Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

Nowotwory/guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP NEN/NET, gastroentero-pancreatic neuroendocrine neo-plasms) wywodzą się z komórek rozproszonego systemu neuroendokrynnego obecnego w układzie pokarmowym i trzustce. Wykrywalność nowotworów neuroendokrynnych w ostatnich latach ulega zwiększeniu. Od 1973 do 2004 roku zapadalność na NEN wzrosła z 2,1 do 5,25 nowych przypadków na 100 000 osób na rok z najczęściej opisywanym ogniskiem pierwotnym w jelicie cienkim (37,4 proc.). Od roku 2000 to jednak NEN odbytnicy rozpoznawane są częściej niż NEN jelita cienkiego. Obecnie ogólny wskaźnik występowania tych nowotworów wynosi średnio 35 przypadków/100 000. Około 70 proc. nowotworów neuroendokrynnych to GEP NEN i stanowią one ok. 2 proc. wszystkich nowotworów układu pokarmowego. Nowotwory te mogą wykazywać czynność hormonalną, jednak znaczna ich część nie produkuje wystarczającej ilości hormonów i/lub amin biogennych, aby dawać objawy kliniczne ? są one więc nieczynne hormonalnie[1].

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej obserwujemy często w przebiegu różnych endokrynopatii, mogą one być również obecne u chorych z guzami neuroendokrynnymi ? głównie trzustki (powodują hiper- lub hipoglikemię).

Zapadalność na nowotwory neuroendokrynne trzustki (PNEN) wynosi około 0,32/100 000 osób/rok i stanowią one ok. 30 proc. wszystkich GEP-NEN. Wśród neuroendokrynnych guzów trzustki 45-60 proc. (w niektórych rejestrach do 90 proc.) to guzy hormonalnie nieczynne. Jednak należy pamiętać, że mimo braku objawów hipersekrecji hormonalnej wykazują one zdolność do produkcji niektórych substancji, na przykład polipeptydu trzustkowego, chromograniny A, neurono-specyficznej enolazy, podjednostki b-hCG, kalcytoniny, neurotensyny i innych peptydów. Z kolei 40-55 proc. PNEN wykazuje nadmierną czynność hormonalną, co może przekładać się na odpowiednie objawy kliniczne[1,2].

Do najczęstszych hormonalnie czynnych PNEN należą: insulinoma ? produkujący insulinę oraz gastrinoma ? produkujący gastrynę. Do rzadkich należą z kolei glucagonoma ? produkujący glukagon, vipoma ? produkujący wazoaktywny peptyd jelitowy, GHRHoma ? produkujący GHRH, ACTHoma ? produkujący ACTH (kortykotropinę), PTHrPoma ? produkujący peptyd podobny do parathormonu, PNET wywołujący zespół rakowiaka ? produkujący serotoninę i tachykininy oraz somatostatinoma ? produkujący somatostatynę. Trzeba tu wspomnieć, że niektórzy autorzy podają w wątpliwość istnienie odrębnego klinicznie zespołu guza somatostatynowego.

Do bardzo rzadkich PNEN hormonalnie czynnych należą: CRHoma ? produkujący CRH, hormon stymulujący wytwarzanie kortykotropiny, calcitoninoma ? produkujący kalcytoninę, neurotensinoma ? produkujący neurotensynę, guz produkujący reninę ? reninoma, guz produkujący hormon luteinizujący ? LH-oma, guz produkujący erytropoetynę, guz produkujący insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF-2), cholecystokininoma ? guz produkujący cholecystokininę, PNET ? wydzielający GLP-1[2]. Większość PNET to guzy sporadyczne, choć w zmiennym odsetku mogą one występować jako składowe zespołów dziedzicznych ? głównie MEN-1.

Najczęstszym hormonalnie czynnym guzem trzustki jest insulinoma. Paul Langerhans jako pierwszy opisał wysepki trzustkowe w 1869 roku. W 1922 roku Banting i Best odkryli insulinę. Pięć lat później Wilder po raz pierwszy opisał związek pomiędzy obecnością guza trzustki i objawami hipoglikemii u chorego, u którego laparotomię zwiadowczą przeprowadził William Mayo, potwierdzając obecność tego guza wraz z licznymi przerzutami w wątrobie i okolicznych węzłach chłonnych. W 1929 roku Roscoe Graham przeprowadził w Toronto pierwszą skuteczną operację usunięcia guza trzustki pochodzącego z komórek beta.

Insulinoma ? to rzadki guz, występuje z częstością 1-4 przypadków/milion populacji/rok. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (3:2). Największą zachorowalność obserwuje się w piątej dekadzie życia, między 40. a 45. rokiem życia (z wyjątkiem przypadków MEN-1 ? ok. 30. roku życia). W zdecydowanej większości (> 90 proc.) to guz pojedynczy (guzy mnogie głównie w MEN-1) zlokalizowany w trzustce (w podobnym odsetku w głowie, trzonie i ogonie). U ok. 1 proc. chorych możliwa jest lokalizacja pozatrzustkowa (dwunastnica, żołądek, drogi żółciowe, płuca). Guzy te w ok. 4-5 proc. stanowią składową zespołu MEN-1. Insulinoma to na ogół guz niewielki, u ponad 90 proc. chorych o średnicy < 2 cm.

Rokowanie w przypadku ok. 90 proc. chorych jest dobre. Guz jest histologicznie łagodny. U pozostałych chorych z guzem złośliwym, często w momencie rozpoznania naciekającym okoliczne tkanki i dającym przerzuty do wątroby i okołoaortalnych węzłów chłonnych ? średnie przeżycie po leczeniu operacyjnym wynosi ponad 5 lat, przy czym do nawrotów choroby dochodzi u ok. 60 proc. chorych w ciągu 2,5-3 lat.

Objawy kliniczne są na ogół konsekwencją hipoglikemii, a nie obecności guza. Wynikają one z neuroglikopenii: bóle i zawroty głowy, zaburzenia ostrości widzenia, podwójne widzenie, zmiany w zachowaniu, splątanie, zaburzenia koncentracji, niepamięć wsteczna, senność, omamy, urojenia i drgawki. Jedynie u ok. 12 proc. chorych dochodzi do utraty przytomności z napadem drgawek typu grand mal. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do śmierci. Zmniejszenie glikemii powoduje też zwiększenie wydzielania amin katecholowych i w związku z tym mogą wystąpić: zblednięcie skóry, wzmożona potliwość, drżenie rąk, nudności, kołatanie serca, uczucie głodu (częste zwiększenie masy ciała) i osłabienie. Choć napady hipoglikemii pojawiają się na ogół wiele godzin po posiłku, często w godzinach porannych, w sposób nieregularny, z różną długością trwania, to u niewielkiego odsetka chorych hipoglikemie mogą występować jedynie wcześnie po posiłku. Mogą być sprowokowane wysiłkiem fizycznym, spożyciem alkoholu etylowego czy stosowaniem diety niskokalorycznej[2-6].

W rozpoznaniu jak najbardziej pomocne są historyczne już objawy: stwierdzenie triady Whipple?a, objawy kliniczne sugerujące hipoglikemię, w trakcie objawów udokumentowany spadek glikemii (< 40 mg/dl; 2,2 mmol/l), szybkie ustępowanie objawów po przyjęciu węglowodanów.

Rozpoznanie insulinoma opiera się na następujących kryteriach: udokumentowana glikemia ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl) z współistniejącym nieadekwatnym stężeniem insuliny ? 6 mU/l (? 36 pmol/l); stężenie C-peptydu ? 200 pmol/l; stężenie proinsuliny ? 5 pmol/l. W interpretacji powyższych kryteriów należy pamiętać o hipoglikemii polekowej, sprawdzając zawartość sulfonylomocznika i jego metabolitów w surowicy i/lub w moczu. Należy zaznaczyć, że kryteria te podlegają modyfikacjom i różnią się w poszczególnych kryteriach konsensusowych. Endocrine Society (USA) zaproponowało następujące wytyczne: endogenny hiperinsulinizm prowadzący do objawów podmiotowych, przedmiotowych lub obu, przy stężeniu glukozy w osoczu poniżej 55 mg/dl (3 mmol/l), insuliny > 3 uU/ml (18 pmol/l), peptydu C > 0,6 ng/ml (2 nmol/l) i proinsuliny > 5 pmol/l.

W ustaleniu rozpoznania insulinoma nadal złotym standardem pozostaje wykonanie 72-godzinnej próby głodowej, choć niektóre badania donoszą, że może być wystarczająca 48-godzinna próba. Próbę głodową przeprowadza się w warunkach szpitalnych z seryjnym pomiarem stężenia glukozy we krwi. U chorych z insulinoma hipoglikemia występuje zwykle w ciągu 24 godzin. Stwierdzenie w moczu zwiększonego stężenia ketonów wskazuje na prawidłowy przebieg próby głodowej u osób zdrowych. U 5 proc. pacjentów hipoglikemia może ujawnić się po posiłkach. Gdy u pacjenta wystąpią objawy hipoglikemii, a stężenie glukozy we krwi wynosi ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl), należy pobrać krew na oznaczenie C-peptydu, proinsuliny i insuliny. Brak adekwatnej supresji insuliny w obecności hipoglikemii potwierdza obecność autonomicznie wydzielającego guza typu insulinoma[2-7].

W jednym z badań najbardziej czułym kryterium rozpoznania insulinoma było współistnienie podwyższonego stężenia proinsuliny ze stężeniem glukozy na czczo ? 2,5 mmol/l (? 45 mg/dl).
Wśród badań lokalizacyjnych wykorzystywanych w diagnostyce insulinoma można wymienić:

1. Ultrasonografię przezbrzuszną ? najczęściej wykonywaną jako badanie pierwszego rzutu w detekcji zmian pierwotnych i w ocenie stopnia zaawansowania choroby, czułość badania jest niska dla guzów małych. Średnio USG wykrywa ok. 30 proc. zmian pierwotnych typu insulinoma i ok. 50-80 proc. zmian przerzutowych do wątroby.

2. Ultrasonografię endoskopową (EUS) ? która umożliwia dokładne obrazowanie trzustki i jest najczulszą spośród aktualnie wykorzystywanych metod obrazowych w diagnostyce zmian ogniskowych trzustki (wykrywa zmiany o średnicy 1-2 mm), a prawidłowy wynik EUS praktycznie wyklucza obecność guza trzustki. EUS pozwala na zlokalizowanie małych guzów, pobranie materiału do badania histopatologicznego, oznaczenie tuszem (tatooing) małych zmian ogniskowych przed planowanym leczeniem operacyjnym. W przypadku małych guzów insulinowych czułość EUS sięga 94 proc.[59?64]. Ograniczeniem dla EUS może być lokalizacja guza w ogonie trzustki lub obecność małych, słabo hipoechogennych guzków położonych głęboko w miąższu trzustki i guzków wieloogniskowych.

3. Śródoperacyjne badanie USG (IOUS) ? ma podobną jak EUS czułość w detekcji niedużych PNEN. Czułość badania, w połączeniu ze śródoperacyjną oceną palpacyjną, wynosi do 97 proc.

4. Tomografię komputerową (CT) i rezonans magnetyczny (MRI) ? są przydatne w ocenie lokalizacji anatomicznej i resekcyjności zmiany pierwotnej oraz ocenie stopnia zaawansowania choroby i monitorowania odpowiedzi na terapię. Czułość CT ze wzmocnieniem kontrastowym i zastosowaniem 1-mm warstw w rozpoznawaniu insulinoma jest podobna jak MRI i wynosi 85-94 proc.

chorob5. Diagnostykę radioizotopową ? nadal stosuje się SPECT/CT z użyciem analogów somatostatyny znakowanych technetem, choć optymalne jest zastosowanie tego badania z użyciem SST znakowanych galem. Trzeba pamiętać, że tylko część guzów typu insulinoma wykazuje ekspresję receptorów dla somatostatyny. Obecnie w diagnostyce tych guzów polecana jest scyntygrafia receptorów GLP-1.

Leczenie z wyboru insulinoma polega na ich chirurgicznym usunięciu. Z uwagi na fakt, że 90 proc. guzów ma charakter łagodny, nie ma wymogu usunięcia regionalnych węzłów chłonnych, w części przypadków zabieg można wykonać laparoskopowo (wyłuszczenie guza). W przypadku guzów złośliwych lub wznowy zakres zabiegu jest szeroki, z usunięciem przerzutów do wątroby włącznie. Opisywane są metody ablacyjne z użyciem etanolu i prądu o częstotliwości fal radiowych. Leczenie farmakologiczne chorych z guzem insulinowym ma na celu ich przygotowanie do zabiegu operacyjnego lub uzyskanie kontroli biochemicznej u chorych z nieoperacyjnym guzem przerzutowym. Polecane jest podawanie tym chorym częstych, drobnych posiłków, wlewów dożylnych glukozy oraz podawanie diazoksydu p.o. w dawce 50-300 mg, maksymalnie do 600 mg/dobę. Często do tej terapii dodaje się hydrochlorotiazyd ? ok. 25 mg/dobę, który zapobiega obrzękom, hiperkaliemii, a także nasila hiperglikemiczne działanie diazoksydu. U niektórych pacjentów mogą być stosowane werapamil, fenytoina lub kortykosteroidy. U części chorych z guzami złośliwymi, z potwierdzoną obecnością receptorów somatostatynowych w guzie stosuje się analogi somatostatyny (działanie antyproliferacyjne), choć trzeba pamiętać, że ze względu na zahamowanie produkcji glukagonu leki te mogą nasilać hipoglikemię. U chorych ze złośliwymi insulinoma w celu kontrolowania hipoglikemii stosuje się też inhibitor m-TOR ? ewerolimus, próbowano stosować sunitynib. Przybywa również danych na temat stosowania terapii radioizotopowej znakowanymi analogami somatostatyny (PRRT). Jest to metoda rekomendowana w guzach G1/G2 po niepowodzeniu leczenia z użyciem SSA, chemioterapii lub leków ukierunkowanych molekularnie. Leczenie to może poprawić kontrolę hipoglikemii u pacjentów ze złośliwymi guzami insulinowymi, są dane, że wydłuża przeżycie całkowite oraz PFS[2-8].

W rozpoznaniu różnicowym stanów hipoglikemicznych należy wziąć pod uwagę: hipoglikemię po doustnych lekach hipoglikemizujących lub insulinie, poposiłkową ? po resekcji żołądka, reaktywną, autoimmunologiczną, pochodzenia trzustkowego ? rozlany przerost komórek beta (NIPH), przetrwałą hipoglikemię hiperinsulinemiczną ? nesidioblastozę, spowodowaną ektopowym wydzielaniem pro-IGF-2, w przebiegu niektórych nowotworów, spowodowaną niewydolnością wątroby.

Glucagonoma ? guz glukagonowy, wywodzi się z komórek alfa trzustki, produkuje w nadmiarze glukagon. Należy do rzadkich PNEN. Występuje z częstością 2,4/100 000 000 w USA oraz 2,6/100 000 000 w Japonii.

W 1942 roku Becker i wsp. po raz pierwszy opisali charakterystyczne zmiany skórne w połączeniu z cukrzycą i obecnością guza trzustki u 45-letniej kobiety polskiego pochodzenia. Mc Gavran i wsp. na innym przykładzie w 1966 roku potwierdzili wysokie stężenia glukagonu we krwi i tkankach guza u chorego z cukrzycą, zmianami skórnymi i guzem trzustki. W 1973 roku Wilkinson założył tezę, że istnieje związek pomiędzy glucagonoma a zmianami skórnymi, które nazwał nekrolitycznym rumieniem wędrującym[1,9,10].

Glucagonoma należy do guzów dużych (do ponad 5-6 cm średnicy), częściej lokalizuje się w ogonie niż w głowie trzustki, bardzo rzadko w dwunastnicy. Najczęściej to guz pojedynczy. W ponad 50 proc. przypadków w chwili rozpoznania to guz złośliwy, dający przerzuty do wątroby i węzłów chłonnych, rzadko do kości i śledziony. W 5-17 proc. przypadków jest składową MEN-1. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (10/8), średni wiek w momencie rozpoznania to 52,2 lat.

PNEN, który wydziela w nadmiarze glukagon, jest powodem szeregu objawów znanych obecnie jako zespół glucagonoma. Objawy kliniczne to najbardziej charakterystyczny pełzający rumień nekrolityczny (> 80 proc.), który jest źródłem bardzo dokuczliwych bólów i podłożem wtórnych infekcji, cukrzyca o dość łagodnym przebiegu (68 proc.), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, języka (42 proc.), biegunki (20 proc.), utrata masy ciała (60 proc.), niedokrwistość (50 proc.) oraz rzadziej występujące zakrzepica żylna, zatorowość płucna, depresja, psychozy, zaburzenia snu, hipoaminoacydemia, hipocholesterolemia, bardzo rzadko kardiomiopatia, niewydolność lewej komory serca i obrzęk płuc[2, 7, 9, 10].

Rozpoznanie glucagonoma opiera się na potwierdzeniu zespołu glucagonoma i wysokiego stężenia glukagonu we krwi. Część autorów zakłada, że glukagon na czczo oznaczany w osoczu powinien być > 500 pg/ml (n: 50-150 pg/ml). Niższe, ale powyżej wartości referencyjnej stężenia glukagonu mogą pojawiać się w zaburzeniach wchłaniania, niedożywieniu, marskości wątroby i infekcjach. Badania obrazowe potwierdzające rozpoznanie to USG jamy brzusznej, CT, MRI oraz SRS.

Metodą leczenia z wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza, w przypadku choroby rozsianej ? również przerzutów w wątrobie, jeżeli jest taka możliwość. U niektórych chorych zauważono wycofywanie się zmian skórnych ok. tygodnia po zabiegu. Podawanie analogów somatostatyny oraz wlewów z aminokwasów prowadzi do wycofywania się zmian skórnych i znacznej poprawy samopoczucia chorych. W przypadkach zaawansowanych próbuje się stosować tętniczą chemoembolizację, PRRT, radioterapię oraz chemioterapię. Ostatnie prace wskazują, że od momentu pojawienia się objawów do postawienia rozpoznania upływa średnio 31,4 miesiąca, a średni czas przeżycia to ok. 43 miesiące[1,2,6,7,9,10].

Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

tekst:

Prof. dr hab. n. med. Bogdan Marek1, 3,
dr hab. n. med. Halina Borgiel-Marek2,
lek. Aleksandra Kazimierczak3,
lek. Monika Ogrodowczyk-Bobik3, lek. Szymon Janyga3,
lek. Agata Urbanek3, dr hab. n. med. Dariusz Kajdaniuk1, 3

1Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Zabrze, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2Katedra i Klinika Chirurgii Szczękowo-Twarzowej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
3Oddział Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik

Piśmiennictwo:
1. Kos-Kudła B., Blicharz-Dorniak J., Strzelczyk J. i wsp. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 79-110.
2. Kos-Kudła B., Rosiek V., Borowska M. i wsp. Pancreatic neuroendocrine neoplasms ? management guidelines neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 169-197.
3. Marek B. Insulinoma W: Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego, Via Medica, 2010, 249-260.
4. Marek B., Kajdaniuk D., Kos-Kudła B. i wsp. Insulinoma ? diagnosis and treatment. Endokrynol Pol. 2007;58 (1): 58-63.
5. Oberg K., Knigge U., Kwekkeboom D. i wsp. ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 suppl.7: 124-130.
6. Jensen R.T., Cadiot G., Brandi M.L. i wsp. Barcelona Consensus Conference Participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology. 2012; 95(2): 98-119.
7. Oberg K. Management of functional neuroendocrine tumors of the pancreas. Gland Surg. 2018; 7(1): 20-27.
8. Okabayashi T., Shima Y., Sumiyoshi T. i wsp. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol. 2013;19(6): 829-37.
9. John A.M., Schwartz R.A. Glucagonoma syndrome: a review and update on treatment. JEADV 2016; 30: 2016-2022.
10. Xujun S., Zheng S., Yang G. i wsp. Glucagonoma and the glucagonoma syndrome. Oncol Lett 2018; 15(3): 2749-2755.

Artykuł Guzy neuroendokrynne a zaburzenia gospodarki węglowodanowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Przez ostatnie 30 lat pracuję nad technologią umożliwiającą podawanie leków bezpośrednio do mózgu, bo w większości przypadków leki podawane dożylnie lub doustnie nie przedostają się przez barierę krew-mózg.

prof. Krzysztof S. Bankiewicz

Międzynarodowa Nagroda Zaufania Złoty OTIS 2017

Profesor Krzysztof Bankiewicz dokonał przełomu w leczeniu choroby Parkinsona. Jego odkrycie otwiera drogę również do leczenia innych chorób mózgu. Mimo że od lat mieszka w USA, nie zapomina o Polsce.

Dla lekarza i naukowca największym wyzwaniem jest odkrycie sposobu leczenia chorób uznawanych do tej pory za nieuleczalne. Profesor Krzysztof Bankiewicz jest na drodze do pokonania bariery krew-mózg, dzięki czemu stanie się możliwe wyleczenie takich chorób, jak choroba Parkinsona, Alzheimera, nowotwory mózgu.

Droga do medycyny ksperymentalnej

Krzysztof Bankiewicz jest profesorem neurochirurgii i neurologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. Pełni również stanowisko dyrektora Interventional Neuro Center na Uniwersytecie Kalifornijskim. Jest członkiem honorowym Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.

Ukończył Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. ? Zawsze interesowała mnie chirurgia, miałem okazję spędzić sporo czasu na sali operacyjnej jeszcze podczas studiów. Myślę, że po moim ojcu odziedziczyłem gen inżynieryjny, który jest dobrym połączeniem z zacięciem chirurgicznym oraz naukowym ? opowiada Profesor. Doktorat i habilitację uzyskał w Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie oraz tytuł profesora w 2013.

Z Polski miał wyjechać na rok. W 1986 r. dostał stypendium dla młodych naukowców. Wyjechał do USA na roczny staż w National Institutes of Health w Bethesdzie. ? Przypadkowo otworzyła się szansa na spróbowanie sił w USA. Były tam horyzonty oraz możliwości, jakich nie widziałem w Polsce i o których nie miałem pojęcia. Lubię wyzwania, ale do sukcesu na gruncie amerykańskim to za mało. Miałem szczęście, że podczas stażu spotkałem naukowców i klinicystów, którzy byli mi życzliwi i chętnie dzielili się wiadomościami. Pracowałem i uczyłem się prawie cały czas. Nie wybrałem jednak drogi klinicysty, lecz poświęciłem się medycynie eksperymentalnej, gdzie osiągnięcia naukowe są przekładane na grunt kliniczny. Zazwyczaj robią to firmy, jednak ja zaryzykowałem na gruncie akademickim. Wydaje mi się, że z powodzeniem ? mówi Profesor.

Choroba Parkinsona

Podczas pobytu w USA zainteresował się leczeniem choroby Parkinsona. Jej istotą jest pojawienie się zmian zwyrodnieniowych komórek nerwowych w istocie czarnej i innych obszarach barwnikonośnych mózgowia. Konsekwencją zaburzenia ich pracy jest niedobór hormonu wytwarzanego przez istotę czarną, czyli dopaminy, która umożliwia kontaktowanie się ze sobą komórek. Pojawiają się nieprzyjemne dla chorego objawy, coraz bardziej utrudniające funkcjonowanie: drżenie rąk, sztywność mięśni, spowolnienie ruchów, ruchy mimowolne, utrata węchu, spadek koncentracji, problemy z mówieniem.

Początkowo chorzy na chorobę Parkinsona dostawali prekursory dopaminy, które co prawda łagodziły objawy, ale wraz z postępem choroby traciły swoje działanie, natomiast ich zwiększona dawka oddziaływała niekorzystnie. Problemem było też to, że dopamina oddziałuje o cały mózg, a nie na wybrane obszary, gdzie jest jej niedobór. Idealnym sposobem leczenia byłaby więc możliwość dostarczenia dopaminy do tych miejsc w mózgu, gdzie rzeczywiście jest jej niedobór. Badania nad chorobą Parkinsona pochłonęły prof. Bankiewicza. Przełomem był rok 1996, kiedy to podczas konferencji neurobiologów przedstawił wyniki badania, w którym wykazał, że w organizmie chorego na chorobę Parkinsona brakuje enzymu AADC oraz czynnika troficznego, który jest niezbędny do wytwarzania dopaminy. Skoro go brakuje, to prosty wniosek że wystarczy wprowadzić go do mózgu, by objawy choroby zniknęły.

Prof. Bankiewicz uznał, że najbardziej skutecznym sposobem wprowadzenia do mózgu brakującego enzymu będzie terapia genowa. W tym celu trzeba do mózgu wprowadzić nieszkodliwy dla ludzi wirus wyposażony w gen odpowiedzialny za wytwarzanie enzymu. Nie jest to jednak proste: po to, by przeprowadzić takie leczenie, trzeba osiągnąć niespotykaną w medycynie precyzję chirurgicznego osiągnięcia wybranego celu w mózgu oraz wprowadzić w to miejsce substancję zwiększającą poziom dopaminy.

Do pokonania tych problemów prof. Bankiewicz opracował technologie, które pozwalają na wprowadzenie terapii genowej do mózgu z niezwykłą dokładnością przy użyciu rezonansu magnetycznego. Ten nowatorski sposób operowania pacjentów w polu magnetycznym jest wykorzystywany w próbach klinicznych przez zespół prof. Bankiewicza w kilkunastu wiodących ośrodkach medycznych w USA. 20 lat temu prof. Bankiewicz nawiązał współpracę z prof. Mirosławem Ząbkiem, kierującym Kliniką Neurochirurgii Szpitala Bródnowskiego, który od lat leczy chorobę Parkinsona za pomocą głębokiej stymulacji mózgu. ? Z profesorem Ząbkiem stworzyliśmy unikalny warsztat pracy. Tworzymy zespół, który ma za zadanie wprowadzenie genów oraz nanocząsteczek do mózgu. Wykorzystujemy moje doświadczenie w oparciu o technologie oraz metody lecznicze, które wprowadziłem do badań klinicznych w USA. Mam nadzieję, że z czasem uda nam się wytworzyć również unikalne technologie w Polsce ? opowiada Profesor.

Terapię genową choroby Parkinsona już udało się zastosować u 35 pacjentów w ośrodku prof. Bankiewicza na Uniwersytecie Kalifornijskim. Udało się dostarczyć enzym lub czynnik troficzny w to miejsce w mózgu, w którym znajdują się receptory dopaminy. Terapia przynosi pacjentom ulgę. Dalsze badania będą polegać na określeniu dawki preparatu, która powinna dotrzeć do mózgu oraz spowodowania, by lek dotarł do całego obszaru, w którym konieczna jest produkcja dopaminy.

Profesor Bankiewicz swoje badania przeprowadza w Klinice Neurochirurgii Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, ale wieloletnia współpraca z prof. Ząbkiem zaowocowała powstaniem w 2016 roku w Szpitalu Bródnowskim Interwencyjnego Centrum Neuroterapii, który jest ośrodkiem siostrzanym ośrodka w USA. Interwencyjne Centrum Neuroterapii to pierwszy w Europie (a drugi na świecie) ośrodek, gdzie można będzie prowadzić operacje w czasie rzeczywistym silnego 3 Teslowego pola magnetycznego z wykorzystaniem technik terapii genowej mózgu.

Krok w przyszłość

W swojej karierze naukowej prof. Krzysztof Bankiewicz skupia się na zagadnieniu rozwoju metod translacji genów. Jego badania naukowe koncentrują się wokół terapii genowej w chorobach neurodegeneracyjnych i metabolicznych mózgu, zastosowania nanomedycyny w leczeniu złośliwych nowotworów mózgu i techniki efektywnego dostarczania nanocząsteczek oraz wektorów wirusowych do mózgu z pominięciem bariery ?krew-mózg?. Profesor Bankiewicz stara się połączyć rozwój nowych metod leczenia i przemysł farmaceutyczny, by doprowadzić do postępu klinicznych i nowatorskich terapii w zaburzeniach mózgu.

? Przez ostatnie 30 lat pracuję nad technologią umożliwiającą podawanie leków bezpośrednio do mózgu, bo w większości przypadków leki podawane dożylnie lub doustnie nie przedostają się przez barierę krew-mózg. Nowoczesne technologie pozwalają docierać tam, gdzie również chirurg nie jest w stanie operować ? mówi. Bariera ?krew-mózg? pełni rolę sita, przedostają się przez nią jedynie małe cząsteczki.

Profesor opublikował ponad 200 recenzowanych artykułów badawczych, które zostały opublikowane najlepszych czasopismach medycznych na całym świecie, prowadził setki wykładów krajowych i zagranicznych. Jego zasługi w leczeniu choroby Parkinsona, Alzheimera jak i również wkład w rozwój terapii genowej są niepodważalne. On sam za swój największy sukces, na który pracował 25 lat, uważa przeprowadzane badania kliniczne leków. ? Moim marzeniem jest doprowadzenie do rejestracji produktów klinicznych, również w Polsce. Chciałbym, aby próby kliniczne, nad którymi pracuję, nadal przebiegały pomyślnie, z korzyścią dla pacjentów. Wykładnikiem sukcesu zawodowego jest dla mnie doprowadzenie do rejestracji jednego, a może kilkunastu produktów leczniczych. To wyjątkowy honor i satysfakcja dla naukowca. Mam nadzieję, że uda się nam to osiągnąć również w Polsce ? mówi Profesor.

Na Jego odkrycia i możliwości leczenia schorzeń neurologicznych i guzów mózgu czekają miliony chorych na całym świecie. Dzięki takim ludziom jak Profesor medycyna może wykonać kolejny krok do przodu.

Artykuł Droga do mózgu – prof. Krzysztof S. Bankiewicz pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Zespół abstynencyjny jest stanem zaburzeń somatycznych i psychicznych, które wynikają z nagłego odstawienia alkoholu. Może objawiać się wzrostem temperatury ciała, potliwością, bezsennością, drażliwością, ale także zagrażającym życiu napadom drgawkowym.

W przebiegu systematycznego przyjmowania dużych ilości alkoholu (co zazwyczaj związane jest z ?dobroczynnym? wpływem alkoholu na samopoczucie ? tzw. wzmocnienie pozytywne) dochodzi do uruchomienia mechanizmów adaptacyjnych, zmierzających do zachowania zrównoważonej aktywności ośrodkowego układu nerwowego w odpowiedzi na stałą obecność w organizmie etanolu hamującego aktywność OUN. W efekcie neuroadaptacji dochodzi do systematycznego zwiększania podstawowej czynności ośrodkowego układu nerwowego poprzez wzmożenie aktywności glutaminergicznej i obniżenie aktywności GABA-ergicznej. Aktywność mózgu osoby uzależnionej zmienia się zatem i dostosowuje do funkcjonowania w sytuacji stałej obecności etanolu, natomiast nieobecność (lub obniżenie stężenia) alkoholu we krwi (na przykład po obudzeniu się) wiąże się z odczuwaniem przykrych objawów zespołu abstynencyjnego i pragnieniem napicia się alkoholu (lub przyjęcia innej substancji o podobnym działaniu) w celu złagodzenia tych objawów (?klinowanie?, wzmocnienie negatywne) lub zapobiega im.

Objawy AZA

Zgodnie z wyżej opisanym mechanizmem, objawy alkoholowego zespołu abstynencyjnego (AZA) są związane z ujawnieniem się patologicznie wzmożonej aktywności układu nerwowego. Objawy AZA najczęściej pojawiają się w ciągu 6 do 24 godzin po zaprzestaniu picia, jeszcze zanim poziom alkoholu we krwi obniży się do zera. W szczególności obserwowane są objawy aktywacji układu współczulnego (wegetatywne): hipertonia,  tachykardia, tachypnoe, wzrost temperatury ciała, rozszerzenie źrenic, wymioty, drżenie.

Charakterystycznym objawem AZA jest także potliwość; brak tego objawu może sugerować inną etiologię objawów, na przykład wszystkie wymienione objawy mogą wystąpić w przebiegu intoksykacji amfetaminą czy kokainą.

Wyżej wymienionym objawom somatycznym towarzyszą typowo objawy psychopatologiczne, również wynikające z patologicznego wzbudzenia OUN: pobudzenie psychoruchowe, lęk, niepokój, bezsenność, napięcie, drażliwość, zachowania impulsywne. W badaniu neurologicznym obserwuje się nadwrażliwość sensoryczną, wygórowanie odruchów ścięgnistych, warta podkreślenia jest zwiększona wrażliwość na bodźce bólowe, która może być również samodzielną przyczyną sięgnięcia po alkohol w okresie trwania alkoholowego zespołu abstynencyjnego.

Co prawda, jak wspomniano powyżej, najważniejszy wpływ etanolu na OUN dotyczy aktywności GABA-ergicznej i glutaminergicznej, nie należy zapominać o wpływie na układ serotoninergiczny i dopaminergiczny. Systematyczne pobudzanie tych dwóch układów w przebiegu przewlekłej intoksykacji (np. w ciągu picia), prowadzi do uruchomienia mechanizmów typu ?regulacja w dół? (down-regulation) w obrębie receptorów serotoninowych i dopaminergicznych. Stąd w ramach zespołu abstynencyjnego możliwe jest występowanie objawów typowych dla zespołu depresyjnego (obniżenie nastroju, drażliwość, zaburzenia snu), które mogą utrzymywać się również po wygaśnięciu objawów wegetatywnych nawet przez okres kilku miesięcy pod postacią tzw. przedłużonego zespołu abstynencyjnego.

Powikłania alkoholowego zespołu abstynencyjnego

W przebiegu ciężkich zespołów abstynencyjnych (w związku z niekontrolowaną patologiczną aktywnością OUN) wystąpić mogą:
? Abstynencyjne napady drgawkowe
? Zaburzenia świadomości o typie majaczenia

Abstynencyjne napady drgawkowe nie są napadami ?padaczkowymi?, a egzogennie wywołanymi napadami drgawkowymi. W przypadku AZA patologiczne wzbudzenie OUN nie jest punktowo zlokalizowane w konkretnym obszarze mózgu (tak jak na przykład w padaczce pourazowej), ale ma charakter uogólniony, stąd też i napady drgawkowe w przebiegu AZA mają charakter pierwotnie uogólniony, toniczno-kloniczny (grand mal). Typowo przebiegają z chwilową utratą świadomości, przygryzieniem języka, oddaniem moczu i stolca, przemijającym zespołem pomrocznym i zapadnięciem w sen. Napady te nie są groźne dla życia, natomiast wymagane jest postępowanie zabezpieczające w czasie ich trwania (zabezpieczenie głowy, języka, ułożenie w pozycji bocznej bezpiecznej) oraz przestrzeganie następujących zasad dalszego postępowania:
? jeżeli jest to pierwszy w życiu napad drgawkowy, pacjent bezwarunkowo wymaga hospitalizacji i diagnostyki neurologicznej, niezależnie od tego, czy dane z wywiadu przemawiają za etiologią abstynencyjną napadu;
? jeżeli napad miał inny charakter niż pierwotnie uogólniony toniczno-kloniczny (na przykład napad ruchowy bez zaburzeń świadomości) ? pacjent również bezwarunkowo wymaga hospitalizacji i diagnostyki neurologicznej (nawet, jeżeli występuje związek czasowy z odstawieniem alkoholu);
? obserwacja w kierunku rozwoju majaczenia alkoholowego (u 1/3 pacjentów z napadami drgawkowymi rozwija się majaczenie);
? intensywna terapia AZA od momentu wystąpienia napadu z zastosowaniem benzodiazepin (BDZ, typowo Relanium), najlepiej według schematu nasycania (patrz dalej). Podanie BDZ od chwili napadu, niezależnie od nasilenia objawów AZA (np. wg punktacji w skali CIWA-A), zapobiega kolejnym napadom;
? nie ma potrzeby rutynowego stosowania leków przeciwpadaczkowych, nie kontynuujemy też podawania ?profilaktycznie? BDZ po zakończeniu leczenia.

Majaczenie alkoholowe (majaczenie drżenne, delirium tremens)

Jest szczególnym przykładem jakościowych zaburzeń świadomości, występującym jako powikłanie alkoholowego zespołu abstynencyjnego (z towarzyszącymi, zazwyczaj bardzo silnie wyrażonymi, objawami wegetatywnymi AZA). Typowo w majaczeniu alkoholowym (jak i w innych zespołach majaczeniowych) zaburzona jest orientacja allopsychiczna (pacjent nie jest w stanie podać aktualnej daty lub stwierdzić gdzie się znajduje), natomiast prawidłowo podaje swoje dane osobowe (zachowana orientacja autopsychiczna). Zaburzenie orientacji autopsychicznej wskazuje na głębsze niż zespół majaczeniowy jakościowe zaburzenia świadomości i powinno skłonić do pogłębienia diagnostyki przyczyn stanu pacjenta (przyczyny neurologiczne!).

Zaburzeniom orientacji allopsychicznej w majaczeniu alkoholowym towarzyszą bardzo żywe halucynacje (dotyczące wszystkich rodzajów zmysłów, choć typowe dla majaczenia alkoholowego są halucynacje wzrokowe i dotykowe), bardzo często o nieprzyjemnej, przepełnionej lękiem treści. Doznaniom omamowym w majaczeniu alkoholowym towarzyszą często urojenia prześladowcze oraz urojenia ?dziania się?. Stąd chory na pytanie o miejsce, w którym się znajduje, bardzo często udzieli odpowiedzi, jednak nieprawidłowej ? zgodnej z przeżyciami psychotycznymi, których aktualnie doświadcza.

Objawy majaczenia alkoholowego rozwijają się lub nasilają w godzinach wieczornych i nocnych, o czym warto pamiętać planując leczenie osoby z nasilonymi objawami AZA i wywiadem majaczenia alkoholowego w przeszłości (raz przebyte delirium tremens zwiększa ryzyko kolejnych powikłanych AZA).

Majaczenie alkoholowe jest jednym z nielicznych w psychiatrii stanów zagrożenia życia. Uważa się, że ryzyko zgonu w jego przebiegu (w przypadku intensywnego leczenia!) wynosi ok. 1%, stąd pacjent z majaczeniem alkoholowym wymaga bezwzględnej hospitalizacji. Aktualny pozostaje spór o to, czy majaczenie alkoholowe powinno być leczone na oddziale psychiatrycznym, czy też oddziale intensywnej opieki medycznej lub oddziale toksykologicznym. Zaburzeniom świadomości i objawom wytwórczym bardzo często towarzyszą pobudzenie psychoruchowe, zachowania agresywne i zagrażające (wtórne do przeżyć psychotycznych), które wymagają zastosowania wobec chorego przymusu bezpośredniego. Z tego punktu widzenia oddział psychiatryczny jest miejscem lepiej przygotowanym do leczenia osoby z majaczeniem alkoholowym. Z drugiej strony stan niezwykle silnego pobudzenia układu współczulnego (tachykardia, niekiedy zaburzenia rytmu serca, wzrost ciśnienia tętniczego), z towarzyszącymi zaburzeniami wodno-elektrolitowymi (typowo obniżenie poziomu potasu [hipokalemia] i odwodnienie) u osoby bardzo często niedożywionej, wyniszczonej, ze współistniejącymi obciążeniami somatycznymi pod postacią uszkodzenia wątroby, trzustki i błony śluzowej żołądka wskazywałby na konieczność zapewnienia przede wszystkim intensywnej opieki internistycznej u tego typu pacjenta.

Ostra i przewlekła halucynoza alkoholowa

Tradycyjnie uważa się, że szczególnym wariantem majaczenia alkoholowego jest ostra halucynoza alkoholowa. W jej przebiegu obserwuje się, obok umiarkowanie nasilonych objawów wegetatywnych AZA, nasilone halucynacje słuchowe, zazwyczaj o charakterze komentującym (dialog o pacjencie). Zaliczenie ostrej halucynozy alkoholowej do spektrum majaczenia alkoholowego ma charakter jedynie umowny, ponieważ w jej przebiegu występują przede wszystkim objawy psychotyczne, a zaburzenia świadomości jako takie (zaburzenia orientacji) są zazwyczaj nieobecne lub słabo nasilone.

Z kolei przewlekła halucynoza alkoholowa może być zejściem majaczenia alkoholowego (podobnie jak ujawnienie się zaburzeń pamięci świeżej w przebiegu zespołu amnestycznego Korsakowa) lub może rozwinąć się jako efekt wieloletniego używania alkoholu. Objawy, podobnie jak w przypadku ostrej halucynozy, sprowadzają się do występowania halucynacji słuchowych zazwyczaj o charakterze komentującym (ale niekiedy również imperatywnym). Symptomy te cechują się małą dynamiką (nie muszą im towarzyszyć objawy AZA) i tendencją do nawracania w przypadku braku utrzymywania abstynencji.

Leczenie alkoholowych zespołów abstynencyjnych

Warto pamiętać, że każdy pacjent uzależniony od alkoholu jest pacjentem obarczonym ryzykiem współwystępowania poważnych chorób somatycznych, które mogą wikłać leczenie AZA. Dlatego każdy pacjent z AZA (szczególnie powikłanym majaczeniem alkoholowym) wymaga bardzo dokładnego badania lekarskiego (ze szczególnym uwzględnieniem oceny neurologicznej) oraz wykonania co najmniej podstawowych badań laboratoryjnych.

Postępowanie niefarmakologiczne

Jak wspomniano powyżej, w przebiegu AZA obserwuje się objawy wzmożonej aktywności zarówno ośrodkowego układu nerwowego, jak i układu współczulnego, czemu towarzyszy nadwrażliwość na bodźce zewnętrzne. Dlatego postępowanie niefarmakologiczne obejmuje przede wszystkim zmniejszenie liczby bodźców zmysłowych, zapewnienie spokoju, a także przyjaznych warunków oraz zaspokojenie potrzeb fizycznych i psychicznych.

Postępowanie ogólnomedyczne

W każdym przypadku konieczne jest leczenie objawów somatycznych, które obejmuje przede wszystkim:
A. Nawodnienie pacjenta, w zależności od stanu klinicznego: droga doustna (preferowana) lub wlew dożylny. Konieczność nawodnienia dożylnego wynika z odwodnienia, do którego dochodzi wskutek nasilonej potliwości i wymiotów. W przypadku zaburzeń elektrolitowych podstawowe znaczenie ma uzupełnienie niedoborów potasu i magnezu; w zależności od stopnia niedoboru ? doustnie lub dożylnie.
B. Leczenie objawów wegetatywnych. Jeżeli stosowanie leków z grupy benzodiazepin nie łagodzi objawów nadczynności współczulnej (podwyższone ciśnienie, tachykardia), wskazane jest dodatkowe podawanie leków beta-adrenolitycznych (np. propranolol). Zalecana jest kontrola ciśnienia tętniczego i częstości serca co 30 minut do ich normalizacji, a następnie co 4-6 godzin.
C. Uzupełnianie niedoborów witaminowych (jest postępowaniem rutynowym ponieważ niedobory witamin, szczególnie witaminy B1 i B12 występują powszechnie u osób uzależnionych od alkoholu):
? podawanie witamin B1, B2, B6, B12, PP (zazwyczaj preparat wielowitaminowy, np. Milgamma) drogą domięśniową przez 1-3 doby, następnie suplementacja doustna
? u pacjentów ze stwierdzoną niedokrwistością megaloblastyczną i/lub objawami polineuropatii ? wydłużenie okresu suplementacji domięśniowej

UWAGA! Witaminę B1 należy podać co najmniej 2 godz. przed dożylnym wlewem glukozy, aby podaniem glukozy nie wyzwolić ostrych objawów zespołu Wernicke-Korsakowa.
Specyficzne postępowanie farmakologiczne

Lekami z wyboru w leczeniu AZA są pochodne benzodiazepiny (BDZ), które stosujemy ze względu na krzyżową tolerancję z alkoholem. Z powodu występującej u osób uzależnionych od alkoholu adaptacji receptorów GABA-A potrzebne są wyższe dawki BDZ niż u osób nieuzależnionych. Standardowo w leczeniu AZA stosujemy diazepam. Ze względu na dostępność biologiczną zalecane jest podawanie doustne. Nie jest wskazane podawanie diazepamu drogą domięśniową z powodu słabego i trudnego do przewidzenia wchłaniania po podaniu tą drogą.

Każdy pacjent z objawami alkoholowego zespołu abstynencyjnego przed rozpoczęciem podawania BDZ powinien zostać zbadany alkomatem. Należy przyjąć, że w przypadku braku zabezpieczenia anestezjologicznego, jakakolwiek zawartość etanolu w surowicy krwi/powietrzu wydychanym stanowi bezwzględne przeciwwskazanie do podania leków z grupy BDZ. Etanol i benzodiazepiny wykazują działanie synergistyczne (tzn. suma działania obydwu substancji podanych oddzielnie jest mniejsza niż efekt równoczesnego ich podania), w związku z czym ich połączenie grozi poważnymi powikłaniami pod postacią zahamowania ośrodka oddechowego i obturacji (zwężenia) górnych dróg oddechowych.

Jak wspomniano powyżej, objawy AZA dość często rozwijają się jeszcze przed obniżeniem się stężenia etanolu w surowicy do zera. Możliwa jest zatem sytuacja, w której objawy majaczenia alkoholowego lub abstynencyjne napady drgawkowe występują w stanie intoksykacji alkoholem. W takiej sytuacji, jeżeli ryzyko związane z zaniechaniem leczenia BDZ (silne pobudzenie psychoruchowe, objawy dużej nadaktywności układu współczulnego, stan padaczkowy) jest w ocenie lekarza wyższe niż ryzyko związane z podaniem BDZ osobie w stanie intoksykacji, dopuszcza się możliwość podania benzodiazepin (bezwzględnie przy zapewnionym zabezpieczeniu anestezjologicznym). Należy podkreślić, że postępowanie takie dopuszczalne jest w wyjątkowych okolicznościach i nie może mieć charakteru rutynowej procedury.

Kolejnym elementem oceny pacjenta z AZA (po szczegółowym badaniu przedmiotowym) jest ocena nasilenia objawów abstynencyjnych za pomocą skali CIWA-A
(Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol).
? Pacjenci uzyskujący w tej skali poniżej 10 pkt nie wymagają leczenia farmakologicznego
? Pacjenci uzyskujący w tej skali od 10 do 18 pkt i/lub pacjenci z wywiadem abstynencyjnych napadów drgawkowych lub majaczenia w przebiegu uprzednich epizodów AZA ? zalecane leczenie metodą dawek podzielonych
? Pacjenci otrzymujący wg skali CIWA-A 18 pkt i więcej, pacjenci z objawami majaczenia alkoholowego, pacjenci u których w czasie badania wystąpił napad drgawkowy abstynencyjny ? leczenie metodą szybkiego nasycania BDZ.

Metoda dawek podzielonych

Dawkowanie: diazepam przez pierwsze 24 godziny 10 mg co 6 godz. (4 dawki); następnie przez 48 godzin 5 mg co 6 godzin (8 dawek).
Monitorowanie stanu klinicznego skalą CIWA-A co 4-6 godzin i dodawanie leku w miarę potrzeby, gdy mimo podawanych leków objawy AZA są nadal obecne (CIWA-A >10).

Metoda szybkiego nasycania

Zalecana do stosowania w warunkach szpitalnych.

Monitorowanie stanu klinicznego: skala CIWA-A co godzinę, przed każdą dawką.

Dawkowanie: 10-20 mg diazepamu (lub innych BDZ w dawkach ekwiwalentnych) doustnie co godzinę jeśli CIWA-A > 10, aż do uzyskania senności (lub obniżenia punktacji CIWA-A <10). W kolejnych dobach po zakończeniu nasycania nie podaje się BDZ, mimo utrzymujących się niektórych objawów, np. zaburzeń snu (objaw przewlekłego AZA; zaburzenia snu mogą się utrzymywać nawet przez kolejne tygodnie i miesiące mimo całkowitej abstynencji). Maksymalna dawka dobowa diazepamu przy stosowaniu metody szybkiego nasycania wynosi 200 mg (do 10 dawek po 20 mg). Przy nieskuteczności 8 dawek BDZ wskazane dołączenie haloperydolu ? patrz dalej.

Przeciwwskazania do stosowania BDZ metodą nasycania:
? świeży uraz głowy
? zaburzenia oddychania
? choroby towarzyszące układu oddechowego, które mogą prowadzić do niewydolności oddechowej
? niewydolność wątroby (można stosować wtedy BDZ niemetabolizowane przez wątrobę: lorazepam lub oksazepam w dawkach ekwiwalentnych)
? obecność alkoholu we krwi
? intoksykacja innymi lekami lub środkami psychoaktywnymi
? ciężkie schorzenia somatyczne
? brak danych co do ilości podanych uprzednio leków z grupy BDZ.

Podawanie BDZ u osób starszych (>60. r.ż.) i z uszkodzoną wątrobą

Biorąc pod uwagę ryzyko nadmiernej kumulacji diazepamu, u osób powyżej 60. r.ż. oraz u osób ze znaczącymi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się stosowanie BDZ bez aktywnych metabolitów (lorazepam, oksazepam).

Leczenie lekami przeciwpsychotycznymi (neuroleptykami)

Wskazania:
? brak reakcji lub nasilanie się objawów mimo stosowania BDZ po 8 kolejnych dawkach (co najmniej po 8 godzinach od rozpoczęcia nasycania)
? znaczne pobudzenie, stwarzające duży poziom zagrożenia
? bardzo nasilone objawy zaburzeń świadomości i objawy wytwórcze

Dawkowanie: 1-5 mg haloperydolu doustnie lub domięśniowo co 4-6 godzin (jednak nie więcej niż 10 mg na dobę). Należy zawsze stosować łącznie z BDZ (kontynuować podawanie benzodiazepin z każdą dawką neuroleptyku) ? neuroleptyki nie łagodzą większości objawów AZA i nie zapobiegają wystąpieniu napadów drgawkowych. U pacjentów starszych jednorazowa dawka haloperydolu może być zmniejszona nawet do 0,25 mg.

Alkoholowy zespół abstynencyjny z ostrą halucynozą

Zalecone leczenie neuroleptykiem (haloperydol) doustnie w dawce 1-5 mg co 6 godzin łącznie z diazepamem 10 mg w dawkach podzielonych lub metodą nasycania, w zależności od nasilenia objawów AZA według skali CIWA-A.

W przypadku przewlekłej halucynozy alkoholowej leczeniem z wyboru jest haloperidol w dawce do 10 mg na dobę.

Artykuł Alkoholowy zespół abstynencyjny pochodzi z serwisu Świat Lekarza.