Inhibitory CDK4/6 można nazwać kolejnym przełomem w leczeniu uogólnionego raka piersi. Już pierwsze wyniki badań PALOMA, MONALEESA i MONARCH pokazały, że inhibitory CDK4/6, zastosowane u chorych na HER2-ujemnego, hormonozależnego, uogólnionego raka piersi powodowały wydłużenie czasu do progresji, i to znaczące ? mówi dr n. med. Roman Dubiański, onkolog z Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie.

Każdego dnia ponad 50 Polek dowiaduje się, że ma raka piersi, każdego dnia 15 z nich z tego powodu umiera. Raport Narodowego Instytutu Zdrowia-Państwowego Zakładu Higieny z 2019 r. pokazuje, że w latach 2010-2016 współczynnik zgonów z tego powodu wzrósł o 7,2 proc. Jednocześnie pojawia się coraz więcej nowych terapii, z których część jest dostępna również dla polskich pacjentek. Dotyczy to szczególnie leków ukierunkowanych na najczęściej występującego raka piersi ? zaawansowanego hormonozależnego HER2-ujemnego?

Istotnie, w przypadku tego podtypu raka, określanego jako luminalny, zmieniło się ostatnio wiele. Dla kobiet z tym nowotworem pojawiły się leki, które są nie tylko skuteczne, ale też stosunkowo mało toksyczne, a co za tym idzie pozwalające na lepszą jakość życia niż jest to możliwe w trakcie chemioterapii. To inhibitory kinaz zależnych od cyklin 4 i 6; leki, które można w pewnym sensie nazwać kolejnym przełomem w leczeniu uogólnionego raka piersi.

Tak właśnie określił je, tuż po zakończeniu badań III fazy, kierujący badaniami dr Debu Tripathy z MD Anderson Cancer Center w Houston, który powiedział, że ?dzięki nim udało nam się przesunąć granicę przeżycia i możemy iść dalej??

Tak można w uproszczeniu powiedzieć. Już pierwsze wyniki badań PALOMA, MONALEESA i MONARCH pokazały, że inhibitory CDK4/6, zastosowane u chorych na HER2-ujemnego, hormonozależnego, uogólnionego raka piersi powodowały wydłużenie czasu do progresji, i to znaczące. Później okazało się, że w przypadku rybocyklibu i abemacyklibu uzyskano także statystycznie  znamienne  wydłużenie  czasu  przeżycia całkowitego. Było to oczywiście możliwe dzięki coraz większej wiedzy na temat biologii raka i mechanizmów molekularnych, które zachodzą w komórkach nowotworowych. Przypomnijmy, że inhibitory CDK4/6 to leki ukierunkowane molekularnie, których mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności kinaz zależnych od cyklin 4 i 6, co powoduje blokowanie przejścia cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. A to z kolei przekłada się na zmniejszenie proliferacji komórek raka.

Wcześniej w takich przypadkach można było zastosować chemio- i hormonoterapię. Jeśli jednak odpowiedź na leczenie wyczerpywała się, co miało miejsce dość często, to nie pozostawało już nic?

Pojawienie się inhibitorów CDK4/6 wprowadziło nowe standardy leczenia zaawansowanego hormonozależnego HER2-ujemnego raka piersi. Stosujemy je zawsze w skojarzeniu z hormonoterapią, bo wspomniane wcześniej badania wykazały, że właśnie takie leczenie skojarzone jest znacznie bardziej skuteczne niż sama hormonoterapia. A jednocześnie wcale nie pogarszamy pacjentkom jakości życia. Kobiety w trakcie leczenia cyklibami mogą być aktywne zawodowo prawie tak samo, jak przed chorobą, wiele z nich nawet nie musi przerywać pracy. Dlatego, zgodnie ze wszystkimi zaleceniami, inhibitory CDK4/6 powinny być stosowane jak najwcześniej, już w pierwszej linii leczenia. W grupie chorych z tym podtypem raka piersi chemioterapia, wciąż niestety stosowana zbyt często, powinna mieć zastosowanie dopiero w kolejnych liniach leczenia, jeśli nie mamy do czynienia z tzw. kryzą trzewną.

Jako pierwszy z inhibitorów CDK4/6 pojawił się palbocyklib, potem rybocyklib a jako trzeci: abemacyklib, do którego polskie pacjentki, w ramach programu lekowego, mają dostęp od września zeszłego roku. Mimo że wszystkie cykliby wykazują podobne działanie, to jednak różnią się między sobą, choć w niewielkim stopniu. Na czym te różnice polegają?

Rzeczywiście jest to grupa leków o podobnym działaniu, nie brak jednak między nimi także pewnych różnic. Dotyczą one głównie powodowanych przez nie działań niepożądanych. Wynika to z nieco innej budowy tych leków, co z kolei wpływa na siłę hamowania kinaz w poszczególnych komórkach. Na przykład abemacyklib 14-krotnie silniej hamuje jedną z kinaz, kinazę 4. W rezultacie o wiele rzadziej niż w przypadku stosowania pozostałych inhibitorów CDK4/6 pojawiają się po jego stosowaniu, jako działanie niepożądane, neutropenie. Poza tym to, co odróżnia abemacyklib od pozostałych cyklibów, to ciągły schemat podawania, bez przerw, które konieczne są w trakcie stosowania palbocyklibu i rybocyklibu. Są również inne różnice wynikające z samej konstrukcji badań klinicznych, np. rybocyklib jest jedynym inhibitorem CDK4/6, który został przebadany w badaniu dedykowanym tylko chorym pre- i okołomenopauzalnym, a palbocyklib w sporej grupie pacjentek leczonych wcześniej chemioterapią. Analizy podgrup wykazały także, że wszystkie cykliby są również skuteczne u pacjentek w wieku podeszłym. Mimo  niewątpliwych  korzyści,  jakie  dają  inhibitory CDK4/6, pacjentki mogą odczuwać pewne dolegliwości z powodu działań niepożądanych w trakcie stosowania tych leków. Są one jednak zazwyczaj o wiele mniej dokuczliwe niż w przypadku zastosowania chemioterapii. Poza tym pojawianie się działań niepożądanych jest sprawą indywidualną, nie muszą one oczywiście występować u każdej chorej.

Czy można określić, który z inhibitorów CDK4/6 będzie bardziej wskazany dla konkretnej chorej? Czy są tu jakieś wskazania, preferencje?

To indywidualna sprawa; w każdym przypadku należy dokładnie rozważyć możliwość zastosowania każdego z leków, biorąc pod uwagę dostępne wyniki badań na temat skuteczności, w tym wpływu na przeżycie całkowite. Należy także zwrócić uwagę na profil toksyczności, współwystępujące u pacjentki choroby i przyjmowane leki. Najważniejsze jednak jest to, że pojawiły się możliwości zastosowania inhibitorów CDK4/6, polskie pacjentki mają już do nich dostęp i mogą być leczone zgodnie z międzynarodowymi standardami, choć pod pewnymi warunkami, wynikającymi z programów lekowych.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Dr n. med. Roman Dubiański: Inhibitory CDK4/6 w standardach leczenia zaawansowanego hormonozależnego HER2-ujemnego raka piersi pochodzi z serwisu Świat Lekarza.