Rozmowa z dr. n. med. Jakubem Żołnierkiem z Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie.

Jeszcze nie tak dawno leczenie raka prostaty opierało się głównie na inwazyjnej chirurgii i toksycznej chemioterapii. W ostatnich latach pojawiło się wiele leków, o różnych mechanizmach działania, zwiększających czas przeżycia chorych i poprawiających jakość ich życia. Czy, podobnie jak w kilku innych rodzajach nowotworów, a mam na myśli zwłaszcza nowotwory hematologiczne, także i w tym przypadku możemy mówić o rewolucji?

Tego, co się zmieniło, nie nazwałbym może rewolucją, raczej ewolucją, ale istotnie, pojawiło się sporo nowych możliwości, wynikających z opracowania nowych strategii terapii i wdrożenia do praktyki klinicznej nowych cząsteczek. Dzięki temu możliwe stało się zastosowanie spersonalizowanego postępowania (w tym leczenia systemowego, dostosowanego do sytuacji klinicznej stwierdzanej u konkretnego chorego, niejako skrojonego na miarę jego potrzeb) i podołanie działaniom ubocznym terapii. Dotyczy to raka prostaty na wczesnym etapie choroby, ale, co istotniejsze, także raka gruczołu krokowego opornego na kastrację ? CRPC (ang. castration-resistant prostate cancer), postaci nowotworu rozwijającego się w drodze swoistej ewolucji choroby, do której dochodzi z czasem i pod wpływem stosowanego uprzednio leczenia z wykorzystaniem hormonoterapii.

Do niedawna mieliśmy tu do dyspozycji jedynie chemioterapię, której poważnym ograniczeniem jest jej toksyczność, tak istotna w populacji mężczyzn w wieku co najmniej dojrzałym. Z chwilą pojawienia się leków nowej generacji o zróżnicowanym mechanizmie działania i odmiennym profilu toksyczności, rokowania chorych na CRPC uległy poprawie, podobnie jak jakość życia w trakcie prowadzonego leczenia.

Jednak chirurgia i hormonoterapia nadal pozostają najczęściej stosowanymi metodami?

To prawda. Z prostej przyczyny: są skuteczne, a działania niepożądane związane z ich zastosowaniem akceptowalne. Niemniej dobór metody leczenia ? często wielodyscyplinarnego ? z zaangażowaniem urologa, onkologa klinicznego i radioterapeuty, to zawsze sprawa indywidualna. Leczenie operacyjne, alternatywnie radioterapia konformalna, a czasem obie te metody, stosowane sekwencyjnie, mają zastosowanie w przypadku rozpoznania choroby ograniczonej do stercza ? wtedy o założeniu radykalnym, tzn. prowadzone z intencją uzyskania wyleczenia.

Od pewnego czasu wspomagane są one także hormonoterapią. Jednak należy podkreślić, że miejscem tej ostatniej jest przede wszystkim leczenie paliatywne mężczyzn z nowo rozpoznanymi przypadkami rozsiewu raka gruczołu krokowego. Jej celem jest tzw. kastracja farmakologiczna, czyli zahamowanie produkcji męskich hormonów płciowych w gonadach ? głównie testosteronu i jego pochodnych, które działają jak swoisty czynnik wzrostu dla guza.

W przypadku raka gruczołu krokowego także obowiązuje zasada, że im wcześniej rak zostanie rozpoznany, tym skuteczniej i w sposób mniej obciążający będziemy mogli prowadzić leczenie. Co więcej ? w niektórych przypadkach nie jest ono konieczne. Stosuje się wówczas strategię ?czekaj i obserwuj?. Sytuacja komplikuje się w przypadku ewolucji guza do postaci opornej na kastrację (CRPC) i jego dalszego wzrostu pomimo skutecznej kastracji chirurgicznej (operacyjne usunięcie jąder) czy farmakologicznej. Postęp w dziedzinie biologii molekularnej pozwolił na identyfikację mechanizmów prowadzących do tej przemiany guza, a nowe, wspomniane wcześniej przeze mnie cząsteczki, ze względu na sposób ich działania, są głównie przeznaczone do leczenia chorych z CRPC.

Tylko że polscy pacjenci nie mają do nich łatwego dostępu. Najpierw były starania o abirateron, potem o enzalutamid. Udało się, choć nie do końca, bo w dalszym ciągu są problemy z sekwencyjnym leczeniem.

Rzeczywiście tak jest. W prospektywnych wieloośrodkowych badaniach klinicznych III fazy z losowym doborem próby oba te leki udokumentowały swoją skuteczność w odniesieniu do wszystkich parametrów oceny efektywności przeciwnowotworowej ? przede wszystkim czasu całkowitego przeżycia chorych. Wspomniane leki nowej generacji mają odmienny mechanizm działania. Octan abirateronu jest antagonistą enzymu CYP 17. W efekcie hamuje pozagonadalną syntezę testosteronu, która w przypadku CRPC ma miejsce także we wnętrzu samych komórek nowotworowych.

Enzalutamid jest antagonistą receptora androgenowego, który pobudzony przez męskie hormony płciowe działa jako czynnik transkrypcyjny i kontroluje szereg procesów zachodzących we wnętrzu komórek prostaty i raka prostaty. Lek hamuje zatem aktywność szeregu wewnątrzkomórkowych szlaków przekaźnikowych. Oba leki są przeznaczone do leczenia opornego na kastrację gruczołu krokowego z przerzutami i mogą być zastosowane zarówno przed chemioterapią, jak i po chemioterapii z użyciem docetakselu, choć należy podkreślić, że enzalutamid refundację do zastosowania przed chemią (w ramach programu lekowego) uzyskał dopiero od września ubiegłego roku ? dzięki staraniom organizacji pacjenckich, Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (PTOK) i Polskiego Towarzystwa Urologicznego (PTU).

Leki te różnią się zatem mechanizmem działania i profilem toksyczności. Na świecie podejmuje się próby ich sekwencyjnego stosowania (podawania zamiennie w przypadku niepowodzenia terapii jednym z nich), choć twardych dowodów naukowych na skuteczność takiego postepowania brakuje.

Zatem Polska jeszcze do niedawna była jedynym krajem w Unii Europejskiej, w którym pacjenci i lekarze mieli do dyspozycji tylko jeden refundowany lek w programie przed chemioterapią.

Zapewne do korzystnych zmian należałoby zaliczyć także zniesienie kryterium tzw. skali Gleasona, klasyfikującej stopień złośliwości histologicznej raka gruczołu krokowego, która znacząco ograniczała (do chorych ze stopniem mniejszym od 8) możliwości stosowania nowoczesnych leków w CRCP jeszcze przed chemioterapią. Przeciwko takiej dyskryminacji protestowali pacjenci, krytykowali ją również eksperci medyczni. I to chyba, przynajmniej na razie, koniec, jeśli chodzi o skuteczne leczenie raka gruczołu krokowego w naszym kraju.

Można powiedzieć, że jest lepiej, ale nadal gonimy Europę. Bo oto pojawiają się kolejne, jeszcze skuteczniejsze leki, które dzięki korzystnemu profilowi bezpieczeństwa ich stosowania mają potencjał kontrolowania choroby, a w efekcie możliwości zachowania normalnej aktywności. Sprowadzają raka prostaty do kategorii chorób przewlekłych. To jest jak najbardziej realne. Pomocny w tym byłby szerszy dostęp do nowoczesnych leków oraz możliwość ich sekwencyjnego stosowania ? podjęcia przez lekarza prowadzącego leczenie decyzji o zastąpieniu jednego leku innym, kiedy ten pierwszy zawiódł.

Wśród nowych cząsteczek, które się ostatnio pojawiły, jest apalutamid, do stosowania ? podobnie jak abirateron i enzalutamid ? w raku prostaty opornym na kastrację. Czym on się od nich różni, na czym polega jego innowacyjność?

Apalutamid może być stosowany u mężczyzn, u których jedynym przejawem oporności na kastrację jest postępujący, pomimo utrzymanego kastracyjnego stężenia testosteronu w surowicy krwi, szybki wzrost stężenia PSA ? tj. u chorych z CRPC, u których przerzuty są zbyt małe, by mogły zostać wykryte współcześnie dostępnymi metodami diagnostycznymi. To ważne, ponieważ możliwość podjęcia leczenia na tym etapie wydłuża czas do ich pojawienia się, może znacząco poprawić rokowanie i zapobiega powikłaniom rozsiewu (dolegliwościom, konieczności interwencji farmakologicznej lub zabiegowej, radioterapii itp.), nie wspominając o kosztach tychże. Grupa chorych, która mogłaby z takiej terapii skorzystać, to ok. 20-30 proc. pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty.

W tej populacji może być stosowany także enzalutamid, niemniej apalutamid cechuje się silniejszym działaniem hamującym receptor androgenowy oraz zmniejszoną penetracją do ośrodkowego układu nerwowego przez barierę krew-mózg. To potencjalnie może oznaczać wyższą skuteczność przy jednocześnie niższym odsetku powikłań ośrodkowych, przypisywanych enzalutamidowi.

Rak gruczołu krokowego jest drugim najczęstszym, po raku płuca, nowotworem złośliwym u mężczyzn, ale według wielu szacunków już niebawem znajdzie się na pierwszym miejscu. Ok. 15 tys. nowych zachorowań rocznie, ok. 5 tys. zgonów. Na ile dostęp do nowoczesnych terapii mógłby zmienić tę ponurą statystykę?

Liczba zachorowań będzie wzrastać, to wynika z demografii i starzenia się społeczeństwa. Natomiast jeśli polepszy się dostęp do nowoczesnych terapii, zgonów może być mniej. To oczywiste.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł W terapii raka prostaty jest lepiej, ale nadal gonimy Europę pochodzi z serwisu Świat Lekarza.