczenia, że chory ma hipogonadyzm i musi być leczony. Trzeba mówić, że hormonalna terapia uzupełniająca to nie powód do wstydu. Chodzi o to, żeby człowiek przeżył dłużej w lepszej kondycji.

Rozmawiał Andrzej Dziurdzikowski

Artykuł Badanie poziomu testosteronu u mężczyzn 60+ pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Zaburzenia erekcji dotyczą ponad 152 milionów mężczyzn na całym świecie i są zgłaszane przez jedną piątą pacjentów. Jako leki pierwszego wyboru w leczeniu ED stosuje się doustne inhibitory PDE5.

Zaburzenia erekcji (erectile dysfunction, ED) definiuje się jako trwałą lub nawracającą niezdolność mężczyzny do osiągnięcia lub utrzymania erekcji wystarczającej do aktywności seksualnej. Objawy muszą utrzymywać się przez minimum trzy miesiące, chyba że ED jest związane z urazem lub zabiegiem operacyjnym, np. radykalną prostatektomią. Istotne jest, by pacjenci sami zgłaszali dysfunkcję.

Zaburzenia erekcji – przyczyny

Zaburzenia erekcji – ich etiologia może mieć charakter organiczny, psychogenny lub mieszany. Najczęściej występuje etiologia organiczna, z przyczyn sercowo-naczyniowych, neurogennych lub hormonalnych. Z tego powodu zaburzenia erekcji mogą być sygnałem leżącej u podłoża i nierozpoznanej choroby współistniejącej, takiej jak choroba układu sercowo-naczyniowego lub cukrzyca. Przyczyną ED może być również uraz prącia, zabieg operacyjny lub niepożądane działania leku. Czynniki psychogenne prowadzące do zaburzenia erekcji to niepokój, depresja lub frustracja w związku. Problemy z erekcją dotyczą ponad 152 milionów mężczyzn na całym świecie i są zgłaszane przez jedną piątą pacjentów.

Zdrowie seksualne jest integralną częścią dobrostanu, co zostało potwierdzone w licznych badaniach. W 2013 r. Costa opublikował wyniki badania obejmującego 2460 obywateli Danii w wieku od 18 do 88 lat, którzy anonimowo wypełniali kwestionariusz dotyczący jakości życia zawierający 317 zagadnień, w tym pięć pytań dotyczących seksualności ? jakość życia (QoL) respondentów z problemami seksualnymi była nawet o 19 proc. niższa niż w populacji ogólnej. Co więcej, europejskie badanie online wskazało na sztywność erekcji jako kluczowy czynnik męskiej seksualnej pewności siebie.

W kolejnych badaniach oceniających skuteczność terapii zaburzeń erekcji zaobserwowano istotne zwiększenie poczucia własnej wartości mężczyzn oraz poprawa relacji w związkach seksualnych i pozaseksualnych już po trzech miesiącach leczenia. Partnerki leczonych mężczyzn również odczuły znaczącą poprawę popędu płciowego i satysfakcji z życia seksualnego, co było związane ze stopniem poprawy erekcji ich partnerów.

Doustne inhibitory PDE5

Obecnie lekami pierwszego wyboru w leczeniu ED są doustne inhibitory PDE5. Pojawiły się one po badaniach nad mechanizmami regulującymi pracę mięśni gładkich prącia i zrewolucjonizowały leczenie ED.

Pierwsze leki z tej grupy zostały zarejestrowane przed co najmniej 11 laty. Sildenafil zarejestrowany w 1998 roku był pierwszym dostępnym doustnym inhibitorem PDE5, kolejne leki: tadalafil i wardenafil zostały zarejestrowane w 2003 roku. Istnieją pewne różnice pomiędzy profilami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi tych trzech leków.

Tadalafil ma dłuższy okres półtrwania niż sildenafil i wardenafil, i wykazuje skuteczność do 36 godzin po podaży. Skuteczność sildenafilu i wardenafilu zmniejsza się, jeśli są przyjęte po obfitym, tłustym posiłku, z powodu przedłużonego wchłaniania, podczas gdy tadalafil nie wykazuje interakcji z jedzeniem. Nowsza, rozpuszczalna w jamie ustnej postać wardenafilu charakteryzuje się nieznacznie dłuższym czasem do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu, ale nie wchodzi w interakcje z jedzeniem.

W praktyce klinicznej ED zdarzają się komplikacje, które mogą prowadzić do braku odpowiedzi na leczenie, w tym pogorszenie funkcji śródbłonka lub miażdżyca naczyń krwionośnych, nierozpoznany hipogonadyzm, niewłaściwa edukacja pacjenta, rozwój tolerancji lekowej oraz czynniki psychosocjalne. Pacjent może również przyjmować dodatkowe leki, które są przeciwwskazane (azotany) lub wykazują pewien poziom interakcji z inhibitorami PDE5, jak w przypadku niektórych leków hipotensyjnych. Pomimo że sildenafil, tadalafil i wardenafil są stosunkowo selektywne dla PDE5, mają różną siłę działania w stosunku do innych fosfodiesteraz z rodziny PDE, które obecne są w różnych narządach ciała i odpowiadają za różne działania. PDE typu 3 (PDE3) oraz PDE typu 6 (PDE6) są szczególnie ważne dla profilów bezpieczeństwa inhibitorów PDE5; PDE3 jest odpowiedzialna za kurczliwość serca, a PDE6 jest włączona w ścieżkę fototransdukcji w siatkówce.

Inhibitor nowej generacji

Obecnie można zaproponować pacjentom oryginalny lek najnowszej generacji ? awanafil (inhibitor PDE5). Jest to wynik wielu lat prób i badań klinicznych. Sildenafil, wardenafil i tadalafil mają typową strukturę (nukleo): zasada/cukier/diester fosforanowy. Centralna część awanafilu utworzona jest przez pochodne azotowe pirymidynokarboksyamidu, a cząsteczka cukru została zastąpiona przez cykliczną strukturę chloro-metoksy-benzyloaminową. Dzięki takiemu rozwiązaniu awanafil jest najsilniejszym dostępnym inhibitorem PDE5.

Dodatkowym atutem awanafilu jest jego wysoka selektywność, a co za tym idzie bardzo wysoki poziom bezpieczeństwa dla pacjentów. Jest w stanie hamować PDE5 przy stężeniach, które mają niewielki wpływ na pozostałe typy PDE. To ważne, ponieważ inne typy PDE odgrywają istotną rolę w organizmie, a ich hamowanie może odpowiadać za niektóre działania niepożądane inhibitorów PDE5. Na przykład PDE6 jest obecna w siatkówce, gdzie odgrywa rolę w procesie widzenia, szczególnie w procesie fototransdukcji. Wardenafil i sildenafil, które wykazują się stosunkowo niewielką różnicą w selektywności dotyczącej PDE5 i PDE6, zostały powiązane z przejściowym działaniem niepożądanym związanym z widzeniem, polegającym na ograniczeniu zdolności rozróżniania kolorów niebieskiego i zielonego.

W przeciwieństwie do nich tadalafil rzadko jest wiązany z zaburzeniami widzenia kolorów niebieskiego i zielonego, ponieważ podobnie jak awanafil wykazuje się większą selektywnością dla PDE5 w porównaniu do PDE6 (>500 razy dla tadalafilu i >100 razy dla awanafilu).

Uważa się, że hamowanie PDE typu 11 (PDE11) obecnej w tkankach szkieletu leży u podłoża bólów pleców i bólów mięśniowych wywoływanych czasem przez tadalafil. Awanafil, podobnie jak sildenafil i wardenafil, ma kilka tysięcy razy wyższe powinowactwo dla PDE5 niż PDE11. Kolejną ważną cechą awanafilu jest jego około dwudziestu tysięcy razy wyższe powinowactwo dla PDE5 w porównaniu do PDE3, izoformy obecnej w sercu i mięśniach gładkich naczyń, która zaangażowana jest w kontrolę kurczliwości serca i ciśnienia tętniczego.

Po podaży doustnej awanafil wchłania się bardzo szybko, początek działania u niektórych pacjentów następuje już po 15 minutach osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30-45 minut. Jego farmakokinetyka jest zależna od dawki w zalecanym zakresie dawek 50-200 mg. W połączeniu z posiłkiem wysokotłuszczowym ekspozycja na lek nie ulega zmianie, ale szczytowe stężenie w osoczu ulega zmniejszeniu o 39%, a opóźnienie rośnie o 1,25 godziny. Lek w 99% wiąże się z białkami osocza. Jednak, co ważne, nie wykazano akumulacji w osoczu. Okres półtrwania wynosi około 6-17 godzin. Avanafil jest metabolizowany przede wszystkim przez izoenzymy mikrosomalne wątroby: głównie przez CYP3A4 i ? w mniejszym stopniu ? przez CYP2C9. Zaś jego metabolity wydalane są z kałem i moczem.

Wszystkie inhibitory PDE5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, ale istnieją różnice w ich charakterystykach farmakokinetycznych. Spośród inhibitorów PDE5 awanafil ma najkrótszy Tmax, w zakresie 30-45 minut, co oznacza, że jest szybko wchłaniany. Ma również długi okres półtrwania w porównaniu do niektórych innych inhibitorów PDE5, co oznacza, że pozostaje w istotnym stężeniu w osoczu dłużej niż niektóre inne inhibitory PDE5. W przypadku awanafilu i wardenafilu wykazano również brak akumulacji w osoczu pomimo stosowania powtarzanych dawek.

Badania kliniczne

Awanafil został poddany gruntownym badaniom klinicznym. Przeprowadzono 18 badań fazy I, trzy badania fazy II i cztery badania fazy III (ocena CHMP). Następnie przeprowadzono badanie fazy IV dla lepszego zdefiniowania profilu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego w odniesieniu do krótkiego czasu rozpoczęcia działania leku (Goldstein, 2013). Wszystkie badania wykazały istotny statystycznie profil bezpieczeństwa niezależnie od dawki (50-200 mg) i istotną statystycznie skuteczność u chorych ze średnio i ciężko nasilonym ED, zarówno w przebiegu chorób naczyniowych, cukrzycy, jak i poddanym prostatektomii radykalnej z zaoszczędzeniem pęczków naczyniowo-nerwowych. Opisana częstość wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna pomiędzy grupą placebo i grupą awanafilu, i wzrastała wraz z wielkością podawanej dawki leku. Nasilenie tych objawów było łagodne lub umiarkowane. Najczęściej zgłaszane były bóle głowy i nieżyt nosa.

Podsumowując, dla zapewnienia utrzymania wysokiej jakości życia i satysfakcji z życia seksualnego ważne jest zaoferowanie najlepszego leczenia ED. Przy wyborze terapii przede wszystkim należy zwrócić uwagę na profile skuteczności i bezpieczeństwa leku. Należy jednocześnie zawsze rozważyć szczegółowe oczekiwania pacjenta, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo samodzielnego przerwania terapii. Przedstawione dane sugerują, iż awanafil, nowy oryginalny inhibitor PDE5 jest odpowiednim lekiem dla pacjentów z zaburzeniami erekcji, a korzyści płynące z jego stosowania czynią go obiecującą opcją pozwalającą na zaspokojenie potrzeb w leczeniu ED.

Piśmiennictwo dostępne u autora.

Artykuł Zaburzenia erekcji – nowe perspektywy leczenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.