ROZMOWA Z dr. hab. med. Wojciechem Piotrowskim Z KLINIKI PNEUMONOLOGII I ALERGOLOGII UM W ŁODZI.

U jak dużej grupy pacjentów choroba płuc jest powikłaniem choroby ogólnoustrojowej?

Nie jest to powikłanie choroby ogólnoustrojowej, raczej jedna z możliwych manifestacji narządowych. Oczywiście powikłania też się zdarzają, np. śródmiąższowa choroba płuc, w tym włóknienie śródmiąższowe, które może być następstwem stosowania wielu leków. Najczęstszą przyczyną zmian śródmiąższowych w płucach o znanej przyczynie są choroby tkanki łącznej. Spośród pacjentów naszej kliniki, podobnie jak i innych ośrodków o podobnym profilu, ok. 20 proc. ma zmiany śródmiąższowe w płucach w przebiegu chorób tkanki łącznej. Jedną z takich chorób jest twardzina układowa. Zachorowalność nie jest duża: ok. 10-30 przypadków na 100 tysięcy, tak więc jest to choroba rzadka.

W jaki sposób przebiega proces diagnozowania? Zwykle najpierw diagnozowana jest twardzina układowa czy choroba płuc? Zdarzają się pacjenci, u których najpierw diagnozowana jest choroba płuc, a dopiero potem twardzina?

W przebiegu wszystkich chorób tkanki łącznej mogą pojawiać się zmiany śródmiąższowe płuc. Twardzina jest chorobą, w której szczególnie często do nich dochodzi. Średnio można przyjąć, że u ok. 30-40 proc. chorych rozwija się choroba śródmiąższowa. W badaniach autopsyjnych lub badaniach skriningowych z wykorzystaniem tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości ten odsetek może być wyższy niż 70 proc. Zwykle jeśli chory ma typowe objawy twardziny układowej, diagnozę stawia reumatolog lub dermatolog. Jeśli chory ma rozpoznaną twardzinę i pojawiają się dolegliwości ze strony układu oddechowego, widoczne są zmiany śródmiąższowe, to sytuacja jest oczywista. Tak zdarza się najczęściej. Jednak spora grupa pacjentów (nawet ok. kilkunastu procent) trafia najpierw do pulmonologa z powodu dolegliwości oddechowych albo podejrzanych zmian na zdjęciu RTG potwierdzonych następnie badaniem tomograficznym. Bardzo często rozpoznajemy u nich chorobę idiopatyczną (o nieznanej przyczynie). Najczęściej widoczne są zmiany o typie niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc (NSIP), czasem zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP) ? podobnie jak w przebiegu IPF (idiopatycznego włóknienia płuc). Dopóki nie pojawią się objawy pozwalające na rozpoznanie konkretnej choroby tkanki łącznej, posługujemy się terminem ?choroba śródmiąższowa płuc z cechami autoimmunizacji?. Taką diagnozę zwykle otrzymują chorzy, którzy mają zmiany śródmiąższowe płuc oraz cechy wskazujące na podłoże autoimmunologiczne choroby (np. objawy sugerujące chorobę tkanki łącznej, takie jak objaw Raynauda lub bóle drobnych stawów dłoni ze sztywnością poranną, lub podwyższone miano przeciwciał przeciwjądrowych). To jednak za mało, aby rozpoznać konkretną jednostkę chorobową, dlatego musimy dalej obserwować pacjentów pod kątem rozwoju pełnych objawów choroby układowej, by postawić ostateczną diagnozę.

Czy są charakterystyczne zmiany płucne w przebiegu twardziny układowej?

Nie są one charakterystyczne w takim sensie, by ich obecność była wystarczającym kryterium rozpoznania twardziny, jednak niektóre wzorce radiologiczne lub histopatologiczne u tych chorych występują częściej. To np. niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (NSIP) lub zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc (UIP). Są to różne formy włóknienia śródmiąższowego, zwykle o charakterze postępującym. Jednak nawet potwierdzenie histopatologiczne wycinka płuca nie przybliża rozpoznania klinicznego. O rozpoznaniu decyduje całokształt objawów klinicznych, przede wszystkim spełnienie kryteriów reumatologicznych choroby.

Jakie typowe objawy ma pacjent, u którego twardzina układowa zaatakowała płuca? Czy oprócz duszności i częstych zapaleń płuc występują też inne objawy?

Objawy są niespecyficzne; są to przede wszystkim: postępująca duszność, pogarszająca się tolerancja wysiłku, suchy kaszel. Może temu towarzyszyć skłonność do infekcji i zakażeń. Objawy się pogłębiają, możemy to obiektywnie stwierdzić, wykonując badania radiologiczne, a przede wszystkim czynnościowe, które są najważniejszym narzędziem do oceny progresji. Najczęściej wykonuje się takie badania jak spirometria, pomiary dyfuzji dla tlenku węgla, test 6-minutowego chodu. Okresowe pomiary pojemności życiowej są najczęściej używaną metodą oceny progresji (jej spadek w okresie 6-12 miesięcy przekraczający 10% jest uznanym negatywnym czynnikiem rokowniczym). Ogromne znaczenie rokownicze ma oczywiście progresja. Jeżeli jest ona dynamiczna, to większe jest ryzyko zgonu chorego. Większą dynamikę wykazują chorzy z obrazem radiologicznym UIP, natomiast u chorych z cechami NSIP rokowanie mamy zazwyczaj lepsze, ponieważ dynamika progresji jest mniejsza.

Jak można pomóc pacjentom, aby nie dochodziło do procesu włóknienia płuc? Czy da się ten proces cofnąć lub przynajmniej zahamować?

Jeśli chodzi o dotychczas stosowane leczenie, to stosuje się terapie skuteczne w leczeniu twardziny, chociaż nie wszystkie leki wpływają na zmiany w płucach. Standardem jest nadal podawanie leków immunosupresyjnych w monoterapii lub w skojarzeniu z niewielką dawką glikokortykosteroidów. Lekiem z wyboru od wielu lat jest mykofenolan mofetylu, a w okresach zaostrzeń ewentualnie cyklofosfamid. Przewlekle można stosować azatioprynę. Takie leczenie w badaniach klinicznych okazało się skuteczne, szczególnie w sytuacjach, gdy mamy do czynienia z chorobą śródmiąższową płuc z istotną komponentą zapalną (czyli z potencjalnie odwracalnymi zmianami). Niedawno w przypadkach postępującego włóknienia udowodniono skuteczność leku antyfibrotycznego ? nintedanibu. Pojawiły się już pierwsze publikacje z badań klinicznych na ten temat (badanie SENSCIS). Lek spowalnia tempo progresji choroby. Dysponujemy wynikami badań, które to potwierdzają. Niestety na razie lek nie może być stosowany, ponieważ nie ma jeszcze rejestracji w tym wskazaniu. To ten sam lek, w tych samych dawkach, który jest już powszechnie i z powodzeniem stosowany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc. Nintedanib spowalnia progresję włóknienia płuc u chorych na IPF i w podobny sposób działa w twardzinie układowej, ponieważ włóknienie w twardzinie ma podobny przebieg i podobne mechanizmy molekularne odpowiedzialne są za jego powstanie. Skuteczność stosowania tego leku jest wysoka, wpływa on na aktywność czynników wzrostu, hamując kinazę tyrozynową w receptorach dla fibroblastycznego czynnika wzrostu (FGF), płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz dla naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF).

Jak poważnym zagrożeniem dla chorych jest sytuacja, gdy twardzina atakuje płuca?

Niestety, manifestacja choroby w płucach wyraźnie wpływa na rokowanie u tych chorych. Proces włóknienia płuc prowadzi do niewydolności oddechowej. W twardzinie jest to główna przyczyna zgonu. Proces włóknienia śródmiąższowego znacznie pogarsza jakość życia.

Możliwość zastosowania leków spowalniających proces włóknienia jest bardzo ważna dla chorych na twardzinę układową, podobnie jak dla chorych z IPF.

Oczywiście. Tym bardziej że twardzina układowa to choroba dotycząca ludzi młodszych. Chorują na nią przede wszystkim osoby w piątej dekadzie życia, a często znacznie młodsze. W tej grupie, dzięki spowolnieniu tempa progresji włóknienia, można istotnie poprawić odległe rokowania. Mamy nadzieję, że spowolnienie procesów włóknienia płuc będzie przekładać się również na wydłużenie życia.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Zapobiec włóknieniu płuc pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. hab. med. Wojciechem Piotrowskim z Kliniki Pneumonologii i Alergologii UM w Łodzi.

Czym charakteryzuje się idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)?

To choroba postępująca, w której produkowana w nadmiarze tkanka łączna zastępuje prawidłową strukturę płuca. W IPF ma miejsce proces pierwotny, co oznacza, że nie jest to zejście przewlekłego procesu zapalnego z niekontrolowanym tworzeniem blizny ? jak to ma miejsce w wielu innych chorobach śródmiąższowych przebiegających z włóknieniem ? tylko proces polegający na włóknieniu w odpowiedzi na bodziec uszkadzający nabłonek pęcherzyków płucnych. Choroba dotyczy ludzi starszych. Podatność na nią tłumaczy się dysfunkcją nabłonka pęcherzykowego, który nie jest zdolny do regeneracji ze względu na cechy przyspieszonego starzenia.

Czy są czynniki zewnętrzne, które przyczyniają się do zachorowania, np. palenie tytoniu, smog?

Przyczyny choroby nie są do końca poznane. Wiadomo natomiast, że IPF częściej występuje u palaczy bądź byłych palaczy; ryzyko rośnie, im większe było narażenie na dym tytoniowy. Inne czynniki ryzyka to wiek i prawdopodobnie również zanieczyszczenie środowiska. Wymienia się też refluks żołądkowo-przełykowy, który może być przyczyną powtarzających się mikroaspiracji treści pokarmowej, oraz infekcje wirusowe, mogące indukować uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych. Jednak IPF to choroba idiopatyczna, czyli tak naprawdę jej przyczyna nie jest znana. Do zachorowania predysponuje wspomniana dysfunkcja nabłonka pęcherzyków płucnych. Nabłonek oddechowy jest stale narażany na różnorodne bodźce uszkadzające i u osób zdrowych podlega ciągłej regeneracji. Ten proces jest upośledzony u chorych na IPF. Predyspozycja ta ma zapewne uwarunkowanie genetyczne.

Głównym objawem IPF jest duszność, jednak występuje ona też w przebiegu wielu innych chorób. Czy stąd problem z diagnozą?

Duszność i kaszel to objawy prawie każdej przewlekłej i postępującej choroby układu oddechowego, dlatego bardzo często u tych chorych rozpoznaje się na przykład przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP); objawy są bardzo podobne. Większość chorych, zanim trafi do pulmonologa zajmującego się chorobami śródmiąższowymi, wcześniej błąka się od lekarza do lekarza. Proces diagnozowania trwa nawet powyżej 2 lat.

Przez wiele lat nie było żadnego leczenia tej choroby, jednak od ponad roku pacjenci w Polsce mają możliwość stosowania dwóch nowoczesnych terapii, jedynych zarejestrowanych w IPF. Jak one działają i czy są skuteczne?

Jeszcze do niedawna jedynym znanym sposobem leczenia było stosowanie leków przeciwzapalnych i immunosupresyjnych. Okazało się jednak, że są one całkowicie nieskuteczne, a nawet szkodzą pacjentom. Na przykład u chorych leczonych prednizonem i azatiopryną stwierdzono wyższe ryzyko zgonu niż u chorych w ogóle nieleczonych.

Leczenie pogarszało rokowanie?

Tak, dlatego glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne są przeciwwskazane u chorych na IPF. Obecnie tylko dwie substancje są zaaprobowane i rekomendowane do leczenia idiopatycznego włóknienia płuc ? to tzw. leki antyfibrotyczne: pirfenidon i nintenanib. Nie powodują wyleczenia, nie zatrzymają całkiem procesu włóknienia, jednak mogą spowolnić progresję choroby. Odpowiedź na leczenie jest indywidualna; u jednych pacjentów efekty leczenia są zaskakująco dobre, uzyskuje się nawet stabilizację choroby, u innych proces włóknienia postępuje, choć najczęściej wolniej. Są również chorzy, którzy bardzo słabo odpowiadają na leczenie. Statystycznie te leki ograniczają tempo progresji choroby o ok. 50 proc. Na przykład zdrowy 60-latek traci rocznie około 30-40 ml pojemności życiowej płuc w związku z naturalnym procesem starzenia. Chory na IPF, który nie jest leczony, traci średnio 200 ml pojemności życiowej płuc, natomiast leczony około 100 ml.

Dodatkowe 100 ml rocznie pojemności płuc to sporo. Obydwa leki mają ten sam mechanizm działania?

Oba działają na czynniki wzrostu, czyli grupę cytokin odpowiedzialną za nadmierną niekontrolowaną produkcję tkanki łącznej. Głównym czynnikiem wzrostu jest transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta) i na niego działa pirfenidon. Natomiast nintedanib działa na receptory dla takich czynników jak fibroblastyczny czynnik wzrostu (FGF), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), nabłonkowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF). W przypadku tego leku mechanizm działania jest bardziej złożony, ma kilka punktów uchwytu. Ocena skuteczności leku u danego pacjenta nie jest prosta. Dostępne dane pokazują, że u chorego, u którego mimo leczenia pojawiła się w pierwszym roku progresja choroby, kontynuacja leczenia może zapobiec dalszemu pogarszaniu się funkcji płuc. Nie ma obecnie dowodów, że w przypadku pogorszenia parametrów czynności płuc u osoby przyjmującej lek antyfibrotyczny zamiana jednego leku na inny jest lepsza niż kontynuowanie leczenia tym samym lekiem. Decyzje należy podejmować indywidualnie. Wskazaniem do zamiany leków może być natomiast wystąpienie nietolerancji leczenia lub objawów ubocznych, które nie ustępują mimo zastosowania znanych środków zapobiegawczych.

Czy wszyscy pacjenci z IPF w Polsce, którzy powinni być leczeni, faktycznie mają taką możliwość?

Są ograniczenia, jeżeli chodzi o dostęp do programu lekowego. Wynikają one z tego, że badania kliniczne, których wyniki dały podstawę do rejestracji leków, były zaplanowane dla chorych z umiarkowaną i lekką postacią choroby. Dlatego w programie lekowym nie przewidziano leczenia osób z cięższymi zaburzeniami czynnościowymi. Ci chorzy zostali właściwie wykluczeni z programu. Tymczasem dostępne są obecnie dane świadczące o tym, że leczenie może być skuteczne także u ciężej chorych, dzięki spowolnieniu tempa progresji choroby. Drugim problemem jest nierównomierność dostępu chorych do programu w różnych częściach Polski. Wynika to prawdopodobnie z braku płynności przepływu środków finansowych pomiędzy regionalnymi oddziałami NFZ a szpitalami realizującymi program leczenia IPF. Przez to w niektórych ośrodkach są długie listy pacjentów oczekujących na leczenie.

Chorzy nie powinni czekać na leczenie, gdyż ich stan może się pogorszyć, a wtedy z kolei nie zakwalifikują się do programu?

Niestety tak. Mediana przeżycia chorych nieleczonych wynosi ok. 3 lat, a są też pacjenci, którzy będą żyli krócej niż rok, jeżeli przebieg choroby będzie bardzo dynamiczny lub wystąpi zaostrzenie choroby. Rok życia to bardzo niewiele.

Takie są rokowania przy najtrudniejszych w leczeniu nowotworach?

To prawda. Rokowanie w IPF bez leczenia jest takie jak w najgorzej rokujących chorobach nowotworowych.

Wspomniał Pan, że z programu wykluczeni są najciężej chorzy. Czy to nie powinno się zmienić?

I tak są w najgorszej sytuacji, gdyż choroba została u nich późno zdiagnozowana. Moim zdaniem to powinno się zmienić. Pojemność życiowa płuc i wskaźnik dyfuzji dla tlenku węgla nie powinny stanowić kryterium, które limituje dostęp do programu. Chory, który ma pojemność życiową 49 proc. wartości należnej, nie różni się od pacjenta, którego pojemność życiowa wynosi 50 proc. wartości należnej (wg programu tylko chorzy z wyższą pojemnością życiową mogą być włączeni do leczenia). Ten podział jest arbitralny i w pewnym sensie niesprawiedliwy. Wydaje mi się, że warto pomyśleć o zmianie kryteriów dostępności do programu.

Leczenie IPF to nie tylko leki, ale też rehabilitacja. Jak wygląda dostęp do niej?

Rehabilitacja pulmonologiczna jest bardzo ważna, ponieważ znacznie poprawia jakość życia. Niestety, są ogromne problemy z dostępem do niej, choć obserwujemy pewną poprawę, pojawiają się nowe ośrodki rehabilitacji oddechowej. Jednak to kropla w morzu potrzeb.

Czy leki obecnie stosowane w IPF mogłyby mieć zastosowanie również w innych chorobach śródmiąższowych?

Tak, opublikowano już wyniki badań wskazujące, że jeden z tych leków ? nintedanib ? jest skuteczny w innych postaciach włóknienia śródmiąższowego. Mamy również dowody dotyczące skuteczności tego leku we włóknieniu płuc w przebiegu twardziny układowej. Są jednoznaczne dowody, że efekt jest co najmniej tak dobry jak w przypadku IPF. Prawdopodobnie niedługo lek będzie poddany procesowi rejestracji w Europie przez Europejską Agencję Leków (EMA), co oznacza, że zostanie dopuszczony do stosowania również w innych wskazaniach niż IPF.

To nadzieja dla chorych, dla których do tej pory nie ma żadnego leczenia?

Tak, do tej pory nie mamy dla tych pacjentów żadnej propozycji leczenia. Co prawda zwykle rokują oni nieco lepiej niż chorzy na IPF, ale są to często ludzie dużo młodsi. U niektórych z nich choroba może przebiegać gwałtownie i szybko doprowadzić do śmierci.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Nowoczesne leczenie IPF pochodzi z serwisu Świat Lekarza.