ROZMOWA Z PROF. DR. HAB. MED. JANUSZEM GUMPRECHTEM Z KLINIKI CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII W ZABRZU, ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W KATOWICACH

Dlaczego w leczeniu cukrzycy typu 2 nie wystarcza podawanie metforminy i pochodnych sulfonylomocznika?

Nie możemy kategorycznie stwierdzić, że skojarzenie pochodnej sulfonylomocznika z metforminą już nie wystarcza. Cukrzyca typu 2 jest schorzeniem o charakterze progresywnym, w miarę czasu trwania zaburzenia gospodarki węglowodanowej postępuje dysfunkcja komórek ? trzustki w zakresie wydzielania resztkowej, endogennej insuliny i wymienione skojarzenie po prostu przestaje być wystarczająco skuteczne. Aby uzyskać indywidualnie określony cel terapii, musimy ją intensyfikować. Należy podkreślić, że metformina w dalszym ciągu pozostaje kluczowym lekiem w terapii, cukrzycy typu 2 i zawsze powinna być stosowana w dawce optymalnej, tolerowanej przez chorego.

W momencie gdy nie wystarcza monoterapia metforminą, wówczas należy ocenić przede wszystkim, czy współistnieje z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej choroba sercowo-naczyniowa lub przewlekła choroba nerek. Kiedy zachodzi taka ewentualność, powinniśmy rozważyć zastosowanie nowych leków przeciwcukrzycowych w skojarzeniu z metforminą, takich jak inhibitory SGLT2 (flozyny) lub agoniści receptora GLP-1. Pierwsza z tych terapii jest doustna, a druga wstrzykiwalna.

Jeżeli jednak u pacjenta mamy do czynienia z przewlekłą niewydolnością serca, preferowaną klasą leków pozostają flozyny. Począwszy od roku 2008 każda nowa cząsteczka stosowana w terapii musi być przebadana pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowo-nerkowego. Powyższe badania z predefiniowanymi punktami końcowymi z zakresu sercowo-naczyniowego (CVOT ? Cardiovascular Outcome Trials) wykazały, że wymienione wyżej klasy leków są nie tylko skuteczne w odniesieniu do obniżania glikemii, ale prezentują także wartość dodaną, gdyż wpływają kardio- i nefroprotekcyjnie. W odniesieniu do flozyn korzyści sercowo-naczyniowonerkowe udowodnione zostały dla dapagliflozyny, empagliflozyny i kanagliflozyny. Najmłodszą cząsteczką z grupy SGLT2i obecną na naszym rynku jest ertugliflozyna, dla której badanie oceniające jej bezpieczeństwo sercowo -naczyniowe (VERTIS CV) nadal trwa.

Którą grupę leków adresuje się do takiego typu pacjenta? Czy to jest dobór indywidualny?

Jeżeli rozmawiamy o ryzyku sercowo-naczyniowym, to pacjent powinien zdecydować, po przedstawieniu mu mechanizmów działania leków, sposobu ich podawania i potencjalnych skutków ubocznych, czy wybierze terapię doustną, czyli jedną z flozyn, czy też terapię wstrzykiwaną, czyli jeden z dostępnych analogów GLP-1.

W przypadku współistniejącej niewydolności serca, tak jak wspomniałem, wybór powinien koncentrować się na flozynach. Wynika to z mechanizmu działania wykorzystującego nerki, który obejmuje m.in. diurezę osmotyczną oraz natriurezę. Flozyny są jednoznacznie preferowane dla tej grupy chorych, a liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca w przypadku ich stosowania jest istotnie niższa, zarówno w prewencji wtórnej, jak i prewencji pierwotnej, przy obecności czynników ryzyka jej wystąpienia.

Trwają badania mające dać odpowiedź, czy w wymienionym wskazaniu inhibitory SGLT2 mogą być efektywnie i bezpiecznie stosowane również u osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej.

Mówi się, że grupa flozyn może mieć też zastosowanie nefroprotekcyjne. Czy warto je wykorzystać w tym obszarze terapii?

Obydwie grupy wspomnianych leków, zarówno flozyny, jak i analogi GLP-1, charakteryzuje działanie nefroprotekcyjne, niemniej bardziej spektakularne działanie wykazują w tym zakresie flozyny. W dotychczas zakończonych badaniach CVOT dla empagliflozyny, kanagliflozyny i dapagliflozyny obserwowano bardzo spektakularne działanie protekcyjne ? ryzyko względne progresji choroby nerkek było mniejsze o ok. 40 proc.
Aby udowodnić te wielce obiecujące dane, prowadzone są badania dla każdej z wymienionych cząsteczek, gdzie progresja choroby nerek stanowi pierwszorzędowy punkt oceny. Pierwsze z takich badań, CREDENS dla
kanagliflozyny, zostało przerwane wcześniej niż zakładał projekt, gdyż efekt protekcyjny został udowodniony już na wcześniejszym etapie obserwacji. Badania dla dapagliflozyny i empagliflozyny trwają, a ich wyniki mają zostać opublikowane do końca 2019 roku.

W takim razie czy można mówić o idealnym doustnym leku przeciwcukrzycowym? Czy dokonuje się rewolucja w terapii cukrzycy typu 2?

Nie mówiłbym o rewolucji, ale raczej o ewolucji naszego postępowania w dążeniu do optymalizacji terapii cukrzycy typu 2. Na pewno zmieniliśmy filozofię terapii. Z jednej strony utrzymujemy kluczową rolę metforminy
jako leku, od którego rozpoczynamy terapię i który utrzymujemy na każdym kolejnym etapie intensyfikacji do wielokrotnych wstrzyknięć insuliny włącznie, jednak z drugiej strony, z uwagi na to, że duża grupa pacjentów prezentuje powikłania sercowo-naczyniowo-nerkowe,
dysponujemy terapiami o udowodnionym działaniu protekcyjnym w wymienionym zakresie, które tej szczególnej populacji chorych mogą istotnie poprawić jakość życia, a nawet je przedłużyć. Z jednej strony jesteśmy w stanie efektywnie wpływać na część glukocentryczną
? wyrównywanie metaboliczne pacjenta do indywidualnie określonego celu terapii, a z drugiej strony leczyć go wielokierunkowo, z uzględnieniem aspektu kardio i nefroprotekcyjnego. To działanie pozaglikemiczne, poprzez
redukcję potencjalnego ryzyka progresji powikłań sercowo-naczyniowo-nerkowych, jest nawet ważniejsze z punktu widzenia jakości i długości życia pacjenta.

Czy flozyny i gliptyny mogą znaleźć zastosowanie w innych obszarach medycyny?

Inhibitory DPP-4 zwane także gliptynami, podobnie jak leki z grupy agonistów GLP-1, stanowią składowe większej grupy określanej mianem inkretyn. Jednak ich znaczenie w ewolucji zaleceń jest mniejsze. W badaniach nie wykazano dla nich wartości dodanej w zakresie
zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Są one zdecydowanie kardiologicznie bezpieczne, ale neutralne. Gliptyny mają jednak swoje uznane miejsce w terapii. Kiedy pacjent nie prezentuje ryzyka sercowo-naczyniowego, terapia gliptynami jest bardzo bezpieczna ? wpływ przeciwhiperglikemiczny jest wystarczający, a dodatkowo lek nie powoduje hipoglikemii, jest co najmniej neutralny w odniesieniu do masy ciała i pozbawiony istotnych działań niepożądanych.

Czy w takim razie istnieje możliwość zastosowania flozyn w innych obszarach medycyny?

Zdecydowanie tak. Flozyny, z uwagi na efekt dynamicznego działania związanego z natriurezą, czyli wydalaniem jonu sodowego z moczem, oraz diurezą osmotyczną, stanowią obiekt szczególnego zainteresowania ze strony kardiologów leczących pacjentów z przewlekłą niewydolnością
krążenia.

Jak wspomniałem, trwają badania, nie tylko u chorych z cukrzycą, ale także u osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej, nad wykorzystaniem właściwości tej klasy leków w powyższym schorzeniu. Dotyczy to zarówno osób, które mają zachowaną frakcję wyrzutową mięśnia sercowego, jak i tych, którzy mają frakcję obniżoną poniżej 40 proc. Mówimy zatem o znacznie szerszym wskazaniu kardioprotekcyjnym jeśli chodzi o populację odniesienia, wykraczającą poza chorych na cukrzycę. Poszukując optymalnej terapii cukrzycy typu 2 na przestrzeni ostatnich dekad, przeszliśmy od jednoznacznie glukocentrycznego podejścia i intensywnego leczenia wszystkich chorych na cukrzycę, poprzez wciąż aktualne leczenie wielokierunkowe, obejmujące nie tylko zaburzenia
gospodarki węglowodanowej, ale też zaburzenia gospodarki lipidowej, normalizację wartości ciśnienia tętniczego, parametrów reologii krwi ? aż do pełnej indywidualizacji, z uwzględnianiem w terapii protekcji sercowo-naczyniowo-nerkowej.

Zatem obecnie decydując się, jaki lek wybrać zwracamy uwagę przede wszystkim na to, czy pacjent choruje na przewlekłą chorobę nerek i/lub serce, czy nie, a jeśli tak, to zawsze staramy się zaproponować w leczeniu flozynę i/ lub analog GLP1. Leki te mogą, dzięki zmniejszeniu ryzyka sercowo-naczyniowego, wydłużać krzywą przeżycia chorych z tymi zaburzeniami, jednocześnie istotnie wpływając na poprawę jakości ich życia.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Idealny doustny lek przeciwcukrzycowy, czyli jaki? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.