Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Wojciechem Piotrowskim, dr. hab. n. med. Sebastianem Majewskim i dr n. med. Joanną Miłkowską-Dymanowską z Kliniki Pneumonologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Dlaczego choroby śródmiąższowe płuc wciąż stanowią tak duże wyzwanie dla lekarzy?

PROF. WOJCIECH PIOTROWSKI: Przede wszystkim dlatego, że jest to grupa chorób reprezentowana przez liczne jednostki chorobowe, często o nieznanej etiologii, bardzo zróżnicowana i niejednorodna. Ich objawy są bardzo niecharakterystyczne: najczęściej są to podstępnie rozwijająca się, postępująca duszność wysiłkowa i kaszel, objawy podobne jak w innych przewlekłych chorobach układu oddechowego lub układu krążenia. Manifestacja kliniczna chorób śródmiąższowych często ograniczona jest wyłącznie do płuc, ale są jednak wśród tej grupy też takie, w przebiegu których płuca są jednym z wielu zajętych narządów. W takich przypadkach mogą dodatkowo wystąpić zmiany skórne, objawy ze strony narządu ruchu takie jak np. bóle stawów, bóle mięśni lub związane z zajęciem wielu innych narządów. Często te objawy pozapłucne skłaniają chorych do wizyty u lekarza i nie zawsze pierwszym lekarzem, który przystępuje do diagnostyki, jest pulmonolog. W innych sytuacjach dominują symptomy ze strony układu oddechowego, ale szukając przyczyny zmian w płucach, musimy poszukiwać, często subtelnych i słabo wyrażonych, objawów pozapłucnych. Diagnostyka chorób śródmiąższowych płuc wymaga więc szczególnej czujności lekarskiej, wiedzy często wykraczającej poza obszar pneumonologii. Dodatkowa trudność polega na często niejednoznacznych kryteriach rozpoznawania i różnicowania chorób śródmiąższowych, a także na nierzadkim występowaniu tych samych cech klinicznych, radiologicznych i patomorfologicznych w różnych jednostkach chorobowych należących do tej grupy. Dlatego decyzje diagnostyczne i terapeutyczne powinny być podejmowane przez zespoły wielodyscyplinarne, składające się z doświadczonych pneumonologów, radiologów, reumatologów, patomorfologów oraz innych specjalistów, w zależności od potrzeby. Proces diagnostyczno-terapeutyczny prowadzony w ramach zespołu wielodyscyplinarnego skra ca czas do postawienia właściwego rozpoznania i wdrożenia leczenia oraz zmniejsza ryzyko narażenia chorego na niepotrzebne, niekiedy również inwazyjne procedury diagnostyczne.

Jaka jest zatem rola innych specjalistów w procesie diagnostycznym?

DR N. MED. JOANNA MIŁKOWSKA-DYMANOWSKA: Tak jak już wspomniał prof. Piotrowski, konsylium składające się z przedstawicieli różnych specjalizacji  w trakcie wspólnej dyskusji szybciej, sprawniej przeprowadzi chorego przez proces diagnostyczny, szczególnie na wstępnym etapie choroby, kiedy objawy bywają niespecyficzne. Wspólna interpretacja obrazu klinicznego, badań dodatkowych ? tu myślę głównie o badaniach serologicznych oraz radiologicznych ? nie tylko pozwala postawić rozpoznanie, ale także wspólnie ustalić schemat leczenia oraz dalszego monitorowania choroby. Takie kompleksowe podejście pozwala z jednej strony na optymalizację leczenia, a z drugiej na pogłębienie własnej wiedzy przez członków zespołu wielodyscyplinarnego. Za każdym razem uczestnicząc w spotkaniach zespołu wielodyscyplinarnego, czuję się zmotywowana do pogłębiania wiedzy w zakresie chorób rzadkich. Niezmiernie ważna, patrząc z punktu widzenia chorego, jest jakość życia, a z punktu widzenia płatnika ? koszty leczenia. Optymalizacja diagnostyki poprzez prace w zespołach interdyscyplinarnych wpływa korzystnie również na te aspekty. W Polsce rola zespołów wielodyscyplinarnych została już doceniona w procesie diagnostyczno-terapeutycznym u chorych onkologicznych, niewątpliwie  taką samą, a może nawet ważniejszą może odegrać w terapii chorób rzadkich.

Jakie więc wyróżniamy choroby śródmiąższowe płuc, co można o nich powiedzieć?

PROF. WOJCIECH PIOTROWSKI: Wyróżniamy cztery podstawowe grupy: choroby śródmiąższowe o znanej etiologii, idiopatyczne zapalenia śródmiąższowe płuc, choroby ziarniniakowe płuc i inne rzadkie schorzenia śródmiąższowe płuc. W pierwszej grupie znajdują się choroby związane z czynnikami zawodowymi, jak np. pylice, zmiany polekowe, popromienne, np. po radioterapii z powodu raka płuca, raka piersi czy ziarnicy złośliwej. W tej grupie znajduje się też choroba śródmiąższowa płuc w przebiegu chorób układowych tkanki łącznej, w których mamy do czynienia z wielonarządową manifestacją kliniczną.

W grupie drugiej wyróżniamy włókniejące śródmiąższowe zapalenia płuc, takie jak idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) i niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (NSIP), śródmiąższowe choroby odtytoniowe (zapalenie oskrzelików oddechowych z chorobą śródmiąższową ? RB-ILD, oraz złuszczające zapalenie śródmiąższowe płuc ? DIP), a także ostre i podostre zapalenia śródmiąższowe płuc, czyli kryptogenne organizujące zapalenie płuc (COP) i ostre śródmiąższowe zapalenie płuc (AIP). Do chorób idiopatycznych zaliczamy również rzadkie choroby, takie jak limfocytarne śródmiąższowe zapalenie płuc ? LIP, idiopatyczna fibroelastoza opłucnowo-śródmiąższowa ? PPFE. U części chorych (ok. 10%), u których nie potrafimy postawić precyzyjnej diagnozy, rozpoznajemy niesklasyfikowaną śródmiąższową chorobę płuc (uILD).

PROF. WOJCIECH PIOTROWSKI: „Decyzje diagnostyczne i terapeutyczne powinny być podejmowane przez zespoły wielodyscyplinarne, składające się z doświadczonych pneumonologów, radiologów, reumatologów, patomorfologów oraz innych specjalistów, w zależności od potrzeby”.

Grupa trzecia to choroby ziarniniakowe, do których należą sarkoidoza oraz zapalenie płuc z nadwrażliwości (HP). Zapalenie płuc z nadwrażliwości jest związane z narażeniami środowiskowymi. Najczęściej narażenie to dotyczy organicznych antygenów, które mogą być inhalowane i u osób predysponowanych wywoływać patologiczną reakcję immunologiczną prowadzącą do zapalenia i włóknienia w płucach. Najczęstszymi czynnikami sprawczymi są w tej sytuacji antygeny ptaków lub grzybów pleśniowych. Wreszcie grupa czwarta to inne, ultrarzadkie choroby śródmiąższowe płuc.

Jedną ze śródmiąższowych chorób płuc o nieznanej etiologii jest idiopatyczne włóknienie płuc (IPF). W związku z pandemią COVID-19 pojawiła się teoria, że istnieje między nimi związek. Czy rozpoznanie IPF jest równie trudne jak rozpoznanie innych śródmiąższowych chorób płuc?

PROF. WOJCIECH PIOTROWSKI: To nie jest tak, że istnieje bezpośredni związek pomiędzy zapaleniem płuc wywołanym SARS-CoV-2 a IPF. To dwie różne choroby, choć istnieje wiele podobieństw, na przykład dotyczących wspólnych szlaków patogenetycznych prowadzących do włóknienia. W kategoriach klinicznych podstawowa różnica polega na braku tendencji do progresji włóknienia u chorych po COVID-19 (zmiany mają zazwyczaj tendencję do powolnej regresji lub stabilizacji), natomiast progresja jest wpisana w historię naturalną IPF, nawet u chorych przyjmujących leki antyfibrotyczne, których podawanie ma na celu hamowanie tego procesu.

DR HAB. SEBASTIAN MAJEWSKI: Postawienie prawidłowej diagnozy IPF nie jest łatwe, podobnie jak wielu innych chorób śródmiąższowych płuc. Dane epidemiologiczne wskazują, że od pierwszych objawów do rozpoznania IPF mija przeciętnie od 1,5 roku do 2 lat. Ocenia się, że u ok. 50% chorych na IPF pierwsze rozpoznanie może być błędne. Często pierwszym rozpoznaniem   są: przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), astma, zapalenie płuc lub niewydolność serca. Podstawowe przyczyny późnego rozpoznania wynikają z niespecyficznych objawów. Duszność wysiłkowa i kaszel występują nie tylko w tej chorobie, ale też w innych schorzeniach układu oddechowego, znacznie częstszych w populacji osób po 50. r.ż., co bywa przyczyną niewłaściwego wstępnego rozpoznania. Chorzy często tłumaczą też swoje dolegliwości wiekiem i wynikającą z niego gorszą kondycją czy też wieloletnim nałogiem palenia papierosów i w związku z tym nie szukają pomocy u lekarza. Dlatego wydaje się, że niezbędna jest szeroka edukacja społeczna na temat chorób śródmiąższowych płuc, co dotyczy zresztą nie tylko chorych, ale i personelu medycznego.

DR JOANNA MIŁKOWSKA-DYMANOWSKA: W diagnostyce śródmiąższowych chorób płuc, a więc również   w IPF, korzystamy z najnowszych dostępnych technik. Do podstawowych narzędzi diagnostycznych zalicza się tomografię komputerową wysokiej rozdzielczości (HRCT). Stwierdzenie typowego obrazu radiologicznego w odpowiednim kontekście klinicznym pozwala na rozpoznanie choroby bez konieczności wykonywania biopsji. Jednak w niektórych przypadkach biopsja jest potrzebna i wówczas wykonuje się ją podczas bronchoskopii (kriobiopsja) lub podczas zabiegu chirurgicznego zwanego wideotorakoskopią (VATS). HRCT umożliwia wychwycenie najbardziej charakterystycznych zmian dla danej jednostki chorobowej. Ważny jest też skrining w kierunku chorób tkanki łącznej. Powinien on uwzględniać dane z wywiadu dotyczące występowania specyficznych objawów, szczegółową ocenę w badaniu fizykalnym, badania serologiczne pod kątem obecności autoprzeciwciał. Wywiad ma również bardzo duże znaczenie w ustaleniu potencjalnych szkodliwych ekspozycji środowiskowych i powinien uwzględniać styl życia chorego, środowisko, w jakim mieszka, pracuje, jego zajęcia hobbistyczne. Koniecznie należy ustalić, jakie przyjmuje leki, bo wiele z nich może powodować zmiany śródmiąższowe w płucach.

DR JOANNA MIŁKOWSKA-DYMANOWSKA: „Ważny jest też skrining w kierunku chorób tkanki łącznej. Powinien on uwzględniać dane z wywiadu dotyczące występowania specyficznych objawów, szczegółową ocenę w badaniu fizykalnym, badania serologiczne pod kątem obecności autoprzeciwciał”.

PROF. WOJCIECH PIOTROWSKI: Ważnym elementem diagnostyki jest ocena czynności płuc. Prostą, nieinwazyjną i powszechnie dostępną metodą wykorzystywaną w diagnostyce chorób płuc jest spirometria, która służy do oceny czynności płuc. W ocenie funkcji układu oddechowego stosujemy różne wskaźniki spirometryczne, a do najważniejszych należy natężona pojemność życiowa (FVC), czyli objętość powietrza, którą pacjent jest w stanie wydmuchnąć w czasie nasilonego wydechu. Służy ona do oceny ciężkości choroby oraz (gdy pomiar wykonywany jest w osi czasu) do oceny jej dynamiki, np. wystąpienia progresji. Inne badania wykorzystywane do oceny czynności układu oddechowego to pomiar dyfuzji gazów w płucach oraz test 6-minutowego chodu.

Wróćmy do idiopatycznego włóknienia płuc, które, odkąd pacjenci z tą chorobą otrzymali szansę w postaci nowych leków, stało się może nieco mniej groźne.

DR HAB. SEBASTIAN MAJEWSKI: Nadzieję w tej postępującej i źle rokującej chorobie dały leki antyfibrotyczne, które pojawiły się w ostatniej dekadzie. Niemniej, od razu należy zaznaczyć, że one tylko spowalniają postęp choroby, ale nie prowadzą do jej zahamowania, co oczywiście dla chorego na IPF jest i tak niezwykle cenne. Leki antyfibrotyczne zmniejszają tempo progresji IPF, a progresja jest wpisana w historię naturalną tej choroby.

Są one w tym spowalnianiu jej tempa bardzo skuteczne. Badania rejestracyjne jednoznacznie pokazały, że chorzy otrzymujący lek antyfibrotyczny, w porównaniu z przyjmującymi placebo tracili o mniej więcej 50% mniej pojemności życiowej płuc w obserwacji rocznej. O ile kilkanaście lat temu mediana przeżycia chorych na IPF (od postawienia diagnozy) wynosiła ok. 4 lat, to dziś najnowsze estymacje wskazują, że leczenie antyfibrotyczne może wiązać się ze zwiększeniem mediany przeżycia do nawet 8 lat. Leki antyfibrotyczne zmieniły dotychczasowe postrzeganie IPF jako choroby, w której żadne leczenie nie przynosi korzyści. W Polsce mamy dwa leki, pirfenidon i nintedanib, dostępne w programach lekowych refundowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ), jednak ich kryteria włączenia i wyłączenia są dość rygorystyczne. Leczenie antyfibrotyczne może być oferowane w Polsce chorym na IPF, których natężona pojemność życiowa płuc (FVC) wynosi powyżej 50% wartości należnej (w.n.), a współczynnik transferu płucnego dla tlenku węgla(TLCO) wynosi powyżej 30% w.n. Negatywnym sygnałem prognostycznym w IPF jest spadek pojemności życiowej płuc o więcej niż 10% w okresie 6-miesięcznej obserwacji, co oznacza istotną progresję choroby. Według zapisów zamieszczonych w programach lekowych w Polsce w takiej sytuacji należy wyłączyć chorego z dalszej terapii lekiem antyfibrotycznym. Warto w tym miejscu nadmienić, że w związku z nowymi danymi dotyczącymi skuteczności leczenia antyfibrotycznego również w grupie chorych z zawansowanym IPF (FVC <50% w.n.) oraz korzyści z kontynuacji tego leczenia u chorych doświadczających istotnej progresji choroby (utrata FVC ?10% w.n. w czasie 6 miesięcy) pierwsze polskie wytyczne diagnostyki i leczenia IPF, które ukazały się na początku 2020 r., rekomendują stosowanie terapii antyfibrotycznej w szerokiej grupie chorych na IPF, bez względu na wyjściowy stopień upośledzenia czynności płuc czy obserwowaną w trakcie terapii istotną progresję choroby. W tej sytuacji kryteria włączenia i wyłączenia chorych w terapeutycznych programach lekowych w IPF, refundowanych przez NFZ w naszym kraju, wymagają aktualizacji.

Te nowe leki antyfibrotyczne były i nadal są badane również w innych śródmiąższowych chorobach płuc. Z jakimi efektami?

DR HAB. SEBASTIAN MAJEWSKI: Zgadza się, leki antyfibrotyczne pierwotnie oceniono w IPF ze względu na to, że jest to choroba, w której obserwuje się postęp włóknienia w płucach u wszystkich chorych i w związku z tym rokowanie jest tak niepomyślne. Po pozytywnych wynikach badań w IPF i rejestracji tych leków w tym wskazaniu kolejne badania z wykorzystaniem leków antyfibrotycznych skoncentrowały się na innych jednostkach z grupy śródmiąższowych chorób płuc, w których często obserwuje się progresję włóknienia w płucach. W przypadku grupy chorób układowych tkanki łącznej jednostką najczęściej dającą objawy choroby śródmiąższowej płuc z włóknieniem jest twardzina układowa. Jednocześnie włóknienie płuc stanowi najczęstszą przyczynę zgonu chorych na twardzinę. Przeprowadzone badanie (SENSCIS) z wy- korzystaniem nintedanibu wykazało, że jest on podobnie skuteczny w spowolnieniu tempa spadku czynności płuc u chorych na chorobę śródmiąższową płuc w przebiegu twardziny (SSc-ILD), jak w przypadku IPF, redukując roczną utratę FVC o mniej więcej 50% w porównaniu z placebo. Dzięki temu badaniu lek uzyskał rejestrację w terapii SSc-ILD. W Polsce aktualnie nie jest niestety refundowany w tym wskazaniu. Po kolejnym pozytywnym rezultacie następnym krokiem w zakresie wykorzystania potencjału leku antyfibrotycznego była próba wykorzystania go w terapii innych niż IPF chorób śródmiąższowych płuc przebiegających z postępującym włóknieniem (PF-ILD).

DR HAB. SEBASTIAN MAJEWSKI: „Ukończone niedawno badanie o akronimie INBUILD wykazało, że nintedanib skutecznie zmniejsza tempo progresji choroby śródmiąższowej płuc mierzonej spadkiem FVC u chorych z PF-ILD, niezależnie od wyjściowego rozpoznania choroby śródmiąższowej płuc”.

Ukończone niedawno badanie o akronimie IN-BUILD wykazało, że nintedanib skutecznie zmniejsza tempo progresji choroby śródmiąższowej płuc mierzonej spadkiem FVC u chorych z PF-ILD, niezależnie od wyjściowego rozpoznania   choroby   śródmiąższowej płuc. To przełomowe badanie pozwoliło zarejestrować nintedanib do terapii PF-ILD. Niestety, nie jest on refundowany również w tym wskazaniu w naszym kraju. Zarówno chorzy, jak i opiekujący się nimi specjaliści nadal oczekują na dostęp do terapii antyfibrotycznej w twardzinie i innych chorobach śród- miąższowych płuc przebiegających z postępującym włóknieniem.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Diagnostyka chorób śródmiąższowych płuc wymaga podejścia interdyscyplinarnego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.