Leczenie ukierunkowane molekularnie jest znacznie bezpieczniejsze niż standardowa chemioterapia i cechuje się istotnie większą skutecznością. Znacząco wpływa na wydłużenie czasu do progresji choroby i w konsekwencji czasu całkowitego przeżycia. Jest to niewątpliwy postęp, który dokonał się w ciągu ostatnich kilkunastu lat – mówi dr hab. n. med. Adam Płużański z Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego.

W jaki sposób leki ukierunkowane molekularnie zmieniły sytuację pacjentów z rakiem płuca?

Dzięki postępowi, jaki dokonał się w diagnostyce molekularnej, było możliwe wynalezienie leków, aktywnych u chorych, u których w komórkach nowotworowych istnieją różnego typu zaburzenia molekularne. W tych przypadkach można zastosować leczenie ukierunkowane molekularnie, które przede wszystkim jest znacznie bezpieczniejsze niż standardowa chemioterapia i cechuje się istotnie większą skutecznością. Znacząco wpływa na wydłużenie czasu do progresji choroby i w konsekwencji czasu całkowitego przeżycia. Jest to niewątpliwy postęp, który dokonał się w ciągu ostatnich kilkunastu lat.

Jak wiele jest wykrytych mutacji, kiedy można zastosować leki ukierunkowane molekularnie? I jak wielu pacjentów z rakiem płuca już dziś korzysta z leków ukierunkowanych na konkretny cel molekularny?

Obecnie mamy coraz więcej odkrytych celów molekularnych do zastosowania leków ukierunkowanych molekularnie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Wymaga to jednak nowoczesnej diagnostyki, najlepiej przeprowadzenia sekwencjonowania następnej generacji. W tej chwili odkryto już kilkanaście mutacji, w przypadku których możemy zastosować leki ukierunkowane molekularnie, a samych zarejestrowanych na świecie leków ukierunkowanych na celem molekularne u chorych na raka płuca jest już ponad 20 (nie wszystkie jeszcze dostępne w Polsce).

Bardzo istotne jest to, że te zaburzenia nie występują jednocześnie. To znaczy: jeśli występuje jedno zaburzenie, to wiemy, że nie ma innych. Szacuje się, że nawet u 20-30 proc. chorych na zaawansowanego gruczołowego raka płuca można zastosować leczenie ukierunkowane molekularnie. To bardzo istotne: zmiany molekularne w przeważającej większości występują tylko u chorych na gruczołowego raka płuca i częściej u osób nigdy niepalących.

W przypadku raka płuca leki ukierunkowane molekularnie stosuje się nie tylko w przypadku zaawansowanego raka płuca. Można je już zastosować na wcześniejszym etapie choroby?

Na początku wszystkie nowe leki w onkologii bada się na etapie choroby zaawansowanej. Z uwagi na tak dużą skuteczność leków ukierunkowanych molekularnie zaczęto je badać na wcześniejszych etapach, m.in. u chorych, których radykalnie operowano z powodu raka płuca i stwierdzono niektóre zaburzenia molekularne. Na dziś w leczeniu pooperacyjnym mamy dostępny jeden z leków – ozymertynib. Może on być stosowany w leczeniu pooperacyjnym u chorych, u których stwierdza się w materiale pooperacyjnym mutacje w genie EGFR. Chorzy, którzy byli operowani i w materiale pooperacyjnym stwierdzono aktywującą mutację w genie EGFR, a następnie – jeśli wymagał tego stan kliniczny – otrzymali chemioterapię pooperacyjną, po zakończonej chemioterapii mogą otrzymać ozymertynib. W znaczący sposób poprawia to czas wolny od ewentualnego nawrotu choroby, a także wpływa na poprawę przeżycia całkowitego. Niedługo w leczeniu pooperacyjnym będzie można stosować lek z innej grupy (alektynib), który jest aktywny w przypadku stwierdzenia mutacji genu ALK.

Jak leczenie ozymertynibem po resekcji guza sprawdza się w praktyce klinicznej? Czy ma Pan takich pacjentów?

Tak, mamy już doświadczenia, ponieważ lek jest refundowany w Polsce. Za wcześnie mówić o odległych obserwacjach w ramach codziennej praktyki, ale z badań klinicznych wiemy, że takie leczenie w istotny sposób wpływa na wydłużenie czasu do progresji choroby. W leczeniu pooperacyjnym ozymertynib podaje się przez maksymalnie 3 lata (przez taki okres lek był stosowany w badaniu klinicznym).

Czy dla pacjentów z mutacją w genie EGFR są jeszcze nowe opcje terapeutyczne, niedostępne w Polsce?

W leczeniu zaawansowanego raka płuca u chorych z mutacjami w genie EGFR od lat stosuje się inhibitory kinazy tyrozynowej trzech generacji. W przypadku obecności mutacji w eksonie 20 genu EGFR, na którą klasyczne inhibitory nie są skuteczne, na świecie dostępny jest amiwantamab. Inny przykład to chorzy z mutacjami w genie EGFR, którzy mają większe ryzyko przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. W tej grupie o niekorzystnym rokowaniu szuka się innych możliwości leczenia; m.in. są próby dodania chemioterapii do leków celowanych.

W chorobie zaawansowanej leki ukierunkowane molekularnie podaje się do progresji choroby bądź utraty tolerancji leczenia. Mimo leczenia u części pacjentów dochodzi jednak do progresji choroby. W takich przypadkach obiecujące wyniki badań klinicznych dotyczą zastosowania chemioterapii w połączeniu z amiwantamabem.

Podczas niedawnego kongresu ESMO zaprezentowano wyniki badania FLAURA-2, w którym porównano zastosowanie terapii skojarzonej ozymertynibu z chemioterapią i monoterapii ozymertynibem. Jakie są efekty takiego leczenia skojarzonego?

W badaniach porównywano dwie grupy pacjentów: pierwsza przyjmowała ozymertynib; druga – ozymertynib w skojarzeniu z chemioterapią. Wyniki są obiecujące. Wydaje się, że zintensyfikowane leczenie może przynieść większe efekty szczególnie w źle rokujących grupach chorych, jak choćby w przypadku przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Trzeba jednak pamiętać, że więcej stosowanych leków zawsze oznacza większe ryzyko działań niepożądanych. Czekamy jeszcze na wnioski z dłuższych obserwacji u większej grupy chorych.

Co uważa Pan za największe wyzwanie w stosowaniu leczenia ukierunkowanego molekularnie?

Na pewno najważniejsza jest diagnostyka: bez niej nie ma leczenia ukierunkowanego molekularnie. Jeśli chorzy nie będą mieli wykonanej pełnej diagnostyki molekularnej, to nie będziemy wiedzieć, czy dane zaburzenie u nich występuje i czy możemy zastosować lek, który jest skuteczny. To główne wyzwanie, które dotyczy nie tylko mutacji EGFR czy ALK – ale także szeregu rzadszych mutacji, w przypadku których mamy dostępne leczenie. Ci chorzy wymagają szerszej diagnostyki, najlepiej z zastosowaniem sekwencjonowania następnej generacji. Drugim wyzwaniem są późniejsze ewentualne mechanizmy oporności i postępowanie w przypadku niepowodzenia leczenia.

Jeśli chodzi o mutacje EGFR i ALK, to większość chorych ma wykonywane badania w ich kierunku. Musiało jednak upłynąć sporo czasu, zanim świat onkologiczny i pulmonologiczny przekonał się, że musi to być standardem postępowania. Nadal niestety zdarzają się chorzy w zaawansowanym stadium raka gruczołowego płuca, u których zaburzenia molekularne nie są wykonywane. Dotyczy to także zaburzeń o mniejszej częstości występowania (NTRK, ROS1 i innych).

Bardzo ważne jest też, by u wszystkich operowanych chorych na gruczołowego raka płuca we wcześniejszych stadiach ocenić mutację w genie EGFR.

Dużo mówi się o nowych lekach w raku płuca. Kiedy zobaczymy ich efekty i ich stosowanie przełoży się na zmniejszenie umieralności z powodu tego nowotworu?

Już wiele się zmieniło. W praktyce klinicznej mamy chorych z mutacjami w genie EGFR, ALK, ROS1, NTRK czy innymi zaburzeniami molekularnymi, którzy są leczeni już wiele lat, mimo zaawansowanej choroby. Chorzy w zaawansowanym stadium raka gruczołowego mogą żyć wiele lat, w dobrym stanie ogólnym, z niewielką toksycznością terapii – w porównaniu do tego, co było 20 lat temu, gdy stosowano tylko chemioterapię. Ogromny postęp jest zauważalny.

Leczenie jest oczywiście istotne, ale dużo ważniejsza jest profilaktyka. Od lat obserwujemy, że w krajach, gdzie zmniejsza się częstość palenia, zmniejsza się również zapadalność i umieralność z powodu raka płuca. Bardzo ważne jest też wczesne wykrywanie raka płuca (jest już program badań przesiewowych w celu wczesnego wykrycia raka płuca). Wcześnie wykryty i leczony w odpowiedni sposób nowotwór płuca to szansa na długoletnie przeżycie.

Artykuł Dr hab. n. med. Adam Płużański: Leki ukierunkowane molekularnie to przełom pochodzi z serwisu Świat Lekarza.