Jeśli opieka pacjenta w POZ z cukrzycą typu 2 jest wystarczająca, nie będzie potrzeby kierowania go do diabetologa. Jeśli jednak nie, lekarz z POZ powinien wcześniej mieć kontakt do takiego specjalisty, a opieka koordy­nowana uwzględnia ten związek, aby pacjent nie mu­siał sam tego kontaktu szukać – mówi dr Krzysztof Ostrowski, poseł na Sejm poprzedniej kadencji.

O opiece koordynowanej wszyscy – i pacjenci, i lekarze, wypowiadają się pozytywnie, jednak kiedy dochodzimy do konkretów, wypowiedzi są już bardziej powściągliwe. Z czego to wynika?

Sam pomysł, zakładający, że pacjent będzie miał teraz lepszy dostęp do leczenia, jest oczywiście bardzo dobry. To w POZ będzie mógł uzyskać świadczenia, wykonać badania, które przedtem były możliwe tylko u diabetologa. Dzięki wyposażeniu POZ w narzędzia diagnostyczne, do­stępne wcześniej w gabinecie specjalisty, standard opieki nad pacjentem wyraźnie się poprawi, nastąpi sprawniej­sza komunikacja w całym trójkącie: lekarz POZ – pacjent – diabetolog. W wielu przypadkach pozwoli to na uniknięcie kierowania pacjenta do ambulatoryjnej opieki spe­cjalistycznej. Aktualnie, jak wynika z danych NFZ, na 6148 placówek POZ w Polsce umowę na tego typu opiekę ko­ordynowaną w diabetologii podpisało 847. Może to wy­dawać się niezbyt dużo, ale przypomnę, że to dopiero początek.

Na pierwszym miejscu jest pacjent, który ma mieć lepiej, bliżej do diagnostyki i leczenia. A co zyska lekarz POZ na prowadzeniu opieki koordynowanej? I mam na myśli nie tylko lekarza, zajmującego się w POZ pacjentem z cukrzycą, ale również z innymi schorzeniami, wpisanymi w opiekę koordynowaną.

Przede wszystkim podniesie się jego prestiż. Przejmu­jąc część obowiązków przypisanych wcześniej lekarzowi specjaliście, stanie się nie tylko „zwykłym” lekarzem POZ, ale jakby, w pewnym sensie, i specjalistą.

Wielokrotnie Pan powtarzał, że pomysł z opieką koordynowaną jest świetny, ale… diabeł tkwi w szczegółach. Z jakimi „ale” mamy do czynienia?

To przede wszystkim braki kadrowe. I nie mówię tyl­ko o brakach wśród lekarzy specjalistów, ale i w opiece podstawowej. Jak trudno dostać się niekiedy do lekarza w POZ, wszyscy wiemy. Lekarze, a widzę to po swoich ko­legach, są przepracowani. Teraz, kiedy dojdzie im więcej obowiązków, będą jeszcze bardziej. Mam jednak nadzie­ję, że kierownicy placówek, które zgodziły się, dobrowol­nie, na prowadzenie diabetologicznej opieki koordyno­wanej, uznali, że sobie poradzą.

Mamy pacjenta, u którego lekarz POZ właśnie podejrzewa cukrzycę typu 2. Jak teraz będzie wyglądała opieka nad takim chorym?

Jeśli mamy pacjenta ze świeżo rozpoznaną cukrzy­cą typu 2, to nie kierujemy go do diabetologa, jak to było wcześniej, ale rozpoczynamy leczenie w POZ. Le­karz, który będzie się nim zajmował, opracowuje indy­widualny plan opieki, łącznie z wdrożeniem procesu edukacyjnego, w którym znajdzie się i program diete­tyczny, i program aktywności fizycznej, a także zosta­ną wyznaczone okresowe kontrole, najpierw zwykle po 4-6 tygodniach, kolejne co 3-4 miesiące, ale nie rza­dziej niż raz na rok. Indywidualny program uwzględnia ogólny stan zdrowia pacjenta, jego wiek, ewentualne schorzenia współistniejące, styl życia. I jeśli się okaże, że tak prowadzona opieka w POZ jest wystarczająca, nie będzie potrzeby kierowania pacjenta do diabetologa. Jeśli jednak nie, lekarz z POZ powinien wcześniej mieć kontakt do takiego specjalisty, a opieka koordy­nowana uwzględnia ten związek, aby pacjent nie mu­siał sam tego kontaktu szukać. To właśnie ten trójkąt, o którym już wspomniałem, czyli lekarz POZ – pacjent – diabetolog.

Jest Pan optymistą, jeśli chodzi o sprawne funkcjonowanie tego trójkąta?

Powiedziałbym, że jestem ostrożnym optymistą.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Dr Krzysztof Ostrowski: Opieka koordynowana w diabetologii to bardzo dobry pomysł, ale… pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. dr hab. Grażyną Rydzewską, prezesem Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, kierownikiem Kliniki Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia NZJ, CSK MSWiA w Warszawie i prof. dr. hab. Edwardem Frankiem, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii, CSK MSWiA w Warszawie, rozmawiają Anna Rogala i Paweł Kruś.

Wielu pacjentów z cukrzycą zgłasza się do gastrologów z powodu bólu brzucha. Do tej pory diagnozowano u nich gastroparezę lub polineuropatię. Mamy dowody, że u tych pacjentów znacznie częściej dochodzi do SIBO, czyli zespołu rozrostu flory bakteryjnej jelita cienkiego.

Kiedy chorego na cukrzycę boli brzuch, gdzie powinien się zgłosić? Do diabetologa czy gastroenterologa?

? Edward Franek: Diabetolodzy raczej nie zajmują się diagnostyką i leczeniem bólów brzucha. Kiedy podejrzewamy ostre zapalenie trzustki czy nawet przewlekłe zapalenie trzustki, kierujemy chorych do gastroenterologów. Wszystko zależy oczywiście od tego, jak intensywne i częste są te bóle.

Grażyna Rydzewska: Dlatego jako gastroenterolodzy mamy dużo pacjentów z bólami brzucha i z cukrzycą.

I zadajecie sobie pytanie, czy istnieją jakieś specyficzne przyczyny tych dolegliwości?

Grażyna Rydzewska: Duża grupa pacjentów z cukrzycą nie ma objawów polineurpatii ani typowych cech gastroparezy, a mimo wszystko zgłasza bóle brzucha. Jest to z pewnością wyzwanie dla gastroenterologów.

Pacjenci z cukrzycą mają częściej chorobę refluksową, czyli początki gastroparezy?

? Grażyna Rydzewska: Wstępne zaburzenia motoryki powodują zwiększoną częstość choroby refluksowej, wzdęć, bóli brzucha. W zależności od tego, czy to są wzdęcia, czy biegunki, kierujemy się w diagnostyce w stronę SIBO, jeśli zaś występuje zgaga lub odbijania, podejrzewamy chorobę refluksową.

Edward Franek: Warto dodać, że w diagnostyce różnicowej trzeba także uwzględnić inne przyczyny, które mogą powodować bóle brzucha u pacjentów z cukrzycą. Ja jako diabetolog biorę pod uwagę np. objawy brzuszne w przebiegu kwasicy ketonowej. Pamiętajmy, że u tych chorych częściej występują wszelkie zakażenia, także infekcje przewodu pokarmowego.

Czy SIBO może zostać wywołane jako skutek uboczny stosowania metforminy? Jeśli tak, który specjalista powinien zmienić lek? Diabetolog czy gastroenterolog?

Edward Franek: Zwykle to robi diabetolog. W praktyce wygląda to tak, że rozpoczyna on leczenie metforminą u każdego pacjenta ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Jeżeli u pacjenta wystąpią bóle brzucha, wraca on do diabetologa. Wtedy diabetolog zmniejsza dawkę albo częstość podawania leku, albo włącza pochodną długodziałającą. Jednym słowem próbuje zrobić coś, żeby jednak tę metforminę podać w sposób bezpieczny. Jeśli to się nie udaje, musimy z niej zrezygnować.

Grażyna Rydzewska: Gastroenterolodzy akceptują metforminę, bo są dane, że działa protekcyjnie, jeśli chodzi o raka trzustki. To ważne. Problem w tym, że część pacjentów nie może jej stosować.

Nie zawsze związane jest to tylko z SIBO, metformina może również wywoływać biegunkę, indukując mikroskopowe zapalenie jelita.

Czyli SIBO pojawia się wyłącznie po lekach?

Grażyna Rydzewska: To tylko jedna z przyczyn pojawienia się SIBO. Są pacjenci, którzy mają dobrą tolerancję leków i zaczynają mieć bóle brzucha dopiero po 2-3 latach dobrze ustawionej cukrzycy. Metforminy nie toleruje ok. 5 proc. pacjentów. SIBO natomiast występuje u 40 proc. pacjentów z cukrzycą i bólami brzucha.
SIBO występuje znacznie częściej.

Grażyna Rydzewska: Mamy dużo pacjentów z cukrzycą, którzy zgłaszają się do gastrologów z powodu bólu brzucha. Dlatego wspólnie z prof. Edwardem Frankiem stworzyliśmy program badawczy poświęcony temu zjawisku. Do tej pory u diabetyków diagnozowano gastroparezę cukrzycową (i przepisywano im prokinetyki) lub neuropatię cukrzycową, która przy dobrym wyrównaniu cukrzycy występuje coraz rzadziej.

A bóle brzucha u większości pacjentów trwają nadal?

Grażyna Rydzewska: Dlatego właśnie postanowiliśmy zmienić obowiązujący do tej pory schemat, że jeśli brzuch boli, to występuje gastropareza albo polineuropatia. Badamy, dlaczego u diabetyków występują tak często inne objawy brzuszne. Mamy dowody, że u tych pacjentów znacznie częściej dochodzi do SIBO, czyli zespołu rozrostu flory bakteryjnej jelita cienkiego. Tylko z jakich powodów? Czy zaburzenia motoryki mają tu znaczenie? Czy też sama cukrzyca temu sprzyja?

Na część z tych pytań odpowiada Państwa badanie?

Grażyna Rydzewska: Nasza praca wzięła się z innego pomysłu: postanowiliśmy zbadać, ilu pacjentów z cukrzycą ma niewydolność egzokrynną trzustki. I przy okazji badaliśmy obecność SIBO.

Edward Franek: Okazało się, że ok. 15 proc. pacjentów z cukrzycą ma niewydolność egzokrynną trzustki. Mają obniżoną elastazę i wymagają substytucji enzymami trzustkowymi.

Grażyna Rydzewska: Stąd nasz postulat, że pacjenci z cukrzycą powinni być badani w kierunku wczesnej niewydolności egzokrynnej trzustki, czyli powinni mieć oznaczoną elastazę w kale. Co ciekawe, obniżenie elastazy w kale nie koreluje z bólami brzucha u tych chorych ? za bóle brzucha odpowiada SIBO, czyli dysbioza.

Jakie są przyczyny SIBO?

Grażyna Rydzewska: Przyczyn SIBO może być dużo: polekowe, pooperacyjne, związane z chorobami trzustki, otyłością, mukowiscydozą. Wśród przyczyn SIBO wymieniana jest także cukrzyca.

Zapewne niektóre leki mogą wywoływać SIBO, może złe wyrównanie cukrzycy, może zaburzenia motoryki. Próbujemy wyjaśnić, dlaczego cukrzyca jest jedną z przyczyn.

Jak ten problem jest postrzegany przez diabetologa?

Edward Franek: Przede wszystkim diabetolodzy mniej zajmują się SIBO. Pewnie dlatego, że bakterii w jelicie jest bardzo dużo, możliwości lecznicze ograniczone, a efekty leczenia niepewne.

Naszym problemem praktycznym są raczej bóle brzucha spowodowane przez leki, nie tylko metforminę, ale także leki inkretynowe z grupy agonistów GLP-1. Diabetolodzy mają świadomość istnienia SIBO, ale na pewno jest potrzeba, żeby gastrolodzy przekazali nam więcej informacji na ten temat.

Grażyna Rydzewska: Byłoby bardzo dobrze, gdyby diabetolodzy i lekarze rodzinni zlecali badania elastazy i SIBO. Warto, by pamiętali o egzokrynnej niewydolności trzustki. Brak suplementacji enzymów trzustkowych u osób z obniżoną elastazą rzutuje na gorszą kontrolę cukrzycy.

Jak widać, bóle brzucha u cukrzyków mogą mieć inną przyczynę niż dotychczas sądziliśmy. Dziękujemy za rozmowę, gratulujemy realizacji tego badania.

Artykuł Gdy cukrzyka boli brzuch pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Grzegorzem Dzidą z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Czy Pana zdaniem ultraszybko działająca insulina to dobry produkt medyczny dla przewlekle chorych na cukrzycę?

Ultraszybko działające insuliny to absolutna nowość na rynku. Do tej pory stosowano insuliny krótko działające, czyli insuliny ludzkie i szybko działające analogi insuliny. W nowym preparacie, dzięki zastosowaniu nikotynamidu (witamina B3), cząsteczki analogu pozostają w postaci tzw. monomerów. W szybko działającej insulinie aspart cząsteczki mają tendencję do układania się w dimery, które po podaniu muszą się rozpaść do monomerów i dopiero wtedy insulina zaczyna działać. W ultraszybko działającej insulinie cząsteczki uzyskują od razu postać monomerową, co pozwala na przyspieszenie działania. W większym stopniu odpowiada to fizjologii, ponieważ fizjologicznie insulina wydzielana jest właśnie w postaci monomerów.

Czy to przyspieszone działanie nie będzie szokiem dla przewlekle chorego? Czy fizjologia na tym jednak nie ucierpi?

Absolutnie nie. Mimo że trochę czasu upływa, zanim substancja z tkanki podskórnej trafi do układu krążenia, trwa to o wiele krócej niż w przypadku analogu szybko działającej insuliny. Nie jest szokiem dla organizmu, że tak szybko, zaraz po wstrzyknięciu, insulina zaczyna działać. Istotną kwestią jest też występowanie nagłych poposiłkowych wzrostów glikemii, których nie obserwujemy po podaniu ultraszybko działającej insuliny. Obecnie przedmiotem wielu badań jest szkodliwość nagłych wzrostów glikemii i ich wpływ na powikłania naczyniowe w cukrzycy. Ultraszybko działająca insulina koryguje nagły wzrost poziomu cukru po spożyciu posiłku.

Czyli ten typ analogu insuliny pozwala trzymać w ryzach poposiłkowe wzrosty glikemii?

Tak. U części chorych glikemia rośnie bardzo szybko w ciągu pierwszych 60 minut i tego przyrostu nie są w stanie skompensować szybko działające insuliny, a ultraszybko działające już tak. Niektórzy pacjenci stosujący terapię pompową zgłaszają potrzebę szybciej działającej insuliny, ponieważ ich glikemia po posiłku szybko wzrasta, a zostaje skorygowana dopiero po godzinie. Na ich przykładzie wyraźnie widać, że w wielu przypadkach potrzebna jest insulina o szybszym działaniu, by nie dochodziło do wzrostu glikemii poposiłkowej.

Czy ultraszybko działająca insulina jest przeznaczona wyłącznie dla pacjentów z pompą insulinową?

Nie. Natomiast w przypadku korzystania z pomp insulinowych zalety ultraszybko działającej insuliny są najbardziej widoczne. Przy podaniu podskórnym ultraszybko działającego analogu pacjenci zyskują, bo im wcześniej insulina zacznie działać i zapobiegnie nagłemu wzrostowi cukru, tym większa szansa na zmniejszenie ryzyka powikłań naczyniowych. Korzystne działanie tego analogu insuliny obserwujemy też przy posiłkach o wysokim indeksie glikemicznym oraz przy doraźnej korekcie hiperglikemii.

Ultraszybko działająca insulina poprawia głównie glikemię poposiłkową, która jest bardzo istotna ze względu na powikłania cukrzycy. Dodatkowo zmniejsza zmienność glikemii, czyli zapobiega nagłym wzrostom, bo wahania glikemii od bardzo wysokich do niskich są bardzo szkodliwe dla naczyń.

Czy istnieje ryzyko wystąpienia odległych skutków ubocznych?

Odwrotnie ? wręcz mam nadzieję, że stosowanie tych ultraszybkich analogów może zapobiec odległym powikłaniom i może być korzystne jako profilaktyka.

Z czego wynikają obawy lekarzy przed stosowaniem nowej insuliny?

Przede wszystkim z braku doświadczenia i ostrożności wobec nowego. Cząsteczka analogu insuliny jest ta sama, którą znamy od 18 lat, czyli insulina aspart. Jedyna zmiana to dodanie nikotynamidu, czyli witaminy, którą stosujemy powszechnie.

Czy pacjenci mogą się spodziewać, że w niedługim czasie opory lekarzy zostaną przełamane?

Owszem. Już niedługo będzie to dla nich jeszcze jeden z instrumentów, którym można dobrze wyrównać cukrzycę u pacjenta. Mając wybór, można lepiej dobrać odpowiednią insulinę do pacjenta czy nawet do poszczególnych sytuacji życiowych. Będzie to dodatkowe narzędzie do tworzenia terapii szytej na miarę, czyli indywidualizowanej, a indywidualizacja podejścia to kluczowa sprawa w prawidłowym prowadzeniu cukrzycy. W każdej grupie pacjentów mogą się znaleźć osoby potrzebujące tego typu analogu insuliny.

Spośród jakich preparatów lekarze wybierają tę odpowiednią insulinę?

W tej chwili na rynku funkcjonują trzy typy insulin doposiłkowych: krótko ? 6-8 godzin działające insuliny ludzkie, które muszą być podawane na pół godziny przed posiłkiem. Szybko działające analogi podaje się tuż przed posiłkiem. Działają od 2 do 4 godzin. Przy ultraszybko działających analogach wskazane jest również podanie tuż przed posiłkiem. Po podaniu ten typ insuliny zaczyna działać natychmiast i bardzo szybko wzrasta jej stężenie. Najważniejsza różnica pomiędzy tymi trzema insulinami polega na szybkości rozpoczęcia działania.

Jaki będzie następny krok w rozwoju analogów insuliny?

Marzy mi się insulina inteligentna, czyli taka, która zadziała we krwi jedynie wtedy, gdy cukier będzie wysoki. Są badania nad insuliną, która w warunkach prawidłowych stężeń glukozy we krwi wiąże się z receptorem lektynowym, a kiedy cukier wzrasta, z receptorem insulinowym. W związku z tym działa tylko wówczas, kiedy glikemia jest za wysoka. To właśnie jedna z koncepcji inteligentnej insuliny, na którą czekam.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Analog insuliny szyty na miarę pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Prof. Tomasz Klupa otrzyma Honorową Nagrodę Zaufania ?Złoty OTIS 2018? podczas XXII Sympozjum Diabetologicznego w Zakopanem.

Od dwóch lat Kapituła Nagrody Zaufania Złoty OTIS doceniając wkład w popularyzację wiedzy diabetologicznej przyznaje Honorowe Nagrody Zaufania. Statuetki są wręczane podczas Sympozjum Diabetologicznego. W 2016 roku nagrody otrzymali prof. Józef Drzewoski i prof. Jacek Sieradzki, a w 2017 r. ? prof. Grzegorz Dzida.

Z prof. Tomaszem Klupą, kierownikiem Pracowni Zaawansowanych Technologii Diabetologicznych Katedry Chorób Metabolicznych UJ, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Panie Profesorze, dlaczego jako specjalizację wybrał Pan diabetologię?

To był właściwie przypadek. W trakcie studiów, razem z moim najbliższym przyjacielem poszukiwaliśmy miejsca, gdzie moglibyśmy pracować w kole naukowym. Chcieliśmy znaleźć się w klinice, która byłaby nowoczesna, zapewniała pacjentom leczenie najnowszej generacji, a jednocześnie wysoki standard koła naukowego. Taka była wtedy Klinika Chorób Metabolicznych. Leczenie, które tam prowadzono, było bardzo nowatorskie. A z drugiej strony poważnie podchodzono do koła naukowego i do opieki nad studentami.

Losy mojego przyjaciela potoczyły się inaczej. Został bardzo cenionym kardiochirurgiem dziecięcym. Mnie natomiast na tyle spodobała się diabetologia, że przy niej pozostałem. Jestem z tego wyboru niezmiernie zadowolony. Pracuję z bardzo szerokim panelem pacjentów o różnej charakterystyce klinicznej. Szczególnie bliska jest mi praca z pacjentami z cukrzycą typu 1. Dzięki nowoczesnemu podejściu do leczenia, zaawansowanym technologiom terapeutycznym możemy sprawić, że z jednej strony skutecznie chronimy tych pacjentów przed rozwojem powikłań cukrzycy, a z drugiej możemy zapewnić im możliwie wysoką jakość życia. Z kolei w zakresie leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 pojawiły się w czasie ostatnich lat nowe, znacznie bezpieczniejsze grupy leków, zmniejszające w istotny sposób ryzyko przedwczesnego zgonu, zawału, udaru. Niestety w Polsce leki te nie są objęte refundacją, nam w większości przypadków pozostają do dyspozycji stare leki, dobre słowo, trochę psychoterapii? Grupą pacjentów, którym również poświęciłem dużo czasu, głównie w sensie naukowym, byli chorzy na cukrzycę monogenową. Tu postawienie właściwej diagnozy genetycznej może zupełnie odmienić losy pacjenta. Na przykład może się okazać, że zamiast czterech wstrzyknięć insuliny na dobę wystarczy jedna tabletka. Czyli, jak Państwo widzicie, w diabetologii nie można się nudzić: zaawansowane technologie, psychoterapia, genetyka.

Jak ocenia Pan leczenie cukrzycy w Polsce? Uważa Pan, że jest optymalne?

Cukrzyca typu 1 jest leczona nowocześnie, jeżeli chodzi o koncepcję terapii. Myślę, że w sposób optymalny wykorzystujemy technologię, którą dysponujemy. Lekarze stosują funkcjonalną (czynnościową) intensywną insulinoterapię. To leczenie jest na najwyższym światowym poziomie. Problemem jest brak nowoczesnych pomp insulinowych. Dysponujemy sprzętem, który był uznawany za nowoczesny 10 lat temu. Od tego czasu nastąpił duży postęp technologiczny. Niestety, ten najnowocześniejszy sprzęt nie jest w Polsce refundowany, a chorych nie stać na zakup sprzętu, który z medycznego punktu widzenia jest optymalny. Z jednej strony mamy więc nowoczesną koncepcję leczenia, świetnie wykształconą kadrę, a z drugiej strony zostajemy w tyle pod względem technologicznym.

Jeśli natomiast chodzi o cukrzycę typu 2, to sytuacja jest niestety dramatyczna. Od wielu lat żaden nowy lek nie został wprowadzony na listę leków refundowanych. Jesteśmy zdecydowanie w ogonie Europy, na szarym końcu wśród krajów OECD.

Powiedział Pan, że w czasie studiów diabetologia Pana przyciągnęła, bo była specjalizacją nowoczesną. Czy dziś diabetologia przyciąga studentów medycyny?
Jeszcze nie tak dawno temu marzeniem wielu młodych lekarzy była praca w szpitalu, na oddziale klinicznym. Dzisiaj już tego nie widać, jest wręcz odwrotnie; w wielu klinikach występują braki kadrowe. Jeśli jednak chodzi o diabetologię, to nie jest źle. Wachlarz zagadnień terapeutycznych jest szeroki i ? niezależnie od zainteresowań ? każdy lekarz może się realizować zawodowo.

Czy uważa Pan, że w najbliższej przyszłości cukrzyca będzie uleczalna?

Jeśli chodzi o cukrzycę typu 1, to postęp jest ogromny. W tym miesiącu została zarejestrowana w Europie pierwsza hybrydowa pompa insulinowa, która potrafi mierzyć poziom cukru i inteligentnie podawać insulinę. Takie osobiste pompy insulinowe już funkcjonują od półtora roku w Stanach Zjednoczonych. Efekty ich stosowania są bardzo pozytywne. Myślę, że w najbliższych latach produkcja takich urządzeń znacznie się rozwinie.

Również w obszarze farmaceutycznym następują kolejne odkrycia, jak np. inteligentna insulina, czyli taka, która raz podana będzie reagować na poziom glikemii. Do niedawna wydawało się, że prace nad inteligentną insuliną są zaledwie zapoczątkowane, jednak obecnie wydaje się, że ta technologia będzie już wkrótce stosowana. Tak więc w zakresie leczenia cukrzycy typu 1 obecnie dzieje się bardzo dużo. Jeżeli zaś chodzi o cukrzycę typu 2, to ten postęp następuje nieco wolniej. Mamy jednak od niedawna dwie doskonałe grupy leków nowej generacji, to znaczy flozyny oraz leki inkretynowe. Pojawienie się tych nowych leków powoli zaczyna zmieniać nasze myślenie na temat leczenia cukrzycy. Obecnie staramy się dobierać optymalne leczenie indywidualnie w zależności od charakterystyki klinicznej, staramy się nie stosować zasady ?jeden rodzaj leczenia dla wszystkich?. Staramy się, bo raz jeszcze chciałbym podkreślić, że te nowoczesne terapie nie są u nas refundowane? i dziś nie zostałyby w ogóle zarejestrowane.

Panie Profesorze, Pan nie tylko leczy, ale też chodzi z chorymi na cukrzycę po górach. Skąd pomysł na ?5000 metrów nad poziomem cukru??

Projekt powstał kilka lat temu. Jego założeniem było przełamanie stereotypów myślenia o cukrzycy typu 1. Do niedawna chorych z cukrzycą typu 1 uważano za osoby nie w pełni sprawne, niemogące podejmować wysiłku, uprawiać sportu wyczynowego. Postanowiliśmy to zmienić, pokazać, że osoby chorujące na cukrzycę typu 1, jeśli są dobrze leczone, dobrze wyedukowane i zachowują się odpowiedzialnie, mogą podejmować nawet ekstremalne wysiłki fizyczne. Celem tego projektu było zdobycie przez grupę osób z cukrzycą typu 1 jednego z pięciotysięczników. Zaczęliśmy od wycieczek po polskich górach, po Gorcach.

To był trening?

Tak, trening i przede wszystkim integracja. Potem uczyliśmy się posługiwania sprzętem, który mógł być wykorzystywany na śniegu i lodzie, obozowania w warunkach zimowych. W 2015 roku zdobyliśmy trzytysięcznik w Alpach, a w 2016 roku weszliśmy na najwyższy szczyt Iranu ? Damavand. W pewnym sensie był to rekord świata, ponieważ nigdy wcześniej tak duża grupa chorych na cukrzycę nie zdobyła tak wysokiego szczytu. W dodatku zdobyliśmy tę górę w zaledwie trzy dni!

Trzy dni na zdobycie 5-tysięcznika, w dodatku przez osoby z cukrzycą?

To nie wynikało z naszej brawury, tylko z sytuacji politycznej w Turcji i czasowego zamknięcia przestrzeni powietrznej tego kraju. Czekaliśmy w Kijowie na możliwość dotarcia do Teheranu. Kiedy tam dotarliśmy, okazało się, że czasu na zdobycie góry jest już niewiele. Trzeba było zrezygnować z klasycznej, co najmniej kilkudniowej, aklimatyzacji. Wszyscy jednak zdecydowali się zaryzykować i spróbować. Udało się. Co ciekawe, praktycznie nikt nie miał większego problemu z kontrolą glikemii. Mieliśmy za to problem z chorobą wysokościową.

Po tej wyprawie zainteresowałem się bliżej profesjonalnym sportem ekstremalnym uprawianym przez chorych na cukrzycę. Obecnie mam pod opieką kilka osób z cukrzycą typu 1, które uprawiają sport wyczynowy. To dla mnie olbrzymia satysfakcja, że takim osobom można pomóc. Wiem też, że ich przykład stanowi inspirację dla tych, którzy dopiero zachorowali na cukrzycę. Mogą uwierzyć, że pomimo choroby można realizować swoje pasje.

Planujecie zdobywanie kolejnych szczytów?

Nie, tę akcję już zakończyliśmy. Uczestniczymy jednak w innych, często eksperymentalnych projektach sportowych, podczas których osoby z cukrzycą podejmują ekstremalne wysiłki fizyczne. Każdy taki sukces daje dużo radości zarówno pacjentowi, jak i jego lekarzowi. Potwierdza, że można być aktywnym z tą chorobą.

W tym roku z inicjatywy poznańskiego ośrodka diabetologicznego i Polskiego Towarzystwa Medycyny Sportowej wspólnie przygotowano kartę kwalifikacyjną pacjenta do uprawiania sportu wyczynowego. Są w niej opisane warunki, jakie musi spełniać chory na cukrzycę, żeby uprawiać sport. Dodaliśmy też akapit o sportach ekstremalnych. Nie są one może zalecane dla chorych na cukrzycę typu 1, jeśli jednak ktoś ma takie marzenie, to czemu nie mógłby go realizować? Jest naprawdę niewiele aktywności sportowych, które byłyby bezwzględnie przeciwwskazane dla osób chorych na cukrzycę. Kolejne bariery zostają przełamywane. Pojawiają się np. wytyczne dotyczące sportu spadochronowego, nurkowania głębinowego. Bardzo ciekawy jest przykład amerykańskiego kierowcy wyścigowego serii Nascar. To odpowiednik europejskiej Formuły 1. Ten kierowca po zdiagnozowaniu cukrzycy typu 1 miał przerwę w karierze, jednak potem wrócił do wyścigów. Stosuje system ciągłego monitorowania glikemii. W samochodzie na wyświetlaczu, który pokazuje parametry kluczowe dla pracy pojazdu, takie jak temperatura silnika czy poziom oleju, pacjent ma również informacje dotyczące tego, jaki ma aktualny poziom glikemii, jakie są trendy zmian glikemii. To pokazuje, jak nowa technologia może pomóc chorym na cukrzycę w przełamaniu kolejnych barier.

Czy myśli Pan, że w Polsce to też będzie możliwe?

Myślę, że tak. Obserwuję, że coraz więcej moich pacjentów szuka możliwości sprawdzenia się. To generalnie taki trend wśród młodych ludzi. Po pierwsze, uprawiają sport, z czego bardzo się cieszę. Po drugie, poszukują wrażeń ? i mają do tego prawo! Oni też chcą zaznać trochę adrenaliny w życiu. Poszukują sportów ekstremalnych. Wyjaśniam: to nie są sporty, do których my byśmy zachęcali osoby chore na cukrzycę. Jeśli jednak przychodzi do nas pacjent i komunikuje, że to jest coś, o czym marzył przez całe życie, to musimy zrobić wszystko, by mógł ten sport uprawiać w miarę bezpiecznie.

Nie jest Pan lekarzem, który coś pacjentowi nakazuje. Raczej Pan za nim podąża?

To jest filozofia nowoczesnego podejścia do leczenia cukrzycy typu 1. Kiedyś głównym celem lekarza było to, żeby pacjent chory na cukrzycę żył dłużej i pozostawał wolny od powikłań. Dziś jeśli pacjent jest wyrównany metabolicznie, to żyje nie krócej niż osoba zdrowa, powikłania są rzadsze. Ten cel już został spełniony. Drugim celem jest utrzymanie wysokiej jakości życia pacjenta. Wybiera on sobie taką aktywność życiową, zawodową, w jakiej może i chce się realizować. A my dopasowujemy do tego leczenie. Kiedyś chorym narzucano bardzo sztywną dietę ? posiłki o stałych porach, powtarzalny rodzaj posiłków. Dziś filozofia leczenia jest zupełnie inna; pacjent z cukrzycą typu 1 może zjeść praktycznie wszystko, na co ma ochotę, pod warunkiem że jest w stanie dobrze obliczyć dawkę insuliny. Celem lekarza jest podążanie za pacjentem.

Artykuł Prof. Tomasz Klupa pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

Nowotwory/guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP NEN/NET, gastroentero-pancreatic neuroendocrine neo-plasms) wywodzą się z komórek rozproszonego systemu neuroendokrynnego obecnego w układzie pokarmowym i trzustce. Wykrywalność nowotworów neuroendokrynnych w ostatnich latach ulega zwiększeniu. Od 1973 do 2004 roku zapadalność na NEN wzrosła z 2,1 do 5,25 nowych przypadków na 100 000 osób na rok z najczęściej opisywanym ogniskiem pierwotnym w jelicie cienkim (37,4 proc.). Od roku 2000 to jednak NEN odbytnicy rozpoznawane są częściej niż NEN jelita cienkiego. Obecnie ogólny wskaźnik występowania tych nowotworów wynosi średnio 35 przypadków/100 000. Około 70 proc. nowotworów neuroendokrynnych to GEP NEN i stanowią one ok. 2 proc. wszystkich nowotworów układu pokarmowego. Nowotwory te mogą wykazywać czynność hormonalną, jednak znaczna ich część nie produkuje wystarczającej ilości hormonów i/lub amin biogennych, aby dawać objawy kliniczne ? są one więc nieczynne hormonalnie[1].

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej obserwujemy często w przebiegu różnych endokrynopatii, mogą one być również obecne u chorych z guzami neuroendokrynnymi ? głównie trzustki (powodują hiper- lub hipoglikemię).

Zapadalność na nowotwory neuroendokrynne trzustki (PNEN) wynosi około 0,32/100 000 osób/rok i stanowią one ok. 30 proc. wszystkich GEP-NEN. Wśród neuroendokrynnych guzów trzustki 45-60 proc. (w niektórych rejestrach do 90 proc.) to guzy hormonalnie nieczynne. Jednak należy pamiętać, że mimo braku objawów hipersekrecji hormonalnej wykazują one zdolność do produkcji niektórych substancji, na przykład polipeptydu trzustkowego, chromograniny A, neurono-specyficznej enolazy, podjednostki b-hCG, kalcytoniny, neurotensyny i innych peptydów. Z kolei 40-55 proc. PNEN wykazuje nadmierną czynność hormonalną, co może przekładać się na odpowiednie objawy kliniczne[1,2].

Do najczęstszych hormonalnie czynnych PNEN należą: insulinoma ? produkujący insulinę oraz gastrinoma ? produkujący gastrynę. Do rzadkich należą z kolei glucagonoma ? produkujący glukagon, vipoma ? produkujący wazoaktywny peptyd jelitowy, GHRHoma ? produkujący GHRH, ACTHoma ? produkujący ACTH (kortykotropinę), PTHrPoma ? produkujący peptyd podobny do parathormonu, PNET wywołujący zespół rakowiaka ? produkujący serotoninę i tachykininy oraz somatostatinoma ? produkujący somatostatynę. Trzeba tu wspomnieć, że niektórzy autorzy podają w wątpliwość istnienie odrębnego klinicznie zespołu guza somatostatynowego.

Do bardzo rzadkich PNEN hormonalnie czynnych należą: CRHoma ? produkujący CRH, hormon stymulujący wytwarzanie kortykotropiny, calcitoninoma ? produkujący kalcytoninę, neurotensinoma ? produkujący neurotensynę, guz produkujący reninę ? reninoma, guz produkujący hormon luteinizujący ? LH-oma, guz produkujący erytropoetynę, guz produkujący insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF-2), cholecystokininoma ? guz produkujący cholecystokininę, PNET ? wydzielający GLP-1[2]. Większość PNET to guzy sporadyczne, choć w zmiennym odsetku mogą one występować jako składowe zespołów dziedzicznych ? głównie MEN-1.

Najczęstszym hormonalnie czynnym guzem trzustki jest insulinoma. Paul Langerhans jako pierwszy opisał wysepki trzustkowe w 1869 roku. W 1922 roku Banting i Best odkryli insulinę. Pięć lat później Wilder po raz pierwszy opisał związek pomiędzy obecnością guza trzustki i objawami hipoglikemii u chorego, u którego laparotomię zwiadowczą przeprowadził William Mayo, potwierdzając obecność tego guza wraz z licznymi przerzutami w wątrobie i okolicznych węzłach chłonnych. W 1929 roku Roscoe Graham przeprowadził w Toronto pierwszą skuteczną operację usunięcia guza trzustki pochodzącego z komórek beta.

Insulinoma ? to rzadki guz, występuje z częstością 1-4 przypadków/milion populacji/rok. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (3:2). Największą zachorowalność obserwuje się w piątej dekadzie życia, między 40. a 45. rokiem życia (z wyjątkiem przypadków MEN-1 ? ok. 30. roku życia). W zdecydowanej większości (> 90 proc.) to guz pojedynczy (guzy mnogie głównie w MEN-1) zlokalizowany w trzustce (w podobnym odsetku w głowie, trzonie i ogonie). U ok. 1 proc. chorych możliwa jest lokalizacja pozatrzustkowa (dwunastnica, żołądek, drogi żółciowe, płuca). Guzy te w ok. 4-5 proc. stanowią składową zespołu MEN-1. Insulinoma to na ogół guz niewielki, u ponad 90 proc. chorych o średnicy < 2 cm.

Rokowanie w przypadku ok. 90 proc. chorych jest dobre. Guz jest histologicznie łagodny. U pozostałych chorych z guzem złośliwym, często w momencie rozpoznania naciekającym okoliczne tkanki i dającym przerzuty do wątroby i okołoaortalnych węzłów chłonnych ? średnie przeżycie po leczeniu operacyjnym wynosi ponad 5 lat, przy czym do nawrotów choroby dochodzi u ok. 60 proc. chorych w ciągu 2,5-3 lat.

Objawy kliniczne są na ogół konsekwencją hipoglikemii, a nie obecności guza. Wynikają one z neuroglikopenii: bóle i zawroty głowy, zaburzenia ostrości widzenia, podwójne widzenie, zmiany w zachowaniu, splątanie, zaburzenia koncentracji, niepamięć wsteczna, senność, omamy, urojenia i drgawki. Jedynie u ok. 12 proc. chorych dochodzi do utraty przytomności z napadem drgawek typu grand mal. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do śmierci. Zmniejszenie glikemii powoduje też zwiększenie wydzielania amin katecholowych i w związku z tym mogą wystąpić: zblednięcie skóry, wzmożona potliwość, drżenie rąk, nudności, kołatanie serca, uczucie głodu (częste zwiększenie masy ciała) i osłabienie. Choć napady hipoglikemii pojawiają się na ogół wiele godzin po posiłku, często w godzinach porannych, w sposób nieregularny, z różną długością trwania, to u niewielkiego odsetka chorych hipoglikemie mogą występować jedynie wcześnie po posiłku. Mogą być sprowokowane wysiłkiem fizycznym, spożyciem alkoholu etylowego czy stosowaniem diety niskokalorycznej[2-6].

W rozpoznaniu jak najbardziej pomocne są historyczne już objawy: stwierdzenie triady Whipple?a, objawy kliniczne sugerujące hipoglikemię, w trakcie objawów udokumentowany spadek glikemii (< 40 mg/dl; 2,2 mmol/l), szybkie ustępowanie objawów po przyjęciu węglowodanów.

Rozpoznanie insulinoma opiera się na następujących kryteriach: udokumentowana glikemia ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl) z współistniejącym nieadekwatnym stężeniem insuliny ? 6 mU/l (? 36 pmol/l); stężenie C-peptydu ? 200 pmol/l; stężenie proinsuliny ? 5 pmol/l. W interpretacji powyższych kryteriów należy pamiętać o hipoglikemii polekowej, sprawdzając zawartość sulfonylomocznika i jego metabolitów w surowicy i/lub w moczu. Należy zaznaczyć, że kryteria te podlegają modyfikacjom i różnią się w poszczególnych kryteriach konsensusowych. Endocrine Society (USA) zaproponowało następujące wytyczne: endogenny hiperinsulinizm prowadzący do objawów podmiotowych, przedmiotowych lub obu, przy stężeniu glukozy w osoczu poniżej 55 mg/dl (3 mmol/l), insuliny > 3 uU/ml (18 pmol/l), peptydu C > 0,6 ng/ml (2 nmol/l) i proinsuliny > 5 pmol/l.

W ustaleniu rozpoznania insulinoma nadal złotym standardem pozostaje wykonanie 72-godzinnej próby głodowej, choć niektóre badania donoszą, że może być wystarczająca 48-godzinna próba. Próbę głodową przeprowadza się w warunkach szpitalnych z seryjnym pomiarem stężenia glukozy we krwi. U chorych z insulinoma hipoglikemia występuje zwykle w ciągu 24 godzin. Stwierdzenie w moczu zwiększonego stężenia ketonów wskazuje na prawidłowy przebieg próby głodowej u osób zdrowych. U 5 proc. pacjentów hipoglikemia może ujawnić się po posiłkach. Gdy u pacjenta wystąpią objawy hipoglikemii, a stężenie glukozy we krwi wynosi ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl), należy pobrać krew na oznaczenie C-peptydu, proinsuliny i insuliny. Brak adekwatnej supresji insuliny w obecności hipoglikemii potwierdza obecność autonomicznie wydzielającego guza typu insulinoma[2-7].

W jednym z badań najbardziej czułym kryterium rozpoznania insulinoma było współistnienie podwyższonego stężenia proinsuliny ze stężeniem glukozy na czczo ? 2,5 mmol/l (? 45 mg/dl).
Wśród badań lokalizacyjnych wykorzystywanych w diagnostyce insulinoma można wymienić:

1. Ultrasonografię przezbrzuszną ? najczęściej wykonywaną jako badanie pierwszego rzutu w detekcji zmian pierwotnych i w ocenie stopnia zaawansowania choroby, czułość badania jest niska dla guzów małych. Średnio USG wykrywa ok. 30 proc. zmian pierwotnych typu insulinoma i ok. 50-80 proc. zmian przerzutowych do wątroby.

2. Ultrasonografię endoskopową (EUS) ? która umożliwia dokładne obrazowanie trzustki i jest najczulszą spośród aktualnie wykorzystywanych metod obrazowych w diagnostyce zmian ogniskowych trzustki (wykrywa zmiany o średnicy 1-2 mm), a prawidłowy wynik EUS praktycznie wyklucza obecność guza trzustki. EUS pozwala na zlokalizowanie małych guzów, pobranie materiału do badania histopatologicznego, oznaczenie tuszem (tatooing) małych zmian ogniskowych przed planowanym leczeniem operacyjnym. W przypadku małych guzów insulinowych czułość EUS sięga 94 proc.[59?64]. Ograniczeniem dla EUS może być lokalizacja guza w ogonie trzustki lub obecność małych, słabo hipoechogennych guzków położonych głęboko w miąższu trzustki i guzków wieloogniskowych.

3. Śródoperacyjne badanie USG (IOUS) ? ma podobną jak EUS czułość w detekcji niedużych PNEN. Czułość badania, w połączeniu ze śródoperacyjną oceną palpacyjną, wynosi do 97 proc.

4. Tomografię komputerową (CT) i rezonans magnetyczny (MRI) ? są przydatne w ocenie lokalizacji anatomicznej i resekcyjności zmiany pierwotnej oraz ocenie stopnia zaawansowania choroby i monitorowania odpowiedzi na terapię. Czułość CT ze wzmocnieniem kontrastowym i zastosowaniem 1-mm warstw w rozpoznawaniu insulinoma jest podobna jak MRI i wynosi 85-94 proc.

chorob5. Diagnostykę radioizotopową ? nadal stosuje się SPECT/CT z użyciem analogów somatostatyny znakowanych technetem, choć optymalne jest zastosowanie tego badania z użyciem SST znakowanych galem. Trzeba pamiętać, że tylko część guzów typu insulinoma wykazuje ekspresję receptorów dla somatostatyny. Obecnie w diagnostyce tych guzów polecana jest scyntygrafia receptorów GLP-1.

Leczenie z wyboru insulinoma polega na ich chirurgicznym usunięciu. Z uwagi na fakt, że 90 proc. guzów ma charakter łagodny, nie ma wymogu usunięcia regionalnych węzłów chłonnych, w części przypadków zabieg można wykonać laparoskopowo (wyłuszczenie guza). W przypadku guzów złośliwych lub wznowy zakres zabiegu jest szeroki, z usunięciem przerzutów do wątroby włącznie. Opisywane są metody ablacyjne z użyciem etanolu i prądu o częstotliwości fal radiowych. Leczenie farmakologiczne chorych z guzem insulinowym ma na celu ich przygotowanie do zabiegu operacyjnego lub uzyskanie kontroli biochemicznej u chorych z nieoperacyjnym guzem przerzutowym. Polecane jest podawanie tym chorym częstych, drobnych posiłków, wlewów dożylnych glukozy oraz podawanie diazoksydu p.o. w dawce 50-300 mg, maksymalnie do 600 mg/dobę. Często do tej terapii dodaje się hydrochlorotiazyd ? ok. 25 mg/dobę, który zapobiega obrzękom, hiperkaliemii, a także nasila hiperglikemiczne działanie diazoksydu. U niektórych pacjentów mogą być stosowane werapamil, fenytoina lub kortykosteroidy. U części chorych z guzami złośliwymi, z potwierdzoną obecnością receptorów somatostatynowych w guzie stosuje się analogi somatostatyny (działanie antyproliferacyjne), choć trzeba pamiętać, że ze względu na zahamowanie produkcji glukagonu leki te mogą nasilać hipoglikemię. U chorych ze złośliwymi insulinoma w celu kontrolowania hipoglikemii stosuje się też inhibitor m-TOR ? ewerolimus, próbowano stosować sunitynib. Przybywa również danych na temat stosowania terapii radioizotopowej znakowanymi analogami somatostatyny (PRRT). Jest to metoda rekomendowana w guzach G1/G2 po niepowodzeniu leczenia z użyciem SSA, chemioterapii lub leków ukierunkowanych molekularnie. Leczenie to może poprawić kontrolę hipoglikemii u pacjentów ze złośliwymi guzami insulinowymi, są dane, że wydłuża przeżycie całkowite oraz PFS[2-8].

W rozpoznaniu różnicowym stanów hipoglikemicznych należy wziąć pod uwagę: hipoglikemię po doustnych lekach hipoglikemizujących lub insulinie, poposiłkową ? po resekcji żołądka, reaktywną, autoimmunologiczną, pochodzenia trzustkowego ? rozlany przerost komórek beta (NIPH), przetrwałą hipoglikemię hiperinsulinemiczną ? nesidioblastozę, spowodowaną ektopowym wydzielaniem pro-IGF-2, w przebiegu niektórych nowotworów, spowodowaną niewydolnością wątroby.

Glucagonoma ? guz glukagonowy, wywodzi się z komórek alfa trzustki, produkuje w nadmiarze glukagon. Należy do rzadkich PNEN. Występuje z częstością 2,4/100 000 000 w USA oraz 2,6/100 000 000 w Japonii.

W 1942 roku Becker i wsp. po raz pierwszy opisali charakterystyczne zmiany skórne w połączeniu z cukrzycą i obecnością guza trzustki u 45-letniej kobiety polskiego pochodzenia. Mc Gavran i wsp. na innym przykładzie w 1966 roku potwierdzili wysokie stężenia glukagonu we krwi i tkankach guza u chorego z cukrzycą, zmianami skórnymi i guzem trzustki. W 1973 roku Wilkinson założył tezę, że istnieje związek pomiędzy glucagonoma a zmianami skórnymi, które nazwał nekrolitycznym rumieniem wędrującym[1,9,10].

Glucagonoma należy do guzów dużych (do ponad 5-6 cm średnicy), częściej lokalizuje się w ogonie niż w głowie trzustki, bardzo rzadko w dwunastnicy. Najczęściej to guz pojedynczy. W ponad 50 proc. przypadków w chwili rozpoznania to guz złośliwy, dający przerzuty do wątroby i węzłów chłonnych, rzadko do kości i śledziony. W 5-17 proc. przypadków jest składową MEN-1. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (10/8), średni wiek w momencie rozpoznania to 52,2 lat.

PNEN, który wydziela w nadmiarze glukagon, jest powodem szeregu objawów znanych obecnie jako zespół glucagonoma. Objawy kliniczne to najbardziej charakterystyczny pełzający rumień nekrolityczny (> 80 proc.), który jest źródłem bardzo dokuczliwych bólów i podłożem wtórnych infekcji, cukrzyca o dość łagodnym przebiegu (68 proc.), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, języka (42 proc.), biegunki (20 proc.), utrata masy ciała (60 proc.), niedokrwistość (50 proc.) oraz rzadziej występujące zakrzepica żylna, zatorowość płucna, depresja, psychozy, zaburzenia snu, hipoaminoacydemia, hipocholesterolemia, bardzo rzadko kardiomiopatia, niewydolność lewej komory serca i obrzęk płuc[2, 7, 9, 10].

Rozpoznanie glucagonoma opiera się na potwierdzeniu zespołu glucagonoma i wysokiego stężenia glukagonu we krwi. Część autorów zakłada, że glukagon na czczo oznaczany w osoczu powinien być > 500 pg/ml (n: 50-150 pg/ml). Niższe, ale powyżej wartości referencyjnej stężenia glukagonu mogą pojawiać się w zaburzeniach wchłaniania, niedożywieniu, marskości wątroby i infekcjach. Badania obrazowe potwierdzające rozpoznanie to USG jamy brzusznej, CT, MRI oraz SRS.

Metodą leczenia z wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza, w przypadku choroby rozsianej ? również przerzutów w wątrobie, jeżeli jest taka możliwość. U niektórych chorych zauważono wycofywanie się zmian skórnych ok. tygodnia po zabiegu. Podawanie analogów somatostatyny oraz wlewów z aminokwasów prowadzi do wycofywania się zmian skórnych i znacznej poprawy samopoczucia chorych. W przypadkach zaawansowanych próbuje się stosować tętniczą chemoembolizację, PRRT, radioterapię oraz chemioterapię. Ostatnie prace wskazują, że od momentu pojawienia się objawów do postawienia rozpoznania upływa średnio 31,4 miesiąca, a średni czas przeżycia to ok. 43 miesiące[1,2,6,7,9,10].

Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

tekst:

Prof. dr hab. n. med. Bogdan Marek1, 3,
dr hab. n. med. Halina Borgiel-Marek2,
lek. Aleksandra Kazimierczak3,
lek. Monika Ogrodowczyk-Bobik3, lek. Szymon Janyga3,
lek. Agata Urbanek3, dr hab. n. med. Dariusz Kajdaniuk1, 3

1Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Zabrze, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2Katedra i Klinika Chirurgii Szczękowo-Twarzowej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
3Oddział Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik

Piśmiennictwo:
1. Kos-Kudła B., Blicharz-Dorniak J., Strzelczyk J. i wsp. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 79-110.
2. Kos-Kudła B., Rosiek V., Borowska M. i wsp. Pancreatic neuroendocrine neoplasms ? management guidelines neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 169-197.
3. Marek B. Insulinoma W: Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego, Via Medica, 2010, 249-260.
4. Marek B., Kajdaniuk D., Kos-Kudła B. i wsp. Insulinoma ? diagnosis and treatment. Endokrynol Pol. 2007;58 (1): 58-63.
5. Oberg K., Knigge U., Kwekkeboom D. i wsp. ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 suppl.7: 124-130.
6. Jensen R.T., Cadiot G., Brandi M.L. i wsp. Barcelona Consensus Conference Participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology. 2012; 95(2): 98-119.
7. Oberg K. Management of functional neuroendocrine tumors of the pancreas. Gland Surg. 2018; 7(1): 20-27.
8. Okabayashi T., Shima Y., Sumiyoshi T. i wsp. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol. 2013;19(6): 829-37.
9. John A.M., Schwartz R.A. Glucagonoma syndrome: a review and update on treatment. JEADV 2016; 30: 2016-2022.
10. Xujun S., Zheng S., Yang G. i wsp. Glucagonoma and the glucagonoma syndrome. Oncol Lett 2018; 15(3): 2749-2755.

Artykuł Guzy neuroendokrynne a zaburzenia gospodarki węglowodanowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Januszem Gumprechtem z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.

Jak to się dzieje, że, mimo coraz lepszej diagnostyki i coraz skuteczniejszych terapii cukrzyca uważana jest za chorobę cywilizacyjną? Statystyki, a zwłaszcza prognozy, są bowiem dramatyczne. Dziś na cukrzycę choruje w Polsce ok. 2,5-3 mln osób, a w 2040 ma ich być już ok. 4 mln! A każdego roku z powodu jej powikłań umiera prawie 22 tys. osób.

Z jednej strony, istotnie, dysponujemy coraz lepszą diagnostyką i terapią, mamy coraz lepsze narzędzia w tym zakresie, ale z drugiej strony obserwujemy, że ilość zachorowań na cukrzycę typu 2 wciąż rośnie. Skala problemu jest na tyle ogromna, że mówimy wręcz o epidemii. To niewątpliwie efekt stylu, jakości życia, spożywania nadmiaru kalorii przy jednoczesnym braku aktywności fizycznej. Prowadzi to do wzrostu liczby osób z nadwagą i otyłością, z zaburzeniami przemiany węglowodanowej, nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami gospodarki lipidowej.

Chorzy na cukrzycę umierają nie tyle z powodu samej cukrzycy, ile jej powikłań. Czy najgroźniejsze z nich to powikłania sercowo-naczyniowe? Zapewne tak, skoro 70-80 proc. chorych umiera właśnie z ich powodu.

Problem powikłań cukrzycowych pozostaje kluczowym zagadnieniem współczesnej diabetologii, zwłaszcza z pozycji pacjenta. Powikłania sercowo-naczyniowe faktycznie występują najczęściej i są najbardziej spektakularne, ale musimy mieć świadomość, że każde powikłanie jest istotne, każde ma znaczenie dla jakości życia i każde może stanowić jego zagrożenie.

Późno wykryta, źle kontrolowana cukrzyca może spowodować niewydolność serca, zakończyć się zawałem, udarem, ale jej powikłania dotyczą wielu narządów, gdyż cukrzyca uszkadza nie tylko naczynia wieńcowe, ale również inne ? mózgowe, obwodowe. Jest najczęstszą przyczyną choroby nerek ? nefropatii, czyli cukrzycowej choroby nerek. A nieurazowe amputacje kończyn dolnych to najczęstszy skutek stopy cukrzycowej, powikłania naczyń obwodowych. Z kolei retinopatia cukrzycowa, będąca najczęstszą przyczyną utraty wzroku, to również powikłanie cukrzycy.

Tak więc każde z tych powikłań jest istotne ? zarówno z punku widzenia pacjenta, jak i lekarza. Dlatego na leczenie cukrzycy patrzymy teraz inaczej niż przed laty. Całościowo, wielokierunkowo.

Czy na tym właśnie, innym spojrzeniu, ma polegać nowa strategia leczenia cukrzycy typu 2, o czym mówił Pan już kilka lat temu na jednej z konferencji?

Tak, aktualna strategia to dużo szersze, wielokierunkowe, a jednocześnie bardziej zindywidualizowane podejście do terapii cukrzycy typu 2. Ta koncepcja jest już realizowana od ponad 10 lat, dokładnie od roku 2008.

Od kilku lat dysponujemy ponadto nowymi klasami leków przeciwhiperglikemicznych, które u chorych szczególnego ryzyka, z obecną chorobą niedokrwienną serca, poza wpływem na wartość glikemii, zmniejszają ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i śmiertelności całkowitej, a tym samym wydłużają życie.

Te nowe cząsteczki okazały się więc w terapii cukrzycy niezwykłą wartością.

Do tych nowych leków należą m.in. inhibitory SGLT-2, czyli flozyny. Pierwsze, zakrojone na szeroką skalę, przełomowe badanie ? EMPA-REG OUTCOME, okazało się bardzo obiecujące.

Dało ono wręcz zaskakująco korzystne wyniki. Po pierwszych badaniach CVOT nowych cząsteczek oczekiwano raczej neutralnego wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe. A tu, niespodzianka! Okazało się, że można zmniejszać ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą, jak również zmniejszać ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Badanie to jednoznacznie dowiodło kardio- i nefroprotekcyjnego efektu epmagliflozyny.

Były też badania innych cząsteczek z grupy flozyn, również obiecujące?

Badania z kanagliflozyną (program CANVAS) również przyniosły obiecujące rezultaty, ale musimy pamiętać, że trudno bezkrytycznie je porównywać między sobą. Badania kolejnych cząsteczek są nadal prowadzone. Możemy powiedzieć, że wszystkie te cząsteczki wykazują podobne działanie, ale dokładniej będzie można to stwierdzić dopiero po kolejnych odsłonach, czyli kolejnych badaniach, w kolejnych latach. I nie wątpię, że jeszcze nieraz będziemy zaskakiwani. Wtedy też będziemy mogli jednoznacznie powiedzieć, czy rozmawiamy o efekcie klasy.

Empagliflozyna, jak pokazało to przełomowe badanie, nie zwiększa hipoglikemii, zmniejsza masę ciała, wpływa korzystnie na ciśnienie tętnicze. Czy to samo możemy już powiedzieć o innych lekach z tej grupy?

Ogólny mechanizm działania flozyn jest porównywalny, więc również tak działają. Ale, jak już zwróciłem uwagę, z pewnością to jeszcze nie wszystko, czego możemy się o tych lekach dowiedzieć.

Jakie wobec tego są międzynarodowe wytyczne towarzystw naukowych, dotyczące terapii flozynami?

Lekiem pierwszego rzutu pozostaje metformina, a gdy okaże się nieskuteczna w monoterapii, gdy istnieje konieczność intensyfikacji u chorego z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, powinniśmy w pierwszej kolejności zastosować preparaty o udowodnionym korzystnym wpływie na wspomniane ryzyko, prowadzące również do zmniejszenia ryzyka zgonów z przyczyn kardiologicznych. Efekt ten wykazano w przypadku niektórych agoniostów GLP-1 oraz inhibitorów SGLT2.

W polskich warunkach barierę w ich stosowaniu może niestety stanowić brak refundacji. Jednak niewykluczone, że te zalecenia będą w dalszym ciągu ewoluować, w zależności od wyników kolejnych badań.

W nowoczesnych terapiach, nie tylko tych dotyczących cukrzycy, dąży się do tego, aby były i skuteczne, i bezpieczne, i łatwe w stosowaniu. Między innymi jest to widoczne w terapii nadciśnienia tętniczego, gdzie jeden lek łączy w sobie działanie trzech. Czy pojawienie się nowych cząsteczek w cukrzycy stwarza również taką szansę?

Jak najbardziej. Stosując jedną cząsteczkę, o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie, i jednocześnie wielokierunkowym działaniu, modyfikujemy działanie kilku innych. Na pewno nie jest to rozwiązanie dla każdego pacjenta, na pewno nie uda się w ten sposób zastąpić innych leków, ale daje nadzieję na uproszczenie terapii. Cukrzyca jest chorobą przewlekłą, progresywną, dlatego też nie bez znaczenia jest, ile leków pacjent będzie musiał przyjmować.

Mówiąc o cukrzycy, od razu kojarzymy ją z powikłaniami. A czy możliwe jest, żeby te powikłania w ogóle nie wystąpiły?

Na wystąpienie i progresję powikłań cukrzycowych ma wpływ wiele czynników, także genetyczne. Ponieważ jednak cukrzyca przez wiele lat rozwija się bezobjawowo, zwykle jest diagnozowana późno, już w momencie rozpoznania u wielu chorych powikłania są obecne. Ideałem jest, aby ich nie było, a jeśli już się pojawią, aby je maksymalnie zminimalizować i zwolnić tempo ich progresji ? i do tego mają się przyczyniać najnowsze leki. A czy to będzie wynik działania jednej, dwóch czy kilku cząsteczek, czas pokaże.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Nowa strategia w leczeniu cukrzycy typu 2 ? prewencja chorób sercowo-naczyniowych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr hab. med. Moniką Karczewską-Kupczewską z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Chorób Metabolicznych UM w Białymstoku.

Co to jest insulinooporność i do czego może prowadzić?

Insulinooporność to zmniejszona odpowiedź biologiczna na insulinę w zakresie metabolizmu węglowodanów, lipidów oraz innych działań tego hormonu. Najczęściej ten stan łączy się z otyłością i stanowi główny czynnik w patogenezie cukrzycy typu 2. Zwiększa także ryzyko zaburzeń lipidowych, nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca, niektórych nowotworów, zespołu policystycznych jajników, a także chorób neurodegeneracyjnych.

Które tkanki są wrażliwe na działanie insuliny?

Najważniejsze tkanki wrażliwe na działanie insuliny to tkanka tłuszczowa, mięśnie szkieletowe, wątroba, a także śródbłonek naczyniowy. Badania ostatnich lat wskazują, że insulina wpływa na ośrodkowy układ nerwowy. Chociaż, jak wiadomo, wychwyt glukozy przez OUN jest niezależny od insuliny.

Insulinooporność zwiększa się pod wpływem otyłości. Jakie są tego mechanizmy?

W otyłości dochodzi do większego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Prowadzi to do ektopowej akumulacji lipidów, m.in. w wątrobie i mięśniach szkieletowych. Nadmierne gromadzenie się lipidów w tych tkankach wpływa na osłabienie szlaku sygnałowego insuliny, co skutkuje insulinoopornością.

Ponadto, w otyłości dochodzi do infiltracji tkanki tłuszczowej przez makrofagi o fenotypie prozapalnym oraz zwiększonego wydzielania cytokin prozapalnych przez tkankę tłuszczową. Obserwuje się również aktywację szlaków prozapalnych w tkance tłuszczowej. Skutkiem tych procesów jest utrzymywanie się w organizmie przewlekłej reakcji zapalnej o małym nasileniu. Cytokiny prozapalne mają działanie hamujące sygnalizację insuliny i indukują insulinooporność.

Czy przyczyną insulinooporności może być zaburzona adipogeneza?

Adipogeneza jest to proces tworzenia nowych adipocytów. Obecnie wiadomo, że proces ten zachodzi przez całe życie. Zaburzona adipogeneza powoduje zwiększone gromadzenie się lipidów w już istniejących adipocytach, co prowadzi do nadmiernego powiększenia ich rozmiarów (hipertrofii). Hipertroficzne adipocyty stają się mniej wrażliwe na działanie insuliny i uwalniają większe ilości wolnych kwasów tłuszczowych. Skutkuje to ektopowym gromadzeniem lipidów m.in. w wątrobie i mięśniach szkieletowych, co sprzyja nasileniu insulinooporności. Większy rozmiar adipocytów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2.

Na majowym Zjeździe PTD w Katowicach powiedziała Pani, że insulina wpływa na OUN ? co to oznacza?

Jak wspomniałam, wychwyt glukozy przez OUN jest niezależny od insuliny. Wiadomo jednak, że insulina, poprzez działanie ośrodkowe, reguluje apetyt, równowagę energetyczną organizmu i metabolizm tkanek obwodowych. Insulina wpływa również na funkcje poznawcze, w tym procesy uczenia się i pamięci. Działanie to zachodzi poprzez modulowanie cyklu komórkowego, aktywności elektrycznej neuronów oraz produkcji neurotransmiterów, a także poprzez regulację plastyczności synaptycznej i metabolizmu mózgowia. Podawanie insuliny donosowo poprawia funkcje poznawcze u ludzi.

Wraz z zespołem badawczym Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku prowadziła Pani badania nad wpływem insuliny na OUN, jakie są ich wyniki?

W badaniach wykorzystujących protonową spektroskopię rezonansu magnetycznego wykazaliśmy, że insulina zmienia zawartość neurometabolitów w tkankach mózgowia (w płacie czołowym i skroniowym) u osób z wysoką wrażliwością na insulinę, natomiast tego działania nie obserwowaliśmy u osób z niską wrażliwością na insulinę.

Stwierdziliśmy ponadto, że zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi (co jest istotnym czynnikiem indukującym insulinooporność) zmienia zawartość neurometabolitów w tkankach mózgowia w sposób przeciwstawny do insuliny. Co ciekawe, podobne zmiany stwierdzono u osób z chorobą Alzheimera.

W innym badaniu zaobserwowaliśmy, że zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych obniża stężenie neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) we krwi. Wykazaliśmy także, że w stanie hiperinsulinemii dochodzi do wzrostu stężenia w osoczu peptydów amyloidu ?, które odgrywają istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera.

Insulinooporność może odgrywać istotną rolę w patogenezie schorzeń neurodegeneracyjnych. Jakich i w jaki sposób?

Coraz więcej danych wskazuje, że insulinooporność może odgrywać istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera i choroby Parkinsona. U ponad 80 proc. osób z chorobą Alzheimera stwierdza się cukrzycę typu 2 lub nieprawidłową tolerancję glukozy. Choroba Alzheimera określana jest jako cukrzyca typu 3. W badaniach post mortem wykazano upośledzoną sygnalizację insuliny w mózgach osób z chorobą Alzheimera.

Pewne wytłumaczenie wpływu insulinooporności na zwiększone ryzyko chorób neurodegeneracyjnych mogą stanowić wyniki naszych badań, które omówiłam wcześniej, o wpływie insuliny na neurometabolity w OUN i braku tego wpływu u osób z niską wrażliwością na insulinę. Wskazują one, że insulinooporność może prowadzić do zaburzeń metabolizmu mózgowia i rozwoju chorób neurodegeneracyjnych.

Jak już powiedziałam, istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera odgrywają peptydy amyloidu ?. Są one metabolizowane przez ten sam enzym, co insulina ? enzym degradujący insulinę (IDE). W stanie insulinooporności dochodzi do kompensacyjnej hiperinsulinemii, co może prowadzić do zmniejszenia degradacji peptydów amyloidu ? i zwiększenia ilości złogów amyloidu ? w OUN.

Jakie korzyści dla osób z chorobą Alzheimera mogą przynieść Państwa badania?

Obecnie nie ma skutecznych metod leczenia choroby Alzheimera. Prowadzone przez nas badania dotyczą związku zaburzonej sygnalizacji insuliny z rozwojem chorób neurodegeneracyjnych. Ponadto, jednym z naszych kierunków badawczych jest poszukiwanie nowych mechanizmów i terapii poprawiających insulinowrażliwość. Z uwagi na to, że patogeneza choroby Alzheimera łączy się z insulinoopornością, nasze badania mogą przyczynić się do opracowania nowych strategii zapobiegania i chorobie Alzheimera i innym chorobom degeneracyjnym oraz leczenia ich w przyszłości.

Czy jest szansa na nowe metody poprawy insulinowrażliwości?

Dobrą metodą poprawy wrażliwości na insulinę jest zdrowe odżywianie oraz regularna aktywność fizyczna. Natomiast w zdecydowanej większości przypadków nie udaje się ich wdrożyć w codziennym życiu. Do leków poprawiających wrażliwość na insulinę zaliczamy m.in. metforminę oraz tiazolidynediony. Jak wspomniałam, pracujemy nad znalezieniem miejsc działania dla nowych grup leków, mogących mieć znaczenie w leczeniu chorób związanych z insulinoopornością. Badania takie prowadzimy w oparciu o analizę ekspresji genów w tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych.

Dotychczasowy impact factor Pani prac wynosi 170, a indeks Hirscha ? 12. Pani prace były cytowane około 600 razy. Ostatnio otrzymała Pani prestiżową nagrodę im. Wierzuchowskiego. Jakie czynniki miały wpływ na te osiągnięcia?

Zawsze cechowały mnie niezależność, ciekawość i dociekliwość, zadawałam pytania: dlaczego. Stawiałam sobie ambitne cele i dążyłam do ich realizacji. Te cechy pomogły mi w pracy klinicznej i naukowej. W praktyce lekarskiej często leczyłam pacjentów z chorobami związanymi z insulinoopornością. Doprowadziło mnie to do zadawania kolejnych pytań o patogenezę tego zjawiska, a także jego związku z rozwojem różnych chorób. Trafiłam do dobrego zespołu, zajmującego się właśnie insulinooornością, co umożliwiło mi poznanie zaawansowanych technik badawczych i realizację moich pomysłów naukowych. W zdobywaniu wiedzy pomogło mi również czytanie publikacji na temat insulinooporności, opublikowanych w renomowanych czasopismach międzynarodowych.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Insulinooporność a ośrodkowy układ nerwowy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Od kilkudziesięciu lat panuje powszechne przekonanie, że u podłoża rozwoju cukrzycy typu 2 (T2DM) leży dysfunkcja komórki beta trzustki i insulinooporność (IR).

Sądzono natomiast, że za zaburzenie metabolizmu glukozy w T1DM jest odpowiedzialny jedynie bezwzględny niedobór insuliny, spowodowany nieodwracalną destrukcją komórek beta trzustki w przebiegu procesu autoimmunologicznego. Znaczenie IR w rozwoju tej postaci cukrzycy oraz jej powikłań mikro- i makronaczyniowych było długo niedoceniane, a nawet negowane. Obecnie występowanie zmniejszonej wrażliwości tkanek i narządów na insulinę zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u osób dorosłych chorych na T1DM nie budzi już żadnych wątpliwości[1-4].Pierwszych dowodów na występowanie tego zjawiska dostarczyły niewielkie badania kliniczne przeprowadzone w połowie lat 80. XX wieku[4-6]. Mimo że obserwacje te zostały wielokrotnie potwierdzone, patomechanizmy odpowiedzialne za występowanie IR w T1DM nie zostały jednak w pełni wyjaśnione[4,7,8]. Wskazuje się na kilka silniej lub słabiej udokumentowanych przyczyn tego zjawiska[4,9,10]. Zebrano je na rycinie (ryc. 1)

Przyczyny insulinooporności

Kluczową rolę w indukowaniu IR u chorych na T1DM przypisuje się złożonym interakcjom zachodzącym pomiędzy predyspozycją genetyczną a stylem życia. Wskazuje się także na zmiany epigenetyczne wywołane działaniem licznych czynników środowiskowych i endogennych, w tym między innymi stresu oksydacyjnego związanego z hiperglikemią[4,11]. Szczególnie ważne znaczenie w patogenezie IR w T1DM przypisuje się coraz częstszemu występowaniu otyłości, w tym także u dzieci i młodzieży. Za to powszechne, wysoce niepokojące zjawisko odpowiada współczesny styl życia skutkujący magazynowaniem nadmiaru spożytych kalorii w postaci lipidów w różnych tkankach i narządach. Ten rodzaj IR u chorych na T1DM jest, w przeciwieństwie do IR wrodzonej (genetycznie uwarunkowanej), określany mianem nabytej[12-14].

Szacuje się, że koegzystencja otyłości, IR i przewlekłej hiperglikemii występuje u ok. 50-60 proc. chorych na T1DM[4,15]. Niektórzy badacze uważają wręcz, że otyłość i wtórna IR są elementami spustowymi cyklu zdarzeń prowadzących zarówno do rozwoju T2DM, jak i T1DM[16,17]. Dlatego też metodom niefarmakologicznym, które mogą zahamować rozwój otyłości, przypisuje się priorytetowe znaczenie nie tylko w zapobieganiu T2DM, ale w pewnym stopniu także i T1DM.

Wiadomo, że stopień nasilenia IR jest zmienny i zależy od wpływu wielu różnorodnych czynników. Zmniejszoną reakcję na insulinę stwierdza się np. w okresie dojrzewania i zachodzących wówczas zmian hormonalnych, głównie w zakresie hormonu wzrostu oraz hormonów płciowych[14,15,18,19,21]. IR jest także tym większa, im gorsza jest kontrola metaboliczna cukrzycy. Toksyczne działanie hiperglikemii i niektórych frakcji lipidowych zwiększa bowiem opór tkanek insulinozależnych na działanie insuliny, nasilając stopień IR i jej metabolicznych i sercowo-naczyniowych konsekwencji[22]. Wśród czynników sprzyjających rozwojowi IR u chorych na T1DM wymienia się także wiek, płeć i czas trwania cukrzycy[23].

Osłabienie działania insuliny może być, co prawda rzadko, wynikiem obecności autoprzeciwciał przeciw insulinie endogennej oraz przeciwciał skierowanych przeciwko receptorowi insuliny[24]. Organizm niektórych chorych poddanych insulinoterapii może także wytwarzać przeciwciała przeciwko insulinie egzogennej. Sytuacja ta zwiększa ryzyko reakcji alergicznych, dużych wahań glikemii oraz, w niektórych przypadkach, zwiększa zapotrzebowanie chorego na insulinę.

IR odgrywa ważną rolę w rozwoju dyslipidemii, stresu oksydacyjnego, przewlekłego procesu zapalnego, nadciśnienia oraz dysfunkcji procesów krzepnięcia krwi i fibrynolizy. Zaburzenia te zwiększają istotnie ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego w późniejszych okresach życia chorych na T1DM[22,25]. Destrukcyjny wpływ IR na liczne procesy fizjologiczne zachodzące w organizmie chorego predysponujące do wystąpienia przewlekłych powikłań cukrzycy, stwarza pilną potrzebę wprowadzenia skutecznych metod terapeutycznych zapobiegających rozwojowi i postępowi tej patologii. Duże nadzieje wiąże się z możliwością wykorzystania w tym celu leków hipoglikemizujących, które na drodze bezpośredniej lub pośredniej poprawiają odpowiedź na insulinę.

Metformina w cukrzycy typu 1

Metformina zajmuje od wielu lat pozycję leku pierwszego wyboru w krajowych i międzynarodowych zaleceniach dotyczących monoterapii T2DM. Znaczenie IR w patogenezie tej choroby jest niepodważalne. Stosowanie metforminy, której głównym skutkiem działania jest poprawa wrażliwości na insulinę, jest zatem w pełni uzasadnione. Dowodzą tego wyniki licznych badań, w tym kluczowego dla współczesnej diabetologii badania UKPDS. Wskazują one nie tylko na korzystny wpływ tego leku na kontrolę glikemii, ale także na inne, modyfikowalne czynniki ryzyka rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy. Efektem plejotropowego działania metforminy jest istotna redukcja częstości występowania przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy T2DM[26,27].
W leczeniu T1DM jedyną metodą umożliwiającą przeżycie jest stosowanie preparatów insuliny egzogennej. Odpowiednio dobrana dawka dobowa tego hormonu oraz właściwe jej rozłożenie mogą pozwolić na uzyskanie i utrzymanie kontroli glikemii na odpowiednim poziomie. Niestety, u znacznego odsetka chorych nie udaje się zrealizować założonego celu terapeutycznego, pomimo przestrzegania farmakologicznych i niefarmakologicznych zaleceń lekarskich[28,29]. W takich przypadkach obniżenie stężenia glukozy we krwi wymaga stosowania większych dawek egzogennej insuliny ludzkiej lub jej analogów. Zwiększa to jednak ryzyko niedocukrzeń oraz znacznego przyrostu masy ciała, zwłaszcza tłuszczowej. Doświadczenie kliniczne wskazuje ponadto, że stosowanie dużych dawek insuliny w celu przełamania insulinooporności może skutkować nie tylko epizodami ciężkich hipoglikemii. Mogą one, podobnie jak hiperglikemia, zwiększać ryzyko wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych. W dążeniu do zmniejszenia tych zagrożeń podejmowane są próby kliniczne z udziałem chorych na T1DM, analizujące następstwa łącznego stosowania insuliny z niektórymi lekami hipoglikemizującymi, zwłaszcza o sugerowanym działaniu kardioprotekcyjnym. Najczęściej oceniano skutki interakcji insuliny z metforminą. Prowadzone są także próby kliniczne określające następstwa łącznego stosowania insuliny z pioglitazonem, lekami z grupy agonistów receptora GLP-1, inhibitorów kotransportera glukozowo-sodowego 2 oraz inhibitora glukozowo-sodowego 1 i 2[30-32].

Idealny lek hipoglikemizujący, który mógłby być wykorzystany jako wzmocnienie insulinoterapii, powinien spełniać szereg warunków, zilustrowanych na rycinie 2.

Obserwacje kliniczne uzyskane w zakresie farmakoterapii T2DM wskazują, że większość z tych warunków spełnia, w mniejszym lub większym stopniu, metformina. Niestety, dotychczasowe wyniki badań dotyczące roli tego leku w poprawie kontroli glikemii i redukcji zagrożenia incydentami sercowo-naczyniowymi u chorych na T1DM nie są tak spójne. Interesujący jest jednak fakt, że lekarze pomimo braku silnych dowodów medycznych przepisują metforminę chorym na T1DM. Potwierdzają to między innymi wyniki badania przeprowadzonego w Szkocji, które wykazało, że krótkotrwałą próbę leczenia insuliną plus metforminą podjęto u 15 proc. dorosłych chorych na T1DM, natomiast u 8 proc. chorych tę metodę farmakoterapii kontynuowano w dłuższym czasie[33]. Należy nadmienić, że stosowanie metforminy w terapii dwulekowej z insuliną w T1DM jest dozwolone we Francji od ponad 20 lat[34]. Obecnie także niektóre towarzystwa diabetologiczne dopuszczają rozważenie dodania metforminy do insuliny u osób dorosłych chorych na T1DM, ale pod warunkiem spełnienia jasno sformułowanych wskazań. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne wspomina w zaleceniach z roku 2018 dotyczących terapii T1DM o korzyściach, które mogą wyniknąć z dołączenia metforminy do insulinoterapii. Podkreśla jednak, że Food and

Drug Administration nie zarejestrowała tego wskazania.

W niektórych niewielkich, krótkoterminowych badaniach z metforminą u chorych na T1DM, przeprowadzonych w pierwszej dekadzie XXI wieku w Szwecji, Danii, UK, Kanadzie i USA, stwierdzono zwiększenie insulinowrażliwości oraz redukcję HbA1c. W innych zaś zmian tych nie zaobserwowano. Najdłuższe i największe badanie następstw stosowania metforminy u chorych ze źle kontrolowaną T1DM (n = 100, średnia HbA1c -9,48 proc.) przeprowadzili autorzy duńscy. Uzyskane wyniki potwierdzają zaobserwowane w niektórych wcześniejszych badaniach zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę. Wskazują ponadto na redukcję stężenia LDL-cholesterolu oraz masy ciała. Nie potwierdziły natomiast wpływu metforminy na odsetek HbA1c[35,36].

Pang i Narendran dokonali przeglądu dostępnych publikacji opisujących wyniki prób klinicznych oceniających skutki dołączenia metforminy do insulinoterapii chorych na T1DM z potwierdzoną opornością na insulinę. Uzyskane wyniki wskazują na niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie odsetka HbA1c, umiarkowane zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję stężenia cholesterolu całkowitego[37]. Kolejny przegląd systematyczny badań nad skutkami działania metforminy przeprowadzili Vella i wsp. Tylko 9 ze 197 przeprowadzonych prób klinicznych miało charakter badań randomizowanych z grupą kontrolną. Obejmowały one niewielką liczbę chorych, a okres obserwacji następstw leczenia insuliną plus metforminą był z reguły krótki. Tylko w pojedynczych badaniach zanotowano zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję: HbA1c, masy ciała i stężenia cholesterolu całkowitego. Autorom tego opracowania nie udało się określić, czy zmiany te utrzymały się w okresie dłuższym niż rok leczenia metforminą. Zwrócono uwagę, że żadne z badań nie oceniało wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe[38].

Zasadność przepisywania metforminy chorym na T1DM została podważona przez Libmana i wsp. ? autorów wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania klinicznego, oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u 140 otyłych dzieci i młodzieży chorych na T1DM. Średni czas trwania choroby wynosił 7 lat, średni odsetek HbA1c 8,8 proc., a średnia dawka insuliny 1,1 jednostki/kg/dz. Uzyskane dane nie potwierdziły poprawy kontroli glikemii. Zanotowano jedynie niewielkie zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę i redukcję tłuszczowej masy ciała[39].

Podobne stanowisko zajmują Staels i wsp., którzy dokonali retrospektywnej oceny skutków 10-letniej terapii T1DM połączeniem metforminy z intensywną terapią insuliną na HbA1c, BMI i dobową dawką hormonu. W początkowych latach stosowania terapii skojarzonej odnotowano jedynie niewielkie, statystycznie nieistotne zmniejszenie BMI oraz zapotrzebowania na insulinę. W momencie zakończenia obserwacji wartości wszystkich trzech analizowanych parametrów w grupie leczonej insuliną i metforminą oraz w grupie pozostającej na monterapii insuliną nie różniły się. Uzyskane dane sugerują zatem, że metformina może mieć jedynie krótkotrwały, umiarkowanie korzystny wpływ na kontrolę glikemii, masę ciała oraz dobową dawkę insuliny[40].

Bardziej optymistycznego spojrzenia na perspektywy wykorzystania metforminy w terapii T1DM dostarczyły wyniki zakończonego niedawno badania REMOVAL[41,42]. Celem tej ważnej próby klinicznej była odpowiedź na pytanie, czy u osób dorosłych chorych na T1DM od co najmniej 5 lat, z co najmniej trzema, spośród 10 dobrze zdefiniowanych, czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, dołączenie metforminy w dawce 1000 mg/dz. lub placebo do dotychczasowej monoterapii insuliną, zahamuje progresję zmian miażdżycowych. Za wyznacznik dynamiki rozwoju arteriosklerozy przyjęto ocenę zmiany średniej grubości warstwy środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej wspólnej (cIMT, intima-media thickening of the common carotid artery). Porównano ponadto wpływ metforminy i placebo na niektóre parametry biochemiczne i funkcję nerek. Wyniki badania wskazują, że stosowanie metforminy przez trzy lata zahamowało proces pogrubienia cIMT. Efekt ten nie zależał od wpływu leku na kontrolę glikemii. Nie stwierdzono bowiem zmniejszenia odsetka HbA1c. Stosowanie leku skutkowało natomiast redukcją masy ciała, stężenia LDL-cholesterolu oraz zwiększeniem filtracji kłębuszkowej. Nie można zatem wykluczyć, że zahamowanie progresji miażdżycy było skutkiem pozahipoglikemizującego działania metforminy, w tym poprawy czynności nerek. Należy zaznaczyć jednak, że zwiększenie filtracji kłębuszkowej u chorych leczonych metforminą wzbudziło zaskoczenie, ponieważ w żadnym z wcześniejszych badań tego typu reakcji nie obserwowano[43]. W tym miejscu warto podkreślić, że już poprzednie obserwacje poczynione przez grupę polskich badaczy wskazywały na korzystny wpływ metforminy dołączonej do insuliny na intima-media tętnicy szyjnej wspólnej u młodych chorych ze źle kontrolowaną T1DM. Dowodziły one także statystycznie istotnego zmniejszenia: glikemii na czczo, HbA1c, masy ciała, LDL-cholesterolu oraz triglicerydów[44]. Zahamowania progresji zmian strukturalnych tętnicy szyjnej i aorty u chorych na T1DM leczonych insuliną i metforminą nie potwierdzili jednak Anderson i wsp. Nie zaobserwowali także wpływu metforminy na wskaźnik masy ciała, profil lipidowy, ciśnienie tętnicze oraz inne czynniki ryzyka kardiowaskularnego. Stwierdzili natomiast, że odsetek HbA1c był istotnie mniejszy niż w grupie placebo, przy czym różnica pomiędzy porównywanymi grupami zaznaczała się już po trzech miesiącach stosowania metforminy. Stosowanie metforminy zwiększyło częstość występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Częstość hipoglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej w porównywanych grupach nie różniła się[45].

Następstwa stosowania metforminy u chorych na T1DM zebrane w dotychczasowych badaniach ilustruje rycina 3.

Rachel Livingstone i wsp. dokonali, w związku z 60. rocznicą wprowadzenia metforminy do farmakoterapii cukrzycy, przeglądu randomizowanych badań klinicznych dotyczących możliwych korzyści z dołączenia metforminy do insuliny u chorych na T1DM[34]. Pozwolił on na sformułowanie następujących wniosków, które mogą stanowić także podsumowanie niniejszego opracowania:

– wzmocnienie standardowej farmakoterapii poprzez dołączenie metforminy może zmniejszyć zapotrzebowanie chorych na T1DM na insulinę egzogenną,
– brakuje silnych dowodów medycznych, że zastosowanie metforminy u osób z nadwagą lub otyłością chorych na T1DM skutkuje długotrwałą poprawą kontroli glikemii,
– wobec braku wiarygodnych analiz rzeczywistego wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, wymagane byłoby przeprowadzenie badania obejmującego kilka tysięcy chorych na T1DM oraz długotrwała, co najmniej 5-letnia obserwacja,
– przeprowadzenie proponowanej próby klinicznej wymagałoby zgromadzenia olbrzymich środków finansowych i nie jest priorytetem dla przemysłu farmaceutycznego oraz innych sponsorów,
– wyniki badania REMOVAL sugerują, że u chorych na T1DM leczonych statynami i lekami hipotensyjnymi dodanie metforminy do insuliny może zmniejszyć masę ciała, zredukować stężenie LDL-cholesterolu oraz zahamować progresję procesu miażdżycowego,
– niedostatek randomizowanych, długotrwałych, przeprowadzonych na dużej liczbie chorych badań oceniających wpływ dodania metforminy do insuliny na klinicznie ważne punkty końcowe decyduje o tym, że rozpoczęcie tej strategii leczenia pozostaje niezależną decyzją lekarza i chorego na T1DM.

Przegląd literatury dotyczącej obserwacji skutków działania metforminy dodanej do insuliny u chorych na T1DM nie pozwala na zdecydowane zarekomendowanie szerszego wykorzystania tej strategii terapeutycznej. Jednak wyniki uzyskane w dotychczasowych próbach klinicznych pozwalają założyć, że ewentualne dalsze badania umożliwią zebranie dowodów medycznych uzasadniających racjonalność takiego postępowania.

Artykuł jest fragmentem większego opracowania przygotownego do druku.

Bibliografia dostępna u autora

Artykuł Insulinooporność w cukrzycy typu 1 (T1DM) a znaczenie metforminy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. dr. hab. n. med. Grzegorzem Dzidą z Kliniki Chorób Wewnętrznych UM w Lublinie rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Metformina jest lekiem już od wielu lat stosowanym w leczeniu cukrzycy. Czy nadal się sprawdza, a jeśli tak, to na jakich etapach i u których pacjentów?

Metformina stosowana jest już od ponad 60 lat w leczeniu cukrzycy. Poprawia tolerancję glukozy w cukrzycy typu 2 poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie w wyniku hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększanie wrażliwości tkanek na insulinę (zwiększa obwodowy wychwyt i tkankowe zużycie glukozy) oraz hamowanie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego, a również poprzez efekt inkretynowy.

Czy to dobrze, że lek jest stosowany już od 60 lat? Nie powinno być czegoś nowszego?

To bardzo dobrze, ponieważ to bardzo dobry lek, powszechnie stosowany i ciągle poznajemy jego nowe właściwości. Tak naprawdę do końca nie wiemy wszystkiego o metforminie. Jej molekularny mechanizm działania został poznany dopiero w XXI wieku. W 2001 r. ukazała się publikacja wyjaśniająca ten mechanizm. Jednak tak naprawdę na razie nie znamy wszystkich mechanizmów i efektów jej działania. To jest lek ciągle pokazujący swoje nowe oblicza. Stosowana jest w leczeniu cukrzycy typu 2 ? na każdym jego etapie. Metforminę można przepisywać chorym od początku leczenia ? w monoterapii. Jest wskazana dla wszystkich pacjentów z rozpoznaną cukrzycą jako lek pierwszego rzutu. Im proponujemy właśnie metforminę, a dopiero później, jeśli jest to konieczne, dokładamy inne leki. Staramy się utrzymywać podawanie metforminy, jeśli tylko chory nie ma przeciwwskazań do jej przyjmowania i jest ona dobrze tolerowana na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2, nawet łącznie z insulinoterapią.

Metforminę powinno się stosować łącznie z insuliną. To znaczy: jeżeli cukrzycę typu 2 zaczynamy już leczyć insuliną, to także staramy się utrzymać leczenie metforminą. Zmniejsza ona bowiem zapotrzebowanie na insulinę i tendencję do przyrostu masy ciała związanego z insulinoterapią.

Dlaczego ten lek od tak wielu lat pozostaje numerem jeden?

Mechanizm działania metforminy (który nie jest jeszcze do końca znany) powoduje zmniejszenie insulinooporności, czyli zwiększa wrażliwość na insulinę. A to właśnie pogorszenie wrażliwości na insulinę jest jednym z kluczowych problemów, który doprowadza do pojawienia się cukrzycy typu 2.

Czy zaleca się jej podawanie także w stanie przedcukrzycowym?

Tak, ponieważ jej podawanie odwleka moment pojawienia się cukrzycy typu 2 lub zapobiega jej wystąpieniu. Wykazano to w dużym badaniu DPP (Diabetes Prevention Program). Jest ona szczególnie skuteczna u osób z insulinoopornością, w tzw. stanie przedcukrzycowym, profilaktycznie. Jej podawanie w stanie przedcukrzycowym jest nawet skuteczniejsze w grupie młodych dorosłych niż zmiana stylu życia, zwiększenie wysiłku fizycznego czy ograniczenia dietetyczne (choć oczywiście te wszystkie działania też są konieczne, by zapobiec rozwinięciu się cukrzycy).

Dlatego w wielu zaleceniach pojawiło się wskazanie do stosowania metforminy już w stanie przedcukrzycowym.

Przez te ponad 60 lat nie znaleziono lepszego leku?

Nie. Owszem, pojawiły się leki, których korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy jest obecnie udowodnione bardziej niż metforminy, więc być może w przyszłości zajmą one jej miejsce. Na razie jednak wiele doświadczeń ze stosowania metforminy pokazuje, że jest to wybór trafny przede wszystkim ze względu na powszechność problemu cukrzycy i powszechną dostępność tego leku.

Jest to lek bardzo skuteczny, a poza tym tani i bezpieczny.

Dzięki temu, że metformina jest stosowana już od tak wielu lat, nie ma żadnych obaw co do jej bezpieczeństwa?

Dokładnie tak. Metformina jest bardzo dobrze przebadana pod kątem bezpieczeństwa. Nie powoduje hipoglikemii (zarówno u osób chorych na cukrzycę, jak i zdrowych) ani hiperinsulinemii. Tak jak już wspominałem, nie znamy jeszcze wszystkich zalet tego leku. Na przykład onkolodzy stwierdzili, że być może ma ona również działanie przeciwnowotworowe ? zapobiega rozwojowi różnych odmian raka.

Próbuje się ją stosować w profilaktyce onkologicznej?

Jeszcze takich wskazań nie ma. Metformina jest jednak stosowana masowo. Dzięki prowadzonym rejestrom zauważono, że osoby z cukrzycą, które ją stosują, mają mniejsze ryzyko zachorowania na niektóre nowotwory niż te, które jej nie przyjmują. To bardzo ciekawe zjawisko. Do końca jeszcze nie znamy mechanizmu, który to powoduje.

Pojawiły się także informacje, że to może być pierwszy lek, który może będzie przedłużać życie.

Tak, są takie doniesienia, chociaż niestety na razie nie mamy wyników badań, które by to potwierdzały. Ze względu na to, że metformina jest już stosowana od wielu lat, nowych badań klinicznych przeprowadza się niewiele. Mieliśmy w zasadzie tylko jedno badanie kliniczne metforminy ? słynne badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ? po którego opublikowaniu metformina uzyskała ważne miejsce w leczeniu cukrzycy. Dopiero po jego opublikowaniu zaczęły się ?wielkie dni? metforminy.

Po to, żeby metformina była skuteczna, powinna być stosowana w odpowiednich dawkach. Jakie to dawki?

Maksimum efektu terapeutycznego pozwalają uzyskać tzw. dawki pełne, czyli przekraczające 2 g/dobę. To znaczy: metformina jest skuteczna już od dawki 500 mg, jednak im większa dawka, tym to działanie jest silniejsze i pełniejsze. Uważamy, że optymalną dawką w przypadku cukrzycy typu 2 jest dawka 2550 mg/dobę, chociaż u niektórych chorych lepsze efekty można uzyskać przy dawce 3000 mg/dobę. Oczywiście wiele zależy od naszych genów. Przy niektórych polimorfizmach genetycznych u niektórych chorych największa skuteczność jest przy dawce 3 g/dobę, a u innych już przy 1,5 g. W dużej mierze efektywność leczenia zależy od genetyki, ale też od efektu, jaki chcemy uzyskać. U niektórych pacjentów wystarczy dawka w granicach 1000 mg/dobę, jednak pełnię efektów uzyskujemy przy stosowaniu wyższych dawek przekraczających 2 g/dobę.

Artykuł Skuteczność metforminy zależy od dawki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr Alicją Milczarczyk, kierownikiem Pododdziału Diabetologii Kliniki Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii I Diabetologii CSK MSWiA w Warszawie.

Głównym celem leczenia cukrzycy jest obniżenie stężenia glukozy we krwi, ale dziś mówi się też o innych elementach terapii, np. redukcji masy ciała. Na co jeszcze lekarze zwracają uwagę?

To prawda, przez wiele lat nadrzędnym celem w leczeniu cukrzycy było obniżenie stężenia glukozy we krwi. Oczywiście, nadal jest to priorytet, zwracamy jednak uwagę na inne, równie istotne elementy związane z terapią, takie jak właśnie redukcja masy ciała czy kontrola ciśnienia tętniczego, normalizacja zaburzeń lipidowych.

Terapia cukrzycy powinna być wieloczynnikowa, a jednocześnie bezpieczna dla pacjenta, aby nie zwiększała ryzyka hipoglikemii oraz przyrostu masy ciała, poprawiała rokowania sercowo-naczyniowe. A to oznacza odejście od glukocentryzmu.

Co to oznacza dla pacjenta?

Glukocentryzm prowadził do skupiania się głównie na obniżaniu stężenia glukozy, bez uwzględniania pozostałych celów. Do odejścia od glukocentryzmu przyczyniło się badanie Steno-2, w którym wykazano, że długotrwała interwencja wieloczynnikowa, obejmująca nie tylko kontrolę glikemii, ale także normalizację ciśnienia tętniczego i zaburzeń lipidowych oraz zmianę trybu życia, zmniejsza ryzyko mikro- i makroangiopatycznych powikłań cukrzycy typu 2.

Wyniki badań ACCORD i VADT wykazały, że osiąganie restrykcyjnych docelowych wartości glikemii nie u każdego pacjenta przynosi korzyści, a w niektórych grupach chorych może nawet zwiększać śmiertelność. Dotyczy to przede wszystkim osób starszych, z wieloletnią cukrzycą typu 2, powikłaną chorobami układu sercowo-naczyniowego, które przebyły zawał serca lub udar mózgu i obarczone są licznymi schorzeniami towarzyszącymi. W tych grupach chorych restrykcyjna kontrola glikemii jest niebezpieczna. Dlatego konieczna jest indywidualizacja leczenia oraz celów terapeutycznych, co wymaga przy wyborze terapii i ustalaniu docelowych wartości glikemii uwzględnienia wieku chorego, jego funkcji poznawczych, czasu trwania cukrzycy, obecności powikłań, chorób towarzyszących oraz ryzyka związanego z wystąpieniem hipoglikemii.

Jakie są zatem zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego?

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne jako ogólny cel wyrównania glikemii rekomenduje wartość HbA1c nie większą niż 7 proc., ale u pacjentów w zaawansowanym wieku, po przebytym zawale serca, udarze mózgu, z miażdżycą tętnic obwodowych i z licznymi chorobami towarzyszącymi zalecana wartość HbA1c wynosi mniej niż 8 proc. lub 8 proc. Wyznaczone cele powinny być osiągane stopniowo w ciągu 2-6 miesięcy.

Natomiast w przypadku chorych młodych, krótko chorujących, u których nie rozwinęły się jeszcze powikłania cukrzycy, cele są bardziej restrykcyjne i wartość HbA1c nie powinna przekraczać 6,5 proc.

Odejście od glukocentryzmu wiąże się też ze spojrzeniem długofalowym i dążeniem do poprawy rokowania sercowo-naczyniowego u chorych z cukrzycą typu 2. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w swoich zaleceniach rekomenduje zastosowanie w leczeniu chorych z cukrzycą typu 2 powikłaną chorobami układu sercowo- -naczyniowego w pierwszej kolejności preparatów, które zmniejszają częstość zgonów sercowo-naczyniowych. Wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach badań (EMPA-REG OUTCOME, LEADER) dostarczyły dowodów na istnienie takich opcji terapeutycznych.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Ważna nie tylko kontrola glikemii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z Katarzyną Kacperską, dyrektor generalną Novo Nordisk Pharma w Polsce.

Misją firmy Novo Nordisk jest zapewnienie skutecznych, bezpiecznych i szeroko dostępnych metod leczenia cukrzycy. Dlaczego tak ważna jest efektywna terapia cukrzycy typu 2?

W cukrzycę jesteśmy bardzo zaangażowani, w tym obszarze mamy ogromny potencjał, poparty historią, wiedzą. I mamy pasję, która nieustannie każe nam poszukiwać nowych rozwiązań. Dlatego jestem pewna, że jeśli pojawi się prawdziwy, najbardziej skuteczny lek przeciwcukrzycowy, to będzie to produkt Novo Nordisk. Naszą wizją jest, by cukrzycę można było kompletnie wyleczyć, a to oznacza, że już nie trzeba będzie do końca życia brać leku.

Trzeba podkreślić, że o ile cukrzyca typu 1 jest systemowo opanowana, dobrze wykrywana i dobrze leczona, to z cukrzycą typu 2 jest dużo gorzej. W Polsce na cukrzycę choruje ok. 3 mln osób, z czego ponad 90 proc. na typ 2. A statystyki są dramatyczne, chorych będzie przybywać.

Cukrzyca typu 2 długo rozwija się bezobjawowo, a kiedy objawy już się pojawiają, choroba jest zaawansowana, z powikłaniami. W ok. 70 proc. są to powikłania sercowo–naczyniowe, a ponad połowa diabetyków umiera na skutek tych powikłań. Każdego roku w Polsce dochodzi do ponad 6 tys. amputacji stopy cukrzycowej, podczas gdy np. w Hiszpanii jest ich 500. To naprawdę dramatyczne dane. Dlatego na cukrzycę należy spojrzeć w kontekście kosztów społecznych i ekonomicznych. Gdyby ci chorzy mieli wyrównaną cukrzycę, nie dochodziłoby do powikłań, a oni mogliby normalnie funkcjonować, pracować.

Firma produkuje innowacyjne leki, ale czy są one dostępne dla polskich pacjentów?

Novo Nordisk jest firmą innowacyjną, zależy nam na tym, żeby nasze innowacyjne leki docierały do jak największej liczby chorych, żeby mogli oni korzystać z najnowszych rozwiązań terapeutycznych. Tymczasem nasze leki nie trafiają na listy refundacyjne i chorzy na tym tracą. Diabetologia nie jest w Polsce wspierana przez Ministerstwo Zdrowia. Raport NIK z początku tego roku pokazuje, że jest to obszar zaniedbany. Owszem, cukrzyca została zapisana jako priorytet, ale niestety, za tym nie idą działania.

Co należałoby więc zrobić, żeby przekonać decydentów, że inwestowanie w leczenie cukrzycy się opłaca?

Inspiracją powinny być dla nas rozwiązania innych krajów, które świetnie poradziły sobie z problemem cukrzycy. I nie chodzi tylko o finanse, choć one też oczywiście są ważne. Nawet w krajach o porównywalnym do naszego PKB, a nawet niższym, opieka diabetologiczna jest dużo lepiej zorganizowana. Modelem wzorcowym może być Dania, gdzie do cukrzycy podchodzi się w sposób kompleksowy, holistyczny, od poziomu lekarza podstawowej opieki zdrowotnej.

Lekarzy POZ-ów należy zachęcać do tego, by bardziej angażowali się w leczenie cukrzycy, by leczyli ją lepiej. A dobrze leczyć cukrzycę to leczyć tak, by była dobrze wyrównana, by nie dopuścić do jej powikłań. Niezwykle istotna jest też edukacja, przekazywanie wiedzy na temat choroby, jej powikłań i wynikających z nich wszystkich implikacji ? medycznych, społecznych, ekonomicznych.

Nad jakimi innowacyjnymi terapiami prowadzone są obecnie prace?

Intensywnie pracujemy nad dalszymi terapiami inkretynowymi, wkrótce będziemy mieć doustną wersję. Jesteśmy na etapie badań trzeciej fazy. Jednocześnie prowadzimy prace nad kolejnym lekiem zwalczającym otyłość, bo to też problem mocno z cukrzycą związany. Ten nowy lek będzie zmniejszał masę ciała o co najmniej kilkanaście procent.

Prowadzimy badania we wszystkich rodzajach terapii insulinowych. Mamy insuliny długo działające, które znacząco obniżają ryzyko hipoglikemii, insuliny szybko działające i ultraszybkie, które dostosowują się do potrzeb pacjenta, można je stosować albo przed posiłkiem, albo po nim. Niestety polscy pacjenci jeszcze nie mają do nich dostępu. Staramy się, żeby jednak jak najszybciej znalazły się na listach refundacyjnych.

Obecnie pracujemy nad insuliną, którą można byłoby przyjmować raz na tydzień, co znacząco podwyższyłoby komfort życia pacjenta.

Rozmawiali Bożena Stasiak i Paweł Kruś

Artykuł Naszą misją jest zatrzymanie pandemii cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. N. med. Tomaszem Klupą, kierownikiem Pracowni Zaawansowanych Technologii Diabetologicznych Katedry Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie.

Jakie są Pana doświadczenia z ultraszybko działającą insuliną?

Moje doświadczenia z ultraszybko działającym analogiem insuliny są dość ograniczone. Dwoje spośród moich pacjentów okresowo stosowało ten rodzaj insuliny. Oboje byli bardzo zadowoleni, niestety przestali z tej insuliny korzystać, ponieważ w dalszym ciągu nie jest dostępna w ramach refundacji.

Jaka jest różnica pomiędzy krótko działającymi analogami insuliny a ultraszybko działającymi? Jaki jest mechanizm działania tych drugich?

Na rynku mamy trzy typy insulin, które stosujemy jako insuliny doposiłkowe. Najstarszymi z nich są tzw. krótko działające insuliny ludzkie. Te insuliny zaczynają działać ok. 30 minut po podaniu i działają dosyć długo, ok. 6-8 godzin, stąd konieczność podawania ich z istotnym wyprzedzeniem czasowym i spożycia dodatkowego posiłku po około 2-3 godzinach od posiłku głównego. Kolejne to tzw. szybko działające analogi insuliny. Teoretycznie można je podawać tuż przed posiłkiem, w praktyce jednak wymagają podawania z pewnym wyprzedzeniem ? około 10-15 minut. Trzeci typ to ultraszybko działający analog insuliny, który rzeczywiście można podawać bezpośrednio przed posiłkiem, nawet bogatym w węglowodany. W przypadku stosowania tej insuliny obserwujemy mniejsze wczesne poposiłkowe przyrosty glikemii w stosunku do tradycyjnych analogów insuliny.

Czy to prawda, że szczyt działania ultraszybko działającej insuliny następuje po dwóch godzinach od podania?

Nie, to nie jest szczyt, tylko koniec jej efektywnego działania. Te insuliny zaczynają działać już po kilku minutach, a po kilkunastu ich działanie zaczyna być bardzo efektywne. Co ciekawe, różnica pomiędzy profilem działania analogu ultraszybko działającego a szybko działającego jest większa w przypadku podawania go przez pompę insulinową niż przy aplikacji przez peny. Moje doświadczenia ograniczają się do pacjentów ?pompowych? i tu rzeczywiście różnica jest istotna. Wspomniane wcześniej dwie godziny to czas, w którym aktywność tego analogu powoli się wygasza. Wydaje się, że działa nieco krócej niż tradycyjny szybko działający analog. W przypadku zbilansowanego posiłku nie ma to znaczenia, natomiast w przypadku posiłku bogatego w tłuszcz i białko zapewne częściej należałoby u pacjentów ?pompowych? wykorzystywać opcję bolusa złożonego, czyli część insuliny podawać od razu, a resztę w ciągu 3-4 godzin.

Dla kogo jest przeznaczona ultraszybko działająca insulina?

Przede wszystkim dla szeroko rozumianej grupy pacjentów leczonych za pomocą osobistej pompy insulinowej. Dzisiaj praktycznie wszyscy korzystają z tradycyjnych szybko działających analogów insuliny (insulin ludzkich w pompie praktycznie się nie stosuje). Metabolicznie większość z nich zyskałaby na zastosowaniu ultraszybko działającej insuliny w postaci ograniczenia wczesnego poposiłkowego wzrostu glikemii, mamy dane pokazujące mniejsze dobowe wahania glikemii i mniej hipoglikemii. Równie ważne wydają się korzyści dla jakości życia pacjenta. Chorzy korzystający z pompy insulinowej, a przynajmniej większość z nich, nie przestrzega zasady odczekania 10-15 minut po podaniu zwykłego szybko działającego analogu insuliny, tylko niezgodnie z zaleceniami zaczyna spożywać posiłek od razu. W przypadku ultraszybko działającego analogu pacjenci mogą bezpiecznie podać sobie insulinę tuż przed jedzeniem, zyskują w ten sposób czas, dodatkowo mogą podjąć decyzje o tym, co i ile zjedzą tuż przed posiłkiem.

Czy ultraszybko działający analog insuliny to inna substancja niż pozostałe analogi?

To jest ta sama insulina w sensie struktury białka, natomiast zostały w niej zastosowane substancje dodatkowe, które powodują, że insulina zaczyna działać szybciej.

Czy tak szybkie tempo uzyskiwania efektu może być przyczyną odległych skutków ubocznych, takich jak uczulenie, a nawet poważniejsze choroby, np. nowotwory?

Szybkość narastania działania insuliny nie ma nic wspólnego z ewentualną reakcją alergiczną, tym bardziej z działaniem pronowotworowym. Ta sama substancja aktywna co w tradycyjnym analogu stosowana jest już wiele lat. Skoro do tej pory nie wywołała nowotworów czy alergii, to i teraz tego typu skutków ubocznych nie należy oczekiwać. Wracając natomiast do szybkości działania insuliny trzeba podkreślić, że tempo narastania aktywności insuliny określane jako ultraszybkie jest i tak wolniejsze od fizjologii, a jest to po prostu związane z tym, że insulinę podajemy podskórnie i zanim osiągnie ona odpowiednie stężenie we krwi i trafi do tkanek docelowych, mija trochę czasu. Nie bójmy się więc tej szybkości, bo i tak wszystko dzieje się wolniej niż u osoby zdrowej.

Jakie są opinie lekarzy na temat nowej opcji terapeutycznej? I co mówią badania naukowe?

Wyniki badań naukowych są bardzo korzystne. Nie ma wprawdzie jeszcze badań długoletnich ukierunkowanych na tak zwane twarde punkty końcowe, jak wpływ na śmiertelność całkowitą czy sercowo-naczyniową, natomiast istnieją badania pokazujące, że tzw. surogaty ulegają istotnej poprawie ? średnie glikemie są niższe, wahania glikemii są mniejsze i, co najważniejsze, przy ultraszybko działających analogach insuliny występuje dużo mniej niedocukrzeń (hipoglikemii).

Czy ultraszybko działające analogi insuliny staną się w przyszłości standardem postępowania, w szczególności u dzieci i młodzieży?

Tak, choć zapewne tym standardem stanie się insulina działająca jeszcze szybciej i krócej. Taka insulina byłaby idealna dla urządzenia już w pełni automatycznego, autonomicznie dawkującego insulinę choremu.

Czy ta forma podawania insuliny wymaga specjalnego szkolenia? Jak powinien wyglądać prawidłowy schemat tej formy insulinoterapii?

Czy pacjent stosuje tę nową insulinę w pompie, czy w penie, w sensie technicznym nic się nie zmienia. Natomiast musimy go przeszkolić w zakresie nowych wzorców zachowań. Np. pacjenci nie muszą, a wręcz nie powinni, czekać z posiłkiem po podaniu ultraszybkiej insuliny. Mogą oczekiwać również znacznie szybszej reakcji w przypadku podania dodatkowej, korygującej dawki insuliny.

Jak przekonać innych, dotąd nieprzekonanych, do stosowania ultraszybko działających analogów insuliny?

Gdyby ta insulina szerzej pojawiła się na rynku, to znaczy byłaby refundowana, myślę, że obroniłaby się sama, zadowoleni pacjenci poprzez np. media społecznościowe wzajemnie zachęcaliby się do jej stosowania. Z punktu widzenia chorego mniej świadomego najważniejszym zyskiem byłaby poprawa komfortu życia, mniejsza liczba hipoglikemii, bardziej świadomy pacjent doceniłby także mniejsze poposiłkowe przyrosty glikemii, generalnie mniejsze wahania glikemii. W leczeniu cukrzycy dążymy do fizjologii, nowy ultraszybko działający analog insuliny do tej fizjologii nas przybliża.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł W leczeniu cukrzycy dążymy do fizjologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wśród potencjalnych przyczyn rozwoju cukrzycy upatruje się także zażywanie antybiotyków. Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej.

Antybiotyki (z greki anti ? przeciw, bios ? życie) ? to naturalne wtórne produkty metabolizmu mikroorganizmów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach, wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych mikroorganizmów, hamując ich wzrost i/lub podziały. Antybiotyki są przedmiotem badań nauki o nazwie auksanografia. Stosowane są jako środki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych. Bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, np. neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Odkrycie pierwszego antybiotyku

Pierwszy antybiotyk ? penicylina ? został odkryty przez Aleksandra Fleminga w 1929 roku. Aleksander Fleming urodził się 6 sierpnia 1881 roku w Lochfield na terenie Szkocji. Pochodził z wielodzietnej rodziny typowych szkockich gospodarzy. Początkowo uczył się na lokalnych, szkockich uczelniach, by w 1901 roku przenieść się do Londynu i podjąć tam studia naukowe. W 1908 roku uzyskał tytuł doktorski i został pracownikiem jednego z londyńskich szpitali, gdzie pracował aż do wybuchu I wojny światowej. W czasie wojny zaciągnął się do armii i walczył na froncie zachodnim, a po jej zakończeniu został w 1928 roku zatrudniony na Uniwersytecie Londyńskim jako bakteriolog. Tam rozpoczął pracę badawczą nad różnymi szczepami drobnoustrojów szkodliwych dla człowieka, chcąc znaleźć skuteczne metody ich zwalczania.

Najsłynniejsze odkrycie Fleminga było jednak kwestią przypadku, niezamierzonej niesterylności laboratorium. W czasie badań nad szczepami bakterii jedno ze szkiełek, na których hodowano ich kultury, zostało zanieczyszczone przez drobinki pleśni. Po pewnym czasie Fleming zauważył, że na tej właśnie szalce zginęły wszystkie bakterie. Naukowiec dość prędko zorientował się, że ma do czynienia z czymś niezwykle ważnym. Doszedł do wniosku, że pleśń musi wydzielać jakiś rodzaj związku chemicznego, który zabija bakterie. W 1945 roku Fleming otrzymał za swoje odkrycie Nagrodę Nobla. Do końca życia czynnie uczestniczył w udoskonalaniu swojego odkrycia, które zrewolucjonizowało medycynę. Zmarł z przyczyn naturalnych 11 marca 1955 roku w Londynie.

Zatem zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium notatum powstrzymuje wzrost kultur bakterii z rodzaju Staphylococcus. Wkrótce potem odkryto, bazując na doświadczeniach Fleminga, całą grupę takich substancji, zwanych zbiorczo antybiotykami. Oprócz pleśni zdolnością wytwarzania antybiotyków wyróżniają się promieniowce i niektóre bakterie. Wkrótce po odkryciu penicyliny pojawiły się następne antybiotyki: naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne. Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem dającym lekarzom oręż do walki z chorobami zakaźnymi, które do tej pory były przyczyną śmierci milionów osób.

Antybiotyki stały się przełomem we współczesnej medycynie. Po raz pierwszy bowiem odkryto niemalże cudowny środek do walki z już istniejącym stanem choroby. Przed naukowcami pojawiła się szansa na ratowanie tysięcy istnień ludzkich, dotąd skazanych na śmierć z braku leków. Kontynuując badania Fleminga, dosyć prędko udało się opracować szereg skutecznych leków, które pozwalały na walkę z najpopularniejszymi ówcześnie chorobami. W trakcie II wojny światowej odkryciem tym zaczęło interesować się również wojsko, nie udało się jednak wprowadzić penicyliny na masową skalę. Znalazła ona za to zastosowanie w każdej kolejnej wojnie, począwszy od konfliktu koreańskiego 1950-1953, ratując tysiące istnień po obu stronach.

Antybiotyki ? rozprowadzanie

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm, aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne). Leczenie chorób zakaźnych polega na zabiciu mikroorganizmów wywołujących chorobę. Antybiotyki zazwyczaj zakłócają procesy metaboliczne mikroorganizmów. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrlicha, zgodnie z którą antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu niewykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć mikroorganizmów.

Mechanizm działania antybiotyków

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

1. Zaburzenie syntezy ściany komórkowej bakterii, np. penicylina;
2. Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii, np. gramicydyna;
3. Zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych:
a. hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA;
b. hamowanie na różnych etapach, np. trimetoprym;
c. hamowanie działania topoizomeraz, np. ciprofloksacyna.
4. Zaburzenie syntezy białek, np. streptomycyna.

Wytwarzanie antybiotyków

Naturalne antybiotyki są produkowane przez niektóre gatunki grzybów, szczególnie pleśni Penicillium, oraz przez niektóre bakterie, np. z rzędu promieniowców. Przemysł medyczny koncentruje się na wytwarzaniu antybiotyków półsyntetycznych:

a. skuteczniejszych, tj. silniejszych w działaniu i wykazujących szerszy zakres działania;
b. trwalszych chemicznie;
c. odporniejszych na ?-laktamazy;
d. tańszych w produkcji.

Niektóre antybiotyki uzyskuje się na skalę przemysłową metodami syntezy chemicznej. Wiele z nich jest produkowanych metodami biotechnologicznymi w wielkich fermentorach (bioreaktorach) o pojemności ok. 50 do 300 m?. W bioreaktorach przeprowadza się reakcje biosyntezy antybiotyków naturalnych przez odpowiednie mikroorganizmy oraz reakcje biotransformacji.

Działania niepożądane antybiotyków

Antybiotyki są lekami względnie mało toksycznymi, ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do mikroorganizmu niż do organizmu gospodarza. Jednak niektóre antybiotyki mogą wywoływać działania niepożądane. Wyróżniamy trzy główne grupy niepożądanych działań antybiotyków:

1. Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych działań toksycznych należą:
a. działanie nefrotoksyczne (na nerki) ? wywołują je między innymi polimyksyny, aminoglikozydy;
b. działanie hepatotoksyczne (na wątrobę) ? wywołują je między innymi tetracykliny, nowobiocyna;
c. działanie ototoksyczne (niszczą struktury ucha wewnętrznego) ? wywołują je między innymi aminoglikozydy;
d. działanie toksyczne na szpik kostny ? wywołują je między innymi chloramfenikol, nowobiocyna.

2. Reakcje uczuleniowe. Wiele antybiotyków wywołuje reakcje uczuleniowe. Ich siła i natężenie mogą być różne, od wysypek skórnych, przez obrzęki i gorączkę, aż do wstrząsu anafilaktycznego (uczuleniowego) mogącego prowadzić nawet do śmierci. Najbardziej niebezpieczne są pod tym względem powszechnie stosowane penicyliny, dlatego przed ich podaniem powinno się wykonać test uczuleniowy.

3. Dysbakteriozy i ich następstwa. Działaniem niepożądanym antybiotyków, zwłaszcza podawanych doustnie, jest możliwość zmniejszenia lub znacznego wyniszczenia naturalnej flory bakteryjnej człowieka. Konsekwencjami tego zjawiska mogą być zaburzenia trawienia i przyswajania składników odżywczych i następujące po tym niedobory (głównie witamin) oraz możliwość nadkażeń. Do nadkażeń może dochodzić w wyniku zajęcia przez obce, szkodliwe mikroorganizmy miejsca, w którym zazwyczaj żyją bakterie stanowiące naturalną, korzystną florę bakteryjną. Najczęściej są to zakażenia opornymi na antybiotyki gronkowcami lub pałeczkami oraz zakażenia grzybicze. Tego typu nadkażenia mogą być bardzo niebezpieczne i prowadzić nawet do śmierci pacjenta.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie otwartym w 30 krajach EU/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

W krajach UE/EOG zażywa się średnio około 21,6 DDD/1000 mieszkańców antybiotyków w lecznictwie otwartym w ciągu dnia. Główne spożycie antybiotyków dotyczyło pochodnych penicyliny i wynosiło od 32 proc. (Niemcy) do 67 proc. (Słowenia) całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym.

Zużycie innych grup antybiotyków różniło się znacznie między poszczególnymi krajami, np. na tle całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym zużycie cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych wynosiło od 0,2 proc. (Dania) do 21 proc. (Słowacja); makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 5 proc. (Szwecja) do 27 proc. (Słowacja); chinolonów od 2 proc. (Wielka Brytania) do 15 proc. (Węgry).

Najmniej antybiotyków zażywanych jest w Holandii (około 10,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Grecji (około 34,1 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce spożywa się około 23,5 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Chcę podkreślić, iż w UE/EOG obserwuje się wzrost zażywania antybiotyków w lecznictwie otwartym, czego nie obserwujemy w Polsce.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

Średnio w krajach UE/EOG w lecznictwie zamkniętym zażywa się około 2,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień antybiotyków. Głównie zażywane są pochodne penicyliny. Najmniej antybiotyków stosuje się w lecznictwie zamkniętym również w Holandii (około 1,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Finlandii (około 2,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce w lecznictwie zamkniętym stosuje się około 1,7 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Udział poszczególnych grup antybiotyków w strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym różnił się pomiędzy krajami. W przeciwieństwie do struktury zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym, w żadnym kraju penicyliny nie były najczęściej stosowaną grupą antybiotyków. Udział cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) oraz innych grup antybiotyków w ogólnej strukturze zużycia w lecznictwie zamkniętym był ogólnie proporcjonalnie wyższy w porównaniu ze strukturą zużycia w lecznictwie otwartym.

Jednocześnie odnotowano dużą zmienność pod względem udziału poszczególnych grup antybiotyków w ogólnej strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym pomiędzy poszczególnymi krajami: odsetek zużycia cefalosporyn i innych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) wahał się od 7 proc. w Wielkiej Brytanii do 55 proc. w Bułgarii; makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 3 proc. w Szwecji do 17 proc. w Irlandii; natomiast chinolonów od 4 proc. w Wielkiej Brytanii do 19 proc. na Malcie.

Przeciętny poziom zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE-EOG wynosił 2,1 DDD na 1000 mieszkańców/dzień i odnotowano znamienny jego wzrost w latach 2010-2014. Znaczący wzrost zużycia antybiotyków odnotowano w lecznictwie zamkniętym w Danii, w żadnym z krajów nie odnotowano spadku poziomu zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym.
Podobnie jak w przypadku lecznictwa otwartego, w lecznictwie zamkniętym obserwuje się w krajach UE/EOG wzrost zażywania antybiotyków, czego nie odnotowujemy w Polsce.

Najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 w roku 2015 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: śląskim (1,542 DID), łódzkim (1,465 DID) i lubelskim (1,387 DID). Najniższe zużycie grupy J01 zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,658 DID), warmińsko-mazurskim (1,189 DID) i kujawsko-pomorskim (1,201 DID).

Struktura zużycia grupy J01 w województwach o najwyższym zużyciu zmieniła się w stosunku do 2014 roku, kiedy najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: mazowieckim (1,570 DID), śląskim (1,568 DID) i łódzkim (1,517 DID). Najniższe zużycie grupy J01, podobnie jak w roku 2015, zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,196 DID), warmińsko-mazurskim (1,285 DID) i kujawsko-pomorskim (1,298 DID). Różnica między województwem o najwyższym i najniższym poziomie zużycia grupy J01 wyniosła w 2015 roku 0,376 DID i była bardzo podobna do różnicy z 2014 roku, kiedy wyniosła 0,374 DID.
Uwzględniając podział antybiotyków na grupy w latach 2014-2015, w Polsce w lecznictwie zamkniętym najczęściej stosowanymi były (w kolejności malejącej): penicyliny (J01C), cefalosporyny i pozostałe antybiotyki ?-laktamowe (J01D), inne leki przeciwbakteryjne (J01X), chinolony (J01M), makrolidy, linkozamidy i streptograminy (J01F), tetracykliny (J01A), sulfonamidy i trimetoprim (J01E) oraz aminoglikozydy (J01G).

Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy

Cukrzyca, jak powszechnie wiadomo, to plaga XXI wieku[2]. Należy podkreślić, iż zachorowalność na tę chorobę rośnie w zastraszającym tempie we wszystkich regionach świata[3]. Wymienia się wiele czynników zwiększających ryzyko rozwoju cukrzycy, a wśród nich obok czynników genetycznych także: siedzący tryb życia, zbyt małą aktywność fizyczną oraz występowanie nadwagi i otyłości. Potencjalnych przyczyn rozwoju choroby upatruje się także w zażywaniu antybiotyków. Na temat zależności stosowania antybiotyków i rozwoju cukrzycy powstały już prace naukowe, spośród których kilka zasługuje na szczególną uwagę.

Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej[4,5]. Antybiotyki powodują wyraźne zmiany w mikroflorze jelitowej polegające na zmniejszeniu się lub zwiększeniu niektórych szczepów bakterii. Obserwowany jest również brak powrotu do początkowego składu mikroflory jelitowej u niektórych osób[6,7].

Wydaje się, że bakterie jelitowe mogą wpływać na metabolizm ustrojowy. Autorzy Mikkelsen KH. i wsp.[8] postanowili przebadać wpływ stosowania antybiotyków na ryzyko rozwoju cukrzycy typu

2. Ponadto, autorzy próbowali ustalić, czy ewentualny obserwowany wpływ zależy od rodzaju stosowanego antybiotyku.

Autorzy objęli badaniem populację Duńczyków z typem 2 cukrzycy, korzystając z danych Danish National Registry of Patients, Danish National Prescription Registry oraz Danish Person Registry. Ostatecznie do badania zakwalifikowano 170 504 chorych na cukrzycę typu 2 oraz 1 364 007 osób niedotkniętych tą chorobą. Charakterystykę badanych grup przedstawia tabela 1.

Chorzy na cukrzycę typu 2 realizowali średnio 0,8 recepty na antybiotyk na rok, zaś osoby z grupy kontrolnej 0,5 recepty na rok. Tylko 9 proc. chorych z cukrzycą i 13 proc. osób z grupy kontrolnej nie skorzystało z ani jednej recepty na antybiotyk.

Naukowcy wykazali, że po zastosowaniu antybiotyków 2-4 razy w ciągu roku ryzyko rozwoju cukrzycy wzrastało o 23 proc., zaś przy zastosowaniu antybiotyków ? 5 razy o 65 proc. w stosunku do osób zażywających antybiotyki w ciągu roku od 0 do 1 razu.

Autorzy zastanawiali się, czy któryś ze stosowanych antybiotyków w sposób szczególny wpływa na wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Najciekawsze wyniki z tej obserwacji prezentuje tabela 2.

Autorzy wykazali, iż ryzyko rozwoju cukrzycy de novo wzrasta po zastosowaniu antybiotyków ze wszystkich badanych grup, z wyjątkiem klindamycyny. Nie dowiedli natomiast zależności pomiędzy dawką zastosowanego antybiotyku a ryzykiem rozwoju cukrzycy. Ryzyko to było nieco wyższe jednak po zastosowaniu antybiotyków o wąskim spektrum działania i antybiotyków bakteriostatycznych[8].

Wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy następował natomiast w chwili kumulacji większej dawki antybiotyków w czasie. Częste zażywanie antybiotyków stwierdzano u chorych na cukrzycę już 15 lat przed jej rozwojem. Naukowcy sugerują, że jest to efekt tego, iż chorzy na cukrzycę typu 2 już wiele lat wcześniej przed jej rozpoznaniem częściej przechodzą infekcje i w związku z tym częściej zażywają antybiotyki, które według ich obserwacji zwiększają ryzyko zachorowania na tę chorobę. Wykazano, że osoby te jeszcze przed rozpoznaniem cukrzycy częściej dotknięte były infekcją dróg moczowych, infekcjami skórnymi czy infekcjami dróg oddechowych w porównaniu z grupą kontrolną[9]. W kwestii większego narażenia na infekcje należy również brać pod uwagę, iż ryzyko to jest większe u osób otyłych. Tym samym osoby te częściej zażywają antybiotyki, co dodatkowo zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy[2].

Często od rozwoju cukrzycy do jej rozpoznania mija wiele lat. Pojawiająca się w tym czasie hiperglikemia zaburza czynność układu immunologicznego i sprzyja infekcjom[10].

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że antybiotyki wpływają na insulinowrażliwość, na tolerancję glukozy i depozyty lipidowe (poprzez zmiany w mikroflorze jelit)[11].

W większości badań wykazano, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost tłuszczowej masy ciała oraz ogólny wzrost masy ciała (niezależnie od rodzaju stosowanego antybiotyku)[12].

Antybiotyki mogą wywierać bezpośredni wpływ na homeostazę glukozy u chorych na cukrzycę typu 2 niezależnie od zmian w mikroflorze jelit[13].

Reasumując, autorzy wywnioskowali na podstawie swoich badań, że chorzy z typem 2 cukrzycy w porównaniu z osobami bez cukrzycy częściej zażywali antybiotyki przed rozpoznaniem choroby. Powodem tego może być zarówno bezobjawowo przebiegająca cukrzyca, jak i stan przedcukrzycowy, które pociągają za sobą zwiększone ryzyko infekcji. Należy podkreślić również, że stosowanie antybiotyków może mieć wpływ na gospodarkę lipidową i węglowodanową.

Mikrobiota jelit wpływa na szlaki metaboliczne istotne w patogenezie otyłości, insulinooporności i cukrzycy. W najnowszych badaniach wykazano, że otyłości, insulinooporności i cukrzycy towarzyszyły zmiany w składzie mikrobioty oraz zmniejszenie zróżnicowania bakteryjnego w jelitach[14,15]. Co ciekawe, wykazano również zmiany w mikrobiocie jelitowej u chorych na cukrzycę typu 1[16]. Szczególne zmiany dotyczą Bacteroides i Firmicutes[14]. Antybiotykoterapia zmienia mikroflorę jelitową.

U chorych otyłych, z insulinoopornością oraz z cukrzycą obserwujemy utrzymywanie się subklinicznego stanu zapalnego. Wiele badań wskazuje, iż jelitowa mikrobiota bierze udział w przebiegu przewlekłego stanu zapalnego toczącego się w jelitach. Powoduje to zwiększoną przepuszczalność jelit dla endotoksyn nasilających insulinooporność[14]. Dowiedziono również, że wzrost bakteryjnego 16srDNA we krwi wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy u ludzi[17]. Nie należy także zapominać, że jelitowa mikrobiota produkuje krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które wywierają wpływ na jelitową glukoneogenezę, a poprzez to zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy[18].

Celem pracy autorów Boursi i wsp.[19] była ocena, czy wcześniejsze narażenie na antybiotyki (>1 raz w czasie ostatniego roku) zwiększa ryzyko cukrzycy. Autorzy do badania włączyli 208 002 chorych na cukrzycę i 815 576 osób zdrowych. Naukowcy wykazali, że pojedyncze zastosowanie terapii z użyciem antybiotyku nie zwiększa ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Zastosowanie 2 do 5 cykli terapii z użyciem antybiotyków zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.

Dotyczy to antybiotyków z grupy penicylin, cefalosporyn, makrolidów oraz chinolonów. Ryzyko to rośnie średnio o 8 proc. po zastosowaniu pochodnych penicylin (HR-1,08, 95 proc. CI 1,05?1,11) oraz o 15 proc. po zastosowaniu chinolonów (HR-1,15, 95 proc. CI 1,08?1,23). Ryzyko to rośnie szczególnie po zastosowaniu >5 cykli terapii z użyciem antybiotyków. Dotyczy to szczególnie antybiotyków z grupy chinolonów (HR-1,37, 95 proc. CI 1,19?1,58). Autorzy w swoich badaniach nie wykazali powiązania pomiędzy ryzykiem rozwoju cukrzycy ze stosowaniem leków przeciwwirusowych i przeciwgrzybiczych. Po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

W 2017 roku autorzy Ye M. i wsp.[20] pracujący w Edmonton w Kanadzie na Uniwersytecie Alberta przebadali związek pomiędzy stosowaniem antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy u osób dorosłych.

Autorzy w latach 2000-2008 zrandomizowali 29 878 osób w wieku 35-69 lat zamieszkujących stan Alberta, niecierpiących z powodu chorób nowotworowych. Ostatecznie po wykluczeniu części chorych z innych powodów obserwacją objęto 25 583 osoby. Spośród nich w okresie od 2000 do 2015 roku cukrzycę rozwinęło 1676, zaś wolnych od cukrzycy było 13 401 osób.
Po przeprowadzeniu badania autorzy stwierdzili, że osoby, które rozwinęły cukrzycę, miały niższe dochody, były gorzej wykształcone, miały wyższy wskaźnik BMI oraz mniejszy współczynnik aktywności fizycznej. Najciekawsze wyniki prezentuje tabela 3.

Z zaprezentowanych danych jasno wynika, że ryzyko rozwoju cukrzycy u leczonych antybiotykami szybko rośnie, i to wraz z ilością zastosowanych antybiotykoterapii. Autorzy porównali i dopasowali uzyskane dane do innych badanych parametrów. Po dopasowaniu danych do stosowania innych leków, rasy, rodzinnego ryzyka rozwoju cukrzycy, BMI i stylu życia nie odnotowali istotnych różnic statystycznych pomiędzy ilością cykli stosowanych antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy.

U osób stosujących 2-4 cykle antybiotykoterapii, jak i u tych stosujących 0-1 cyklu antybiotykoterapii ryzyko wynosiło 0,97 (95 proc. CI 0,83-1,13), zaś u stosujących ? 5 cykli antybiotykoterapii w stosunku do tych stosujących 0-1 wynosiło 0,98 (95 proc. CI 0,82-1,18)[20].
Autorzy reasumując stwierdzili, że wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy u stosujących antybiotyki mógł zależeć od innych, nieuwzględnionych przez innych autorów, czynników.

W celu uzyskania ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy antybiotyki zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy należy przeprowadzić dobrze przygotowane, randomizowane, wieloośrodkowe badania.

Piśmiennictwo:

1. Olczak-Pieńkowska A. ?Monitorowanie zużycia antybiotyków ? aktualne dane europejskie Aktualności Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków 2015?, 2, 1 ? 9.

2. Falagas M.E., Kompoti M. ?Obesity and infection? Lancet Infect Dis.2006, 6, 438?446.

3. K. Ogurtsova, J.D. da Rocha Fernandes, Y. Huang, U. Linnenkamp, L. Guariguata, D. Cavan, J.E. Shaw, L.E. Makaroff: IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040, Diab Res Clin Pract, 2017, 128, 40 ? 50

4. Qin J., Li Y., Cai Z., et al. ?Metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes?, Nature. 2012, 490, 55?60.

5. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I., et al. ?Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control?, Nature. 2013, 498 , 99?103.

6. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J.K. ?Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota?, ISME J. 2007, 1, 56?66.

7. Dethlefsen L., Relman D.A. ?Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation?, Proc Natl Acad Sci. 2010, 108 (Suppl 1) , 4554?4561.

8. Mikkelsen K.H., Knop FK, Frost M, Hallas J, Pottegard A. ?Use of Antibiotics and Risk of Type 2 Diabetes: A Population-Based Case-Control Study?, J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100, 3633-3640.

9. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk?, Eur J Endocrinol. 2015 , 172: 639-648.

10. Delamaire M., Maugendre D., Moreno M., Le Goff M.C., Allannic H. Genetet B. ?Impaired leucocyte functions in diabetic patients?, DiabetMed. 1997, 14, 29?34.

11. Cho I., Yamanishi S., Cox L., et al. ?Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity?, Nature. 2012, 488, 621-626.

12. DeSá Del Fiol F., Tardelli Ferreira, ACM, Marciano J.J., Marques MC. Sant Ana L.L. ?Obesity and the use of antibiotics and probiotics in rats?, Chemotherapy. 2015, 60 , 162?167.

13. Chou H.-W., Wang J.-L., Chang C.-H., Lee J.-J., Shau W.-Y., Lai M.-S. ?Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan?, Clin Infect Dis. 2013, 57, 971?980.

14. Tremaroli V., Backhed F. ?Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism?, Nature. 2012, 489, 242?249.

15. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G., et al. ?Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers?, Nature, 2013, 500, 541?546.

16. de Goffau M.C., Fuentes S., van den Bogert B., Honkanen H., de Vos W.M., Welling G.W., et al. ?Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children?, Diabetologia, 2014, 57, 1569?1577

17. Amar J., Serino M., Lange C., Chabo C., Iacovoni J., Mondot S., et al. ?Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept?, Diabetologia, 2011, 54, 3055?3061.

18. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A. et al. ?Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits?, Cell, 2014, 156, 84?96.

19. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk? Eur J Endocrinol. 2015, 172 , 639-648.

20. Ye M., Robson P.J., Eurich D.T., Vena J.E., Xu J.Y., Johnson J.A. ?Systemic use of antibiotics and risk of diabetes in adults: A nested case-control study of Alberta’s Tomorrow Project?, Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 20. doi: 10.1111/dom.13163.

Artykuł Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. dr. hab. n. med. Grzegorzem Dzidą z Kliniki Chorób Wewnętrznych UM w Lublinie rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Obecnie jest dostępnych wiele rodzajów insulin, podstawowy podział to podział na insuliny ludzkie i analogowe. Czym różnią się te dwa rodzaje insulin?

Insuliny ludzkie są dostępne od prawie 25 lat. Ich wprowadzenie to był przełom w diabetologii w stosunku do wcześniej stosowanych insulin zwierzęcych: wołowych, świńskich, które były obce immunologicznie, ponieważ organizm pacjenta z cukrzycą wytwarzał przeciwciała, pojawiały się powikłania immunologiczne. Gdy zaczęliśmy stosować insuliny ludzkie, sytuacja bardzo się poprawiła, zniknęły powikłania immunologiczne. Budowa cząsteczki insuliny ludzkiej jest identyczna z tą, którą produkuje ludzka trzustka. Jest uzyskiwana dzięki inżynierii genetycznej: produkują ją drobnoustroje, najczęściej bakterie Eschericha coli albo drożdże, które mają w swój materiał genetyczny wszczepiony gen insuliny ludzkiej. Dzięki temu produkują białko identyczne z insuliną, którą produkuje człowiek. Jest ona oczywiście w odpowiedni sposób oczyszczana, preparowana.

Insuliny ludzkie są w różnych postaciach: długo działające, krótko działające.
Od końca XX wieku są też dostępne tzw. analogi insuliny ? są to insuliny ludzkie o zmodyfikowanej cząsteczce, w których zmieniono kolejność aminokwasów, czyli zmieniono budowę cząsteczki ludzkiej insuliny. Te modyfikacje polegały na wymianie aminokwasów i dawały dwa efekty: pierwszy ? żeby insulina działała szybko i krótko, naśladowała fizjologiczne działania insuliny w odpowiedzi na posiłek. Drugi rodzaj zmian, doprowadzający do wprowadzenia tzw. analogów długo działających, które mają za zadanie symulować podstawowe działanie inuliny: podaje się wstrzyknięcie jedno na dobę i ono utrzymuje poziom insulin przez całą dobę. W zależności od potrzeb pacjenta, jego stylu życia, rodzaju diety, możemy zaproponować mu taki rodzaj insulinoterapii, który będzie dla niego jak najbardziej akceptowalny, z którym będzie mu wygodnie żyć.

Czy insuliny ludzkie są skuteczne?

To jest powracający temat ze względu na koszty leczenia. Cały świat liczy koszty leczenia cukrzycy. Sprawa została w ubiegłym roku wywołana w USA, kiedy okazało się że co 4. pacjent z cukrzycą otrzymujący receptę na insulinę nie wykupuje jej. Problemem jest cena insuliny nawet w bogatych Stanach Zjednoczonych. Istnieje tam turystyka farmaceutyczna ? chorzy ze stanów południowych jeżdżą do Meksyku, aby tam zakupić tańszą insulinę. Powstał ruch Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego oraz środowiska pacjentów: ?Stand for Affordable Insulin?, który ma na celu udostępnienie pacjentom tańszej insuliny. Jej ceny są zbyt wysokie, co doprowadziło do tego, że nie wszystkich stać na wykupienie recepty. Insulina ludzka jest cenowo dostępna (makeinsulinaffordable.org).

Sporo dyskusji w tym roku na kongresie ADA w Orlando wywołało wystąpienie i publikacja Kasi Lipskiej (Polki z pochodzenia pracującej na Uniwersytecie Yale) pokazujące, że efekty leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 insuliną ludzką są podobne do efektów leczenia analogami insuliny, które są znacznie droższe. Wyniki sugerują, że zastosowanie analogów insuliny długo działających w rutynowej praktyce nie przynosi dodatkowych korzyści klinicznych ocenianych w tym badaniu. Co więcej, wykazano zbliżone ryzyko hipoglikemii wymagającej wizyty na oddziale ratunkowym lub hospitalizacji. Zasada jest taka: dzięki stosowaniu każdej insuliny można uzyskać odpowiednie wyrównanie cukrzycy i obniżenie stężenia glukozy.

Analogi insuliny są droższe od insulin ludzkich, różnica pomiędzy nimi a insuliną ludzką to nie jest jednak różnica w efektach stosowania, tylko w komforcie życia chorego. Insuliny analogowe pozwalają pacjentom na więcej. Ich styl życia może być bardziej elastyczny: mogą być stosowane w trakcie albo nawet tuż po posiłku. Jednak w przypadku cukrzycy typu 2 odstęp podania krótko działającej insuliny od posiłku nie ma takiego znaczenia, zgodnie z badaniami zespołu prof. Müllera i prof. Strojka.

WHO wydała na początku września zalecenia dotyczące leczenia cukrzycy w krajach o niskim dochodzie oraz dla populacji o niższym dochodzie (disadvantaged) krajów bogatszych, w którym zaleca stosowanie insulin ludzkich zarówno w cukrzycy typu 1 jak i typu 2 jako bardziej dostępnych.

Jednak stosując się do pewnego reżimu podawania, można wyrównać cukrzycę przy użyciu insuliny ludzkiej?

Oczywiście, stosując insulinę ludzką możemy dobrze wyrównać cukrzycę. Prawda jest jednak taka, że dążymy obecnie do tego, by pacjent z cukrzycą żył jak najwygodniej, żeby nie musiał się zmagać z chorobą ani podporządkowywać reżimom.

Ma Pan pacjentów, którzy leczą się insuliną ludzką i są zadowoleni z efektów jej działania?

Tak, oczywiście. Jeśli pacjent z cukrzycą typu 2 zawsze stosował insuliny ludzkie, akceptuje to leczenie, ma dobre wyrównanie cukrzycy, to nie jest konieczna zmiana insuliny ludzkiej na analogową. W typie 2 cukrzycy można osiągnąć dobry efekt, dobre wyrównanie cukrzycy, stosując insulinę ludzką ? jeśli pacjent ceni sobie niższe koszty ekonomiczne i jest w stanie zaakceptować pewien reżim stosowania.

Jak by Pan widział dziś miejsce insulin ludzkich w leczeniu cukrzycy typu 2?

Jeżeli to leczenie w cukrzycy typu 2 jest skuteczne i akceptowalne, to można je stosować. Jeśli jednak powoduje hipoglikemię, nadmierne przyrosty masy ciała czy mocno ingeruje w tryb życia pacjenta, to wtedy rozwiązaniem są analogi insuliny.

Najlepsza jest więc indywidualizacja leczenia i indywidualne podejście do pacjenta?

W leczeniu cukrzycy obowiązuje indywidualizacja podejścia do leczenia, do pacjenta. W różnych przypadkach możemy stosować różne rodzaje insulin. Najlepiej, jeśli jest to decyzja podejmowana wspólnie przez lekarza i pacjenta, który może wybrać formę terapii. Celowe jest, żeby lekarz przedstawił pacjentowi różne możliwości insulinoterapii, a pacjent dokonał świadomego wyboru jednej z przedstawionych opcji. Jeśli decyduje, że dla niego priorytetem jest niski koszt terapii, za to jest w stanie dotrzymać reżimu leczenia, można wybrać leczenie insulinami ludzkimi.

Czy jest możliwość stosowania u jednego pacjenta obydwu rodzajów insulin?

Jak najbardziej, to są często spotykane sytuacje, np. podajemy jako bazę analog długo działający, a do tego do posiłków insulinę ludzką. Albo odwrotnie: do posiłków zalecamy analog krótko działający, a jako bazę stosujemy insulinę ludzką. Staramy się tak dobierać terapię, żeby było to jak najkorzystniejsze dla pacjenta. Zestawienie insulin ludzkich z analogiem długo działającym dobrze się sprawdza np. w przypadku niedocukrzeń w nocy i wysokich poziomów cukru w dzień. Wtedy chętnie stosujemy taki zestaw: doposiłkowo insuliny ludzkie, natomiast jako bazę analog długo działający. Z kolei w przypadku niedocukrzeń pomiędzy posiłkami w ciągu dnia chętnie stosujemy analog szybko działający do posiłków, a jako bazę ? 1 lub 2 wstrzyknięcia insuliny ludzkiej o pośrednim czasie działania.

Czy można określić, w którym momencie konieczne jest rozpoczęcie insulinoterapii?

Jeśli chodzi o cukrzycę typu 1, to podawanie insuliny jest konieczne już od początku zdiagnozowania choroby ? nie ma innych metod terapii i tu jesteśmy zgodni, że pacjenci z tym typem cukrzycy powinni być leczeni analogami insuliny. W przypadku cukrzycy typu 2, co roku Polskie Towarzystwo Diabetologiczne nowelizuje swoje zalecenia. Wskazaniem są: po pierwsze duże niewyrównanie cukrzycy, a także poziom hemoglobiny glikowanej stale przekraczający 7 mg%, mimo stosowania 2-3 leków doustnych. Należy rozpocząć podawanie insuliny: zaczynamy od jednej dawki preparatu, tzw. insuliny bazowej, długo działającej. Podajemy ją raz dziennie, najczęściej wieczorem, odpowiednio zwiększając dawkę. Później zwykle konieczne jest dodanie do insuliny bazowej insuliny doposiłkowej. Strategia leczenia insuliną będzie polegać na optymalizacji, a następnie intensyfikacji leczenia.

Czy zauważył Pan, że obecnie pacjenci mniej niż kiedyś obawiają się przejścia na insulinoterapię?

Nadal jest pewien lęk przed leczeniem insuliną: to jedna z podstawowych barier w terapii cukrzycy. To problem bardziej mentalny: ?Jak sobie z tym poradzę, nie tylko z podawaniem insuliny, ale też z jej przechowywaniem??. Insulina wydaje się wciąż dużym ograniczeniem, jeśli chodzi o swobodę życia. Dla wielu pacjentów w takim momencie świat się wali. Mają obawy, czy poradzą sobie ze stosowaniem tej terapii. Ja stosuję taką zasadę, że już przy rozpoznaniu cukrzycy typu 2 zawsze mówię, że jest to choroba przewlekła, postępująca i kiedyś dojdzie do momentu, gdy trzeba będzie zastosować insulinę. To wynika z historii naturalnej choroby. Oczywiście, jeśli pacjent nie będzie stosował się do zaleceń lekarskich, to ten moment nastąpi wcześniej.

Czy pacjenci, którzy przeszli na insulinę, po pewnym czasie akceptują tę formę leczenia? Mówią: to jednak dobrze, że przeszedłem na insulinę, bo lepiej się czuję?

Oczywiście. Insulina działa anabolicznie, poprawia wydolność fizyczną i samopoczucie. Pacjenci czują się silniejsi, zdrowsi. Okazuje się, że jej podawanie wcale nie jest takie trudne i że można sobie z tym poradzić. Są dumni, że sobie z tym poradzili. Akceptują to leczenie, ponieważ widzą jego skuteczność ? zdecydowanie w sensie poprawy samopoczucia. Długoletnia, źle leczona cukrzyca bardzo osłabia organizm, pacjenci mają tendencje do depresji. Insulina zdecydowanie poprawia zarówno stan fizyczny, jak i psychiczny pacjenta.

Referencje do K. Lipskiej:

Goldstein JN, McCrary M., Lipska K..J: Is the Over-the-Counter Availability of Human Insulin in the United States Good or Bad? JAMA Intern Med. 2018 Jul 16; 2018 Jul 16. PMID: 30014151
Lipska K.J., Parker M.M., Moffet H.H., Huang E.S., Karter A.J.: Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jul 3. PMID: 29936529

Artykuł Miejsce insulin ludzkich w leczeniu cukrzycy typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Chantal Mathieu z Belgijskiego katolickiego Uniwersytetu w Leuven, przewodniczącą Flamandzkiego Stowarzyszenia Diabetologów.

Pani Profesor, jak to jest, że mimo postępów w medycynie, cukrzyca typu 1 ? T1D ? wciąż pozostaje chorobą nieuleczalną? Co prawda od momentu zastosowania pierwszej insuliny powstało wiele nowych, doskonalszych jej rodzajów, ale to wciąż insulina, która pozwala żyć z chorobą, ale jej nie likwiduje.Jak długo jeszcze diabetyk będzie pozostawał diabetykiem? Dlaczego nauka nie może sobie z cukrzycą T1D poradzić?

To przypomina pytanie, które zapewne znają wszyscy rodzice podróżujący samochodem z małymi dziećmi. W pewnym momencie dzieci, siedzące na tylnych siedzeniach, zniecierpliwione pytają: ?Dlaczego tak długo jedziemy, jak długo jeszcze będzie ta podróż trwała??. I takie pytania często zadają nam chorzy i ich rodziny. Niektórzy, powołując się na sukcesy w medycynie, podają przykłady chorób, które udało się całkowicie wyeliminować, podczas gdy cukrzycę można uznać jedynie za chorobę przewlekłą.

I, podobnie jak ci rodzice, którzy odpowiadają, że już niedługo dotrą do celu, tak i my możemy dziś powiedzieć: ?Jesteśmy coraz bliżej mety?. A ponieważ rzeczywistość najczęściej jest inna niż ta postrzegana z tylnego siedzenia samochodu, możemy dodać, że ?jechaliśmy? o wiele szybciej, niż mogłoby się wydawać i ta jazda już niebawem powinna zakończyć się sukcesem.

Czy to oznacza, że już wiemy, jaka jest przyczyna T1D, a wiedząc, możemy zastosować nie tylko skuteczną terapię, ale i skuteczną profilaktykę, co równałoby się zwycięstwu nad tą chorobą?

To, że wiemy coraz więcej o patogenezie cukrzycy typu 1, jeszcze nie znaczy, że wiemy wszystko. Chociaż od dość dawna wiadomo, że jest to choroba autoimmunologiczna, wciąż badamy mechanizmy, które prowadzą do autoimmunizacji komórkowej, do procesu, w którym układ odpornościowy zaczyna produkować przeciwciała skierowane przeciwko tkankom własnego organizmu. W tym przypadku ? przeciwko komórkom beta wysp trzustkowych. W apoptozie tych komórek istotną rolę odgrywają cytotoksyczne limfocyty T ? CD8+. Te limfocyty u osób zdrowych mają rozpoznawać i niszczyć wrogów w postaci wirusów, bakterii czy grzybów, natomiast u chorych na cukrzycę typu 1 stają się zabójcami. Produkują substancje, które aktywują procesy prowadzące do śmierci komórek beta.

Jednak zdajemy sobie sprawę z tego, że powstanie i rozwój cukrzycy typu 1 jest wynikiem współdziałania wielu czynników, że w procesie destrukcji komórek trzustkowych biorą udział różne rodzaje komórek odpornościowych, to jest proces heterogeniczny.

Nasz układ odpornościowy został zaprogramowany tak, żeby nas bronić ? przed infekcjami, zakażeniami. Dlaczego więc jednych broni, a innych nie?

To właśnie jest pytanie, na które nie do końca znamy odpowiedź. W pewnym momencie limfocyty T, odpowiadające za kształtowanie się układu odpornościowego, zostają jakby przeprogramowane tak, by atakować komórki beta. Istnieją mechanizmy, które potrafią to skorygować, ale czasami nie działają. Autoimmunizacja limfocytów T może rozwinąć się jeszcze przed rozpoczęciem produkcji przeciwciał, tym samym stając się najwcześniejszym symptomem cukrzycy typu 1.

Badając mechanizmy powodujące cukrzycę typu 1, od samego początku wiedziałam, że należy podchodzić do tego pod różnymi kątami. Tak więc z jednej strony wraz z zespołem badaliśmy komórki produkujące insulinę, a z drugiej koncentrowaliśmy się na tym, jak i dlaczego układ odpornościowy staje się niebezpieczny dla tych komórek. Jednym z przełomów w tych badaniach było odkrycie, że istnieje związek między mikroflorą panującą w naszych jelitach a stanem trzustki. Zaobserwowaliśmy, że pewne bakterie, po zmodyfikowaniu genetycznym, mogą przywracać równowagę w układzie immunologicznym, co umożliwia trzustce wytwarzanie insuliny.

Tzw. kopenhaski model cukrzycy typu 1 zakłada, że proces destrukcji komórek trzustkowych wynika z równoczesnego działania czynników wewnątrzkomórkowych i czynników środowiskowych. Czy to oznacza, że takie czynniki jak rasa, klimat, wiek, styl życia, przebyte infekcje, geny wpływają na patogenezę tej choroby? Czy mogą ją wyzwalać?

Ponieważ jest to choroba o podłożu autoimmunologicznym, to wszystko, co może mieć wpływ na układ odpornościowy, może mieć związek z patogenezą cukrzycy typu 1. Aby lepiej zrozumieć związek pomiędzy zmianami zachodzącymi w funkcjonowaniu komórek beta, profilami odpornościowymi, czynnikami genetycznymi i środowiskowymi oraz ich rolą w pochodzeniu choroby, został stworzony program INNODIA. To największe na świecie międzynarodowe badanie, którego celem jest poznanie przyczyny czy też przyczyn cukrzycy typu 1, odkrycie sposobu na utrzymanie na odpowiednim poziomie produkowanej przez trzustkę insuliny oraz opracowanie nowych metod leczenia. A ma to umożliwić tworzona unikalna baza danych klinicznych i biobank pacjentów o wysokim ryzyku zachorowania na T1D i pacjentów z nowo rozpoznanym T1D. Koordynatorem projektu, realizowanego do października 2022 r., jest nasz uniwersytet w Leuven.

Polska również ma w tym projekcie swój udział.

Tak, Klinika Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach jest jednym z ośrodków prowadzących badania. I mam nadzieję, że, podobnie jak inne ośrodki biorące udział w projekcie, przyczyni się do ujarzmienia tej choroby. Bo brak skoordynowanych wysiłków, co miało miejsce do tej pory to jeden z czynników opóźniających drogę do sukcesu.

Studia doktoranckie robiła Pani, badając patogenetyczne i terapeutyczne aspekty interwencji immunologicznej w zwierzęcych modelach cukrzycy typu 1. Na ile te, badania na modelach zwierzęcych okazały się pomocne w Pani dalszych pracach?

Bez nich nie zrobilibyśmy dalszych kroków, to oczywiste. Jednak muszę powiedzieć, że modele zwierzęce dla T1D są dalekie od ideału, co niekiedy wiązało się z niewłaściwą interpretacją wyników, a tym samym opóźniało badania. Ale te trudności udało nam się przezwyciężyć.

Czy mogłaby Pani Profesor określić, biorąc pod uwagę dotychczasowe osiągnięcia, kiedy możemy się spodziewać leku na skuteczne wyleczenie cukrzycy typu 1, a ? idąc dalej ? na utrzymanie trzustki w takiej kondycji, żeby mogła produkować insulinę na wystarczającym dla organizmu poziomie?

Same odkrycia naukowców na pewno nie wystarczą. Do tego potrzeba współdziałania wielu stron, w tym przemysłu farmaceutycznego. I zrozumienia, że inwestycje w naukę są konieczne dla postępu. Tylko wtedy mamy szansę na uporanie się z chorobami.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Im lepiej poznamy patogenezę cukrzycy typu 1, tym większe szanse na jej wyleczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

78. Zjazd Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego nie zaowocował może przełomowymi odkryciami w zakresie patogenezy i leczenia cukrzycy, ale przyniósł solidną porcję nowej wiedzy, którą autor starał się przedstawić w skrócie w niniejszym artykule.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 1

Podczas 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) zostało zaprezentowane wiele nowości z zakresu immunologii cukrzycy typu 1. Nie jest to nic dziwnego, bo odkrycie potencjalnego punktu uchwytu, którego zablokowanie u chorych z prawidłowym (lub jedynie wystarczającym) wydzielaniem insuliny spowodowałoby zatrzymanie procesu niszczenia wysp trzustkowych, byłoby na pewno rewolucją w leczeniu cukrzycy porównywalną z odkryciem insuliny.

Na przykład Xu i współpracownicy zidentyfikowali w populacji chińskiej nowe geny HLA związane z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 1. W swoim badaniu potwierdzili silny związek cukrzycy typu 1 z dotychczas opisanymi genami układu HLA (oraz z locus rs1770 w obrębie MHC, co wcześniej opisywane było dla populacji kaukaskiej), dodając jednak nowe loci: HLA-C pozycja 275 (specyficzny dla populacji chińskiej), HLA-DRB1 pozycja 11 i 74, oraz HLA-A pozycja 9.

Inne z kolei doniesienia dotyczyły molekuł CD226 i TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), które wpływają na czynność komórek T CD8+ albo limfocytów B10 (CD24hiCD38hi), wreszcie komórek T reagujących na hybrydowe peptydy insulinowe. Interesujące badania dotyczą identyfikacji epitopów immunogennych bakterii jelitowych, reagujących krzyżowo z insuliną. Zidentyfikowano 17 sekwencji podobnych do sekwencji 9-23 łańcucha B insuliny, które występują u różnych bakterii. Wydaje się, że największe podobieństwo dotyczy epitopu bakterii Parabacteroides distasonis. Wykazano także, że surowice chorych na cukrzycę typu 1 zawierają przeciwciała skierowane przeciw tym bakteriom. Jest to niewątpliwie interesujące badanie wpisujące się w cały nowy kierunek badań nad związkami flory jelitowej z otyłością i cukrzycą, mające potencjalnie duże znaczenie praktyczne w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy typu 1.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 2

Najciekawszym tematem dotyczącym patogenezy cukrzycy typu 2 przedstawionym na zjeździe ADA był temat heterogenności tej postaci cukrzycy (związanej przede wszystkim z jej heterogennym podłożem genetycznym) i oceny tejże heterogenności jako warunku do wprowadzenia w leczeniu cukrzycy typu 2 medycyny precyzyjnej. Temat ten był w zasadzie jedynie sformułowany, jako że naukowe poszukiwania różnych genetycznych uwarunkowań cukrzycy trwają. Aktualny stan wiedzy na temat podłoża genetycznego cukrzycy jest raczej skromny. Dlatego bez oceny, jakie geny są ważne klinicznie, trudno jest leczyć cukrzycę precyzyjnie, czyli zgodnie z jej genetycznym podłożem. Do tego celu potrzebne jest jednak zgromadzenie olbrzymiej ilości danych, które zdobywa się różnymi technikami, m.in. analizami całego genomu. Dodatkową komplikacją jest fakt, że w różnych grupach rasowych lub etnicznych mogą występować różne uwarunkowania genetyczne. Badania jednak są cały czas prowadzone i wciąż odkrywane są nowe geny oraz konstelacje genetyczne zwiększające ryzyko rozwoju cukrzycy. W tym roku doniesiono np. o dwóch zwiększających funkcję mutacjach genu kodującego dehydrogenazę jabłczanową (c.154 C>T p.Arg52Cys oraz c.478 G>A p.Val160Met), które w dwóch różnych rodzinach związane były z tendencją do hiperglikemii. Innym interesującym doniesieniem było przedstawienie roli różnych mutacji szlaku sygnałowego FGF-21 i ich związku z insulinoopornością, która może być u takich chorych bardzo zaawansowana.

Ciekawym tematem jest także powiązanie genów wspólnych dla wzrostu i cukrzycy. Wiadomy jest np. związek masy urodzeniowej z późniejszym wystąpieniem cukrzycy ? w endokrynologii od dawna znany jest fakt, że nadmiar hormonu wzrostu związany jest często z hiperglikemią. Wang i wsp. przedstawili pracę, w której wykazują, że u myszy z delecją genu receptora dla hormonu wzrostu ograniczoną do tkanki tłuszczowej (AdGHRKO) fenotyp zależy od tego, czy modyfikacja genetyczna dziedziczona jest po matce. Myszy z takim dziedziczeniem wykazywały oporność na próby indukcji otyłości dietą wysokotłuszczową, a także większą insulinowrażliwość i lepszą tolerancję glukozy. Zatem fenotyp metabolicznej stabilności zależy w dużej mierze od genotypu matki.
Jednak związki cukrzycy ze wzrostem nie ograniczają się do hormonu wzrostu. Tekola-Ayele i wsp. oceniali związki różnych genów z masą urodzeniową i cukrzycą, potwierdzając wpływ na oba te czynniki fenotypowe dla genów ADCY5, ST6GAL1, CDKAL1, ANK1, HHEX-ECOC6, FAT3-MTNR1B i MPHOSPH9 i znajdując nowe miejsce związane zarówno z cukrzycą, jak i masą urodzeniową, tj. gen NYAP2-IRS1.

Czynnikom patogenetycznym cukrzycy typu 2 związanym z insulinoopornością wątrobową poświęcony był wykład laureata nagrody Bantinga, Geralda Shulmana. Przedstawił on model regulacji wątrobowego metabolizmu glukozy, glukoneogenezy i metabolizmu glikogenu. Najważniejszym wnioskiem płynącym z tej prezentacji jest informacja, że być może redukcja wątrobowego aetylo CoA i diacyloglicerolu może spowodować ustąpienie insulinooporności wątrobowej i zwiększonej glukoneogenezy zachodzącej w tym narządzie u chorych na cukrzycę.

Wreszcie, na koniec doniesień o patogenezie cukrzycy, coś pośredniego pomiędzy patogenezą a leczeniem ? brązowa tkanka tłuszczowa. W sesjach jej poświęconych rozważano lokalizację i identyfikację tej tkanki u ludzi, zastanawiano się także, jak doprowadzić do zmiany programu adipocytów białej tkanki tłuszczowej, aby uczynić je bardziej aktywnymi metabolicznie (a co za tym idzie, uzyskać fenotyp szczupły i z prawidłową gospodarką węglowodanową). I tak na przykład okazało się, że czynnik wzrostu fibroblastów FGF-9 działa, stymulując wzrost brązowej tkanki tłuszczowej. Z kolei czynnik transkrypcyjny HOXC10 działa odwrotnie, podtrzymując funkcjonalność białej tkanki tłuszczowej i zapobiegając jej brązowieniu. Niestety, mimo pewnych postępów w tej dziedzinie, droga do sukcesu wydaje się kręta, a cel wciąż daleki.

Nowości w patogenezie powikłań cukrzycy

Nefropatia cukrzycowa

Informacje o patogenezie i leczeniu nefropatii cukrzycowej stanowiły najbardziej interesującą część doniesień o powikłaniach cukrzycy. Przede wszystkim należy wspomnieć o wyróżnionej pracy z udziałem polskim, w której przeprowadzono u chorych na cukrzycę proteomiczne profilowanie krążących białek zapalnych przy użyciu platformy SOMASCAN, poszukując następnie związku pomiędzy nimi a 10-letnim ryzykiem rozwoju krańcowej postaci choroby nerek (ESRD). Zidentyfikowano kombinację zapalnych czynników ryzyka tego powikłania (kidney risk inflammatory signature ? KRIS), na którą składa się 17 różnych białek, m.in. IL1R1, IL18R1, IL15RA, TNFSF15 i białka rodziny TNFR. Okazało się, że TNFR1 był białkiem związanym z największym ryzykiem rozwoju ESRD (HR 3,6 [2,8-4,6]). Jednak najważniejszą potencjalną korzyścią płynącą z tego badania jest możliwość wykorzystania jego wyników do celów terapeutycznych, co w przyszłości może zmniejszyć liczbę chorych z ESRD.

Ważne doniesienia dotyczyły zastosowania flozyn w leczeniu nefropatii cukrzycowej. Jest to kierunek bardzo praktyczny, jako że flozyny są lekami już stosowanymi w leczeniu cukrzycy, co powoduje znaczne skrócenie drogi prowadzącej od stołu laboratoryjnego do łóżka chorego. Nie wdając się w szczegóły patogenetyczne takie, jak potencjalny wpływ flozyn na HIF1? receptor adenozyny A1aR, TGF, wystarczy powiedzieć, że flozyny będą zapewne w przewidywalnie bliskim czasie stosowane w leczeniu nefropatii cukrzycowej.

Neuropatia cukrzycowa

Neuropatia cukrzycowa jawi się obecnie jako jedno z najbardziej kłopotliwych dla lekarza powikłań cukrzycy. Leczenie tego powikłania jest głównie objawowe (leki przeciwbólowe). Leczenie przyczynowe ogranicza się do niewielu leków, a zapobieganie neuropatii cukrzycowej jest możliwe jedynie na drodze dobrego wyrównania cukrzycy. Wraz z rozwojem farmakologii cukrzycy ta metoda leczenia jest coraz efektywniejsza i prowadzi do zmniejszenia zapadalności i chorobowości na neuropatię cukrzycową. Np. Mizokami i wsp. ocenili w swoim doniesieniu ustnym prezentowanym w pierwszym dniu zjazdu, że częstość neuropatii cukrzycowej w USA wynosi współcześnie jedynie 10 proc. Jednak badania dotyczące patogenezy neuropatii cukrzycowej, a w szczególności identyfikacja szlaków patogenetycznych jej rozwoju, mogąca prowadzić do odkrycia nowych leków umożliwiających jej zapobieganie i leczenie, są jednym z ważniejszych i najbardziej pożądanych obecnie kierunków rozwoju diabetologii.

Na razie nie ma na tym polu wielu sukcesów, niemniej doniesiono o nowym genetycznym czynniku ryzyka rozwoju neuropatii. Sam gen nie został jeszcze zidentyfikowany, wiadomo jednak, że zlokalizowany jest on na chromosomie 2q24, rs13417783. Gen ten sąsiaduje z genami SCN: 1A, 2A, 3A, 7A i 9A (geny kodujące bramkowane napięciem kanały sodowe, które występują w neuronach, a ich monogenowe mutacje mogą powodować neuropatię obwodową i padaczkę). Inna nowość to informacja, że nadekspresja sirtuiny 1 i związana z nią zwiększona deacetylacja białek może prowadzić do ustąpienia objawów neuropatii u myszy. Przedstawiono także, budzące nadzieję na szybkie wykorzystanie, wyniki wstępnych badań wpływu dostępnej na rynku w leczeniu niewydolności serca kombinacji sakubitrylu i walsartanu (walsartan jest jednym z leków wymienianych jako lek przyczynowy w leczeniu neuropatii cukrzycowej) na poprawę czynności nerwów ruchowych i czuciowych u szczurów.

Retinopatia cukrzycowa

Zjazd ADA nie przyniósł rewelacji w zakresie patogenezy tego powikłania. Kilka doniesień opisywało potencjalną rolę długiego, niekodującego RNA, a także epigenetycznej metylacji DNA w rozwoju retinopatii. Inne z kolei podnosiły rolę epsyny oraz białka REDD1. Najbardziej praktyczne znaczenie może mieć doniesienie o podawaniu białka wiążącego retinol (RBP3) do ciała szklistego szczurów chorych na cukrzycę, które to postępowanie prowadziło do ustąpienia objawów retinopatii.

Nowości w leczeniu cukrzycy

Nowości dotyczących leczenia cukrzycy było na zjeździe ADA bardzo dużo. Dotyczyły one leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego. To ostanie uwzględniało zarówno leczenie już istniejące, jak i potencjalne dopiero leki, będące w fazach przedklinicznych badań.

Czy metformina powinna być dalej lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2?

To pytanie było przedmiotem jednej z sesji zjazdowych. Przedstawiano na niej argumenty zarówno pro, jak i kontra. Samo postawienie takiego pytania jest oznaką malejącej roli metforminy, zajmującej do niedawna niekwestionowane pierwsze miejsce w terapii cukrzycy, jako leku rozpoczynającego jej leczenie praktycznie u wszystkich chorych, u których nie występują przeciwwskazania do jego stosowania. Niewątpliwymi i mocnymi argumentami przemawiającymi za metforminą są na pewno jej cena i stosunkowo niewielki odsetek chorych, u których występują objawy niepożądane. Argumentem jest również dość duża siła działania oraz jego mechanizm, który powoduje, że leczenie metforminą można uznać za leczenie przyczynowe.
Jednak właściwie wszystkie nowe leki pojawiające się na rynku mogą pochwalić się badaniami wykazującymi skuteczność ich działania w monoterapii (czyli jako leków pierwszego rzutu). Niektóre z nich wykazują również skuteczność w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym, nikt jednak nie zdecydował się ? jak do tej pory ? i prawdopodobnie nie zdecyduje się na sfinansowanie dobrze zaplanowanego badania o wystarczającej sile statystycznej, pozwalającej na udowodnienie takiej tezy.

Czy jednak ten argument (korzystne wyniki badań sercowo-naczyniowych) wystarczy, aby wprowadzić np. flozyny do leczenia cukrzycy jako lek pierwszego rzutu równorzędny z metforminą? Wydaje się, że na razie tak się jednak nie stanie. W przypadku flozyn (tak jak i agonistów receptora GLP-1) nie przeprowadzono bowiem badań sercowo-naczyniowych u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Chorzy ci są zwykle młodsi, a ich ryzyko sercowo-naczyniowe jest stosunkowo małe.

Co prawda wyniki nowych badań wykazują, że zastosowanie innych niż metformina terapii pierwszorzutowych może być bardziej efektywne (można uzyskać lepsze poziomy HbA1c ? na przykład po 72 tygodniach potrójnej terapii metformina/pioglitazon/exenatyd uzyskano poziom HbA1c 5,8%). Nie ma jednak na razie dowodów, że taki wynik może przekładać się na twarde punkty końcowe. Wydaje się zatem, że argumenty na rzecz metforminy jako leku pierwszego rzutu na razie przeważają i pozostanie ona w następnych zaleceniach na takiej pozycji, na jakiej jest obecnie.

Nowe leki, nowe badania

Duża liczba doniesień dotyczyła nowych leków, znajdujących się w przedklinicznych lub na początku klinicznych faz badań. Na przykład doniesiono o efektach działania praliciguatu, stymulatora rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, u chorych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Lek podawano 26 chorym przez 14 dni i uzyskano dobre efekty metaboliczne. Wyniki te usprawiedliwiają na pewno dalsze badania nad lekiem. Inne doniesienie dotyczyło nowego analogu amyliny, na razie mającego jedynie oznaczenia literowo-cyfrowe BZ043, który zastosowany razem z glarginą okazał się efektywny w leczeniu cukrzycy u szczurów po podaniu streptozotocyny.

Ciekawe doniesienie przedstawiało możliwość zastosowania doustnego nieorganicznego azotynu sodu jako leku zwiększającego insulinowrażliwość. Efekty działania tej substancji przebadano u 18 chorych, wykonując im klamry euglikemiczne przed zastosowaniem leku i po 12 tygodniach stosowania go w dawce 120 mg/dziennie (3 x 40 mg). Okazało się, ze zmniejsza on insulinooporność (o 14 proc., p = 0,08) i ciśnienie tętnicze, a także IMT.

Kilka doniesień i wykład plenarny poświęcono ?podwójnym i potrójnym? peptydom. SAR425899 to nowy lek działający agonistycznie zarówno na receptor GLP-1, jak i receptor glukagonu. Podobnie działa lek zakodowany jako MEDI0382. Inny lek to HM15211, potrójny agonista receptorów dla GLP-1, GIP i glukagonu. Przedstawiano wyniki badań tych i innych leków, które przynoszą sporo nadziei na możliwość przyszłego zastosowania ich w praktyce klinicznej.

Przedstawiano także wyniki nowych badań dotyczących znanych już leków: liraglutydu, dulaglutydu, semaglutydu, degludecu, leków doustnych. Jednak na pierwszy plan wysuwa się zagadnienie zastosowania flozyn w cukrzycy typu 1 ? jest to kolejna bariera, którą przekracza ta grupa leków. Przedstawiano zarówno w doniesieniach ustnych i plakatowych, jak i na ostatnim sympozjum zjazdu rolę przede wszystkim trzech leków: dapagliflozyny, empagliflozyny i sotagliflozyny (nowy podwójny inhibitor transporterów SGLT1 i SGLT2). Jak się wydaje, leki te mogą być dobrą terapią wspomagającą leczenie cukrzycy typu 1. Po ich wdrożeniu można oczekiwać średniego zmniejszenia poziomu HbA1c o 0,4 proc., co oznacza jedynie niewielką poprawę u części chorych i implikuje konieczność oceny wyrównania po kilku miesiącach i podjęcia decyzji o kontynuacji lub dyskontynuacji terapii. Terapia przy braku poprawy wyrównania cukrzycy nie powinna być kontynuowana z powodu możliwości zwiększenia częstości występowania kwasicy ketonowej u chorych leczonych tymi lekami. Bezwzględna częstość kwasic nie była co prawda w opublikowanych badaniach duża, niemniej jest to objaw uboczny, o którym należy pamiętać. Wydaje się, że flozyny znajdą swoje miejsce w leczeniu cukrzycy typu 1, będąc jednym z niewielu leków, który ze względu na mechanizm działania w ogóle może być w tej postaci choroby stosowany obok insuliny.

Artykuł Nowe informacje na temat patogenezy i leczenia cukrzycy płynące z 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Najnowsze wyniki badań nad cukrzycą zaskakują. Ta najpoważniejsza choroba cywilizacyjna często występuje jako całkowicie laikom nieznana cukrzyca typu 3c. Cierpiąc zaś na cukrzycę, potrafimy ? według naukowców ? podświadomie kontrolować poziom cukru we krwi. Możemy sobie zatem teoretycznie pomóc? medytacją.

Cukrzyca 1, 2 i?

Każda cukrzyca przejawia się tak, że stężenie glukozy we krwi utrzymuje się przez dłuższy czas (czyli poniekąd niezależnie od spożywania posiłków) na wyższym od normy poziomie. Ta norma wynosi 70-99 mg na sto mililitrów krwi. Regulowanie stężenia glukozy we krwi ma kluczowe znaczenie, gdyż jej poważny niedobór powoduje spalanie przez komórki białek i innych elementów strukturalnych. Nadmiar zaś uruchamia procesy śmierci komórek. Cukrzyca jest chorobą chroniczną i patologiczną dla wszystkich narządów. Prowadzi do wielu komplikacji, takich jak zaburzenia krążenia, męczliwość, grzybice, uszkodzenia wzroku etc. Na nadmiar cukru we krwi są wrażliwe zwłaszcza nasze komórki nerwowe. Dziś to schorzenie metaboliczne dotyka 422 milionów ludzi, głównie w krajach ?pierwszego świata?. Problem eskaluje: w 1980 roku chorowało ?tylko? 108 milionów.

Około 10 procent chorych to dzieci i młodzież dotknięte cukrzycą typu 1, z którą borykają się oni nadal jako dorośli. Choroba ta wynika z ataku ich własnego układu immunologicznego na wysepki trzustkowe produkujące insulinę. Ów hormon, współdziałając z glukagonem odpowiada za to, by stężenie glukozy we krwi nie odbiegało od normy. Ten typ cukrzycy wymaga podawania pacjentom insuliny. Najczęściej w formie zastrzyków podskórnych z uzyskanej już 30 lat temu ludzkiej insuliny rekombinowanej, produkowanej przez drobnoustroje. Ma ona znacznie mniej działań niepożądanych od stosowanej uprzednio insuliny świńskiej. Nadal prowadzone są intensywne prace nad jak najdoskonalszą formą doustną leku. Nowatorskim pomysłem jest także zastosowanie specjalnych ?plastrów? z naprawionych genetycznie komórek wysepek trzustkowych pacjenta, zdolnych podawać insulinę jak najbardziej fizjologicznie.

Cukrzyca typu 2 powstaje w wyniku niewystarczającej w stosunku do potrzeb produkcji insuliny przez trzustkę. Narząd produkuje tyle, ile normalnie powinien, jednak przyszły pacjent je za słodko, za tłusto i za dużo. Objawy cukrzycowe pojawiają się i nasilają się z czasem, gdyż receptor insuliny obecny w każdej komórce naszego ciała w licznych kopiach ulega desynsytyzacji. Choroba jest zatem związana z opornością na insulinę i zwykle pojawia się w drugiej połowie życia. Dziś jednak coraz częściej dotyka nastolatków, a nawet dzieci. W cukrzycy typu 2 stosuje się terapię metforminą, na którą organizm chorego w końcu się uodparnia. Przy nieprawidłowym stylu życia dochodzi zatem do konieczności zwiększania dawek tego leku, który poza pewną granicą jest toksyczny. Ostatecznie podaje się insulinę. Cukrzyca typu 2 ma swe źródło w otyłości. Nic zatem dziwnego, że 1985 roku cierpiało na nią jakieś 30 mln ludzi, a dziś grubo ponad dziesięciokrotnie więcej.

Cukrzyca 3c

Całkiem zaś obca laikom (i jak się okazuje poniżej ? większości brytyjskich lekarzy pierwszego kontaktu!) jest cukrzyca typu 3c. Wywołuje ją zniszczenie struktury i funkcjonowania trzustki przez proces zapalny, raka trzustki czy operacje chirurgiczne w obrębie tego organu. Jest to zatem cukrzyca sprzężona z innymi objawami chorobowymi (np. poważną niestrawnością).

Doświadczeni informatycy-epidemiolodzy z University of Surrey w Guildford przeanalizowali dane medyczne grubo ponad dwóch milionów brytyjskich pacjentów z lat 2005-2016. Szukali zwłaszcza przypadków dorosłych chorych na cukrzycę, u których wcześniej stwierdzono stan zapalny trzustki lub inne poważne schorzenie tego organu. Wyniki opublikowano niedawno w jednym z najpoważniejszych czasopism poświęconych cukrzycy ?Diabetes Care?. Naukowcom kierowanym przez Simona de Lisignan zawdzięczamy ważne wnioski diagnostyczne i terapeutyczne. Okazuje się, że gros chorych było niewłaściwie zdiagnozowanych, a zatem niewłaściwie leczonych.

Naukowcom udało się zidentyfikować niemal 32 tysiące dorosłych osób, u których w analizowanym okresie wykryto cukrzycę. W tej grupie ci, którzy wcześniej byli leczeni ze względu na niedomogi trzustki, występowali półtora raza częściej niż ci, którzy cierpieli na cukrzycę typu 1. Zatem co 60. dorosłemu cukrzykowi jednocześnie poważnie niedomagała trzustka. A organ ten jest nie tylko tzw. gruczołem dokrewnym, ale również gruczołem trawiennym, czyli wytwarzającym enzymy trawienne. Jeszcze bardziej zaskakujące, a nawet zatrważające było odkrycie, że niemal 90 procent owych pacjentów było uznanych za chorych na cukrzycę typu 2. W ten sposób u wielu z tych osób prowadzono niewłaściwą terapię metforminą, co narażało ich zdrowie i życie.

Wymagali oni natomiast insuliny w niemałych dawkach i dodatkowo podawania enzymów trzustkowych. Do diagnozy u tych chorych dochodziło późno, około 60. roku życia. Ponadto nie byli oni najczęściej zdolni w sposób właściwy kontrolować poziomu cukru we krwi. Tak to choroba, o której społeczeństwo niewiele wie, okazała się znacznie poważniejszym problemem zdrowia publicznego, niż ktokolwiek mógłby się spodziewać. Szacuje się, że brytyjskie badanie i tak zaniża realny problem. Chorych z cukrzycą typu 3c jest bowiem na świecie tylu co z cukrzycą typu 1.

Co ciekawe, już od lat istnieje mysi model cukrzycy 3c. Są to myszy-mutanty w genach z grupy E2F, które wykazują chroniczny stan zapalny, a wreszcie atrofię trzustki oraz związane z tym problemy cukrzycowe i trawienne. W roku 2012 Hiszpance Olatz Zenarruzabeitia udało się ustalić, na jakiej zasadzie geny, które zmutowano w myszy-modelu cukrzycy 3c, powodują powstanie tej choroby. Okazuje się, że czynniki kodowane przez te geny pełnią kluczową rolę w utrzymywaniu równowagi metabolicznej przez wiele tkanek.

To właśnie jednak mysia trzustka jest bardzo wrażliwa na ich niedobór. W sytuacji głębokiego rozchwiania równowagi następuje gwałtowna aktywacja białka p53. To ?białko rakowe? i ?strażnik genomu? jest niczym cyngiel pociągany w komórkowym rewolwerze. Za jego sprawą komórka jest zdolna szybko i sprawnie popełnić samobójstwo ? włączyć program apoptotyczny. p53 decyduje także, jaki los spotka komórki macierzyste. U myszy-modeli cukrzycy typu 3c, które produkują za dużo tego białka, trzustka zatem najpierw choruje, a potem zanika, co kończy mysi żywot. Oby modelowa mysz przyczyniła się do rozwoju jakże niezbędnych badań nad cukrzycą typu 3c.

Potęga umysłu, czyli? na cukrzycę medytacja

Naukowcy z grupy Ellen Langer z Harvardu oraz Uniwersytetu Katolickiego w Mediolanie do swego w zasadzie elementarnie prostego, a sprawozdanego na łamach prestiżowego PNAS, badania wykorzystali glukometry oraz trzy pokoje bez okien, trzy komputery załadowane grami oraz trzy zegary. Jeden absolutnie akuratny, drugi dwukrotnie szybszy, trzeci zaś dwukrotnie wolniejszy od normalnego. Tak więc, gdy test trwał realnie 90 min, dla graczy w drugim pokoju upłynęły już trzy godziny, zaś w trzecim zaledwie trzy kwadranse. Gracze oczywiście byli tak zatopieni w monitorach, że stali się niezdolni, by kontrolować upływ czasu świadomie. Uczestnikami testu uczyniono osoby cierpiące na cukrzycę typu 2. Badanie miało sprawdzić, czy obniżanie się poziomu ich cukru w czasie zależy od obiektywnego upływu czasu, czy od subiektywnego jego odczucia przez pacjenta.

Oficjalne standardy terapeutyczne tej choroby nigdy nie wspominały o ewentualnej roli subiektywnego stanu umysłu w utrzymaniu określonego poziomu cukru we krwi. Harwardzko-mediolański eksperyment na 47 osobach na czczo wykazał jednak, że im szybciej subiektywnie płynął czas, tym szybciej obiektywnie spadał poziom cukru w ich krwi. Działo się to niezależnie od stopnia zaawansowania ich schorzenia. Wielce pomocne w ?oszukaniu? umysłów diabetyków było zatopienie ich w wirtualnym świecie gier komputerowych. Ich omamiony, ale nadal potężny umysł kontrolował poziom cukru dokładnie tak, jak zwykł był to robić ?na trzeźwo?. Tylko że tej kontroli nie dało się dotąd zauważyć. Choć zatem eksperyment był prosty, niekosztowny i łatwy do analizy, to jego wyniki wydają się jednoznaczne, przełomowe i istotne dla przyszłości diabetologii.

Według psychologów wyniki eksperymentu na diabetykach da się w pewien sposób połączyć z badaniami nad odczuwaniem głodu przez osoby zdrowe. Czują one głód jakże często dopiero gdy spojrzą na zegarek, by przekonać się, że oto nadeszła, czy też minęła, już pora posiłku. Ta ostatnia spekulacja ? gdyby ją potwierdzić w badaniach nad cukrzycą ? wykazywałaby niezbicie, jak wielką władzę nad naszym ciałem, nawet chorym, sprawuje umysł, czy nawet konkretny w tym wypadku proces psychologiczny.

Oczywiście lekarze w pierwszej kolejności winni zalecić aktywny styl życia i odpowiednią dietę. Co, jak wiadomo, na ogół jest wołaniem na puszczy. Tym bardziej, niestety, nikłe mi się wydają szanse na podjęcie potężnej pracy nad sobą i dyscypliny wewnętrznej, umożliwiającej regularne trwanie w medytacji. Zwłaszcza u osób, które bezskutecznie próbują regularnie zażywać jakiegoś ruchu i nieco zdrowiej sobie gotować.

Artykuł Cukrzyca niejedno ma imię i niejedną terapię pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Bolesławem Rutkowskim z Katedry i Kliniki Nefrologii, Transplantologii i Chirurgii Wewnętrznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

Panie Profesorze, byłam w szoku, jak przeczytałam, że jeszcze w 1972 roku twierdzono, że pacjentów z nefropatią cukrzycową i niewydolnością nerek nie warto dializować, bo ich życie i tak będzie krótkie, a terapia tylko przedłuży cierpienie. Na szczęście od tego czasu dużo się zmieniło?

Powiem więcej, w latach 70. ubiegłego wieku na konferencjach w ogóle nie poruszano tematu nefropatii czy też schyłkowej niewydolności nerek w cukrzycy. A przecież nefropatia cukrzycowa jest jednym z najpoważniejszych powikłań cukrzycy, prowadzących do schyłkowej niewydolności nerek. Spośród wszystkich chorych wymagających dializowania ponad 50 proc. to pacjenci z cukrzycą, podczas gdy chorzy z kłębuszkowym zapaleniem nerek stanowią ok. 20 proc., a z nefropatią nadciśnieniową ok. 13 proc. Tak więc, jak widać, cukrzycowa choroba nerek to poważny problem.

Na ten problem zwracał Pan uwagę już kilkanaście lat temu, opracowując listę podstawowych badań dla pacjenta, ułatwiających lekarzowi pierwszego kontaktu rozpoznanie początku cukrzycowej choroby nerek.

Choć z pewnością wiele jest jeszcze do zrobienia, w ciągu ostatnich kilkunastu lat dużo się zmieniło w podejściu do nefropatii cukrzycowej, która, można powiedzieć, stała się wyzwaniem dla współczesnej nefrologii. W 2003 roku Międzynarodowe Towarzystwo Nefrologiczne i Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna rozpoczęły działania pod hasłem ?Cukrzyca i Nerki: Czas zacząć działać?, które miały zwrócić uwagę na globalne zagrożenie epidemią cukrzycy typu 2 i cukrzycową chorobą nerek. Celem programu było zaangażowanie rządów, organizacji ochrony zdrowia, firm farmaceutycznych, lekarzy i pacjentów w zwiększanie świadomości dotyczących tych problemów.

Pan zawsze podkreślał, jak ważna jest świadomość powikłań nerkowych w cukrzycy i konieczność edukacji pod tym kątem lekarzy pierwszego kontaktu.

Lekarze pierwszego kontaktu mają dziś do dyspozycji naprawdę proste narzędzia, by w porę wychwycić pierwsze sygnały choroby ? od badania poziomu cukru czy hemoglobiny glikowanej po testy, pozwalające ustalić stężenia mocznika, kreatyniny w surowicy. Ale przede wszystkim istotne jest dobre wyrównanie cukrzycy, co może nie w pełni zapobiegnie pojawieniu się powikłań, ale może znacznie je ograniczyć, oddalić w czasie.

Rola lekarza pierwszego kontaktu jest więc bardzo ważna, ale nie mniej ważna jest jego współpraca z innymi specjalistami, i to nie tylko nefrologiem. Także diabetolog powinien mieć tu coś do powiedzenia.

Świadomy lekarz skieruje pacjenta na odpowiednie badania czy testy, a na co powinien zwrócić uwagę świadomy pacjent?

Nefropatia cukrzycowa długo rozwija się bezobjawowo, ale jeśli chory na cukrzycę będzie przestrzegał zaleceń swojego lekarza, chodził na zalecane kontrole, stosował odpowiednią dietę ? z ograniczeniem soli, alkoholu, białka, przyjmował odpowiednie leki, to ryzyko powikłań nerkowych można będzie oddalić.

Natomiast na pewno powinny chorego zaniepokoić takie objawy jak nadciśnienie, którego do tej pory nie było, a jest to jeden z klinicznych objawów nefropatii. No, chyba że chory wcześniej miał nadciśnienie. Również obrzęki, zwłaszcza wokół kostek kończyn dolnych, choć to może być objawem także zespołu nerczycowego. Pojawiające się w moczu białko sygnalizuje, że proces chorobowy jest już bardzo zaawansowany.

Biorąc pod uwagę, że jeszcze nie tak dawno schyłkowa niewydolność nerek to był wyrok, w nefrologii istotnie dokonał się ogromny skok do przodu.

W Polsce rozwój leczenia nerkozastępczego, stosowanego na ostatnim etapie niewydolności nerek, datuje się od lat 90.tych. I dziś jesteśmy w tym naprawdę dobrzy. Od niedawna obserwujemy lekki spadek schyłkowej niewydolności nerek, co niewątpliwie jest zasługą diabetologów, którzy wcześnie wprowadzają leczenie nefroprotekcyjne. A to stało się możliwe dzięki nowoczesnym lekom.

Światowi eksperci alarmują, że chorych na cukrzycę typu 2 będzie przybywać, tymczasem nastąpił spadek schyłkowej niewydolności nerek spowodowanej cukrzycą. Tak więc, z jednej strony, prognozy bardzo pesymistyczne, z drugiej ? nieco optymizmu. Czy to jest do pogodzenia?

Jak najbardziej. To, że obserwujemy spadek schyłkowej niewydolności nerek świadczy o tym, że coraz lepiej radzimy sobie z powikłaniami cukrzycowymi, ale to nie znaczy, że przypadków cukrzycy jest mniej. Na uporanie się z tym problemem jeszcze trochę przyjdzie nam poczekać.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Prof. Bolesław Rutkowski w 2013 roku otrzymał medal Viribus Unitis za zaangażowanie w prace Kapituły Nagrody Zaufania Złoty OTIS. Z inicjatywy Pana Profesora i Kapituły w 2009 roku została zorganizowana akcja ?Uwaga nerki!?, w ramach której rozdano 4 tys. zaproszeń na bezpłatne badania na obecność kreatyniny we krwi oraz określenie wskaźnika eGFR.

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek ? konieczna większa świadomość pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Władysławem Grzeszczakiem, kierownikiem Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Nefrologii i Diabetologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.

Przeglądając różne doniesienia z konferencji poświęconych diabetologii spotkałam się z doniesieniami, że nefropatia, będąca jednym z powikłań cukrzycy, jakby wyhamowała, co zapewne jest jednoznaczne z tym, że również jest mniej przypadków schyłkowej niewydolności nerek. Tymczasem te statystki, pokazujące, że u ok. 50 proc. chorych na cukrzycę po 15 latach rozwija się nefropatia, wydają się dramatyczne. To o jakich sukcesach możemy mówić?

Z jednej strony to prawda, że nefropatię cukrzycową dziś diagnozuje się lepiej i leczy skuteczniej niż przed laty, w czym ogromna jest zasługa diabetologów. Z drugiej, diagnostyka wciąż pozostawia wiele do życzenia i to w tym należy upatrywać tak dramatycznej statystyki. Każdy chory na cukrzycę powinien rutynowo mieć wykonane badanie wydalania albumin z moczu, bo tylko to badanie może pokazać, czy rozwija się nefropatia. Albuminy to białka o małej masie cząsteczkowej, które u osób zdrowych wydzielane są w niewielkich ilościach, natomiast u diabetyków ich wydalanie znacznie się zwiększa.

Niestety tego typu badanie nie jest wykonywane rutynowo, lekarze POZ, ze względu na swoje ograniczone możliwości, nie kierują na nie.

A zwykłe badanie moczu? Czy ono nie wystarczy, a ewentualny nieprawidłowy wynik nie powinien zaniepokoić, uczulić lekarza pierwszego kontaktu, że należy zalecić dalszą, dokładniejszą diagnostykę?

Jak najbardziej, tylko że wynik takiego ogólnego badania co najwyżej pokaże, że to już jest kolejne, zaawansowane stadium nefropatii, bo proces chorobowy już trwa od dłuższego czasu. Gdy w wyniku ogólnego badania moczu widzimy, że brak w nim białka, w gruncie rzeczy jest to nieprawda, bo to białko już jest, tylko takie badanie tego nie wykrywa. I choroba może być już mocno zaawansowana. Na tyle, że doszło do uszkodzenie co najmniej 2/3 nerek. Mówiąc bardziej obrazowo, to tak, jakby pani wycięto jedną nerkę i połowę drugiej.

Brzmi to strasznie? Czyli niewiele możemy zrobić?

Ależ nie, należy tylko uwrażliwić lekarzy pierwszego kontaktu i dać im większe możliwości do kierowania na takie badania. I to dotyczy zwłaszcza chorych na cukrzycę typu 2, bo ci z cukrzycą typu 1, z uwagi na szybko pojawiające się, charakterystyczne objawy, są szybko i z reguły skutecznie zaopiekowani. Jedno badanie nie wystarczy, aby ustalić rozpoznanie, wskazane są trzy badania. Aby jednak tak się stało, POZ powinno mieć rozpisane takie badanie w zaleceniach.

Schorzenia nerek kojarzą nam się z problemami z oddawaniem moczu, ze stanami zapalnymi pęcherza moczowego. Tymczasem cukrzycowa choroba nerek latami może nie dawać żadnych objawów. Kolejny cichy zabójca?

Tak, określenie cichy zabójca jak najbardziej jest tu na miejscu. Pierwsze objawy są bardzo niecharakterystyczne, bo np. postępujące zmęczenie, obrzęki kończyn, skurcze mięśni mogą być przecież objawem wielu innych schorzeń, a w starszym wieku często są one bagatelizowane, no bo przecież ?tak w tym wieku być musi?. I w ten sposób może minąć 8-10 lat, aż dojdzie do niewydolności nerek.

Jak wynika ze statystyk, ok. 20 proc. chorych na cukrzycę z powikłaniami nerkowymi wymaga terapii nerkozastępczej. To bardzo pesymistyczny wynik.

I tak, i nie. Paradoksalnie to szczęście w nieszczęściu. Te 80 proc. chorych to ci, którzy już mogą nie żyć. Cukrzyca prowadzi do wielu schorzeń, m.in. powikłań sercowo-naczyniowych ? niewydolności serca, choroby wieńcowej, hiperlipidemii, do zawałów, udarów. Nierzadko tym chorym towarzyszą jeszcze inne choroby. A ponieważ cukrzyca typu 2, bo o niej teraz mówimy, rozwija się latami, to zanim dojdzie do uszkodzenia nerek, do konieczności zastosowania dializoterapii, oni mogą już umrzeć, właśnie z powodu tych innych schorzeń. Natomiast ci, którzy doczekają dializoterapii, stanowią właśnie te 20 proc.

Czy chory na cukrzycę może uniknąć cukrzycowej choroby nerek?

Aby tak się stało, powinien mieć dobrze wyrównaną cukrzycę. I taką gwarancję dają nowoczesne leki, które nie tylko wyrównują glikemię, ale też chronią przed powikłaniami układ krążenia, nerki. Tylko że polscy pacjenci wciąż na nie czekają.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. Leszkiem Czupryniakiem, kierownikiem Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych WUM, oraz prof. Krzysztofem Narkiewiczem, kierownikiem Katedry Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii Gdańskiego Uniwersytetu MEDYCZNEGO, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Medycyna często patrzy na chorego, ?kawałkując? go: ma chore serce, więc powinien zająć się nim kardiolog; ma chorą trzustkę i cukrzycę, a więc jest pod opieką diabetologa. Czy serce i trzustka mają ze sobą coś wspólnego? Gdy choruje trzustka, zacznie też chorować serce? I odwrotnie: gdy zachoruje serce, to pojawią się też problemy z trzustką?

Prof. Leszek Czupryniak: W trakcie sekcji zwłok najczęściej widoczne są dwie choroby trzustki ? rak (widoczny jest guz) i przewlekłe zapalenie trzustki (widoczne są torbiele, zwłóknienie i zwapnienie trzustki lub ewentualnie jej znaczący zanik po wielu latach trwania zapalenia). Często zarówno rakowi trzustki, jak i jej przewlekłemu zapaleniu towarzyszy cukrzyca. Ona z kolei uszkadza układ krążenia, w tym i serce. A zatem rzeczywiście to prawda: poprzez skomplikowany mechanizm, gdy zaczyna chorować trzustka, to może również dojść do rozwoju chorób serca.

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Serce i trzustka mają ze sobą wiele wspólnego i dotyczy to zarówno cukrzycy typu 1, jak i cukrzycy typu 2. W dodatku ten związek jest dwustronny, to znaczy: zarówno cukrzyca ma wpływ na choroby układu sercowo-naczyniowego, jak i choroby układu krążenia mają związek z cukrzycą. Istnieje wiele wspólnych mechanizmów dla cukrzycy oraz dla chorób układu krążenia. Są to przede wszystkim wspólne czynniki ryzyka: m.in. nadwaga, otyłość, brak ruchu, nieodpowiedni sposób odżywiania się. Mają one wpływ zarówno na pojawienie się cukrzycy, jak i chorób układu krążenia. Istnieją też wspólne mechanizmy patofizjologiczne dla cukrzycy i dla chorób układu krążenia, m.in. insulinooporność. Wiemy, że wiele osób z chorobami krążenia ma insulinooporność. Z czasem może to u nich doprowadzić do rozwoju cukrzycy.

Cukrzyca na pewno ma wpływ na pojawienie się chorób układu krążenia. Jednak również choroby układu krążenia mogą zwiększać ryzyko rozwoju cukrzycy. Osoby w wieku młodszym lub średnim z nadciśnieniem tętniczym, nawet jeśli ich masa ciała jest prawidłowa, mają około dwukrotnie wyższe ryzyko rozwoju zaburzeń metabolicznych w przyszłości. Relacja między chorobami układu krążenia a cukrzycą jest więc dwukierunkowa.

Dlaczego u osób szczupłych, ale z nadciśnieniem tętniczym, istnieje większe ryzyko rozwinięcia się cukrzycy?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Uważa się, że te osoby mają większą insulinooporność, która może się nasilać i predysponować do cukrzycy. Zaburzenia układu autonomicznego mogą przyczyniać się do rozwoju zaburzeń metabolicznych, być może więc osoby, które mają nadciśnienie tętnicze i choroby układu krążenia, mają zwiększoną aktywność układu współczulnego i układu adrenergicznego. Uważa się, że jeżeli jest duża aktywność układu współczulnego, duży opór obwodowy, może to powodować również wystąpienie insulinooporności. Jak widać, są pewne przesłanki, by twierdzić, że choroby układu krążenia mogą predysponować do wystąpienia cukrzycy.

Dlatego lekarze powinni zwracać większą uwagę na osoby, które już mają nadciśnienie. Jest to grupa zwiększonego ryzyka rozwoju cukrzycy. Wcześniej stosowane leki to ryzyko jeszcze potęgowały, np. połączenia starszej generacji diuretyków ze starszej generacji beta-blokerami. Dodatkowo osoby mające większe nadciśnienie tętnicze, mają też większą predyspozycję do rozwoju innego czynnika ryzyka, który ma związek z cukrzycą, a mianowicie zespołu bezdechu obturacyjnego. W przypadku pojawienia się zespołu bezdechu obturacyjnego, chory ma tendencję do przyrostu masy ciała. Jeśli przyrost masy ciała będzie duży, to tworzy się błędne koło ? pacjent ma wyższe ciśnienie tętnicze i większe ryzyko zaburzeń gospodarki węglowodanowej oraz wystąpienia cukrzycy.

Panie Profesorze, czy ma Pan pacjentów, u których najpierw została zdiagnozowana choroba serca, a potem kardiolog wysłał chorego do diabetologa?

Prof. Leszek Czupryniak: Zdecydowanie tak. W przypadku takich chorych w codziennej pracy lekarskiej mamy do czynienia najczęściej z dwiema sytuacjami. Pierwsza: pacjent mógł od dawna chorować na cukrzycę, ale nie była ona rozpoznana i pierwszym jej objawem jest choroba serca czy układu krążenia (np. zawał serca czy choroba wieńcowa). Wówczas rzeczywiście diagnozę stawia kardiolog, ale tak naprawdę problemy kardiologiczne były powikłaniem nierozpoznanej i nieleczonej cukrzycy. Druga sytuacja: na serce chorują też osoby bez cukrzycy, jednak wiele czynników ryzyka chorób serca i cukrzycy jest tożsamych ? wiek, nadwaga, niska aktywność fizyczna, depresja. Dlatego od kardiologa trafia się do diabetologa; często to tylko kwestia czasu.
Wciąż zdarza się, że cukrzyca jest rozpoznawana dopiero wtedy, gdy chory ma zawał?

Prof. Leszek Czupryniak: Oczywiście, gdyż cukrzyca typu 2 przez długi czas nie daje żadnych objawów klinicznych. A nawet jeżeli już one występują (wzmożone pragnienie, wzmożone oddawanie moczu, senność, niezamierzona utrata masy ciała), to często są lekceważone, zwłaszcza przez mężczyzn. A zawału już nie da się zlekceważyć ani przeoczyć. Jest to jednak już bardzo zaawansowane powikłanie naczyniowe cukrzycy. Rozpoznanie cukrzycy w takiej sytuacji jest w pewnym sensie porażką współczesnej medycyny, zarówno nas, lekarzy, jak i chorego ? że nie udało się choroby rozpoznać wcześniej i zapobiec zawałowi. Dlatego tak ważne są regularne badania kontrolne poziomu cukru we krwi u wszystkich osób po 45. roku życia.

Osoby chore na cukrzycę częściej chorują na serce?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Zdecydowanie tak. Nawet 2-3 razy częściej choroby serca występują u pacjentów z cukrzycą niż u osób z prawidłową tolerancją węglowodanów. Cukrzyca zwiększa ryzyko wystąpienia zmian w sercu: przerostu mięśnia lewej komory serca, niewydolności serca, choroby wieńcowej. Tacy pacjenci mają większe ryzyko wystąpienia zmian w małych i dużych naczyniach, łącznie z aortą, a także zwiększone ryzyko wystąpienia udaru. Jeśli pacjent jest po udarze mózgu i ma nadciśnienie tętnicze, to ryzyko zwiększa się nawet 3-4 razy. Cukrzyca zwiększa też ryzyko wystąpienia przewlekłej choroby nerek oraz zmian w mikrokrążeniu na dnie oka. Ponadto jest większe ryzyko zmian w naczyniach centralnego układu nerwowego, pojawienia się demencji, upośledzenia funkcji poznawczych.

Czy jeśli chory ma zarówno nadciśnienie, jak i cukrzycę, to choruje na nadciśnienie ciężej niż osoba, która ma tylko nadciśnienie?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Najczęściej wtedy nadciśnienie tętnicze jest trudniejsze do leczenia, ponieważ u pacjenta wcześniej występuje wtedy znaczne sztywnienie naczyń. Nadciśnienie u chorych z cukrzycą może mieć bardziej niekorzystny wpływ na układ krążenia niż u osób z prawidłową tolerancją węglowodanów. Należy stosować więcej leków, żeby uzyskać ten sam efekt obniżenia ciśnienia tętniczego. Uważa się, że średnio potrzeba jednego leku więcej u osoby z cukrzycą niż u osoby z prawidłową tolerancją glukozy, żeby otrzymać ten sam efekt. Leczenie jest więc trudniejsze. Również jeśli chory ma cukrzycę i inne choroby serca i naczyń, to ich przebieg przebiega ostrzej. Np. choroba wieńcowa może dotyczyć większej liczby naczyń, przebiegać gwałtowniej, blaszka miażdżycowa może być bardziej niestabilna. Również w przypadku niewydolności serca rokowania są gorsze.

Każdy chory na cukrzycę jest zagrożony chorobą serca? Czy są pacjenci mniej i bardziej narażeni?

Prof. Leszek Czupryniak: Tu nie ma wyjątków. Cukrzyca zwiększa ryzyko chorób serca 3-5-krotnie, zwiększa też ryzyko zgonu z przyczyn kardiologicznych. Różnice są jedynie w indywidualnym poziomie ryzyka. Jeżeli u chorego występuje wiele czynników ryzyka chorób układu krążenia, takich jak choroby układu krążenia w rodzinie, nadwaga, palenie papierosów, siedzący tryb życia, zaburzenia lipidowe ? wówczas to ryzyko jest bardzo wysokie. U osób szczuplejszych, niepalących, aktywnych fizycznie to ryzyko jest mniejsze, ale również obecne.

Chorzy na cukrzycę typu 1 często prowadzą bardzo zdrowy tryb życia, także uprawiają sport. Czy w ich przypadku również mimo to rośnie ryzyko chorób serca i naczyń?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Tak, ponieważ wyzwaniem dla nich jest uzyskanie dobrego wyrównania glikemii; pomimo niewątpliwego postępu, trudno jest zawsze osiągnąć idealny poziom cukru.

U pacjentów zdarzają się zarówno incydenty hiperglikemii, jak i hipoglikemii, czyli niedocukrzenia. Osoby z cukrzycą typu 1 mają też większe ryzyko choroby nerek ? na skutek uszkodzeń małych naczyń krwionośnych. W takim przypadku choroba nerek jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za rozwój chorób krążenia w kolejnym etapie.

Co w takim razie może zrobić chory na cukrzycę, by chronić serce?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Przede wszystkim należy dbać o kontrolę samej glikemii. Na pewno chorzy na cukrzycę powinni robić wszystko, co jest możliwe w zakresie modyfikacji stylu życia, aktywności fizycznej, redukcji masy ciała itd. Muszą kontrolować inne czynniki ryzyka, jak ciśnienie tętnicze, poziom lipidów. Te rzeczy są kluczowe w kwestii redukcji ryzyka chorób sercowo–naczyniowych w przypadku występowania cukrzycy. Ważne jest również to, żeby przyjmować nowoczesne leki. Niestety, nie są one w Polsce refundowane, mimo że mają udokumentowane korzyści, jeśli chodzi o obniżanie ryzyka sercowo-naczyniowego. Dla wielu chorych są dziś niestety nieosiągalne, ze względu na cenę.

Prof. Leszek Czupryniak: Działania powinny iść w trzech kierunkach. Po pierwsze: prowadzenie zdrowego trybu życia, czyli np. rzucenie palenia papierosów, schudnięcie co najmniej o kilka kilogramów. Po drugie: przyjmowanie leków zmniejszających ryzyko wystąpienia chorób serca, czyli np. statyn obniżających poziom cholesterolu. Po trzecie: stosowanie takich leków przeciwcukrzycowych, które zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe. Jeśli chodzi o leki przeciwcukrzycowe, to obecnie bardzo obszerny i szeroko dyskutowany temat. Dysponujemy dwiema grupami leków o udowodnionym korzystnym wpływie na choroby serca. Pierwsza to leki doustne, inhibitory SGLT-2 (flozyny), które obniżają glikemię, wywołując cukromocz. Razem z cukrem wydalany jest z moczem sód, co zmniejsza objętość krwi krążącej i obniża ciśnienie tętnicze. Dochodzi też do pewnych zmian w wydzielaniu niektórych hormonów (np. glukagonu, który działa korzystnie na mięsień sercowy) i metabolizmie tłuszczów (powstaje więcej związków ketonowych, którymi ?żywią się? komórki serca). W ten złożony sposób flozyny poprawiają czynność mięśnia sercowego i przedłużają życie, przede wszystkim u osób z cukrzycą i przebytym zawałem serca, z niewydolnością serca. Warto podkreślić, że flozyny ? dzięki swym właściwościom kardioprotekcyjnym ? są traktowane w zaleceniach wielu diabetologicznych towarzystw naukowych jako jedne z najbardziej podstawowych grup leków przeciwcukrzycowych.

Druga grupa leków zmniejszających ryzyko sercowo-naczyniowe w cukrzycy to agoniści receptora GLP-1, leki podawane w iniekcjach podskórnych.

Mechanizm działania GLP-1 nie jest jeszcze wyjaśniony do końca, ale również potwierdzone jest korzystne działanie na śródbłonek naczyń krwionośnych, pozytywny efekt na klasy lipidów oraz ciśnienie krwi. Ponadto przyczynia się do obniżania masy ciała.

Udowodnioną skuteczność w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym wśród analogów GLP-1 mają dwa leki ? liraglutyd i semaglutyd, podobnie jak i dwa w przypadku inhibitorów SGLT-2 ? empagliflozyna i kanagliflozyna.

Artykuł Serce z trzustką połączone pochodzi z serwisu Świat Lekarza.