Cukrzycowy obrzęk plamki spowodowany jest nagromadzeniem się płynu w plamce. Obecność płynu jest efektem jego przenikania z uszkodzonych przez cukrzycę drobnych naczyń siatkówki i naczyniówki. DME jest powikłaniem cukrzycy, zatem aby mu przeciwdziałać, najważniejsze jest odpowiednie leczenie cukrzycy i kontrolowanie wzroku pod kątem DME

Częstość występowania DME zależy od czasu trwania i typu cukrzycy:

∙ u osób z cukrzycą typu 2 w ciągu 10 lat DME rozwija się u 14–25 proc. chorych, po 20 latach pojawia się u ok. 28 proc.,
∙ u osób z cukrzycą typu 1 DME rozwija się u 20 proc. pacjentów w ciągu 10 lat trwania choroby.

Objawy DME

Choroba może przebiegać przez dłuży czas bezobjawowo, dlatego u chorych na cukrzycę należy regularnie kontrolować stan siatkówki. Mogą pojawić się takie objawy jak:

∙ Zamazane lub niewyraźne widzenie centralne. Jest to najczęstszy objaw. Obraz staje się mniej ostry, co utrudnia czytanie, rozpoznawanie twarzy czy prowadzenie pojazdu.
∙ Zniekształcenie linii prostych (metamorfopsje): proste linie (np. futryny drzwi, krawędzie książek) mogą wydawać się faliste, wygięte lub przerwane. Jest to spowodowane unoszeniem siatkówki przez płyn.
∙ Pogorszenie widzenia kolorów: Kolory mogą wydawać się wyblakłe, mniej intensywne lub „sprane”.
∙ Mroczki (ciemne plamy) w polu widzenia: pacjenci mogą zauważyć nieruchome, ciemne lub puste plamy w centralnej części widzenia, które mogą utrudniać widzenie szczegółów.
∙ Problemy z widzeniem w nocy lub w słabym oświetleniu: zdolność oka do adaptacji do różnych warunków oświetleniowych może być upośledzona.
∙ Nadwrażliwość na światło (światłowstręt) lub trudności z widzeniem w jaskrawym świetle/odblaskach.
∙ Wahania ostrości widzenia w ciągu dnia: widzenie może być zmienne, lepsze lub gorsze o różnych porach dnia.
∙ W rzadkich przypadkach, podwójne widzenie (diplopia).

DME może doprowadzić do utraty wzroku, która wynika z dwóch odrębnych mechanizmów:
∙ retinopatii proliferacyjnej: nowe, nieprawidłowe naczynia rozwijają się na powierzchni siatkówki, a ich krwawienie powoduje zmętnienie ciała szklistego i niewyraźne widzenie,
∙ obrzęku plamki: dochodzi do odkładania się krwi i płynu (wysięk), co skutkuje obrzękiem plamki, który powoduje ograniczone i niewyraźne widzenie.

Diagnostyka DME

Diagnostyka cukrzycowego obrzęku plamki polega na kompleksowym badaniu okulistycznym, które obejmuje ocenę ostrości wzroku, badanie dna oka w lampie szczelinowej (często po rozszerzeniu źrenic) oraz specjalistyczne badania obrazowe. Kluczowe dla diagnostyki DME są optyczna koherentna tomografia (OCT) i w niektórych przypadkach angiografia fluoresceinowa.

Pierwsze badanie: w cukrzycy typu 1 należy przeprowadzić w ciągu pierwszych 5 lat od momentu zachorowania. W cukrzycy typu 2 musi być wykonane w momencie rozpoznania choroby lub krótko po jej zdiagnozowaniu.

Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego oraz Amerykańskiej Akademii Okulistyki (AAO, American Academy of Ophthalmology) corocznie należy wykonywać rutynowe badanie kontrolne w celu monitorowania zarówno wyrównania cukrzycy, jak i jej przebiegu, a jednym z jego elementów jest właśnie badanie dna oka. Warto jednak pamiętać, że częstość badań może się zmienić w zależności od stopnia zaawansowania retinopatii cukrzycowej.

Leczenie DME

W Polsce leczenie chorób siatkówki odbywa się w ramach programu lekowego B.70 – leczenie pacjentów z chorobami siatkówki, finansowanego przez NFZ. Pacjenci z cukrzycowym obrzękiem plamki leczeni są nowocześnie i na światowym poziomie.

Doszklistkowa terapia anty–VEGF jest podstawową formą leczenia w przypadku centralnej postaci DME. Jest to leczenie farmakologiczne lekami z grupy blokerów białka VEGF lub VEGF/ANG–2 podawanymi w iniekcji (zastrzyku) do ciała szklistego. W początkowej fazie leczenia zazwyczaj podaje się zastrzyki doszklistkowe co 4 tygodnie. Następnie częstotliwość iniekcji jest dostosowywana do rodzaju schorzenia, skuteczności terapii i zastosowanego leku (z możliwością wydłużenia u części pacjentów przerw między iniekcjami nawet do 16–20 tygodni).

Inne formy terapii obejmują:

• steroidy w postaci implantu do ciała szklistego,
• laseroterapię,
• witrektomię, czyli chirurgiczne usunięcie ciała szklistego: jest operacją stosowaną w wybranych przypadkach problemów z siatkówką i tylnym odcinkiem gałki ocznej. Zazwyczaj wykonuje się ją w sytuacjach, gdy inne metody leczenia, np. laseroterapia, nie są skuteczne.

Materiał powstał we współpracy z Roche
Opracowano na podstawie fragmentów poradnika „Wysiękowe Zwyrodnienie Plamki
Związane z Wiekiem (nAMD) i Cukrzycowy Obrzęk Plamki (DME)”: https://www.wszechnica.roche.pl/edukacja_old.html
Świat oczami osób z AMD/nAMD i DME można zobaczyć na stronie www.zachowajwzrok.pl
M-PL-00004708

Artykuł Cukrzycowy obrzęk plamki (DME) pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

AMD – zwyrodnienie plamki związane z wiekiem jest przewlekłą i postępującą chorobą centralnej części siatkówki rozwijającą się najczęściej u osób starszych. Choroba powoduje ograniczenie pola widzenia centralnego, czyli możliwości widzenia na wprost, a zatem i wykonywania typowych codziennych czynności, takich jak czytanie czy prowadzenie samochodu. W zaawansowanych stadiach powoduje utratę wzroku

Choroba występuje w dwóch postaciach:

● AMD w postaci suchej to zanik siatkówki w centralnej części plamki. Szacuje się, że postać sucha dotyczy 80–90 proc. pacjentów z rozpoznanym zwyrodnieniem plamki.
● nAMD, czyli zwyrodnienie w postaci wysiękowej dotyczy około 10 proc. przypadków i charakteryzuje się tworzeniem nieprawidłowych, przeciekających naczyń krwionośnych (naczyń o zwiększonej przepuszczalności, przez które krew może przedostawać się do przestrzeni zewnątrznaczyniowej), które mogą pękać i powodować krwotoki lub obrzęki.

Czynnikami ryzyka mogącymi przyczynić się do pojawienia AMD są:

● wiek,
● płeć,
● palenie tytoniu,
● zwiększone BMI,
● wysokie ciśnienie krwi,
● choroby układu
● sercowo-naczyniowego,
● cukrzyca.

Natomiast czynniki ryzyka związane z rozwojem nAMD to:

● wiek,
● płeć,
● rasa,
● czynniki genetyczne,
● palenie tytoniu,
● alkohol,
● zwiększone BMI,
● dieta.

Roczna zachorowalność na AMD zależy od wieku i kształtuje się na poziomie:

● 5/1000 osób w wieku 60–69 lat,
● 30/1000 osób w wieku 70–79 lat,
● 104/1000 osób w wieku 80–89 lat.

W ciągu 5 lat od rozpoznania choroby u około 19–28 proc. pacjentów z AMD w jednym oku choroba może rozwinąć się w drugim oku. Dodatkowo u 27–68 proc. pacjentów z późnym AMD dochodzi do zajęcia drugiego oka.

Objawy suchej postaci AMD:

• Choroba zazwyczaj postępuje wolniej, w porównaniu do postaci wysiękowej, zwłaszcza jeśli choroba dotyka jednego oka, wtedy drugie kompensuje ubytki.
• Stopniowa, powolna utrata widzenia centralnego: pogorszenie wzroku może trwać miesiące, a nawet lata.
• Pojawienie się druzów: są to małe, żółtawe złogi białkowo-lipidowe pod siatkówką, które są wczesnym objawem choroby i mogą prowadzić do zaniku komórek siatkówki.
• Trudności z czytaniem drobnego druku.
• Potrzeba jaśniejszego światła do czytania i innych czynności.
• Trudności z adaptacją do ciemności po przejściu z jasnego do ciemnego pomieszczenia.
• Pacjenci mogą skarżyć się na trudności z rozpoznawaniem twarzy.
• Obniżenie wrażenia kontrastu.
• Subtelne zmiany, takie jak zniekształcenie (metamorfopsja), zwiększone rozmycie widzenia z bliska (szczególnie podczas czytania).

Objawy wysiękowej postaci AMD (nAMD):

• Nagłe, szybkie pogorszenie widzenia: może nastąpić w ciągu kilku dni lub tygodni.
• Wyraźne zniekształcenie linii prostych (metamorfopsje): jest to często pierwszy i bardzo wyraźny objaw, wynikający z gromadzenia się płynu pod siatkówką, który unosi i faluje
siatkówkę.
• Nagłe pojawienie się lub powiększenie mroczka centralnego: spowodowane krwią lub płynem pod plamką. Pacjenci mogą widzieć szarą lub czarną plamę.
• Szybka utrata ostrości widzenia.
• Rozmycie krawędzi oglądanych przedmiotów.
• Błyski światła (rzadziej).
• Problemy z rozpoznawaniem twarzy.

Choroba może przebiegać przez dłuższy czas bezobjawowo, dlatego szczególnie po 50. roku życia należy regularnie kontrolować stan siatkówki.

Diagnostyka AMD

Diagnostyka AMD obejmuje kilka badań, które mają na celu ocenę wzroku i stanu siatkówki. Podstawowe badania to badanie ostrości wzroku oraz ocena dna oka. Dodatkowo, w celu dokładniejszej diagnozy, wykonuje się optyczną koherentną tomografię (OCT) siatkówki oraz, w razie potrzeby, angiografię fluoresceinową lub indocyjaninową. Testy funkcjonalne, takie jak test Amslera, mogą również być pomocne w ocenie centralnego widzenia.

Leczenie AMD

Niestety, obecnie nie ma leku, który całkowicie zatrzymałby lub cofnął proces suchej postaci AMD. Celem leczenia jest spowolnienie postępu choroby i ochrona pozostałego wzroku. Dostępne metody skupiają się na modyfikacji czynników ryzyka, takich jak dieta i styl życia (m.in. unikanie palenia tytoniu oraz nadmiernej ekspozycji na słońce), oraz ewentualnym stosowaniu suplementów diety zawierających m.in. witaminę C, E, cynk, luteinę i zeaksantynę.

Leczenie nAMD

Leczenie nAMD skupia się na ograniczeniu aktywności choroby oraz długoterminowej poprawie ostrości wzroku. W Polsce obowiązuje program lekowy B.70 dla pacjentów z chorobami siatkówki, w tym nAMD z wykorzystaniem doszklistkowych iniekcji inhibitorami anty–VEGF lub lekami o mechanizmie działania ukierunkowanym zarówno na VEGF
oraz angiopoetynę–2.

Do innych opcji terapeutycznych należą:
• fotokoagulacja laserowa,
• terapia fotodynamiczna.

Co to jest VEGF?

VEGF to skrót od angielskiej nazwy Vascular Endothelial Growth Factor, czyli Czynnik Wzrostu Śródbłonka Naczyniowego. To białko, które działa jak posłaniec w naszym organizmie,
przekazując sygnały komórkom. Jaką rolę pełni VEGF w organizmie? VEGF jest kluczowy dla zdrowia i rozwoju, ale jego nadmierna produkcja może być szkodliwa.

Fizjologiczna rola VEGF

Tworzenie naczyń krwionośnych (angiogeneza). Jego główną funkcją jest stymulowanie wzrostu nowych naczyń krwionośnych. Właśnie w kontekście chorób takich jak wysiękowe zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (nAMD) czy cukrzycowy obrzęk plamki (DME), nadmiar VEGF odgrywa negatywną rolę. Nadmierna jego produkcja prowadzi do powstawania tych nieprawidłowych naczyń w oku lub do przeciekania płynu do plamki. To właśnie ten mechanizm jest przyczyną wielu poważnych chorób oczu.

Co to jest angiopoetyna–2?

ANG–2 (angiopoetyna–2) to białko regulujące stabilność naczyń krwionośnych, które w pewnych warunkach (np. w obecności VEGF, czyli czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego) sprzyja ich destabilizacji i tworzeniu nowych, często patologicznych naczyń.

Materiał powstał we współpracy z Roche
Opracowano na podstawie fragmentów poradnika “Wysiękowe Zwyrodnienie Plamki
Związane z Wiekiem (nAMD) i Cukrzycowy Obrzęk Plamki (DME)”: https://www.wszechnica.roche.pl/edukacja_old.html
Świat oczami osób z AMD/nAMD i DME można zobaczyć na stronie www.zachowajwzrok.pl
M-PL-00004708

Artykuł Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD) pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Program lekowy DME daje możliwość nie tylko wyboru leku na jego poszczególnych etapach, ale nie ogranicza leczenia w czasie oraz częstotliwości dawkowania. To lekarz prowadzący w oparciu o indywidualny stan miejscowy i ogólnoustrojowy ustala dawkowanie leków po fazie nasycenia i dopasowuje je do aktualnych potrzeb ? mówi dr hab. n. med. Małgorzata Figurska, profesor WIM, z Kliniki Okulistyki Wojskowego Instytutu Medycznego.

Jak z perspektywy Pani Profesor wygląda obecnie monitoring okulistyczny pacjentów z cukrzycą?

Cukrzyca jest przewlekłą chorobą metaboliczną, a jej najczęstsze powikłania dotyczą między inny­mi narządu wzroku, ale też nerek czy układu serco­wo-naczyniowego. Istnieje taki termin jak cukrzyco­wa choroba oczu, który obejmuje szerokie spektrum wtórnych do cukrzycy zmian nie tylko w gałce ocznej, ale też w aparacie ochronnym oczu. Jednak najgroź­niejsza pozostaje wciąż retinopatia cukrzycowa, któ­ra nieleczona skutkuje utratą widzenia i nieodwra­calnymi zmianami morfologicznymi. Oczywiście, na każdym etapie retinopatii może rozwinąć się cukrzy­cowy obrzęk plamki (DME), powodujący postępującą utratę ostrości wzroku.

Powszechnie wiadomo, że im dłużej trwa cukrzy­ca, tym ryzyko rozwoju retinopatii i cukrzycowego obrzęku plamki istotnie wzrasta. Dotyczy to obu typów cukrzycy, ale pamiętajmy, że typ I rozwija się już w wieku dziecięcym. Stąd w perspektywie kil­kudziesięciu czy kilkunastu lat choroby monitoring okulistyczny ukierunkowany na wykrycie zmian cu­krzycowych przede wszystkim tych najgroźniejszych siatkówkowych, a później leczenie stanowi swoisty maraton.

Istnieją wytyczne specjalistycznych towarzystw jak np. diabetologicznego czy okulistycznego, które opisują, z jaką częstotliwością powinna odbywać się szczegóło­wa ocena okulistyczna chorego z cukrzycą; niezależnie, czy zgłasza on zaburzenia widzenia. Chodzi tu o wy­chwytywanie zmian cukrzycowych na wczesnym etapie.

Aktualnie taki podstawowy przesiewowy monito­ring okulistyczny odbywa się w opiece ambulatoryj­nej. Natomiast w przypadku stwierdzenia zmian wymagających specjalistycznego leczenia, jak iniekcje, laseroterapia czy operacje, pacjent kierowany jest do ośrodków referencyjnych, dysponujących odpowied­nim zapleczem i mających pełen panel diagnostyczno-terapeutyczny. Jednak opieka ambulatoryjna ma swo­je ograniczenia, co wynika zarówno z dostępności, jak i wyposażenia diagnostycznego. Optymalnie byłoby, aby lekarz rodzinny dokonywał wstępnej przesiewo­wej oceny dna oczu pod kątem zmian cukrzycowych, ale wciąż nie jest to procedura standardowa.

Aktualnie na świecie rozwija się telemedycyna i to stanowi kierunek w przyszłości. Dzięki wykorzystaniu sztucznej inteligencji i technologii myślę, że w niedale­kiej przyszłości ? szybciej niż się nam wydaje ? będzie możliwe samodzielne wykonanie przez pacjenta zdję­cia dna oka w warunkach domowych. Będzie ono na­stępnie przesyłane i ewaluowane za pośrednictwem platformy internetowej. Oczywiście, to wymaga dalsze­go rozwoju telemedycyny i metod diagnostycznych, ale też potrzebna jest edukacja pacjentów. Nasi pacjenci wciąż zaniedbują wizyty u okulisty oraz mają niski po­ziom wiedzy o parametrach monitorujących leczenie cukrzycy. Taki typowy parametr, jak wartość glikemii, jest jeszcze pacjentom znany, natomiast wartość he­moglobiny glikowanej (HbA1c) już niekoniecznie. To trzeba na pewno poprawić.

Program lekowy DME, który funkcjonuje od prawie roku, oprócz leczenia ma na celu podniesienie pozio­mu wiedzy lekarzy i pacjentów o diagnostyce oraz leczeniu powikłań cukrzycowych. Ma poprawić jakość opieki nad pacjentem cukrzycowym. Dodatkowo syste­matyzuje on tę opiekę bez ograniczeń czasowych. To nowe holistyczne podejście. Upatruję w tym ogromny potencjał na przyszłość. Właściwie można powiedzieć, że program lekowy stanowi przełom w opiece okuli­stycznej nad pacjentem z cukrzycą.

Jak patrząc na doświadczenia Pani Profesor wygląda profil polskiego pacjenta z rozpoznanym DME?

Cukrzycowy obrzęk plamki może wystąpić u chorych przed 18. r.ż., czyli z cukrzycą typu I, jak i u starszych pacjentów z cukrzycą typu II. Najczęściej są to osoby od wielu lat chorujące na cukrzycę. W większości przy­padków oprócz cukrzycowego obrzęku plamki wystę­puje w różnym stopniu zaawansowania retinopatia cukrzycowa. Zwykle ostrość wzroku jest już istotnie ograniczona, a zmiany są obuoczne.

Częste jest niewyrównanie metaboliczne cukrzycy, czyli wysokie poziomy glikemii czy HbA1c. Powszechne jest też nadciśnienie tętnicze. Profil polskiego pacjenta z rozpoznanym DME nie odbiega znacząco od pacjen­ta cukrzycowego z innej części świata. To, że pacjen­ci trafiają do specjalistycznego ośrodka oferującego wszystkie możliwości diagnostyczne i terapeutyczne w zaawansowanym stadium retinopatii czy DME, ob­serwowane jest powszechnie też w innych krajach i stanowi bolączkę. Stąd znów trzeba podkreślić zna­czenie badań przesiewowych i telemedycyny oraz edu­kacji pacjenta cukrzycowego.

Jak wygląda profil pacjenta z DME, który trafia do leczenia w programie lekowym?

W programie lekowym obowiązują kryteria kwalifika­cji. Dane pacjenta są wprowadzane do elektronicz­nego systemu monitorowania przez lekarza prowadzącego. To właśnie okulista prowadzący kwalifikuje pacjenta do początkowego etapu leczenia. Program lekowy jest dedykowany dla osób powyżej 18. roku życia. Warunkiem leczenia w programie lekowym jest obecność znaczącego cukrzycowego obrzęku plamki, który zajmuje też dołek. Obecność DME musi być po­twierdzona w dodatkowych badaniach diagnostycz­nych. Ostrość wzroku, która jest kryterium kwalifika­cyjnym do programu lekowego wynosi 0,2-0,8 według tablicy Snellena. Oczywiście, do programu lekowego mogą być zakwalifikowani wszyscy pacjenci spełnia­jący te kryteria, niezależnie od poziomu hemoglobiny glikowanej czyli też tacy, u których wyjściowo poziom hemoglobiny glikowanej przekracza 9%. Natomiast w przypadku, jeżeli chcielibyśmy zmienić lek w pro­gramie lekowym na preparat drugiego rzutu, to jest to możliwe, ale przy lepszym wyrównaniu cukrzycy i przy poziomie hemoglobiny glikowanej mniejszym lub rów­nym 9%.

Oczywiście, pacjent, który jest kwalifikowany do pro­gramu lekowego nie może mieć trwałych uszkodzeń w obrębie plamki, dominujących błon przedsiatkówkowych czy odwarstwienia siatkówki, które po prostu stanowią niekorzystny czynnik rokowniczy. Do trwa­łych i nieodwracalnych zmian w plamce zalicza się też zaniki fotoreceptorów czy znaczące niedokrwienie. Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów leczenia w pro­gramie lekowym, zawsze mogą być leczeni w ramach procedury B84.

Jakie są największe wyzwania w leczeniu pacjentów z DME, którzy z racji cukrzycy są często obciążeni wieloma chorobami współistniejącymi?

Największym wyzwaniem w mojej ocenie jest regulacja metaboliczna choroby, czyli kontrola poziomu glikemii i HbA1c. HbA1c jest parametrem, który ocenia wyrów­nanie cukrzycy nie epizodycznie, ale z perspektywy kil­ku miesięcy. Pacjenci niezbyt często mają to badanie zlecane przez lekarzy pierwszego kontaktu i też nie­zbyt często je wykonują. Również specjalistyczna oce­na diabetologiczna jest zbyt rzadka. Zauważamy to, kiedy pytamy pacjentów kwalifikowanych do programu lekowego o wyniki ostatnich badań. A przecież wyrów­nanie metaboliczne cukrzycy jest kluczowe dla osią­gnięcia dobrych wyników w leczeniu retinopatii cukrzy­cowej czy DME. Zapobiega też powikłaniom ze strony innych narządów. Stąd w programie lekowym wymóg systematycznych badań internistycznych i oceny po­ziomu HbA1c. Koncentrujemy się nie tylko na ocenie miejscowej okulistycznej, ale całościowej. To zdecydo­wanie zaleta programu lekowego. To nowoczesne ho­listyczne podejście do leczenia okulistycznego.

Trzeba też pamiętać, że oprócz powikłań ocznych i DME u pacjentów występują inne ciężkie ogólno­ustrojowe zmiany, takie jak nefropatia cukrzycowa, schorzenia sercowo-naczyniowe czy powikłania utrud­niające samodzielne poruszanie się jak np. stopa cu­krzycowa. Wielu chorych jest dializowanych. Na szczę­ście w programie lekowym możliwe jest leczenie długodziałającymi doszklistkowymi implantami ze ste­roidem deksametazonem, co jest skuteczne i znaczą­co ogranicza liczbę wizyt, a tym samym podnosi kom­fort życia pacjenta i ułatwia opiekę rodziny nad nim.

Jak w opinii Pani Profesor powinna wyglądać opieka spersonalizowana nad pacjentem z DME?

Opieka spersonalizowana ukierunkowana jest na indy­widualne potrzeby każdego chorego. Oczywiste jest, że leczenie dostosowujemy do stopnia zaawansowania DME, ale też wpływ na nie ma wystę­powanie retinopatii cukrzycowej wy­magającej np. dodatkowej laserote­rapii czy w stadiach zaawansowanych witrektomii. W ramach programu le­kowego DME dostępne są wszystkie zarejestrowane grupy leków, czyli leki blokujące czynniki wzrostu tzw. anty- -VEGF w I i II rzucie oraz steroidy do­szklistkowe. To szczególna nowość – do tej pory nie były one refundowane. Dostępny w ramach programu leko­wego doszklistkowy implant z deksa­metazonem ogranicza również komponentę zapalną, która jest istotna w patogenezie DME.

Program lekowy daje możliwość nie tylko wyboru leku na jego poszczególnych etapach, ale również nie ogranicza leczenia w czasie oraz częstotliwości dawkowania. To lekarz prowadzący w oparciu o indywidualny stan miejscowy i ogólnoustrojowy ustala dawkowanie leków po fazie nasycenia i dopasowuje je do aktual­nych potrzeb. Istnieje też możliwość zmiany leku przy wykazaniu nieskuteczności poprzedniej terapii.

Jakie są zalecenia europejskie?

Zalecenia europejskie terapii DME są praktycznie toż­same z zapisem polskiego programu lekowego. Le­kami pierwszego rzutu są leki anty-VEGF. Leczenie rozpoczyna się od tzw. fazy nasycającej, czyli kilku co­miesięcznych podań leku. Następnie okresy między dawkami można wydłużać.

Jeżeli nie uzyskamy poprawy po pierwszych sześciu miesiącach, istnieje możliwość zmiany leku na inny pre­parat anty-VEGF lub podania doszklistkowego implantu z deksametazonem. Implant z deksametazonem można też podać jako lek I rzutu w przypadkach, kiedy istnie­ją przeciwwskazania do terapii anty-VEGF lub kiedy są problemy z częstym zgłaszaniem się pacjenta do ośrod­ka. Zaletą implantu z deksametazonem jest to, że poda­jemy go w odstępach czasowych około sześciu miesię­cy, czyli jego działanie jest długotrwałe. Oczywiście, nie zapominamy o laseroterapii czy leczeniu operacyjnym witrektomii, jeżeli są ku temu wskazania. Tak w Polsce, jak i na świecie, standardem leczenia DME jest skoja­rzone postępowanie farmakologiczno-zabiegowe.

Na co lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę, planując odpowiednią strategię leczenia pacjenta z DME?

Na pewno trzeba dokładnie określić miejscowy stan okulistyczny, czyli skupić się nie tylko na centralnej siatkówce, ale też obwodowej. Trzeba stwierdzić, z ja­kim stopniem zaawansowania retinopatii cukrzycowej mamy do czynienia, czy występują strefy niedokrwie­nia siatkówki wymagające laseroterapii. Na przebieg i efektywność leczenia będą miały też wpływ patologie pogranicza szklistkowo-siatkówkowego, które mogą rozwinąć się w czasie. Mogą one wymagać interwencji chirurgicznej, podobnie jak wylew krwi do ciała szkli­stego.

Strategia podjętego leczenia powinna być długoter­minowa i uwzględniać stan ogólnoustrojowy pacjenta, jego samodzielność. Powinno się całościowo ocenić chorego pod kątem zdolności np. do samodzielnego przemieszczania się, co jest niezwykle ważne. Pacjent dość często, zwłaszcza w początkowej fazie terapii, musi zgłaszać się do ośrodka prowadzącego. Lecze­nie jest długotrwałe, a pacjenci często są w pode­szłym wieku i wymagają pomocy. Z powodu powikłań cukrzycowych zwykle pozostają pod opieką nie tylko okulistów, ale też nefrologów czy chirurgów. Zawsze dążymy do osiągnięcia compliance między wymoga­mi terapii, a możliwościami chorego. Jednym z celów programu lekowego jest właśnie ? przez poprawę wi­dzenia ? umożliwienie wykonywania pracy zawodowej i utrzymanie samodzielności. To bardzo ważne dla na­szych chorych, właśnie tego oni oczekują, to dla nich główna motywacja i dlatego podejmują leczenie.

Rozmawiała: Anna Kopras-Fijołek

Artykuł Dr hab. n. med. Małgorzata Figurska: Program lekowy DME to przełom w opiece nad pacjentem z cukrzycą pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Dr hab. n. med. Mariusz Nowak, prof. SUM, Zakład Patofizjologii, Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Wydział Nauk Medycznych
w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Streszczenie

Występowanie cukrzycowego obrzęku plamki żółtej (DMO) wzrasta wraz z czasem trwania cukrzycy i stopniem zaawansowania retinopatii, zbliżając się do 30% u dorosłych, którzy chorują na cukrzycę ?20 lat, oraz do około 70% u osób z rozpoznaną proliferacyjną retinopatią cukrzycową. DMO jest chorobą o złożonej patogenezie, w którą włączone są zarówno czynniki prozapalne, jak i proangiogenne. W zależności od przyczyny wyróżniamy obrzęk cukrzycowy plamki ogniskowy, rozlany i niedokrwienny. Objawami klinicznymi są nieostre widzenie centralne, metamorfopsje, zmiany w postrzeganiu kolorów i trudności w czytaniu. Zgodnie z zaleceniami grupy Euretina rozpoznanie oraz kwalifikacja DMO powinny bazować na następujących badaniach: angiografii fluoresceinowej oraz OCT i oftalmoskopii pośredniej. Celem leczenia DMO jest zachowanie lub nawet poprawa ostrości wzroku poprzez zmniejszenie obrzęku. Fotokoagulacja laserowa może zapobiegać utracie widzenia, jednak zazwyczaj nie jest w stanie przywrócić lub poprawić ostrości wzroku. Podawanie leków anty-VEGF jest leczeniem pierwszego wyboru, a obecnie dostępne jest już pięć takich terapii, które są dostarczane w okolice siatkówki za pomocą powtarzanych iniekcji do komory ciała szklistego. Mimo że u większości leczonych uzyskuje się znaczącą poprawę zarówno czynnościową, jak i anatomiczną, pozostaje grupa około 15-40% chorych, u których nie ma odpowiedzi lub jest ona tylko częściowa. W tych przypadkach możliwe są inne opcje terapii, które obejmują wstrzyknięcia doszklistkowe glikokortykosteroidów, leczenie laserowe, skrócenie odstępów pomiędzy kolejnymi podaniami anty-VEGF czy zmianę leku anty-VEGF.

Abstract

The prevalence of diabetic macular oedema (DMO) increases with duration of diabetes and degree of retinopathy, approaching 30% in adults who have had diabetes for ? 20 years and 70% in those with proliferative diabetic retinopathy. It is a multifactorial disease, stimulated by both a pro-inflammatory component and pro-angiogenic factors. Depending on the cause, we distinguish focal, diffuse and ischaemic diabetic macular oedema. The clinical manifestations are blurred central vision, metamorphopsia, changes in colour perception and reading difficulties. According to the recommendations of the Euretina Group, the diagnosis and qualification of DMO should be based on fluorescein angiography, OCT and indirect slit-lamp ophthalmoscopy. The aim of treating DMO is to preserve or even improve visual acuity by reducing macular oedema. Laser photocoagulation can prevent vision loss, but is not usually able to restore or improve visual acuity. Treatment with anti-VEGF drugs is the treatment of first choice and there are now five anti-VEGF therapies available, which are delivered to the retinal area by repeated injections into the vitreous chamber. Although the majority of patients achieve significant functional as well as anatomical improvement, there remains a group of approximately 15-40% of patients with no or only partial response. In these cases, other treatment options are necessary, which include intravitreal steroid injections, laser treatment, shortening the interval between anti-VEGF injections or changing the anti-VEGF drug.

Słowa kluczowe: cukrzyca, cukrzycowy obrzęk plamki żółtej, laseroterapia, anty-VEGF, steroidoterapia

Keywords: diabetes, diabetic macular oedema, laser therapy, anti-VEGF, steroid therapy

Cukrzyca (DM) jest chorobą cywilizacyjną, na którą chorują prawie 463 mln ludzi na świecie (około 9,3% populacji). W Polsce zarejestrowanych jest około 2 mln chorych, ale liczba ta w rzeczywistości przekracza 3 mln. W USA na DM choruje ponad 30 mln ludzi, czyli 9,4% populacji. Oczne powikłania cukrzycy są główną przyczyną ślepoty wśród osób w wieku od 20 do 74 lat.

Przewlekła hiperglikemia uszkadza naczynia krwionośne siatkówki, co prowadzi do rozwoju retinopatii cukrzycowej (DR), która jest najczęstszą przyczyną zmian naczyniowych w tylnej części oka. Innym poważnym powikłaniem ocznym DM jest cukrzycowy obrzęk plamki (DMO), który może wystąpić zarówno u chorych ze zmianami proliferacyjnymi, jak i nieproliferacyjnymi siatkówki. Plamka żółta jest centralną częścią siatkówki zawierającą prawie wszystkie czopki, odpowiedzialną za widzenie centralne. Przy zmianie przepuszczalności naczyń lub ich uszkodzeniu gromadzący się płyn powoduje obrzęk siatkówki, skutkujący zaburzeniami widzenia centralnego.

DMO występuje u około 746 tys. (4%) wszystkich Amerykanów chorujących na cukrzycę w wieku 40 lat i starszych. Częstość występowania DMO wzrasta wraz z czasem trwania DM i stopniem zaawansowania DR, zbliżając się do 30% u dorosłych, którzy chorują na cukrzycę od ?20 lat, i 70% u osób z retinopatią cukrzycową proliferacyjną (PDR). Częstość występowania DMO jest większa u chorych na cukrzycę typu 2 (DMT2) w porównaniu z chorymi na cukrzycę typu 1 (DMT1), ale nie jest dobrze poznane, dlaczego tak się dzieje.

DMO to zwiększenie grubości siatkówki w obrębie dwóch średnic tarczy od dołka centralnego plamki żółtej. Jest chorobą wieloczynnikową, stymulowaną zarówno przez czynniki prozapalne, jak i proangiogenne. W zależności od przyczyny wyróżniamy obrzęk ogniskowy, rozlany oraz niedokrwienny.

Obrzęk ogniskowy jest zwykle spowodowany przeciekiem z mikrotętniaków siatkówki i często współwystępuje z obecnością złogów lipoproteinowych w siatkówce, znanych jako ?wysięki twarde?. Jest zwykle ograniczony do miejsca przylegających patologicznych naczyń.

Obrzęk rozlany jest spowodowany rozległym uszkodzeniem bariery krew?siatkówka (BRB) z powodu pogrubienia błony podstawnej i utraty perycytów naczyń włosowatych, często przyjmując kształt kwiatu lub płatków. Uważa się, że zasadniczą rolę w patogenezie odgrywa czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), którego wydzielanie stymulowane jest przez hipoksję oraz cytokiny prozapalne. VEGF powoduje fosforylację białek połączeń ścisłych pomiędzy komórkami w naczyniach krwionośnych, zwiększając ich przepuszczalność. Płyn przesiękowy gromadzi się pomiędzy warstwą splotowatą zewnętrzną a jądrzastą wewnętrzną siatkówki, przyjmując wygląd torbieli.

Niedokrwienna postać DMO jest spowodowana poszerzeniem strefy beznaczyniowej dołka centralnego plamki żółtej w następstwie zwężenia, a często zamknięcia światła włośniczek.

Objawami klinicznymi DMO są nieostre widzenie centralne, metamorfopsje, zmiany w postrzeganiu kolorów i trudności w czytaniu (wypadanie liter). Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu obrzęku plamki żółtej w biomikroskopii pośredniej w lampie szczelinowej lub optycznej koherentnej tomografii (OCT). Złotym standardem pozostaje angiografia fluoresceinowa (FA), która uwidocznia przerwanie BRB, stref niedokrwienia czy obecności neowaskularyzacji. Przeciek barwnika widoczny w FA może wystąpić również przy braku obrzęku w plamce, dlatego ostateczną diagnozę należy postawić za pomocą badania w lampie szczelinowej lub OCT. Zgodnie z zaleceniami grupy Euretina rozpoznanie oraz klasyfikacja DMO powinna być bazować na badaniu AF oraz OCT i oftalmoskopii pośredniej w lampie szczelinowej.

Wykazano, że stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA_1c), nadciśnienie tętnicze, stężenie kreatyniny w surowicy, wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR), zaburzenia gospodarki lipidowej i ciąża są związane z ryzykiem rozwoju oraz progresji DMO. Wykazano również, że zła kontrola glikemii wiąże się z gorszą odpowiedzią na leczenie prowadzone za pomocą anty-VEGF, nie wykazano natomiast wpływu pozostałych wskaźników na skuteczność leczenia DMO.

Celem leczenia DMO jest zachowanie lub nawet poprawa ostrości wzroku (VA) poprzez zmniejszenie obrzęku. Fotokoagulacja laserowa może zapobiegać utracie widzenia, jednak zazwyczaj nie jest w stanie przywrócić lub poprawić VA. Terapia za pomocą leków anty-VEGF jest leczeniem pierwszego wyboru w DMO. Leki anty-VEGF są skuteczne ? prowadzą do poprawy VA i zmniejszenia grubości plamki. Wykazano jednak, że znaczny odsetek leczonych (15-66%) nie reaguje wystarczająco dobrze na leczenie anty-VEGF, w związku z tym istnieje potrzeba zastosowania alternatywnych metod leczenia. Obecne metody leczenia anty-VEGF wymagają częstych podań leku i ciągłego monitorowania, co stanowi znaczne obciążenie dla pacjentów i systemów opieki zdrowotnej, a także ma wpływ na obniżenie jakość życia leczonych.

Carroll i wsp. wykazali, że stężenie VEGF w ciele szklistym jest wysoce skorelowane z obecnością DMO, wykazując wyraźny gradient w obrębie jamy ciała szklistego, przy czym poziom przedplamkowy jest najwyższy.

Laseroterapia była złotym standardem leczenia DMO. Wpływa zarówno na poprawę morfologii plamki (zmniejszenie obrzęku), jak i na stabilizację jej funkcji fizjologicznej, czyli widzenia.

Klasyczna leseroterapia koaguluje tkankę siatkówki aż do nabłonka barwnikowego (RPE). Na pograniczu skoagulowanej tkanki występuje zmiana profilu wydzielania cytokin zapalnych, czynników wzrostowych oraz wzmocnienie warstwy komórek RPE, co ogranicza obrzęk siatkówki oraz miejscowe wydzielanie VEGF. Wykazano, że uzupełnienie farmakoterapii o laseroterapię (w formie klasycznej bądź ogniskowej) zapewnia lepszy efekt leczenia DMO. Konwencjonalny laser o fali ciągłej niszczy komórki siatkówki i często powoduje trwałe mroczki w polu widzenia, może pogarszać widzenie nocne i opóźniać adaptację światło-ciemność.

Nowszy sposób działania laserów, określany jako podprogowy, polega na zastosowaniu niefotokoagulacyjnych impaktów w celu fotostymulacji tkanek siatkówki zewnętrznej, głównie RPE, w celu zwiększenia produkcji metabolitów hamujących neowaskularyzację i zmniejszających przepuszczalność naczyń lub zmniejszenia produkcji mediatorów zwiększających przepuszczalność naczyń i neowaskularyzację. Laser podprogowy nie powoduje koagulacji tkanki, a działanie oparte jest na obniżeniu mocy lasera do wartości niepowodujących trwałych uszkodzeń bądź szybkim, pulsacyjnym przerywaniu pracy lasera, by nie uzyskać efektu cieplnego. Mimo że komórki RPE są uszkodzone, uszkodzeniu uległy tylko ich mitochondria, co nie prowadzi do ich śmierci, ale ma działanie modulujące. Niskoprogowa fotokoagulacja laserowa nie powoduje jatrogennych oparzeń ani uszkodzeń tkanek, a jej skuteczność terapeutyczna jest taka sama lub lepsza jak fotokoagulacji klasycznej.

W kilku badaniach wykazano korzyści ze stosowania laserów podprogowych w leczeniu DMO, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z farmakoterapią anty-VEGF, uzyskując wyniki porównywalne z wynikami uzyskanymi przy użyciu konwencjonalnego lasera, ale bez uszkodzenia tkanek lub ubytków w polu widzenia.

Innym nowym osiągnięciem w laseroterapii jest system oparty na funduskamerze, zintegrowany z technologią śledzenia siatkówki. Technika ta bazuje na wykonaniu zdjęcia siatkówki, cyfrowym otoczeniu obszarów wymagających leczenia i automatycznym zastosowaniu impaktów lasera do określonych obszarów przez urządzenie. Pozwala to na większą dokładność aplikacji lasera w porównaniu z konwencjonalnymi laserami obsługiwanymi ręcznie.

Podsumowując: zastosowanie laseroterapii w leczeniu chorób siatkówki związanych z cukrzycą będzie nadal odgrywało ważną rolę. Sytuacje, które wykluczają zastosowanie farmakoterapii, takie jak brak zgody chorego czy niesystematyczność wizyt kontrolnych, ciąża lub brak odpowiedzi na leki anty-VEGF, będą nadal wymagały monoterapii laserowej.

W ostatniej dekadzie nowe metody farmakoterapeutycznego leczenia DMO przyćmiły rozwój laseroterapii. W związku ze złożoną patogenezą DMO stosowane są dwie grupy leków podawanych miejscowo do komory ciała szklistego: anty-VEGF oraz glikokortykosteroidy.

Obecnie dostępne jest pięć terapii anty-VEGF, które są dostarczane w okolice siatkówki za pomocą powtarzanych iniekcji do komory ciała szklistego.

Pegaptanib był pierwszym lekiem anty-VEGF, który został zatwierdzony do leczenia zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD) w 2004 r. Pegaptanib jest oligonukleotydowym aptamerem o długości 28 par zasad, skierowanym przeciwko izoformie VEGF-165. W badaniach klinicznych wykazano, że jest skuteczny w poprawie widzenia (VA) i zmniejszeniu obrzęku w porównaniu z samą laseroterapią. Jego zastosowanie zmniejszyło się w związku z opracowaniem nowszych leków o zwiększonej skuteczności: inhibitorów pan-VEGF (ranibizumab, bewacyzumab, aflibercept, brolucyzumab).

Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem mysim zarejestrowanym w leczeniu różnych nowotworów (raka jelita grubego, sutka, trzustki, gruczołu krokowego, nerki, nie drobnokomórkowego raka płuca, nowotworów głowy i szyi oraz niektórych złośliwych chorób rozrostowych krwi), które wiąże wszystkie izoformy VEGF-A. Stosowanie bewacyzumabu w chorobach oczu ma charakter off-label. W porównaniu z triamcynolonem lub laseroterapią zastosowanie bewacyzumabu co 3-4 tygodnie pozwoliło na poprawę ostrości wzroku i redukcję DMO po 6, 12 i 24 miesiącach obserwacji.

Ranibizumab jest humanizowanym fragmentem przeciwciała monoklonalnego, które wiąże się ze wszystkimi izoformami VEGF-A, z większym powinowactwem w porównaniu z bewacuzymabem. Wykazano, że mniejszy fragment przeciwciała ułatwia dyfuzję przez ciało szkliste i dotarcie do siatkówki. W przypadku comiesięcznego podawania ranibizumabu lub w połączeniu z laseroterapią w porównaniu z monoterapią laserową uzyskano znamienną poprawę VA i zmniejszenie obrzęku plamki (CRT), przy czym skuteczność jest zauważalna od trzeciego miesiąca leczenia. Parametry kliniczne, w tym wiek, wyjściowa CRT oraz obecność błony nasiatkówkowej (ERM), istotnie wpływają na wyniki leczenia. Obecność ERM nie wyklucza pacjentów z DMO z terapii anty-VEGF.

Aflibercept jest białkiem fuzyjnym z domenami wiążącymi VEGFR-1 i VEGFR-2 związany z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Aflibercept wiąże się z krążącymi czynnikami VEGF i działa jak ?pułapka VEGF?. Hamuje w ten sposób aktywność podtypów VEGF-A i VEGF-B oraz łożyskowego czynnika wzrostu (PGF). Wykazano poprawę lub brak pogorszenia objawów DMO w 52-tygodniowej obserwacji przy podawaniu co 4, maksymalnie co 8 tygodni.

Wykazano korzyści stosowania wszystkich aktualnie zarejestrowanych preparatów anty-VEGF w leczeniu DMO w stosunku do laseroterapii. Doszklistkowe podawanie anty-VEGF stanowi terapię pierwszego rzutu, ale ograniczeniem jest konieczność comiesięcznych iniekcji, przynajmniej w początkowym okresie wysycania lekiem. DMO może nawrócić po zaprzestaniu leczenia lub wydłużenia przerwy między kolejnymi iniekcjami. Chorzy, którzy otrzymują mniejszą liczbę podań doszklistkowych anty-VEGF, osiągają gorsze wyniki funkcji wzrokowych w stosunku do tych, którzy są intensywnie leczeni w randomizowanych badaniach klinicznych, prawdopodobnie dlatego, że częste iniekcje są trudniejsze do utrzymania w praktyce ambulatoryjnej niż w badaniach klinicznych.

Mimo że u większości leczonych uzyskuje się znaczącą poprawę zarówno czynnościową, jak i anatomiczną, pozostaje grupa około 15-66% chorych, u których nie ma odpowiedzi lub jest ona tylko częściowa. W tych przypadkach konieczne są inne opcje leczenia, które obejmują wstrzyknięcia glikokortykosteroidów, leczenie laserowe, skrócenie odstępów pomiędzy kolejnymi podaniami anty-VEGF czy zmianę leku anty-VEGF.

Po rozpoczęciu leczenia anty-VEGF odpowiedź na leczenie ocenia się zwykle po 5 comiesięcznych iniekcjach. Częściowa odpowiedź anatomiczna (zmniejszenie grubości centralnej siatkówki od 10 do 20%), obserwowana u 30-40% pacjentów, wiąże się z korzystnym rokowaniem przy dalszym prowadzeniu leczenia. Jeśli odpowiedź pozostaje niepełna po 3 dodatkowych iniekcjach anty-VEGF, należy wykonać badanie okulistyczne, a w przypadku braku przeciwwskazań zaproponować zmianę strategii leczenia. Jeżeli początkowo obserwuje się całkowity brak odpowiedzi na anty-VEGF (zmniejszenie centralnej grubości siatkówki <10%), zmianę strategii proponuje się już po zakończeniu fazy indukcji.

Ponieważ neowaskularyzacja i stan zapalny współwystępują i wzajemnie na siebie oddziałują, osłabienie procesu zapalnego może również zatrzymać neowaskularyzację, a poprzez jej hamowanie można również kontrolować stan zapalny.

Glikokortykosteroidy przez aktywację receptora cytoplazmatycznego powodują wzrost transkrypcji genów białek przeciwzapalnych (m.in. IL-1, IL-6, IL-10, lipokortyny-1), hamują transkrypcję białek prozapalnych (cytokin, enzymów, receptorów), cząsteczkę adhezji międzykomórkowej, modyfikując integralność połączeń ścisłych, hamują aktywność cząsteczek zaangażowanych w przepuszczalność naczyń, jak VEGF, co powoduje zmniejszenie stanu zapalnego.

Wszystkie te mechanizmy współdziałają, powodując zmniejszenie obrzęku plamki i produkcji VEGF, odkładania fibryny, przecieku kapilarnego i migracji komórek zapalnych.

Triamcynolon może być podawany off-label jako iniekcja doszklistkowa, a czas jego działania sięga 3 miesięcy. Wykazano, że leczenie DMO za pomocą triamcynolonu jako uzupełnienie leków anty-VEGF jest skuteczne i odznacza się niskim kosztem leczenia.

Ze względu na częstość powtarzania zastrzyków, opracowano implanty wewnątrzgałkowe, które dostarczają glikokortykosteroidy w sposób przedłużony. Mogą być one całkowicie biodegradowalne lub biodegradowalny polimer może być zamknięty w innym polimerze, który nie ulega biodegradacji. Istnieją dwie zatwierdzone doszklistkowe terapie steroidowe: implant deksametazonu (DEX) i implant acetonidu fluocynolonu (FAc).

Biodegradowalny implant doszklistkowy DEX uwalnia substancję w obrębie komory ciała szklistego przez 3-6 miesięcy. Podawany jest do komory ciała szklistego za pomocą przeznaczonego do tego aplikatora, dostarczając 0,7 mg DEX do tylnego odcinka oka. Charakteryzuje się dwufazową farmakokinetyką, początkowo uwalnia DEX w sposób gwałtowny, aby osiągnąć szybkie stężenie terapeutyczne, po czym następuje słabsze uwalnianie podtrzymujące. U około 20% chorych z DMO wykazano poprawę ostrości wzroku o 15 liter w badaniu ETDRS, utrzymującą się przy powtarzanych iniekcjach przez 3-letni okres obserwacji. Podczas obserwacji wynoszącej 37,6 miesiąca i po wykonaniu średnio 5,9 iniekcji DEX, ostrość wzroku poprawiła się lub ustabilizowała u 77,8% leczonych z istotnym zmniejszeniem CRT. Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) odnotowano u 38,8% wszystkich pacjentów, a progresję zaćmy, z koniecznością jej operacji, wykazano u 73,3% leczonych. Szczytowa poprawa została osiągnięta po 3 miesiącach od podania DEX, a następnie efekt leczenia malał. Badacze postulują rozważenie skrócenia odstępów pomiędzy kolejnymi podaniami leku.

Do stosowania doszklistkowego zostały zatwierdzone przez FDA dwa systemy do podawania przedłużonego glikokortykosteroidów (do 3 lat) zawierające acetonid fluocynolonu (FAc). Pierwszy z nich zawiera 0,59 mg FAc, który jest dopuszczony do leczenia przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej tylnego odcinka błony naczyniowej. Drugi zawiera 0,19 mg FAc i jest dopuszczony do leczenia DMO.

Pierwszy z nich jest niebiodegradowalnym implantem, który dostarcza FAc do 30 miesięcy. Implantacja wymaga ambulatoryjnego zabiegu chirurgicznego, aby implant mógł zostać przytwierdzony do twardówki. Chociaż produkt nie jest zatwierdzony przez FDA do leczenia DMO, jego skuteczność porównano z laseroterapią. Po 6 i 24 miesiącach w grupie leczonej implantem z FAc stwierdzono znamienną poprawę VA w porównaniu z grupą leczoną laseroterapią. Po 36 miesiącach nie stwierdzono istotnej różnicy między obiema grupami. Autorzy sugerują, że brak istotności może być spowodowany zmniejszeniem długoterminowej biodostępności leku.

Niebiodegradowalny, doszklistkowy implant FAc o przedłużonym uwalnianiu w dawce 0,2 ?g/dobę, którego trwałość wynosi do 3 lat, uzyskał w 2014 r. akceptację FDA w leczeniu DMO. W badaniu Fluocinolone Acetonide in Diabetic Macular Edema (FAME) A i B wykazano, że przyrost ?15 liter był istotnie większy i wynosił 34% w porównaniu z 13,4% w grupie stosującej lek pozorowany po 36 miesiącach. Bailey i wsp. wykazali, że pojedyncze podanie implantu FAc zapewnia stabilizację lub nawet poprawę VA u większości leczonych przez ?3 lata, z lepszym efektem u chorych z dobrą wyjściową VA. Jest to jedno z największych i najdłuższych dotychczasowych badań wykazujących długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo implantu FAc w leczeniu przewlekłego DMO. Pacjenci z dobrą VA na początku badania, którzy otrzymali implant, zachowali dobre widzenie przez ?3 lata, co sugeruje, że implant spełnia cel leczenia DMO, jakim jest osiągnięcie lub poprawa widzenia jako wynik długoterminowy. Średni czas do drugiego wszczepienia implantu i zmniejszenie liczby dodatkowych zabiegów po wstrzyknięciu wskazują, że implant osiąga również cel, jakim jest zmniejszenie liczby wizyt w ośrodku leczącym i liczby wstrzyknięć. Badanie to potwierdza także przewidywalny i możliwy do opanowania profil działań niepożądanych implantu FAc, który jest korzystniejszy w przypadku braku wcześniejszego leczenia IOP.

Kierunki na przyszłość

Mimo że iniekcje doszklistkowe są bezpieczne i skuteczne, wymagają jednak wielokrotnych wizyt w celu wykonania badania przedmiotowego, badań obrazowych i samego zabiegu. Z tego powodu stanowią znaczne obciążenie dla pacjentów, okulistów i systemów opieki zdrowotnej. W celu rozwiązania tego problemu prowadzone są badania mające na celu opracowanie dłużej działającej terapii anty-VEGF, która będzie wymagała rzadszych wizyt przy jednoczesnym zachowaniu efektu terapeutycznego.

Postępy w technologii oraz bioinżynierii doprowadziły do prób opracowania nowych systemów dla kontrolowanego, długoterminowego uwalniania leku.

Matryce polimerowe stosowane jako biodegradowalne systemy dostarczania leków, takie jak kwas polimlekowo-glikolowy (PLGA), kwas polimlekowy (PLA), dimetakrylan polikaprolaktonu (PCM) czy metakrylan polihydroksyetylu (poly-HEMA), są badane jako podłoża do długoterminowego kontrolowanego uwalniania bewacyzumabu. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach wykazano uwalnianie bewacyzumabu przez kilka miesięcy przy zastosowaniu nanocząstek PLGA, PLA, PCM i poly-HEMA.

W fazie badań klinicznych znajduje się implant NT-503 ECT (Encapsulated Cell Technology) opracowany dla długoterminowego uwalniania anty-VEGF. System bazuje na genetycznie zmodyfikowanych komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE). Komórki otoczono membraną polisulfonową, która pozwala na odżywianie komórek RPE poprzez dyfuzję substancji odżywczych do wnętrza implantu, a przeciwciała łatwo dyfundują do ciała szklistego. Komórki RPE produkują rozpuszczalne białko fuzyjne receptora VEGF (sVEGFR). In vitro, produkowane przez NT-503 ECT białko sVEGFR, wiąże się z pikomolarnym powinowactwem z ludzkim VEGF-A, podobnym do mocy afliberceptu z około 700 razy większym powinowactwem niż ranibizumab.

Intraceptor Flt23k hamuje wydzielanie VEGF poprzez sekwestrację w retikulum endoplazmatycznym. Wykazano, że plazmid ekspresyjny Flt23k hamuje AMD u naczelnych i w modelach mysich.

Inną metodą hamowania ekspresji VEGF jest zastosowanie siRNA. Wykazano, że siRNA dla VEGFR1 może być skutecznie dostarczany do komórek RPE za pomocą systemu nanocząsteczek. System ten okazał się skuteczny w hamowaniu CNV indukowanego laserem.

Brolucyzumab jest jednołańcuchowym fragmentem przeciwciała wiążącym VEGF-A. Jego rozmiar jest mniejszy (26 kilodaltonów [kDa]) niż ranibizumabu (48 kDa) czy afliberceptu (115 kDa), co umożliwia potencjalnie osiągnięcie większego stężenia molowego, skuteczniejszą penetrację tkanek i szybszy klirens ogólnoustrojowy niż w przypadku większych leków. W prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy (KITE i KESTREL) potwierdzono skuteczności brolucyzumabu z poprawą VA i korzystnych wynikach anatomicznych przy leczeniu podawanym w odstępach co 12 tygodnie u ponad 50% badanych z DMO w okresie 2-letniej obserwacji. W listopadzie 2020 r. zarejestrowany został w Polsce do programu lekowego ?Leczenie neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD)?.

Postępy bioinżynierii doprowadziły do zaprojektowania białek z powtórzeniem ankyrynowym (DARPin), które są białkami naśladującymi przeciwciała. Są one mniejsze niż przeciwciała i dlatego mogą mieć lepszą penetrację do tkanek, większą siłę działania i dłuższy okres półtrwania.

Abicipar pegol jest DARPinem zaprojektowanym do wiązania wszystkich izoform VEGF-A, podobnie jak ranibizumab. Charakteryzuje się większym powinowactwem i dłuższym wewnątrzgałkowym okresem półtrwania niż ranibizumab (>13 dni vs. 7,2 dnia). W badaniach I/II fazy w DMO stwierdzono, że pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego pozwalało na uzyskanie stężenia powyżej połowy maksymalnego stężenia hamującego i neutralizację VEGF w cieczy wodnistej przez 8-12 tygodni. Badania kliniczne jego skuteczności wykazały wysoki odsetek (ponad 90%) utrzymania stabilnego widzenia. Odsetek badanych z poprawą widzenia był podobny w grupie abiciparu i ranibizumabu w badaniu SEQUOIA. Abicipar wykazał nie gorszą skuteczność w porównaniu z ranibizumabem, przy rzadszych wstrzyknięciach.

Przestrzeń nadnaczyniówkowa jest potencjalną przestrzenią pomiędzy twardówką a naczyniami naczyniówki oka, którą można uwidocznić w OCT. Nadnaczyniówkowe podawanie glikokortykosteroidów za pomocą mikroigieł może potencjalnie zwiększyć stężenie leku w siatkówce, zmniejszając ryzyko zaćmy lub wzrostu IOP poprzez zminimalizowanie ekspozycji na struktury przedniego odcinka oka. Prowadzone jest badanie kliniczne TYBEE w celu oceny skuteczności tej metody.

Inhibitory angiopoetyny-2

Angiopoetyny (Ang-1 i Ang-2) są czynnikami wzrostu, które konkurencyjnie oddziałują z transbłonowym receptorem kinazy tyrozynowej (Tie-2) w śródbłonku naczyniowym odpowiedzialnym za regulację przepuszczalności oraz angiogenezy. Ang-2 jest podwyższona w hiperglikemii i zwiększa przepuszczalność naczyń siatkówki. W badaniu BOULEVARD porównano działanie faricimabu, przeciwciała wiążącego zarówno Ang-2, jak i VEGF-A, z ranibizumabem w DMO. Faricimab w dawce 6,0 mg powodował znamienną poprawę VA w porównaniu z ranibizumabem w 24-tygodniowej obserwacji. AKB-9778 jest inhibitorem fosfatazy tyrozynowej w komórkach śródbłonka naczyniowego (VE-PTP), która aktywuje receptory Tie-2 w celu zmniejszenia przepuszczalności naczyń siatkówki. W badaniu TIME-2 fazy II z randomizacją 144 pacjentów z DMO poddano monoterapii wstrzyknięciami podskórnymi AKB-9778 w porównaniu z monoterapią ranibizumabem oraz terapią skojarzoną i stwierdzono większą redukcję CST od wartości wyjściowej po 12 tygodniach w grupie stosującej terapię skojarzoną niż w grupie stosującej monoterapię ranibizumabem.

Inhibitory integryn

Risuteganib jest antagonistą integryn, który zmniejsza stres oksydacyjny poprzez hamowanie receptorów integryn ?v?3, ?v?5 i ?5?1. Wykazano stabilizację widzenia po podawaniu pojedynczego wstrzyknięcia bewacyzumabu, a następnie 3 doszklistkowych dawek risuteganibu w dawce 1 mg w porównaniu z 6 wstrzyknięciami bewacyzumabu w 20-tygodniowej obserwacji.

Witrektomia przez płaską część ciała rzęskowego

Chorzy, u których w badaniu OCT oprócz typowego obrzęku cukrzycowego stwierdza się wyraźną trakcję ciała szklistego w okolicy plamki, powodującą dodatkowe pogorszenie widzenia, mogą być leczeni operacyjnie. Zalecanym sposobem jest witrektomia pars plana (PPVE). Zabieg ten polega na wycięciu ciała szklistego i usunięciu patologicznych połączeń pomiędzy ciałem szklistym a siatkówką centralną, które są częste u chorych na cukrzycę. Należy pamiętać, że wycięcie ciała szklistego skutkuje mniejszą skutecznością terapii anty-VEGF w przypadku późniejszego nawrotu obrzęku plamki, ponieważ farmakokinetyka podawanego leku jest zmieniona.

Program lekowy leczenia obrzęku plamki

Od 1 lipca 2021 r. Ministerstwo Zdrowia wprowadziło program lekowy cukrzycowego obrzęku plamki. Dotychczas choroba nie była w Polsce leczona systemowo, a koszt leczenia jest wysoki, ze względu na dominujący koszt stosowanych leków. Program powinien objąć wszystkich chorych z DMO, którzy wymagają leczenia anty-VEGF. Do programu zostaną kwalifikowani pacjenci spełniający kryteria włączenia zarówno ze świeżo zdiagnozowanym DMO, jak i wcześniej podani terapii lekami anty-VEGF w ramach grupy JGP B84 (grupa małych zabiegów witreoretinalnych), która odbywa się w ramach hospitalizacji. W koszty programu lekowego zostaną włączone zarówno preparaty anty-VEGF, jak i glikokortykosteroidy doszklistkowe (bewacyzumab, aflibercept, ranibizumab, deksametazon). Podstawowymi kryteriami kwalifikacji do programu lekowego DME są obecność rozlanego, klinicznie znamiennego obrzęku plamki z zajęciem dołka, wiek powyżej 18. r.ż., najlepsza skorygowana ostrość wzroku w leczonym oku 0,2-0,8 określona według tablicy Snellena (lub odpowiednio ekwiwalent ETDRS), stężenie HbA_1c ?9% w przypadku kontynuacji leczenia afliberceptem, ranibizumabem lub deksametazonem. Leczenie bewacyzumabem należy rozpocząć bez względu na wartość HbA_1c. Włączenie kryterium kontroli glikemii wydaje się istotnie motywujące chorych do właściwego leczenia cukrzycy ? głównego czynnika ryzyka rozwoju powikłań późnych choroby.

Praca naukowa

?Świat Lekarza? nr 8/2021 (95), str. 56-57

Piśmiennictwo

1. International Diabetes Federation 9. IDF Diabetes Atlas 9^th Edition. Brussels, Belgium. Available from: https://www.idf.org/e-library/epidemiology-research/diabetes-atlas/159-idf-diabetes-atlas-ninth-edition-2019.html

2. Mansour S, Browning D, Wong K, et al. The Evolving Treatment of Diabetic Retinopathy. Clin Ophthalmol 2020;14:653-78

3. Schmidt-Erfurth U, Garcia-Arumi J, Bandello F, et al. Guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Ophthalmologica 2017;237(4):185-222

4. Estebainha R, Goldhardt R, Falc?o M. A new approach for diabetic macular edema treatment: review of clinical practice results with 0.19 mg fluocinolone acetonide intravitreal implant including vitrectomized eyes. Curr Ophthalmol Rep 2020;8:1-10

5. Daien V, Eldem BM, Talks JS, et al. Real-world data in retinal diseases treated with anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) therapy ? a systematic approach to identify and characterize data sources. BMC Ophthalmol 2019;19:206

6. Dugel P, Campbell J, Kiss S, et al. Association between early anatomic response to anti-vascular endothelial growth factor therapy and long-term outcome in diabetic macular edema. Retina 2019;39(1):88-97

7. Busch C, Zur D, Fraser-Bell S, et al. Shall we stay, or shall we switch? Continued anti-VEGF therapy versus early switch to dexamethasone implant in refractory diabetic macular edema. Acta Diabetol 2018;55(8):789-96

8. Bressler NM, Beaulieu WT, Glassman AR, et al. Persistent macular thickening following intravitreous aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for central-involved diabetic macular edema with vision impairment: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol 2018;136:257-69

9. Carroll R, Yu Y, VanderBeek B. Predictive factors for patients receiving intravitreal anti-VEGF for the treatment of diabetic macular edema. Eur J Ophthalmol 2020;30(1):72-80.

10. Berger A, Sheidow T, Cruess AF, et al. Efficacy/safety of ranibizumab monotherapy or with laser versus laser monotherapy in DME. Can J Ophthalmol 2015;50(3):209-16

11. Relhan N, Flynn HW Jr. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study historical review and relevance to today’s management of diabetic macular edema. Current Opinion in Ophthalmology 2017;28(3):205-12

12. Moisseiev E, Loewenstein A. Diabetic Macular Edema: Emerging Strategies and Treatment Algorithms in Management of Diabetic Retinopathy (eds). Bandello F, Zarbin MA, Lattanzio R, Zucchiatti I (eds). Dev Ophthalmol Basel, Karger 2017;(60):165-74

13. Ishibashi T, Li X, Koh A, et al. REVEAL Study Group. The REVEAL Study: Ranibizumab Monotherapy or Combined with Laser versus Laser Monotherapy in Asian Patients with Diabetic Macular Edema. Ophthalmology 2015;122(7):1402-15

14. Lai CT, Hsieh YT, Lin CJ, et al. Age, Initial Central Retinal Thickness, and OCT Biomarkers Have an Influence on the Outcome of Diabetic Macular Edema Treated With Ranibizumab ? Tri-center 12-Month Treat-and-Extend Study. Front Med (Lausanne) 2021 May 3;8:668107

15. Virgili G, Parravano M, Evans JR, et al. Anti-vascular endothelial growth factor for diabetic macular oedema: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2018;10(10):CD007419

16. Glassman AR, Wells JA 3rd, Josic K, et al. Five-Year Outcomes after Initial Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab Treatment for Diabetic Macular Edema (Protocol T Extension Study). Ophthalmology 2020;127(9):1201-10

17. Ciulla TA, Pollack JS, Williams DF. Visual acuity outcomes and anti-VEGF therapy intensity in diabetic macular oedema: a real-world analysis of 28 658 patient eyes. Br J Ophthalmol 2021 Feb;105(2):216-21

18. Wallsh JO, Gallemore RP. Anti-VEGF-Resistant Retinal Diseases: A Review of the Latest Treatment Options. Cells 2021;10(5):1049

19. Iovino C, Mastropasqua R, Lupidi M, et al. Intravitreal Dexamethasone Implant as a Sustained Release Drug Delivery Device for the Treatment of Ocular Diseases: A Comprehensive Review of the Literature. Pharmaceutics 2020;12(8):703

20. Yu YY, Cheng Y, Chang LB, et al. Triamcinolone as an adjunct to the combination of anti-VEGF for the management of diabetic macular edema. Int J Ophthalmol 2021 Jun 18;14(6):869-74

21. electronic Medicines Compendium (eMC). Ozurdex: summary of product characteristics (SmPC) 2019. https://www.medicines.org.uk/emc/product/5654/smpc

22. electronic Medicines Compendium (eMC). ILUVIEN 190 micrograms intravitreal implant in applicator: summary of product characteristics (SmPC) 2019. https://www.medicines.org.uk/emc/product/3061/smpc.

23. Rajesh B, Zarranz-Ventura J, Fung AT, et al for International Ozurdex Study Group. Safety of 6000 intravitreal dexamethasone implants. Br J Ophthalmol 2020;104(1):39-46

24. Iovino C, Giannaccare G, Pellegrini M, et al. Efficacy and Safety of Combined Vitrectomy with Intravitreal Dexamethasone Implant for Advanced Stage Epiretinal Membrane. Drug Des Devel Ther 2019;13:4107-14

25. Boyer D, Yoon Y, Belfort R, et al.Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology 2017;121(10):1904-14

26. Kim E, Lin W, Rodriguez S, et al. Treatment of Diabetic Macular Edema. Curr Diab Rep 2019 Jul 29;19(9):68

27. De Geronimo D, Giorno P, Scarinci F, et al. Treatment of Diabetic Macular Edema with Multiple Dexamethasone Intravitreal Implants: Evidence from Real-Life Experience Ophthalmologica 2020;243(6):413-9 

28. Rosenblatt A, Udaondo P, Cunha-Vaz J, et al. A Collaborative Retrospective Study on the Efficacy and Safety of Intravitreal Dexamethasone Implant (Ozurdex) in Patients with Diabetic Macular Edema: The European DME Registry Study. Ophthalmology 2020;127(3):377-93

29. Maturi RK, Glassman AR, Liu D, et al. Effect of adding dexamethasone to continued ranibizumab treatment in patients with persistent diabetic macular edema: a DRCR network phase 2 randomized controlled trial. JAMA Ophthalmol 2018;136(1):29-38

30. Estebainha R, Goldhardt R, Falc?o M. A New Approach for Diabetic Macular Edema Treatment: review of clinical practice results with 0.19 mg fluocinolone acetonide intravitreal implant including vitrectomized eyes. Curr Ophthalmol Rep 2020;8(1):1-10

31. Bailey C, Chakravarthy U, Lotery A, Menon G, Talks J, and for the Medisoft Audit Group. Extended real-world experience with the ILUVIEN? (fluocinolone acetonide) implant in the United Kingdom: 3-year results from the Medisoft? audit study. Eye (Lond).2021:1-7 32. Wong FSY, Tsang KK, Lo ACY. Delivery of therapeutics to posterior eye segment: cell-encapsulating systems. Neural Regen Res 2017;12(4):576-7

33. Zhang X, Bohner A, Bhuvanagiri S, et al. Targeted Intraceptor Nanoparticle for Neovascular Macular Degeneration: Preclinical Dose Optimization and Toxicology Assessment. Mol Ther 2017 Jul 5;25(7):1606-15

34. Garweg JG. A Randomized, Double-Masked, Multicenter, Phase III Study Assessing the Efficacy and Safety of Brolucizumab versus Aflibercept in Patients with Visual Impairment due to Diabetic Macular Edema (KITE). Klin Monbl Augenheilkd 2020;237(4):450-3

35. Study of Efficacy and Safety of Brolucizumab vs. Aflibercept in Patients With Visual Impairment Due to Diabetic Macular Edema (KESTREL). 2018. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03481634. Accessed 5/2/2019.

36. Moisseiev E, Loewenstein A. Abicipar pegol ? a novel anti-VEGF therapy with a long duration of action. Eye 2020;34:605-6

37. Clearside Biomedical announces positive topline results from phase 2 clinical trial of

CLS-TA used with Eylea in patients with diabetic macular edema. https://ir.clearsidebio.com/news-releases/news-release-details/clearside-biomedical-announces-positive-topline-results-phase-2. Accessed 5/18/2019

38. Sahni J, Patel SS, Dugel PU, et al. Simultaneous inhibition of angiopoietin-2 and VEGF-A with faricimab in diabetic macular edema: BOULEVARD Phase 2 randomized Trial. Ophthalmology 2019. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2019.03.023 

39. Campochiaro PA, Khanani A, Singer M, et al. Enhanced benefit in diabetic macular edema from AKB-9778 Tie2 activation combined with vascular endothelial growth factor suppression. Ophthalmology 2016;123:1722-30

40. Quiroz-Mercado H, Boyer DS, Campochiaro PA, et al. Randomized, prospective, double-masked, controlled phase 2b trial to evaluate the safety & efficacy of ALG-1001 (Luminate?) in diabetic macular edema. Invest Ophthalmol Vis Sci 2018;59:1960

Artykuł Dr hab. n. med. Mariusz Nowak: Cukrzycowy obrzęk plamki ? epidmiologia, patogeneza i trendy w leczeniu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Pojawienie się programu leczenia cukrzycowego obrzęku plamki to ogromny sukces. Obecnie mamy już systemowe rozwiązania dla wszystkich trzech jednostek chorobowych, które ze względów populacyjnych muszą mieć systemowe rozwiązania – mówi prof. Marek Rękas, krajowy konsultant w dziedzinie okulistyki, kierownik Kliniki Okulistyki WIM.

W ostatnich latach dokonały się duże zmiany organizacyjne w polskiej okulistyce, dzięki którym ?zniknęły? kolejki do operacji zaćmy. Jak Pan te zmiany ocenia?

Wcześniej pacjent poddawany operacji zaćmy spędzał przeciętnie w szpitalu trzy dni. Obecnie mamy system jednodniowy, co powodowało, że oddziały okulistyczne mogą przyjmować więcej pacjentów, a z drugiej strony obowiązuje bezlimitowe finansowanie zabiegów. Obecnie 97 proc. zabiegów zaćmy odbywa się w systemie jednego dnia. Podobnie jest we Francji, Niemczech. Powoduje to, że obecnie właściwie nie ma kolejki do operacji zaćmy; czas oczekiwania na planową operację to ok. 2-3 miesiące. Nie oznacza to, że nie czekają nas kolejne wyzwania.

Co wymagałoby obecnie zmiany?

Należałoby pilnie opisać oddział okulistyczny, np. ile powinno się w nim wykonywać rocznie operacji zaćmy, by było to ekonomiczne. Na świecie jest trend zmniejszania się liczby oddziałów okulistycznych, ponieważ większość procedur jest wykonywana w ramach Ambulatoryjnej Opieki Specjalistycznej (AOS). Wspólnie z NFZ i MZ pracujemy nad takimi rozwiązaniami. Jeśli jednak większość procedur będzie wykonywanych w ramach AOS, to trzeba będzie zmieniać AOS, by tu skracać kolejki. W okresie pandemii zdarzały się sytuacje, kiedy mimo to, że szpitale miały możliwość wykonywania operacji, to nie były one wykonywane, gdyż np. pacjent nie mógł dostać skierowania od okulisty, gdy wizyty odbywały się głównie w formie teleporady. A przecież pacjenta trzeba wcześniej zbadać, by stwierdzić, że np. ma zaćmę.

Duże zmiany udało się również wprowadzić w leczeniu AMD; polscy okuliści niedawno zostali bardzo mocno docenieni na świecie, jeśli chodzi o organizację leczenia.

Zaćma jest główną przyczyną ślepoty w krajach rozwijających się; operacje zaćmy są najczęściej wykonywanymi zabiegami na świecie. W krajach rozwiniętych, do których zalicza się także Polskę, główną przyczyną utraty wzroku jest jednak AMD. W większości krajów leczy się pacjentów z AMD zgodnie z wytycznymi towarzystw naukowych; w Polsce oczywiście też, jednak funkcjonują również programy lekowe, które narzucają pewne standardy. W Polsce już od kilku lat funkcjonuje program leczenia AMD, nad którego realizacją czuwa zespół koordynacyjny. Obecnie mamy regularnie leczonych ok. 27 tys. pacjentów, mamy też kontrolę nad jakością leczenia w poszczególnych ośrodkach okulistycznych: można to sprawdzić na stronach WIM. W przypadku AMD również nie ma kolejek do rozpoczęcia terapii. Niestety, zdarzają się ośrodki, które nie realizują kontraktu na leczenie.

Dlaczego?

W dużej części leczenie AMD jest prowadzone w ośrodkach prywatnych i opłacane przez pacjenta, mimo dobrego finansowania z NFZ. Regulatorami są tu sami lekarze, którzy pracują w dwóch systemach: publicznym i prywatnym. Ten problem dobrze pokazuje program leczenia cukrzycowego obrzęku plamki (DME), który właśnie wchodzi. Cukrzycowy obrzęk plamki to ? po zaćmie i AMD ? trzecia jednostka chorobowa pod względem ważności populacyjnej w okulistyce. Dwa miesiące temu zostały ogłoszone konkursy na realizację programu; dzięki wiceministrowi Miłkowskiemu udało się znaleźć fundusze, ponieważ do tej pory było ono możliwe tylko w grupie B84. Dane są zaskakujące, ponieważ w Polsce rośnie liczba pacjentów z cukrzycą, natomiast według danych NFZ liczba pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki sukcesywnie maleje! Pokazuje to, że pacjenci są leczeni prywatnie. Teraz jest już możliwość finansowania programu DME, okazuje się jednak, że wiele klinik nie przystąpiło do programu. To jest problem, który trzeba rozwiązać. Jednym z pomysłów jest zblokowanie kontraktów na AMD, DME i zaćmę: oddział okulistyczny powinien realizować leczenie w tych trzech obszarach.

Program leczenia cukrzycowego obrzęku plamki to jeden największych sukcesów 2021 roku?

Generalnie ten program to wielki sukces, ponieważ obecnie mamy już systemowe rozwiązania dla wszystkich trzech jednostek chorobowych, które ze względów populacyjnych muszą mieć systemowe rozwiązania. Na cukrzycowy obrzęk plamki choruje ok. 150 tys. osób w Polsce. 40 proc. tej populacji to osoby przed 40. rokiem życia, a więc młode, które z powodu pogorszenia widzenia obciążają system ZUS. Leczenie ? poprzez podawanie leków z grupy anty VEGF czy steroidów ? prowadzi do zatrzymania choroby, pacjenci będą więc mogli normalnie funkcjonować, pracować. Doświadczenia pokazują, że w krajach, w których takie leczenie zostało wprowadzenie, w ciągu 3 lat zniknął problem ślepoty z powodu DME. Tak stało się np. w Anglii. Dodatkowo okazało się, że liczba wykonywanych z powodu cukrzycy kosztownych witrektomii zmalała o ok. 30 proc. Cieszy fakt, że w ramach programu lekowego mamy możliwość stosowania wszystkich nowoczesnych leków.

W okulistyce pojawiają się już pierwsze terapie genowe: to przyszłość czy już teraźniejszość dla chorych? Czy będzie można wyleczyć choroby prowadzące do utraty wzroku?

Mamy już jedną terapię genową w okulistyce, stosowaną w chorobie Lebera (dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego). Choroba Lebera to choroba plamki, doprowadza do utraty wzroku, podobnie jak AMD czy DME. W Polsce mamy ok. 20 pacjentów z chorobą Lebera na różnym etapie jej zaawansowania. Lek podaje się podczas operacji witrektomii w postaci iniekcji podsiatkówkowej. Terapię wystarczy podać raz (do każdego oka). Opiniowałem program lekowy dotyczący terapii genowej, obecnie znajduje się on w procesie negocjacyjnym z Ministerstwem Zdrowia. Na pewno dobrze by było, żeby zaczął funkcjonować w Polsce.

Staramy się też, żeby niektóre oddziały okulistyczne w Polsce stały się centrami referencyjnymi na Europę Środkową: ośrodek w Poznaniu ma już certyfikat do podawania tego typu leków, o certyfikat starają się też dwa inne ośrodki: w Wojskowym Instytucie Medycznym w Warszawie oraz ośrodek w Lublinie. Choroba Lebera, podobnie jak inne choroby plamki, to choroby zwyrodniające. Jeśli stwierdzamy brak genu powodującego chorobę, powinno się jak najszybciej rozpocząć leczenie, by nie doszło do dużych zmian degeneracyjnych siatkówki, co może być nieodwracalne. Konieczna jest też wczesna diagnostyka genetyczna. Na razie nie mamy w tym względzie rozwiązań, często pacjenci sami decydują się ją wykonać na własny koszt. Trzeba dążyć do stworzenia rozwiązań systemowych, jeśli chodzi o tę dziedzinę.

Prace nad terapiami genowymi są prowadzone w okulistyce w wielu chorobach; jeśli jednak chodzi o praktyczny punkt widzenia, to na razie tylko w tej jednej jednostce chorobowej pojawiła się szansa leczenia.

Wracając do kwestii organizacyjnych: jakie są najważniejsze kierunki planowanych obecnie zmian?

To przede wszystkim wprowadzenie do AOS możliwości wykonywania pewnych procedur, które nie muszą być wykonywane w szpitalach. Należy dążyć do likwidacji wielu łóżek szpitalnych, które nie są potrzebne. Łóżka okulistyczne powinny funkcjonować wyłącznie w oddziałach, które prowadzą ostry dyżur, przyjmują pacjentów w trybie pilnym. W Polsce teoretycznie wszystkie oddziały okulistyczne pracują codziennie na dyżurze. To jednak fikcja, ponieważ nie ma tylu lekarzy i personelu okulistycznego, żeby codziennie każdy oddział okulistyczny miał pełną gotowość do zaopatrywania pacjentów pilnych. Nie ma też takiej potrzeby. Większość pacjentów zgłasza się do szpitala z takimi problemami jak zapalenie spojówek, ciała obce w oku, co powinno być zaopatrywane w ramach AOS. Tak więc trzeba przesunąć tę grupę pacjentów do opieki ambulatoryjnej, a zmniejszyć liczbę oddziałów, które powinny dyżurować w trybie ostrym. Utrzymywanie dyżurów wszystkich oddziałów jest nieekonomiczne. Oczywiście, trzeba zreformować też rolę AOS, zdefiniować rolę okulistów i optometrystów w systemie.

Drugi kierunek zmian to ograniczenie tzw. ?podróżowania? lekarzy po różnych ośrodkach w celu wykonywania zabiegów, np. witrektomii. Każdy oddział okulistyczny stara się mieć możliwość wykonywania takich zabiegów, kupuje kosztowny sprzęt, który później jest rzadko używany. Połowa witrektomii jest wykonywanych w małych oddziałach, które wykonują mniej niż 50 operacji rocznie. Nie jest to opłacalne ekonomicznie. Z drugiej strony okuliści, którzy wykonują zabiegi, ?podróżują? po ośrodkach, nie zabezpieczając swojego własnego oddziału.

W Polsce wykonuje się rocznie ok. 21 tys. witrektomii, 360 tys. operacji zaćmy, 10 tys. ? jaskry. W tym przypadku też należy się zastanowić, ile oddział powinien wykonać operacji, żeby ich jakość była wysoka i żeby to było opłacalne ekonomicznie.

Kluczem do poprawy leczenia są więc rozwiązania systemowe. Czy powinny one być przyjęte także w przypadku innych chorób, jak zakrzep żyły środkowej siatkówki (CRVO), gałęzi żyły środkowej siatkówki (BRVO)?

Tak; dziś właściwie nie ma już programu leczenia AMD czy DME; jest program leczenia chorób siatkówki. Wszystkie te choroby leczy się tymi samymi lekami: anty VEGF. Na AMD choruje rocznie ok. 150 tys. osób, z których ok. 30 tys. wymaga leczenia, gdyż jest to choroba postępująca. Nieco inaczej jest w przypadku cukrzycowego obrzęku plamki, na który choruje ok. 150 tys. osób, często są to młodzi ludzie, którzy dzięki leczeniu będą mogli zachować wzrok. Zakrzep żyły środkowej siatkówki to ok. 21 tys. pacjentów rocznie: zwykle konieczne są 2-3 zastrzyki, potem leczenie laserem; powoduje to wyleczenie pacjenta. Problemem jest włączenie kolejnej jednostki chorobowej do programu lekowego, czyli znalezienie finansów. Myślę, że to kwestia najbliższej przyszłości: gdy zmiany organizacyjne w okulistyce będą postępować, zobaczymy ich efekty, to łatwiej będzie uzyskać finansowanie dla kolejnych chorób.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Rękas: Klucz do sukcesu w okulistyce zmiany organizacyjne pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W 2021 roku pojawią się dodatkowe środki na refundację w ramach Funduszu Medycznego, przede wszystkim na onkologię i na choroby rzadkie. Będzie to bardzo trudny rok ze względu na procesy negocjacyjne, gdyż będziemy musieli podejmować decyzje dla wielu leków, co do których decyzje wygasają w 2022 roku ? mówi wiceminister zdrowia Maciej Miłkowski.

Już prawie rok mamy epidemię COVID-19, jednak od wielu lat zmagamy się z epidemią cukrzycy, a wydaje się, że obecnie ona jeszcze bardziej się nasili: jesteśmy mniej aktywni fizycznie i niestety więcej jemy. Z drugiej strony 2019 i 2020 to był lata przełomów: do refundacji trafiły długo oczekiwane przez chorych na cukrzycę oraz diabetologów nowoczesne leki: flozyny i inkretyny. Czy widzi pan niezagospodarowane obszary, jeśli chodzi o refundację leków cukrzycowych?

Jeśli chodzi o przełomy ostatniego czasu w cukrzycy typu 2, to w 2019 udało się zrefundować flozyny, a w 2020 ? analogi GLP-1: dla ściśle określonych grup chorych. Wydatki refundacyjne na leczenie cukrzycy z roku na rok rosną, a w 2020 roku do końca września były one już znacznie wyższe od wydatków w całym 2019 roku.

Jeżeli chodzi o flozyny i analogi GLP-1, to w procesie refundacyjnym znajdują się wnioski o rozszerzenie leczonej populacji i zmianę kryteriów kwalifikacji pacjentów do leczenia refundowanego. Jednak jak na razie tylko jeden z leków znajduje się na etapie negocjacji w komisji ekonomicznej.

Na pewno będziemy starali się wskazania rozszerzać, taki jest kierunek docelowy. Na razie trudno jednak mówić o tym, kiedy tak się stanie.

Jeśli chodzi o flozyny, to jedna z firm złożyła wniosek refundacyjny o rozszerzenie wskazań dla pacjentów z niewydolnością serca oraz z niewydolnością nerek. Będziemy na ten temat rozmawiali w przyszłym roku, być może będzie uda się tak prowadzić procesy refundacyjne, że uda nam się wprowadzić taką zmianę dla pacjentów z niewydolnością serca. Przez wiele lat ta grupa pacjentów nie otrzymała żadnych nowoczesnych leków. Grupa osób z niewydolnością serca jest jednak bardzo duża, na pewno do takiego leczenia musiałaby być bardzo ściśle zdefiniowana grupa pacjentów.

Czy w najbliższym czasie będą jeszcze jakieś pozytywne zmiany dla chorych na cukrzycę?

Mam nadzieję, że w marcu na listach pojawi się pierwszy generyczny odpowiednik dla insuliny aspart. To będzie duża zmiana dla pacjentów, jeśli chodzi o odpłatność. Często wprowadzamy do refundacji kolejne leki, jednak w bardzo wąskich wskazaniach, dla małych grup pacjentów. W tym przypadku to dobry lek dla dużej grupy pacjentów, dzięki tej zmianie duża grupa pacjentów zapłaci sporo mniej za leczenie.

Jednym z powikłań cukrzycy są powikłania oczne, m.in. cukrzycowy obrzęk plamki, który może prowadzić do utraty wzroku. Od dłuższego czasu eksperci apelują o program lekowy. Podobny istnieje w AMD, jednak w cukrzycowym obrzęku plamki nie udało się go stworzyć. Czy jest szansa w najbliższym czasie na zmiany?

Mamy obecnie trzy leki procesie refundacyjnym. W przypadku ranibizumabu i afliberceptu prezes AOTMiT wydał rekomendację pozytywną co do refundacji w ramach programu lekowego, jednak firmy zawiesiły postępowania. Teraz je odwieszają. Trzeci lek miał rekomendację negatywną, postępowanie jest zawieszone. Być może początkowo stworzymy możliwość leczenia cukrzycowego obrzęku plamki off label bewacizumabem, a leki, których wnioski zostały złożone, pojawią się jako opcja w drugiej linii. Będziemy na ten temat jeszcze rozmawiać.

2020 rok był bardzo trudny ze względu na epidemię COVID-19. Jak Pan go ocenia, jeśli chodzi o refundacje?

Mimo epidemii COVID-19, to oceniam go pozytywnie, jeśli chodzi o refundację. Myślę, że rozstrzygnięcia byłyby podobne, gdyby nie było epidemii. Być może oczekiwania byłyby większe, być może wcześniej zapadałyby decyzje. Jeśli jednak chodzi o nas, to negocjacje cały czas trwały, rozmowy się toczyły, pandemia tego nie zablokowała.

Pojawiły się obawy, że w 2021 roku będzie mniej pieniędzy na refundację. Faktycznie tak może się stać? Patrzy pan z optymizmem na przyszły rok, czy raczej należy się spodziewać, że będzie trudny?

Jeśli chodzi o refundację, to warto zwrócić uwagę, że pojawią się dodatkowe, bardzo istotne środki w ramach Funduszu Medycznego, przede wszystkim na onkologię i na choroby rzadkie. Trzeba będzie budżet tak podzielić, by część środków pozostała na decyzje podejmowane w 2022 roku i żeby został wykorzystany w 100 procentach.

2021 to będzie bardzo trudny rok ze względu na procesy negocjacyjne, gdyż będziemy musieli podejmować decyzje dla wielu leków, co do których decyzje wygasają w 2022 roku. Już od drugiego kwartału 2021 będziemy negocjować przedłużenia decyzji.

To będzie też trudny rok ze względu na szczepionki przeciw COVID-19?

Na pewno tak, jednak one nie będą podlegały systemowi refundacyjnemu, środki na nie pochodzą z tzw. funduszu covidowego, zgromadzonego w celu zwalczania pandemii, znajdują się poza refundacją. Zakup szczepionek jest pod naszą kontrolą, jednak zajmujemy się tym problemem w zakresie wspólnych zakupów z UE. Szczepionki nie będą podlegały ocenie AOTMiT, jak to jest w przypadku leków refundowanych.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Wiceminister zdrowia Maciej Miłkowski: Czy 2021 rok to będzie dobry rok dla chorych na cukrzycę? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.