– Widzimy dziś chorych w doskonałej formie wiele lat po rozpoznaniu rozsianej choroby, co jeszcze kilka lat temu było nie do pomyślenia – mówi dr hab. n. med. Damian Tworek z III Kliniki Chorób Płuc i Onkologii w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Czy w kontekście specyfiki leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca możemy mówić o populacjach trudnych oraz łatwych, czy też jest to zbyt duże uproszczenie?

Możemy – i to od wielu lat. Dzięki obserwacjom klinicznym, wynikom badań oraz własnemu doświadczeniu coraz lepiej definiujemy grupy chorych, u których uzyskanie odpowiedzi na leczenie jest szczególnie trudne. W niedrobnokomórkowym raku płuca taką „trudną” populację tworzą m.in. pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym, chorzy bez ekspresji PD-L1 – czyli jedynego biomarkera powszechnie wykorzystywanego w kwalifikacji do immunoterapii – oraz pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Przerzuty do OUN są bardzo niekorzystnym czynnikiem rokowniczym, a klasyczna chemioterapia w mózgu praktycznie nie działa. W przypadku chorych z mutacjami, które możemy leczyć nowoczesnymi lekami doustnymi, sytuacja wygląda znacznie lepiej – te terapie osiągają stężenia terapeutyczne w OUN i mogą skutecznie leczyć przerzuty. Ale w rozmowie skupiamy się na immunoterapii – i tu pojawia się inny, kluczowy problem.

Jaki?

Wraz z postępem badań zaczęto dostrzegać jeszcze jedną, bardzo trudną grupę chorych: pacjentów z określonymi mutacjami, zwłaszcza gdy występują one jednocześnie. Chodzi o mutacje KRAS, STK11 i KEAP1. Ta konstelacja jest wyjątkowo niekorzystna i określana wręcz jako hard-to-treat (dosł. trudna do leczenia); u tych pacjentów szanse na odpowiedź na pojedynczą immunoterapię anty-PD-1/PD-L1 są niewielkie.

Dlaczego standardowa immunoterapia zawodzi w tej grupie chorych?

Wynika to z biologii nowotworu. Mutacje STK11 i KEAP1 tworzą tzw. zimne guzy, słabo rozpoznawane przez układ odpornościowy, z ubogim naciekiem immunologicznym i silną immunosupresją mikrośrodowiska nowotworu. Klasyczna immunoterapia blokująca oś PD-1/PD-L1 działa głównie w mikrośrodowisku guza. Tymczasem w tej grupie konieczne jest działanie również „centralne”, na poziomie aktywacji limfocytów w miejscach prezentacji antygenu. I tu pojawiło się światełko w tunelu. Mowa o badaniu POSEIDON, które objęło strategię tzw. podwójnej immunoterapii, czyli dodanie przeciwciała anty-CTLA-4 (tremelimumabu) do durwalumabu oraz chemioterapii. Oś CTLA-4 działa w sposób komplementarny do PD-1/PD-L1: PD-1/PD-L1 to mechanizm działający głównie w obrębie guza, natomiast CTLA-4 działa centralnie – w miejscach aktywacji limfocytów T. Dzięki temu podwójna blokada może przełamać mechanizmy immunosupresji charakterystyczne dla guzów z mutacjami STK11 i KEAP1. W dodatkowych analizach eksploracyjnych badania POSEIDON oceniono chorych z mutacjami KRAS, STK11 i KEAP1 – i wyniki okazały się niezwykle interesujące.

Czy możemy wskazać konkretne dane z badania POSEIDON, które pokazują przewagę tego schematu leczenia w grupach wysokiego ryzyka – zwłaszcza u chorych z mutacjami KRAS, STK11 i KEAP1?

To małe populacje, bo mutacje, o których rozmawiamy, występują stosunkowo rzadko (STK11 – kilkanaście procent, KEAP1 – kilka procent), jednak obserwacje są spójne:
• STK11: mediana całkowitego przeżycia (OS) to 15,7 mies. vs. 10,7 mies. w stosunku do samej chemioterapii – redukcja ryzyka zgonu o 43 proc.
• KEAP1: 15,7 mies. OS vs. 8,7 mies. – redukcja ryzyka zgonu o 57 proc.
• KRAS: 25,7 mies. OS vs. 10,4 mies. – redukcja ryzyka zgonu o 45 proc.
Co ważne, korzyści dotyczą schematu intensywnego: cztery cykle chemioterapii + durwalumab + „jednorazowy zastrzyk” tremelimumabu. Dodatkowo w prestiżowym czasopiśmie „Nature” opublikowano analizę translacyjną z badania POSEIDON, która potwierdziła biologicznie, że podwójna blokada rzeczywiście przełamuje oporność „guzów zimnych”. To niezwykle istotne, bo dane kliniczne i dane biologiczne wzajemnie się tu wspierają.

Brzmi to bardzo obiecująco. A co mówi praktyka? Czy ma pan pacjentów z takimi mutacjami?

Mutacje STK11 i KEAP1 nie są jeszcze rutynowo oznaczane we wszystkich ośrodkach – choć powinny. Coraz więcej miejsc zaczyna je wprowadzać do paneli badań, widząc ich realne znaczenie. Mutację KRAS oznaczamy standardowo, bo ma znaczenie również dla kwalifikacji do terapii inhibitorem KRAS G12C (sotorasib) w późniejszych liniach. Nie będę ukrywać, że brak oznaczenia KRAS u pacjenta to dziś – mówiąc wprost – błąd w sztuce. W ten sposób chory może zostać pozbawiony skutecznej terapii w programie lekowym.

W którym momencie leczenia najczęściej widać potencjalne korzyści wynikające z dodania tremelimumabu do durwalumabu – już w pierwszych cyklach czy w dalszej obserwacji?

Analizy wskazują, że odpowiedź na chemioterapię po dwóch cyklach jest dobra, jednak pogłębia się po czterech cyklach. To ważna obserwacja: intensyfikacja chemioterapii przynosi realną poprawę wyników. Wybór schematu zależy jednak również od tzw. masy choroby – to pojęcie subiektywne, ale ważne klinicznie. Pacjent z dużą masą nowotworu, zajęciem wielu narządów, przerzutami do wątroby czy kości może zyskać najwięcej na bardziej agresywnym schemacie. U chorych z niewielką masą choroby (np. drobne guzki w płucach, niewielkie rozsiewy) można rozważyć inne schematy – np. CheckMate 9LA (niwolumab + ipilimumab + 2 cykle chemioterapii). Medycyna wciąż pozostaje sztuką decyzji; czasem to „kliniczne przeczucie” podpowiada lekarzowi, co będzie najlepsze.

A jak ocenia pan bezpieczeństwo połączenia dwóch immunoterapii z chemioterapią – na tle codziennej praktyki oraz innych schematów?

Naturalne jest to, że dwa leki immunokompetentne oznaczają większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Przeciwciała anty-CTLA-4 częściej powodują immunologiczne zapalenie jelita grubego i zapalenie przysadki. Z kolei anty-PD-1/PD-L1 częściej wywołuje pneumonitis (immunologiczne zapalenie płuc). Te toksyczności mogą się sumować, jednak dziś praktycznie każdy onkolog potrafi nimi zarządzać – a korzyści wynikające z leczenia zdecydowanie przeważają nad ewentualnymi skutkami ubocznymi. Pamiętajmy, że gdyby ryzyko przewyższało korzyści, lek nie zostałby zarejestrowany. Kluczowa jest tutaj czujność i edukacja pacjentów, aby wiedzieli, kiedy zgłaszać dolegliwości – wczesna reakcja pozwala szybko opanować powikłania.

Co powiedziałby pan onkologom, którzy jeszcze nie zebrali własnych doświadczeń lub wciąż podchodzą z rezerwą do leczenia opartego o durwalumab z tremelimumabem?

Mamy dziś grupę pacjentów, która przez lata była uznawana za szczególnie trudną w leczeniu. Badanie POSEIDON wykazało, że w mutacjach KRAS, STK11 i KEAP1 możemy przełamać oporność na leczenie; podwójna immunoterapia + chemioterapia daje lepsze wyniki niż sama chemioterapia czy chemioterapia + anty-PD-L1; korzyści są niezależne od ekspresji PD-L1; strategia ta ma solidne biologiczne uzasadnienie; profil bezpieczeństwa jest dobrze poznany i możliwy do opanowania. To ważny krok w kierunku personalizacji leczenia, a także realna odpowiedź na niezaspokojoną dotąd potrzebę medyczną.
I jeszcze jedno. Pacjenci często myślą, że „za Odrą” leczenie jest lepsze, tymczasem w raku płuca mamy dziś w Polsce dostęp do praktycznie wszystkich kluczowych terapii. Środowisko onkologiczne bardzo dba o to, aby program lekowy był aktualizowany i obejmował także terapie dedykowane małym grupom pacjentów. Dzięki temu widzimy dziś chorych w doskonałej formie wiele lat po rozpoznaniu rozsianej choroby, co jeszcze kilka lat temu było nie do pomyślenia.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Artykuł Hard-to-treat – niezaspokojona potrzeba medyczna? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rak dróg żółciowych jest rozpoznawany u ok. 1000-1400 Polaków rocznie, więc to nowotwór rzadki. Najczęściej, ze względu na niespecyficzne objawy, wykrywa się go dopiero w zaawansowanych stadiach. Te późne rozpoznania wynikają stąd, że daje on bardzo niespecyficzne objawy, które mogą wskazywać na wiele innych schorzeń – mówi dr n. med. Joanna Streb, konsultant wojewódzki w Małopolsce w dziedzinie onkologii, specjalistka onkologii klinicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Mimo że coraz więcej wiemy na temat nowotworów, to wciąż są takie, o których nigdy nie słyszeliśmy albo mało i sporadycznie. To nowotwory, o których nawet sami chorzy wiedzą niewiele, a dotyczy to również, niestety, także i lekarzy. Jednym z takich nowotworów jest rak dróg żółciowych. Co o nim wiemy? Dlaczego tak trudno go rozpoznać?

Ten rzadki nowotwór, rak dróg żółciowych – cholangiocarcinoma – jest rozpoznawany u ok. 1000-1400 Polaków rocznie, więc to nowotwór rzadki. Najczęściej, ze względu na niespecyficzne objawy, wykrywa się go dopiero w zaawansowanych stadiach. Dotyczy to 70-80 proc. chorych, a niektóre dane mówią nawet o 90 proc. Te późne rozpoznania wynikają stąd, że daje on bardzo niespecyficzne objawy, które mogą wskazywać na wiele innych schorzeń.

Jedna z pacjentek najpierw przez dłuższy czas czuła się zmęczona, co wiązała z przepracowaniem, potem zaczęła odczuwać bóle kręgosłupa, co wiązała z pracą przy komputerze i złym materacem do spania. Ale kiedy nawet zmiana materaca nie pomagała, a do tych objawów dołączyły bóle z prawej strony brzucha, udała się do lekarza. Jednak dopiero kolejne wizyty u kolejnych specjalistów pokazały, że to rak dróg żółciowych, już mocno zaawansowany…

Tak to właśnie może wyglądać. Objawy, które mogą wskazywać na ten rodzaj nowotworu, jak żółtaczka cholestatyczna, ciemny mocz, jasny stolec, świąd skóry, wyczuwalny opór w prawym nadbrzuszu, anemia, pojawiają się w zawansowanych stadiach. Kobiety chorują na raka dróg żółciowych częściej niż mężczyźni. Większość zachorowań występuje po 40. roku życia, z czego ponad 85 proc. dotyczy osób, które ukończyły 60 lat. Jednak coraz częściej chorują młodzi ludzie. Dlaczego? Tego jeszcze nie wiemy. Zbyt mało wiemy o przyczynach tego nowotworu. Zaobserwowano, że może do niego prowadzić przewlekła kamica dróg żółciowych, przewlekłe stany zapalne, polipy. Ryzyko zachorowania zwiększa otyłość, zakażenia wątroby typu B i C, palenie papierosów, alkohol. Coraz częściej bierze się pod uwagę również czynniki genetyczne.

Chciałabym też zwrócić uwagę, że trudności z diagnostyką wynikają ponadto z trudności pobrania materiału do badań histopatologicznych. Rak dróg żółciowych to nie jest jeden nowotwór, on może mieć różne lokalizacje, tak więc w gruncie rzeczy mamy do czynienia z kilkoma nowotworami dróg żółciowych – wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych, rakiem zewnątrzwątrobowym, rakiem pęcherzyka żółciowego czy rakiem brodawki Vattera. Wcale nie musi tworzyć się guz, widoczny w badaniach klinicznych, ale może on np. oplatać drogi żółciowe. Nowotwór tworzy się w nabłonku wyściełającym światło dróg żółciowych, które służą do odprowadzania żółci z wątroby do dwunastnicy, ale może też rozwijać się wyłącznie w nabłonku pęcherzyka żółciowego, który jest zbiornikiem żółci wydzielanej przez wątrobę.

Jakie mamy opcje terapeutyczne w tym nowotworze?

Najlepszą opcję stanowiłaby radykalna operacja, a potem leczenie uzupełniające. I tu pojawia się kolejna trudność, gdyż operacja jest możliwa tylko wówczas, gdy rak jest w stadium zawansowania miejscowego. A ponieważ nowotwór ten jest najczęściej rozpoznawany w późnych stadiach, to radykalna operacja staje się niemożliwa do przeprowadzenia. Zresztą, nawet w tych przypadkach, kiedy została przeprowadzona, rokowania są złe, a odsetek nawrotów wysoki. U pacjentów, u których wykonano radykalną operację, 5-letnie przeżycia notuje się u ok. 15-30 proc. pacjentów. U chorych w stanie nieoperacyjnym przeżycia roczne wynoszą zaledwie kilka procent.

Przez ostatnich dziesięć lat mieliśmy bardzo ograniczone możliwości leczenia raka dróg żółciowych. Głównie była to mało skuteczna, obciążająca chemioterapia, leczenie paliatywne. Radykalna operacja to dotychczas najskuteczniejsza metoda leczenia tego nowotworu. Jednak większość pacjentów zmaga się z chorobą nieoperacyjną.

Ale to się zmieniło, wraz z pojawieniem się nowej terapii, pierwszej po dziesięciu latach. Mamy już pierwszy promyk nadziei…

To prawda; szansa, na którą czekali i pacjenci, i my, lekarze. O ile w przypadku zakwalifikowania choroby jako nieoperacyjnej, do końca 2022 roku za standard leczenia uznawana była chemioterapia, charakteryzująca się ograniczoną skutecznością, obecnie widzimy wreszcie promyk nadziei dla pacjentów z nieoperacyjnym rakiem dróg żółciowych. To leczenie skojarzone, będące połączeniem immunoterapii z chemioterapią, a konkretnie durwalumabu z gemcytabiną i cisplatyną. Takie leczenie nie tylko poprawia jakość życia chorych, ale również daje im szansę na dłuższe przeżycie.

W badaniu TOPAZ-1 wykazano, ze durwalumab w skojarzeniu z dotychczas stosowana chemioterapią, w stosunku do standardowej chemioterapii opartej na gemcytabinie z cisplatyną, zmniejsza ryzyko zgonu o ok. 20 proc., a mediana czasu wolnego od progresji jest wyższa o ok. 7 miesięcy. Dzięki nowemu schematowi trzy razy więcej chorych przeżywa rok bez progresji, a dwa razy więcej przeżywa dwa lata od momentu rozpoznania przy jednoczesnej poprawie jakości życia.

Dziś zarówno światowe, jak i europejskie wytyczne (NCCN, ESMO) wskazują jednoznacznie na stosowanie immunoterapii w skojarzeniu z chemioterapią jako najbardziej preferowaną opcję w terapii raka dróg żółciowych.

Niestety w Polsce ta możliwość jest jeszcze niedostępna… W dodatku polscy chorzy są w swojej chorobie osamotnieni, zagubieni. Jak powinno wyglądać optymalne leczenie raka dróg żółciowych?

Rzadkość występowania tego nowotworu i niewystarczająca ilość rzetelnych informacji powoduje, że chorzy czują się w swojej chorobie zagubieni, osamotnieni. Nawet na szpitalnym korytarzu niełatwo spotkać im kogoś, kto także choruje na raka dróg żółciowych. Nie mają z kim podzielić się lękami i przemyśleniami, które tylko inni pacjenci są w stanie zrozumieć. Nie mają wsparcia, bo nie wiedzą, gdzie go szukać, a lekarz nie zawsze ma czas i możliwości, żeby ich właściwie pokierować. I to powinno się jak najszybciej zmienić, do czego mogą się przyczynić takie kampanie jak „Uwaga na drogi żółciowe”. A niezależnie od tego chorzy powinni mieć dostęp do nowoczesnych terapii. Tym bardziej, że to, co dziś jest taką przełomową terapią, już niebawem może być standardem, bo trwają badania nad kolejnymi lekami.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Dr n. med. Joanna Streb: Trudny do zdiagnozowania, trudny w leczeniu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W zaawansowanym stadium raka drobnokomórkowego mamy do dyspozycji świetne połączenia chemio- i immunoterapii. To chemioterapia oparta na pochodnych platyny oraz immunoterapia: obecnie jest to atezo­lizumab, a być może wkrótce będzie również dostępny durwalumab, który może być podawany nie tylko z kar­boplatyną, ale również z cisplatyną. Poszerzy to tym sa­mym możliwości personalizacji leczenia chorych na DRP ? mówi dr n. med. Izabela Chmielewska z Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii UM w Lublinie.

Co wyróżnia drobnokomórkowego raka płuca i jakie są największe wyzwania, jeśli chodzi o diagnostykę chorych z tym nowotworem?

Rak drobnokomórkowy jest najcięższą postacią raka płu­ca, ponieważ to choroba bardzo agresywna, często daje przerzuty i szybko doprowadza do pogorszenia stanu sprawności pacjenta. Pacjenci z rakiem drobnokomórko­wym trafiają do nas zazwyczaj w gorszym stanie, często z wyniszczeniem nowotworowym, silnymi dolegliwościa­mi bólowymi i przerzutami odległymi najczęściej w mó­zgu, kościach, wątrobie, nadnerczach. 80 proc. chorych trafia do nas w momencie choroby rozsianej, przerzutowej, kiedy radykalne leczenie w postaci chemioradiote­rapii jest niemożliwe do zastosowania i pozostaje nam leczenie paliatywne. Problemem jest gwałtowny postęp choroby, który często uniemożliwia skuteczne leczenie. Dlatego diagnostyka powinna być szybka. Musimy mieć jednak wykonane badania obrazowe, czyli tomografię komputerową, i badanie histopatologiczne. Pobranie materiału do badania histopatologicznego najczęściej wykonujemy za pomocą bronchoskopii z zastosowaniem wewnątrzoskrzelowego USG.

Jak długo maksymalnie powinna trwać diagnostyka?

Na szczęście od niedawna lekarze rodzinni mają już możliwość zlecania tomografii komputerowej w sytu­acji podejrzenia choroby nowotworowej płuc. To bar­dzo dobra decyzja, która przyspieszy postawienie dia­gnozy. Oczekiwanie na tomografię komputerową często było wydłużone z powodu kolejek do lekarza specjalisty, gdyż tylko on mógł zlecić to badanie. Teraz pacjent po wykonaniu tomografii od razu trafi do lekarza specjalisty i ścieżka zdecydowanie się skraca.

Czas od momentu pobrania wycinków do rozpoczę­cia leczenia nie powinien być dłuższy niż 28 dni. Nieste­ty, zdarza się, że na badanie histopatologiczne czeka­my miesiąc, ponieważ histopatologów i patomorfologów brakuje. Obłożenie pracą wydłuża czas oczekiwania na wyniki.

Co można zrobić, aby zmienić ?ścieżkę? pacjenta, by przełożyło się to na poprawę wyników leczenia?

Gdy do lekarza POZ przychodzi pacjent, który ma w wy­wiadzie palenie papierosów i takie objawy jak uporczy­wy kaszel, krwioplucie, chudnięcie, utrata apetytu, lekarz powinien zlecić tomografię komputerową. Również pa­cjenci nie powinni zwlekać ze zgłoszeniem się do lekarza.

I druga rzecz: pacjent z nieprawidłowym wynikiem TK powinien być od razu kierowany do ośrodka, który może dalej poprowadzić diagnostykę. Pamiętajmy, że w przypadku podejrzenia choroby nowotworowej pa­cjent nie powinien trafić do onkologa, tylko do pulmo­nologa lub torakochirurga, który pobierze materiał do badania. Onkolog, aby rozpocząć leczenie, musi mieć potwierdzenie choroby nowotworowej w badaniu histopatologicznym.

W większości przypadków diagnoza raka drobnokomórkowego pada już w momencie rozsiewu choroby, kiedy nie jest możliwe leczenie radykalne. W pierwszej linii obecnie jest już dostępna immunoterapia. Jakie jest jej miejsce w leczeniu?

W zaawansowanym stadium raka drobnokomórkowego, w stopniu czwartym bądź w stadium choroby rozległej, kiedy nie możemy zastosować chemioradioterapii, czyli nie możemy naświetlić pacjenta, aby zmniejszyć rozmiar guza, mamy do dyspozycji świetne połączenia chemio-i immunoterapii. To chemioterapia oparta na pochod­nych platyny oraz immunoterapia: obecnie jest to atezo­lizumab, a być może wkrótce będzie również dostępny durwalumab, który może być podawany nie tylko z kar­boplatyną, ale również z cisplatyną. Poszerzy to tym sa­mym możliwości personalizacji leczenia chorych na DRP. Jest to leczenie zarezerwowane dla pacjentów w bardzo dobrym stopniu sprawności (stopnień sprawności 0 lub 1 w klasyfikacji 5-stopniowej) i nie mają przeciwwskazań do immunoterapii. Mamy szansę na zastosowanie lecze­nia, które przynajmniej o dwa miesiące wydłuża życie pa­cjentów z tą ciężką postacią choroby.

Zastosowanie immunochemioterapii jest oparte na wy­nikach dwóch badań: IMpower133 i CASPIAN. W obydwu wykazywano skuteczność immunochemioterapii: w bada­niu IMpower133 z atezolizumabem, a w badaniu CASPIAN z durwalumabem. Pacjenci otrzymują leczenie skojarzo­ne trzema lekami przez cztery cykle, co stanowi około trzy miesiące leczenia skojarzonego. Następnie immunotera­pia jest podawana podtrzymująco do czasu progresji cho­roby: dopóki pacjent odnosi korzyść z leczenia otrzymuje atezolizumab bądź durwalumab (który być może wkrótce będzie również w Polsce refundowany).

Jakich efektów można spodziewać się dzięki leczeniu durwalumabem?

Badania IMpower 133 i CASPIAN były bardzo podobnie skonstruowane; jedyną różnicą był wybór chemiotera­pii. W przypadku połączenia z durwalumabem to lekarz decydował, jaki schemat chemioterapii wybrać: czy po­winna być to cisplatyna czy karboplatyna; większość le­karzy wybierała karboplatynę. W przypadku durwalumabu i badania CASPIAN mamy już obserwacje trzy­letnie. Widzimy w nich, że po trzech latach stosowa­nia immunochemioterapii żyje prawie trzykrotnie więcej pacjentów niż tych, którzy otrzymali wyłącznie chemio­terapię.

Zastosowanie immunoterapii to pierwszy przełom w leczeniu pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca?

Tak, jest to przełom. Wcześniej wszystkie prowadzone badania nie przynosiły żadnego efektu, kończyły się wy­nikami negatywnymi. Jest to pierwsze leczenie, które tak naprawdę stało się już standardem. W amerykańskich europejskich zaleceniach jest ono rekomendowane w pierwszej linii. Również polskie zalecenia jednoznacz­nie mówią, że tak powinniśmy leczyć pacjentów.

Wspominała Pani, że w przypadku zastosowania durwalumabu lekarze mieli możliwość wyboru chemioterapii (cisplatyna lub karboplatyna). Czy ten wybór miał znaczenie dla pacjentów?

Zgodnie ze wskazaniami, durwalumab można podawać zarówno z karboplatyną, jak z cisplatyną, co daje możli­wość personalizacji leczenia. Te dwa chemioterapeutyki mają w zasadzie podobną skuteczność, natomiast mogą mieć różne powikłania. Jeśli chodzi o karboplatynę, to po­woduje ona więcej powikłań w postaci małopłytkowości, natomiast cisplatyna może częściej powodować nudno­ści, wymioty, neuropatię czy toksyczność nefrologiczną. Karboplatyna wymaga także mniejszej ilości podawa­nia płynów, co jest dobrym wyborem w przypadku pa­cjentów obciążonych kardiologicznie, których nie należy przewadniać. Wybór należy dostosować do pacjenta; le­karz będzie miał dowolność ? to duża zaleta.

Czy w przypadku chorych na drobnokomórkowego raka płuca mamy czynniki prognostyczne/ predykcyjne?

Nie wykazano, żeby którykolwiek z czynników predyk­cyjnych, takich jak PD-L1 czy TMB (obciążenie mutacyj­ne), wpływał na skuteczność leczenia. Nie oznaczamy tych czynników w przypadku raka drobnokomórkowego. Na razie nie wiemy nic na temat grup pacjentów, którzy szczególnie skorzystaliby z dodania immunoterapii.

Jak w takim razie kwalifikuje się chorych do immunoterapii?

Jeśli pacjent jest w dobrym stanie sprawności, nie ma przeciwskazań do zastosowania immunoterapii, to jest kandydatem do leczenia skojarzonego z immunotera­pią. Jeżeli występują u niego choroby autoimmunologicz­ne (zwłaszcza dotyczące układu nerwowego), przerzuty do centralnego układu nerwowego, pacjent jest w złym stopniu sprawności, to wówczas nie ma możliwości za­stosowania immunoterapii, ponieważ nie przyniosłaby ona korzyści. Takiego chorego leczymy w sposób zacho­wawczy: karboplatyną i etopozydem w standardowym schemacie.

Jakie są Pani doświadczenia: czy rzeczywiście widać u pacjentów wydłużenie życia?

Mamy pacjentów, u których stosujemy chemioimmuno­terapię już ponad rok; widzimy, że to leczenie jest sku­teczne, choć oczywiście nie u wszystkich, bo jest to no­wotwór bardzo złośliwy: po trzech latach żyje zaledwie 15 proc. chorych, którzy rozpoczęli leczenie. Natomiast cały czas jest to grupa dużo większa niż pacjentów, któ­rzy pozostają w obserwacji po zastosowaniu samej che­mioterapii.

W jaki sposób będzie można różnicować pacjentów do terapii, jeśli chodzi o atezolizumab i durwalumab?

Te dwa leki mają bardzo podobny mechanizm działania. Będziemy mieć podobną sytuację jak w drugiej linii nie­drobnokomórkowego raka płuca, gdzie mamy do dyspozycji atezolizumab i niwolumab. Mamy doświadczenia zarówno w stosowaniu atezolizumabu jak durwalumabu, który już podajemy w leczeniu konsolidującym u pacjen­tów w trzecim stopniu raka niedrobnokomórkowego po chemioradioterapii. Wiemy, jakie mogą być powikłania obu leków, są one dosyć podobne, również ich skutecz­ność jest podobna. Myślę, że poszerzy się wachlarz le­ków, zgodnie ze standardami światowymi. Lekarz będzie dostosowywał leczenie do pacjenta.

Wspomniała Pani, że działania niepożądane są już dobrze znane, a czy znają je również lekarze rodzinni, czy mają wiedzę, że dany objaw może być działaniem niepożądanym immunoterapii?

Immunoterapia jest coraz powszechniej stosowana; my­ślę, że lekarze rodzinni, także specjaliści, z którymi współ­pracujemy: endokrynolodzy, gastrolodzy, nefrolodzy, są coraz bardziej świadomi mechanizmów tej terapii. Myślę, że lekarze rodzinni mogą poradzić sobie z powikłaniami, które nie wymagają odstawienia leku i przerwania terapii; np. w przypadku niedoczynności tarczycy czy niewiel­kich powikłań skórnych. Jednak w przypadku immunote­rapii zdarzają się również powikłania zagrażające życiu, jak np. ciężkie zapalenia płuc, zapalenia wątroby, zapale­nie jelit, które wymagają hospitalizacji, najlepiej w ośrod­ku, który ma do czynienia z immunoterapią i wie, że pierwszymi lekami, które należy zastosować, aby odwró­cić zapalenie wywołane immunoterapią, są sterydy i na­leży też zmniejszyć burzę cytokinową wywołaną przez immunoterapię. Dzięki współpracy z lekarzami rodzinny­mi mamy możliwość szybciej wykryć powikłania. Im szyb­ciej to się stanie, w niższym stopniu zaawansowania, tym większa szansa, by zapobiec przerwaniu terapii. Kiedy powikłania są wykryte w stopniu trzecim lub czwartym, często konieczne jest zakończenie leczenia.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł <strong>Dr n. med. Izabela Chmielewska: Chemioimmunoterapia wydłuża życie</strong> pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Nowoczesne terapie należy wprowadzać jak najwcześniej, na etapie choroby niezaawansowanej (durwalumab, ozymertynib) oraz w pierwszej linii leczenia, i tak dopasować je do pacjenta, żeby było ono jak najmniej toksyczne.  Ponadto, nowoczesne leczenie przeciwnowotworowe zakłada ścisłą współpracę zarówno specjalistów z zakresu radiodiagnostyki, jak i lekarzy zajmujących się diagnostyką patomorfologiczną oraz genetyczną. To ścisła współpraca pulmonologa, torakochirurga, onkologa klinicznego i radioterapeuty, ale też, jeśli zajdzie taka potrzeba, specjalistów z innych dziedzin ? mówi dr hab. n. med. Damian Tworek, prof. UM, z kliniki Pulmonologii Ogólnej i Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Mimo że w ostatnich latach pojawiło się wiele nowych metod terapeutycznych w raku płuca, a część z nich jest dostępna również dla polskich pacjentów, ten nowotwór nadal pozostaje liderem w statystykach onkologicznych w naszym kraju. Wciąż jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem, stanowiąc jednocześnie najczęstszą przyczynę zgonów. Z czego to wynika?

Tak jest nie tylko u nas. Rak płuca stanowi jedno z największych wyzwań wśród nowotworów złośliwych także w innych krajach, chociaż w Polsce jest ono faktycznie dużo większe. Składa się na to wiele przyczyn. Rak płuca jest podstępną chorobą, późno dającą objawy, które dodatkowo mogą być bagatelizowane, przez co najczęściej jest rozpoznawany w stadiach zaawansowanych. Dodatkowo w ostatnim czasie na diagnostykę i leczenie wielu chorób, w tym i raka płuca, miała wpływ pandemia SARS-CoV-2, która spowodowała utrudnienia w dostępie do usług medycznych, choć, jak pokazuje przykład oddziału, na którym pracuję, w dużym stopniu była to sprawa bardziej organizacyjna. Mój oddział w zasadzie przez cały okres trwania pandemii pracował w normalnym trybie, przyjmowanie chorych wstrzymaliśmy jedynie na dwa tygodnie, na samym początku pandemii, kiedy trafił do nas pacjent, jak się okazało, z dodatnim wynikiem testu w kierunku zakażenia wirusem SARS-CoV-2, i nie były jeszcze wówczas ustalone ścieżki postępowania w takiej sytuacji.

Nowotwory płuca w ogromnej większości są tytoniozależne, tymczasem palacze wcale się tym zagrożeniem nie przejmują. A kiedy pojawiają się objawy mogące wskazywać na raka, zwłaszcza kaszel, uważają, że to typowy ?kaszel palacza? i palą nadal, do momentu, aż dołączają inne, bardziej nasilone sygnały. Skuteczniejsza edukacja w tym zakresie, ale też bardziej wyczulone spojrzenie lekarza pierwszego kontaktu, zapewne korzystnie wpłynęłoby na przyspieszenie diagnostyki.

Oczywiście. Jednak jeśli chodzi o papierosy, to tu mamy do czynienia z wieloma fałszywymi mitami. Jednym z nich jest przekonanie, że po rzuceniu nałogu zaczyna się tyć. Tymczasem na wadze przybiera ok. 30% rzucających palenie. Wystarczy jednak zmiana stylu życia, więcej aktywności fizycznej, żeby do tego nie doszło. Natomiast u ok. 30% palaczy masa ciała pozostaje bez zmian, a 30% może ją nawet tracić. Jeszcze groźniejsze jest przekonanie niektórych palaczy tytoniu, że jak przestaną palić, to ?rak dostanie tlenu i urośnie?, co oczywiście jest nieprawdą.

Ja podczas każdej wizyty zachęcam do rzucenia nałogu, nie strasząc, ale przedstawiając możliwe konsekwencje uzależnienia.

Późne rozpoznania raka płuca wynikają jednak nie tylko z tego powodu, że pacjent późno się zgłasza do lekarza, ale również stąd, że dostęp do diagnostyki, zwłaszcza tej nowoczesnej, jest utrudniony. Co prawda na podstawowe badania już się nie czeka, ale np. na tomografię komputerową tak.

Jednak widać zmiany na lepsze. Na badanie tomograficzne z kontrastem jeszcze nie tak dawno istotnie trzeba było długo czekać, całymi miesiącami. Teraz nawet już nie jestem zaskoczony, kiedy pacjent, który dostał skierowanie na takie badanie, wraca z wynikiem już ciągu jednego-dwóch tygodni. Prawdopodobnie jeszcze nie wszędzie tak jest, ale generalnie widać poprawę w tym zakresie.

Jednym z badań diagnostycznych przydatnych w diagnostyce raka płuca jest bronchoskopia. Czy tu również mamy do czynienia z postępem technologicznym?

Jak najbardziej. Dziś dysponujemy nowoczesnymi bronchoskopami i nowoczesnymi narzędziami bronchoskopowymi. Bronchoskopia fluorescencyjna, wirtualna, bronchonawigacja to tylko niektóre z najnowszych osiągnięć w tej dziedzinie, stanowiące kolejny etap w diagnostyce chorób płuc, zwłaszcza nowotworów. Nie można zapominać o szerokim dostępie do badania EBUS, które stało się podstawową metodą oceny obecności przerzutów nowotworowych w węzłach chłonnych śródpiersia, zastępując mediastinoskopię. Problemem jest nie dostępność badań endoskopowych, ale zbyt mała liczba patomorfologów, co wpływa na czas oczekiwania na wynik oceny histopatologicznej. Nie wszystkie ośrodki mają u siebie pracownie patomorfologii, a przekazywanie pobranych materiałów dwa czy nawet raz w tygodniu negatywnie wpływa na ich jakość, co jest szczególnie ważne w przypadku raka płuca. Zdarza się więc, że badanie trzeba powtarzać. A przecież, niezależnie od tego, jakimi badaniami obrazowymi dysponujemy, to badania cytologiczne i histopatologiczne są kluczowe dla postawienia ostatecznego rozpoznania.

Coraz większe znaczenie w diagnostyce raka płuca ma diagnostyka molekularna, umożliwiająca wprowadzanie nowoczesnych terapii do programów lekowych. Jednak, jak pokazuje ?Raport Raka Płuca ? 2021. Rekomendacje zmian?, u zaledwie mniej niż 10% pacjentów zakwalifikowanych do leczenia w pierwszej linii przeprowadzana jest diagnostyka molekularna. W praktyce oznacza to, że ok. 13 500 pacjentów leczonych jest mniej skuteczną i bardziej toksyczną chemioterapią.

Diagnostyka molekularna oraz terapie celowane i immunoterapia znacząco mogą zmieniać rokowania chorych na raka płuca, wydłużając czas przeżycia, zmniejszając czas do progresji choroby. To oczywiste. I chociaż w ciągu ostatnich kilku lat poprawił się dostęp naszych chorych do nowoczesnej diagnostyki i terapii ukierunkowanych molekularnie oraz immunoterapii, to niestety nadal jest on ograniczony i zróżnicowany regionalnie. Problemem jest niedofinansowanie procedur diagnostycznych i leczniczych, np. jednoczesnych badań molekularnych metodą NGS oraz badań immunohistochemicznych, kwalifikujących do leczenia inhibitorami kinazy ALK, ROS1 i anty-PD1 i anty-PD-L1. Nawet najlepsza terapia jest nieskuteczna, kiedy nie możemy jej zastosować, gdyż np. pogorszył się stan ogólny pacjenta, zanim zakończono diagnostykę molekularną i oznaczenia poziomu ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych.

W leczeniu nowotworów złośliwych bardzo ważne jest przyjęcie już na samym początku odpowiedniego schematu. Jak powinien wyglądać taki optymalny schemat w przypadku raka płuca?

Schematy zależą oczywiście od typu histologicznego raka i jego zaawansowania. We wczesnych stadiach, zawsze, kiedy to możliwe, należy podjąć próbę leczenia radykalnego ? zabieg operacyjny lub radykalną radioterapię. W przypadkach miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego raka płuca skuteczna jest jednoczesna radiochemioterapia uzupełniona 12-miesięcznym leczeniem konsolidującym z użyciem immunoterapii ? przeciwciała anty-PD-L1 durwalumabu. U chorych z miejscowo zaawansowanym niepłaskonabłonkowym (gruczołowym czy wielkokomórkowym) lub tzw. NOS (not other specified) rakiem płuca, którzy nie mogą być leczeni chirurgicznie, radioterapią lub chemioterapią, należy wykonać badanie molekularne w kierunku mutacji w genie EGFR, rearanżacji ALK i ROS1, w celu kwalifikacji do terapii celowanej.

W przypadku stadium rozsianego konieczne jest wykonanie oznaczenia ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych, aby umożliwić kwalifikację pacjenta do immunoterapii lub chemioimmunoterapii w pierwszej linii leczenia. W przypadku raka płaskonabłonkowego nie wykonujemy badań molekularnych. W razie rozpoznania raka niepłaskonabłonkowego lub NOS, konieczne jest wcześniejsze wykonanie wspomnianych badań molekularnych ? dodatni wynik kwalifikuje do leczenia celowanego, dyskwalifikując jednocześnie z immunoterapii.

Niezależnie od tego najważniejsze jest, aby nowoczesne terapie wprowadzać jak najwcześniej, na etapie choroby niezaawansowanej (durwalumab, ozymertynib) oraz w pierwszej linii leczenia, i tak dopasować je do pacjenta, żeby było ono jak najmniej toksyczne. Wciąż niestety zdarza się, że chorzy na raka płuca otrzymują chemioterapię bez próby kwalifikacji do nowoczesnych form leczenia. Wraz z dostępem do nowych rodzajów leków ukierunkowanych molekularnie, konieczne będzie wykonywanie większej liczby badań genetycznych, co spowoduje wzrost znaczenia techniki NGS.

Jak widzi Pan przyszłość leczenia chorych na miejscowo zaawansowanego raka płuca?

Wspomniałem wcześniej o jednoczesnej radiochemioterapii u chorych na miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego raka płuca. Takie postępowanie jest skuteczniejsze od sekwencyjnej chemioterapii. Dodatkowo po takiej terapii możliwe jest zastosowanie durwalumabu w tzw. leczeniu konsolidacyjnym, co znacząco poprawia rokowanie w tej grupie chorych. Niestety wciąż istnieje obawa przed stosowaniem jednoczesnej radiochemioterapii z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Dlatego tak ważna jest współpraca lekarzy różnych specjalności w ramach zespołów wielodyscyplinarnych przy kwalifikowaniu chorych do terapii. Warto też wspomnieć o bardzo dobrych wynikach badań klinicznych z udziałem chorych na raka gruczołowego z mutacją aktywującą w genie EGFR, u których zastosowano leczenie uzupełniające inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR III generacji ozymertynibem po zabiegu operacyjnym. Takie postępowanie znacząco zmniejsza ryzyko zawrotu choroby. Miejmy nadzieję, że ten sposób terapii będzie wkrótce dostępny również dla polskich pacjentów.

Jaki powinien być optymalny model współpracy lekarzy zajmujących się chorym na raka płuca?

Nowoczesne leczenie przeciwnowotworowe zakłada kompleksowe postępowanie, czyli ścisłą współpracę zarówno specjalistów z zakresu radiodiagnostyki, jak i lekarzy zajmujących się diagnostyką patomorfologiczną oraz genetyczną. To ścisła współpraca pulmonologa, torakochirurga, onkologa klinicznego i radioterapeuty, ale też, jeśli zajdzie taka potrzeba, specjalistów z innych dziedzin.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Dr hab. n. med. Damian Tworek, prof. UM: Postęp w leczeniu raka płuca jest uwarunkowany wczesną  diagnostyką i współpracą wielu specjalistów pochodzi z serwisu Świat Lekarza.