Badanie ATLAS to jedno z pierwszych niekomercyjnych badań Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego i pierwsze badanie polsko-amerykańskie, prowadzone we współpracy z prof. Andrzejem Jakubowiakiem z Uniwersytetu w Chicago, światowej sławy hematologiem. Wykazało, że podawanie schematu KRd, z karfilzobimibem, jest skuteczniejsze niż dotychczas stosowane leczenie. Mamy nadzieję, że dzięki temu nasza terapia zostanie uznana za nowy standard leczenia – mówi dr hab. Domik Dytfeld, prezes Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego (Polish Myeloma Consortium).

Polscy hematoonkolodzy zmienią sposób leczenia szpiczaka?

Mamy nadzieję, że tak się stanie, choć nasze badanie dotyczyło tylko jednego z aspektów leczenia szpiczaka, to znaczy leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu szpiku. Warto jednak przypomnieć, że w przypadku przeszczepienia szpiku rokowanie pacjentów jest w tej chwili najlepszą opcją leczenia. Stosowanie leczenia podtrzymującego, gdy pacjent znajduje się w remisji choroby, to szansa na to, że choroba nie wróci przez długie lata.

Badanie ATLAS to niekomercyjne badanie kliniczne. Niekomercyjne, czyli nie realizowane przez firmę farmaceutyczną, tylko jako pomysł naukowców. Jak to się stało, że Polskie Konsorcjum Szpiczakowe rozpoczęło ten projekt?

Badanie ATLAS to jedno z pierwszych niekomercyjnych badań Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego i pierwsze badanie polsko-amerykańskie, prowadzone we współpracy z prof. Andrzejem Jakubowiakiem z Uniwersytetu w Chicago, światowej sławy hematologiem, pomysłodawcą i głównym badaczem po stronie amerykańskiej. Celem badania ATLAS było porównanie skuteczności dwóch rodzajów leczenia podtrzymującego u chorych na szpiczaka plazmocytowego po autologicznym przeszczepieniu szpiku. W badaniu wzięło udział 159 pacjentów z Polski oraz 21 z USA; w ramieniu badanym podawano karfilzomib z lenalidomidem i deksametazonem (KRd); w ramieniu kontrolnym lenalidomid.  Badanie prowadzimy od 5 lat.

Zaproszenie do zaprezentowania wyników badań podczas największego zjazdu onkologicznego było zaskoczeniem?

I niezwykłym wyróżnieniem. Do prezentacji ustnych podczas ASCO są zakwalifikowane tylko najciekawsze prace. Dodatkowym wyróżnieniem jest to, że prezentacja została również zakwalifikowana do elitarnej grupy najciekawszych abstraktów ?Best of ASCO?.

Z jakim przyjęciem spotkaliście się podczas ASCO?

Prezentacja wzbudziła duże zainteresowanie zarówno podczas ASCO jak EHA. Było to najważniejsze badanie dotyczące leczenia szpiczaka, badanie trzeciej fazy; jedyne, które porównywało standardowe leczenie podtrzymujące po transplantacji szpiku (lenalidomidem) do nowej terapii KRd. Wiele osób podchodziło do mnie po prezentacji, artykuł na temat naszego badania ukazał się na pierwszej stronie ASCO News. Nie jest to jeszcze może badanie na Nagrodę Nobla, jednak na pewno jest to znaczące badanie, szeroko komentowane.

Badany sposób leczenia okazał się bardziej skuteczny?

Tak, badanie ATLAS pokazało, że podawanie schematu KRd jest skuteczniejsze niż dotychczas stosowane leczenie. Mamy nadzieję, że dzięki temu nasza terapia zostanie uznana za nowy standard leczenia. Dodatkowo, u części pacjentów, którzy mieli dobre  rokowanie, po 6 cyklach sprawdzaliśmy, czy mają chorobę resztkową. Jeśli jej nie mieli, a dodatkowo byli to chorzy niskiego ryzyka cytogenetycznego, to po 8 cyklach (zamiast 36) ?łagodziliśmy? leczenie, to znaczy przechodziliśmy na podawanie samego lenalidomidu. Udowodniliśmy, że tego rodzaju postępowanie jest właściwe, a pacjenci bardziej korzystają na takim leczeniu niż ci, którzy przyjmowali sam lenalidomid.

Dodatkowo, nasze badanie jest jednym z nielicznych, w ramach którego modyfikuje się terapię na podstawie wyniku badania MRG (minimalnej choroby resztkowej oraz ryzyka cytogenetycznego). To unikalne w skali świata, niewiele jest tego rodzaju badań klinicznych.

Jakie są efekty stosowania KRd po przeszczepieniu szpiku?

Udowodniliśmy, że jest to leczenie bardzo bezpieczne. Mimo że jest to terapia trójlekowa, to jej tolerancja była dobra. To bardzo ważne, ponieważ konieczne są częste wizyty w szpitalu, gdyż leki trzeba podawać kilka razy w miesiącu. Pacjenci mieli jednak poczucie, że to leczenie im służy, byli gotowi poświęcić swój czas. Mogło budzić zdziwienie podawanie tak intensywnej terapii w czasie remisji choroby, gdy pacjent nie ma żadnych objawów ? a tak właśnie się dzieje po przeszczepie szpiku. Nasi pacjenci bardzo dobrze jednak rozumieli, że podanie terapii daje im większą szansę na dłuższy czas remisji choroby.

Choroba u nich nie wróciła?

U części nie. Niestety, u części nastąpił nawrót, szpiczak niestety jest chorobą nawrotową. Jednak redukcja ryzyka progresji i zgonu u chorych leczonych nowym schematem wynosiła aż 44 proc. Mediana czasu wolnego od progresji to 59 miesięcy dla schematu KRd i 41 miesięcy dla lenalidomidu. Dla połowy pacjentów uczestniczenie w naszym badaniu klinicznym i otrzymywanie trójlekowego schematu oznaczało 5 lat bez choroby. To bardzo dużo w przypadku szpiczaka.

Jest szansa, że to badanie zmieni sposób leczenia szpiczaka?

Tak właśnie dlatego tak nam zależało, żeby ogłosić wyniki właśnie podczas ASCO. W Stanach lekarz indywidualnie dobiera leczenie do pacjenta, proponuje mu taką terapię, jaką uzna, że jest dla niego najlepsza.

Schemat opracowany przez polskich naukowców będzie zalecany przez światowe towarzystwa hematoonkologiczne?

Mamy nadzieję, że tak się stanie. Wierzymy, że może to zmienić sposób leczenia i pomóc pacjentom. Niestety, w Polsce na takie leczenie pewnie będziemy musieli jeszcze poczekać. Na razie wciąż jeszcze czekamy na wprowadzenie w ogóle leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu, gdyż nie jest ono dostępne, to znaczy: refundowane.

Dla chorych w Polsce udział w tym badaniu miał ogromne znaczenie, gdyż obydwie grupy chorych dostały lepsze leczenie niż jest dostępne w ramach refundacji?

Tak, 159 osób w Polsce dostało leczenie podtrzymujące po przeszczepieniu, które nadal w Polsce nie jest niestety refundowane. Mogę powiedzieć, że takie leczenie powinno być stosowane ? z przesłanek lekarskich, medycznych, ludzkich. Standardowo czas po przeszczepieniu bez progresji choroby to ok. 2 lata, dzięki leczeniu podtrzymującemu lenalidomidem wydłuża się on do ok. 4 lat, a w przypadku podawania schematu KRd ? do 6 lat.

To czas życia, dla pacjentów nieoceniony?

Tak; dlatego z jednej strony chcemy zmieniać standard leczenia na świecie, z drugiej ? pomagamy pacjentom w Polsce. Z trzeciej ? cieszymy się, że polska nauka wchodzi na salony światowej nauki. To ogromne uznanie dla polskich lekarzy, naukowców, uniwersytetów. Pokazanie, że jeśli tylko się chce, to można osiągnąć bardzo wiele.

Czy prowadzicie kolejne badania?

Polskie Konsorcjum Szpiczakowe prowadzi obecnie 5 badań niekomercyjnych, w tym kolejne badanie polsko-amerykańskie COBRA w leczeniu indukującym szpiczaka. Cieszę się, że możemy nadal rozwijać polsko-amerykańską współpracę. Mam nadzieję, że kolejne badania również okażą się sukcesem, rozwiną polską naukę, a przede wszystkim pomogą pacjentom.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł ATLAS na ASCO, czyli nowy sposób leczenia szpiczaka opracowany przez polskich hematologów pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Biologia szpiczaka jest bardzo złożona i skomplikowana, natomiast wiemy, że jest kilka aberracji chromosomowych, które są związane z gorszym ryzykiem. Staramy się o to, żeby badania genetyczne były prowadzone we wszystkich ośrodkach. Obecnie, gdy pojawił się nowy program terapeutyczny leczenia szpiczaka plazmocytowego, który umożliwia zastosowanie nowego schematu u pacjentów wysokiego ryzyka, nieprzeprowadzenie badań cytogenetycznych jest wręcz postępowaniem nieetycznym ? mówi dr hab. Dominik Dytfeld z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku UM w Poznaniu, prezes Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego.

Szpiczak plazmocytowy to choroba, w której w ostatnich latach dokonał się największy przełom, jeśli chodzi o leki?

Aż tylu leków, ile wprowadzono w leczeniu szpiczaka w ostatnich 15 latach, chyba faktycznie nie pojawiło się w tym czasie w innych nowotworach. Co więcej, efektywność tych nowych terapii jest na tyle duża, że poprawa jest widoczna nie tylko, jeśli chodzi o efekty krótkotrwałe (głębokość odpowiedzi na leczenie, czas wolny od progresji), ale też długotrwałe, w postaci istotnie wydłużonego czasu całkowitego przeżycia, w porównaniu do sytuacji, jaką mieliśmy 10-15 lat temu. Czas całkowitego przeżycia właściwie się potroił i widzimy to nie tylko w publikacjach badań klinicznych, ale w naszej rutynowej pracy

Można już powiedzieć, że szpiczak plazmocytowy powoli staje się chorobą przewlekłą?

Chyba jeszcze nie można tak powiedzieć, zmierzamy jednak w tym kierunku. Nie do końca jeszcze znamy tę chorobę, jej przyczyny, a poza tym musimy jeszcze lepiej nauczyć się stosowania narzędzi, którymi dysponujemy, czyli nowych leków, które się pojawiły.

Za każdym razem leczenie pacjenta ze szpiczakiem trzeba indywidualizować? Każdy pacjent nieco inaczej choruje, konieczne są za każdym razem nieco inne leki, schematy leczenia?

Faktycznie leków jest sporo, a ich kombinacji?jeszcze więcej. Dzięki temu leczenie może być coraz bardziej dopasowane do pacjenta. Nie mamy jeszcze takich algorytmów mówiących, że gdy pacjent znajduje się w określonej sytuacji klinicznej, to powinniśmy podać mu dokładnie taki, a nie inny schemat leczenia, jednak wszystko zmierza właśnie w tę stronę. Inną chemioterapię podamy pacjentowi, który jest starszy, mieszka daleko od ośrodka, ma problem z dojazdem do szpitala czy poradni hematologicznej, a inną młodemu, aktywnemu 40-50-letniemu pacjentowi, któremu zależy, żeby leczenie było jak najbardziej intensywne i jak najbardziej efektywne. Jest on też mniej narażony na działania niepożądane intensywnego leczenia niż starszy pacjent, ponieważ rzadziej ma nadciśnienie, cukrzycę i inne choroby.

Powoli zmierzamy również do sytuacji, by leczenie było uzależnione od warunków biologii choroby. Liczy się więc nie tylko stan zdrowia i możliwości pacjenta, ale także biologia jego choroby, czyli np. ryzyko cytogenetyczne.

Są pacjenci chorzy na szpiczaka, którzy od początku mają gorsze rokowanie, ze względu na biologię nowotworu?

Tak, jest ich ok. 20-25 proc. ?w zależności od tego, jak zdefiniujemy niekorzystne ryzyko. U nich rokowanie faktycznie jest gorsze, to znaczy: prawdopodobieństwo uzyskania remisji choroby, a zwłaszcza głębokiej remisji, jest zdecydowanie mniejsze niż u pacjentów z ryzykiem standardowym. Większe jest też prawdopodobieństwo, że choroba szybciej wróci i będzie oporna na kolejne linie leczenia. Ci pacjenci żyją krócej niż chorzy, którzy nie mają tych niekorzystnych cech w materiale genetycznym.

Czy to większe ryzyko jest związane z zachorowaniem w młodszym wieku? To znaczy: młodsi pacjenci częściej mają większe ryzyko cytogenetyczne?

Nie wiemy jeszcze wszystkiego o szpiczaku. Są pacjenci ? częściej właśnie młodzi ?u których ta choroba przebiega bardzo ciężko. Mam przed oczami chorych, którzy niestety odeszli; mieli właśnie taką ?paskudną? chorobę: większość z nich miała niekorzystne zaburzenie cytogenetyczne. W większości byli to faktycznie młodzi pacjenci. To, jak będzie postępowało leczenie, jest wykładnikiem wielu czynników. Z jednej strony ważny jest stan chorego: czy nie ma chorób towarzyszących, czy wytrzyma silniejszą terapię, czy możemy wykonać u niego przeszczepienie szpiku, ponowne przeszczepienie, terapię trójlekową, a nie dwulekową. Druga kwestia dotyczy samej choroby: występowania określonych mutacji, takiej jak delecja 17p, translokacja 4;14. Chcielibyśmy w jak największym stopniu móc dopasowywać terapię do pacjenta. Takich możliwości w 100 procentach jeszcze nie mamy, jednak w ostatnim czasie dużo się pod tym względem poprawiło.

Skąd wiadomo, czy chory na szpiczaka jest pacjentem wysokiego ryzyka cytogenetycznego? Kiedy należałoby zrobić badania cytogenetyczne, żeby to sprawdzić?

Jeszcze raz powtórzę, że biologia szpiczaka jest bardzo złożona i skomplikowana, wszystkiego jeszcze nie wiemy. Nie tylko każdy pacjent ma nieco inną biologię choroby, ale również u tego samego pacjenta w miarę kolejnych linii terapii biologia choroby bardzo się zmienia; dotyczy to również zaburzeń genetycznych. Wiemy jednak, że jest kilka aberracji chromosomowych, które są związane z gorszym ryzykiem. Jeśli np. pacjent ma delecję 17p, to ryzyko niepowodzenia terapii jest u niego bardzo duże. Ja i moi koledzy z Polskiej Grupy Szpiczakowej, Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego staramy się o to, żeby badania genetyczne były prowadzone we wszystkich ośrodkach. Muszę powiedzieć, że jest pod tym względem ogromny postęp, badania genetyczne są coraz częściej wykonywane. Nadal jednak czasem słychać opinie, że po co je wykonywać, skoro nie będzie to miało wpływu na sposób leczenia pacjenta.

Nie jest to prawdą: pacjenta z zaburzeniami genetycznymi możemy leczyć inaczej. Możemy modulować terapie, a przede wszystkim będziemy wiedzieć, że to jest pacjent wysokiego ryzyka, trzeba na niego bardziej uważać. W Klinice w Poznaniu, gdzie pracuję, wykonujemy te badania już od ponad 10 lat u wszystkich chorych, gdyż wiemy, że to ważne nie tylko ze względów poznawczych, ale też ze względu na możliwość interwencji. Uważam też, że obecnie, gdy pojawił się nowy program terapeutyczny leczenia szpiczaka plazmocytowego, który umożliwia zastosowanie nowego schematu u pacjentów wysokiego ryzyka, nieprzeprowadzenie badań cytogenetycznych jest wręcz postępowaniem nieetycznym.

Na jakim etapie choroby takie badania trzeba przeprowadzić? Od razu po rozpoznaniu?

Najlepiej, żeby takie badania przeprowadzić na początku choroby; możemy wtedy zaplanować leczenie. Jak wspominałem, nasze możliwości nie są nieograniczone, jednak w pewien sposób możemy terapię modulować, pewne terapie podawać, innych zaś nie. Obecnie dzięki wprowadzeniu iksazomibu do programu lekowego możemy go podawać pacjentom w trzeciej, czwartej linii leczenia. Powoduje to również, że musimy tak zaplanować wcześniejszą terapię, by nie pozbawić pacjenta dostępu do tego dobrego leku, skutecznego u chorych z wysokim ryzykiem cytogenetycznym.

Co zastosowanie tego leku zmienia dla pacjenta z wysokim ryzykiem cytogenetycznym?

Większość nowych leków, którymi dysponujemy, powoduje, że rokowanie u chorych z niekorzystnym ryzykiem cytogenetycznym poprawia się; jest lepsze niż u pacjentów, którzy otrzymywali starszy lek. Nadal jednak jest ono gorsze niż u chorych mających tzw. standardowe ryzyko. Iksazomib, w skojarzeniu z lenalidomidem i deksometazonem (terapia IRD), powoduje, że to niekorzystne ryzyko cytogenetyczne jest niwelowane. Dzięki zastosowaniu tego leczenia pacjent ma takie same szanse jak chory ze standardowym ryzykiem.

Drugą formą terapii, która może zniwelować to zwiększone ryzyko jest ?w przypadku pacjentów, którzy kwalifikują się do transplantacji ?przeszczepienie tandemowe (czyli wykonanie dwóch transplantacji autologicznych jedna po drugiej, w ciągu 90 dni). Jeśli więc wiemy, że pacjent ma niekorzystne ryzyko cytogenetyczne, to możemy zaplanować przeszczepienie tandemowe lub zastosowanie iksazomibu z lenalidomidem i deksametazonem. Informacje o ryzyku cytogenetycznym są bardzo ważne, mają implikacje terapeutyczne, stąd moja mocna rekomendacja, by wykonywać badania cytogenetyczne u każdego pacjenta.

Obecniedzięki modyfikacji programu terapeutycznego leczenia szpiczaka plazmocytowego takie leczenie jest dostępne w trzeciej, czwartej linii. Takiej terapii ?wyrównującej szanse? nie warto byłoby zastosować wcześniej?

Oczywiście, lepiej byłoby ją zastosować wcześniej. Ten schemat chemioterapii jest zarejestrowany już od drugiej linii. Chcielibyśmy, by była dostępna dla polskich pacjentów już od drugiej linii leczenia, jednak i tak bardzo cieszymy się, że pojawiła się już możliwość stosowania tego schematu w Polsce. W przypadku szpiczaka stosowanie terapii w trzeciej, czwartej linii jest czymś normalnym. Niedawno rozmawiałem z pacjentem leczonym sześcioma liniami terapii; proponowałem mu siódmą. Pacjent przyjechał samochodem, pracuje, jest aktywny zawodowo. Szpiczak jest chorobą sekwencyjną, wieloliniową. Leczymy go, jednak choroba wymyka się, dlatego wiemy, że musimy zaplanować leczenie w drugiej, trzeciej, czwartej, kolejnych liniach. To nie jest tak jak w guzach litych, gdzie trzecia, czwarta linia jest już często leczeniem paliatywnym. Mam wielu pacjentów, leczonych piątą, szóstą linią, którzy dobrze funkcjonują. Oczywiście, nie zawsze tak jest, nie dotyczy to każdego pacjenta, jednak w wielu przypadkach pacjenci z zaawansowaną chorobą mogą normalnie, lub prawie normalnie, funkcjonować.

Ryzyko cytogenetyczne należy badać już na początku choroby, czyli te mutacje istnieją od początku?

Zasadniczo spośród wielu zaburzeń cytogenetycznych obserwowanych w szpiczaku cztery abberacje chromosowe związane są ze złym rokowaniem. Są to: delecja 17 p, translokacja 14;16 oraz 4;14 i amplifikacja 1q21. W ich przypadku udowodniono, że stosowanie iksazomibu poprawia rokowanie. Ocenę tych zaburzeń genetycznych najlepiej byłoby wykonać już na samym początku leczenia. Jeśli jednak nie została wykonane, warto to zrobić później, gdy pacjent jest kwalifikowany do drugiej, trzeciej linii.

Jeśli wie Pan, że pacjent ma wysokie ryzyko, inaczej dobiera Pan od początku leczenie?

Jeśli jest to młodszy pacjent, to jest też możliwość wykonania transplantacji tandemowej albo nawet transplantacji allogenicznej. Badania pokazały, że takie postępowanie też przynosi korzyści u chorych wysokiego ryzyka cytogenetycznego. Niesie jednak zwiększone ryzyko i może być stosowane raczej u młodszych chorych. Postęp wiedzy na temat szpiczaka jest coraz większy, ciągle jednak nie wiemy jeszcze wszystkiego.

Zwykle mówiło się, że szpiczak to choroba osób starszych, chorują osoby po 65. roku życia. Zdarzają się jednak też zachorowania u osób młodych. Czy to jest zauważalne, że coraz częściej chorują młodsi pacjenci?

Osobiście to zauważam, może to jednak wynikać ze specyfiki mojej pracy; pracuję na oddziale transplantacyjnym, dlatego w dużej mierze widuję tę chorobę u coraz młodszych osób. Trudno mi jednak powiedzieć, czy faktycznie tak jest populacyjnie. Wynika to z niedoskonałości naszego systemu; nie mamy danych rejestrowych dotyczących np. wieku, czasu zachorowania. Prowadzone są jednak różne projekty, które pomogą nam odpowiedzieć na takie pytania. Jednym z nich jest badanie POMOST prowadzone w ramach Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego pod kierunkiem Krzysztofa Giannopoulosa.

Czy wiadomo, dlaczego pojawia się szpiczak? Jakie czynniki sprzyjają zachorowaniu?

To wykładnia wielu czynników, takich jak funkcjonowanie układu immunologicznego, narażenie na czynniki chemiczne, fizyczne, skłonność rodzinna. Nie jesteśmy jednak w stanie ocenić, dlaczego jedna osoba zachoruje na szpiczaka, a inna nie. Wyjątkiem są osoby, które mają inną chorobę hematologiczną, np. szpiczaka bezobjawowego, gammapatię monoklonalną; u nich ryzyko pojawienia się szpiczaka jest bardzo duże.

Właściwie od początku epidemii wiele mówiło się, że chorzy na szpiczaka są grupą bardzo zagrożoną ciężkim przebiegiem COVID-19, mówiło się nawet o śmiertelności ok. 40 proc. Czy polscy chorzy na szpiczaka też tak ciężko przechodzili COVID?

Dzięki wsparciu kolegów z Czech, Litwy, Rumunii, Turcji i Polski oraz USA, przeanalizowałem grupę ponad 350 pacjentów z Europy środkowo-Wschodniej ze szpiczakiem, którzy zachorowali na COVID-19.Śmiertelność w tej grupie wyniosła ok. 23 proc. To bardzo dużo: pacjenci ze szpiczakiem mają kilkadziesiąt razy większe ryzyko ciężkiego przebiegu niż zdrowa osoba. Wiele czynników może mieć wpływ na ciężkość COVID 19,  jednak na pewno mniejsze ryzyko zgonu mieli pacjenci, u których choroba była opanowana, w remisji. Układ immunologiczny jest wówczas sprawniejszy. Dlatego również z tego powodu tak ważne jest optymalne leczenie.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Dr hab. Dominik Dytfeld: Możemy niwelować ryzyko cytogenetyczne pochodzi z serwisu Świat Lekarza.