Z prof. Krzysztofem Giannopoulosem, lekarzem kierującym Oddziałem Hematologicznym w Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej, kierownikiem Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, rozmawia Katarzyna Pinkosz

W leczeniu szpiczaka pojawiają się wciąż nowe opcje terapeutyczne. Dlaczego jednak jest to tak trudna w leczeniu choroba? Czy są szanse na jej całkowite wyleczenie?

Jak na razie nie, jednak jest coraz więcej możliwości leczenia, co sprawia, że w niektórych grupach pacjentów szpiczak plazmocytowy staje się powoli chorobą przewlekłą. Brak możliwości wyleczenia wynika z charakterystyki tej choroby, która ma przebieg nawrotowy. U niektórych pacjentów po przeszczepieniu szpiku występują bardzo długie okresy bez nawrotu choroby ? nawet powyżej 10 lat. Mimo to pojawiają się nawroty. Dlatego jak na razie uznajemy, że szpiczak jest chorobą, której nie potrafimy wyleczyć. Być może jednak w przyszłości uda się wykorzystać układ odpornościowy, żeby kontrolował chorobę, albo uruchomić mechanizmy genetyczne i wyleczyć szpiczaka.

Obecnie najważniejszym celem leczenia jest dobre kontrolowanie choroby. Składają się na to różne elementy. Pierwszym jest jej wczesne rozpoznawanie. Niestety, diagnostyka szpiczaka plazmocytowego często jest opóźniona ? to poważny problem, z którym zmagają się wszystkie kraje. Powodem jest to, że objawy szpiczaka są niespecyficzne, dlatego pacjenci często przez długi czas pozostają niezdiagnozowani. Badania prowadzone w Wielkiej Brytanii wykazały, że opóźnienie rozpoznania szpiczaka często jest wielomiesięczne. Zdarza się też, że choroba jest rozpoznawana nawet dopiero po kilku latach od pojawienia się pierwszych objawów. To opóźnienie wpływa na sposób leczenia i na rokowanie pacjenta. Gdy rozpoznanie jest stawiane wtedy, gdy chory ma już silną niedokrwistość, niewydolność nerek, hyperkalcemię czy złamanie patologiczne, to niestety jego rokowanie jest bardzo złe. Pacjenci, którym rozpoznanie jest stawiane w takiej sytuacji, mają o połowę mniejszą szansę przeżycia pierwszego roku. Chciałbym to podkreślić, gdyż wielokrotnie mówimy o dostępności do nowych leków, a często mniej skupiamy się na diagnostyce. Czas rozpoznania choroby ma ogromne znaczenie, jeśli chodzi o długość życia.

Nowe leki również bardzo zmieniają rokowanie chorych?

Z roku na rok czas przeżycia chorych na szpiczaka przedłuża się. Najlepsze wyniki dotyczą chorych nowo zdiagnozowanych, leczonych w ramach badań klinicznych, gdzie szacuje się medianę przeżycia na 10 lat. Niestety, odnosi się to głównie do krajów Europy Zachodniej i Stanów Zjednoczonych, gdzie dostępność do leków jest dużo lepsza.

Jak wygląda więc leczenie szpiczaka?

Leczenie szpiczaka jest dość skomplikowane ? stosuje się wiele schematów leczenia. Inne leki podaje się w pierwszej linii leczenia, inne ? gdy choroba nawraca. U pacjentów młodszych dążymy do przeszczepienia szpiku (autologicznego), które daje szansę na dłuższe przeżycie bez wznowy choroby. Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia, otrzymują na początku terapię indukcyjną, zwykle trójlekową. Jest ona oparta na bortezomibie. Następnie dokonuje się autologicznego przeszczepienia.
Jeśli pacjent nie może zostać zakwalifikowany do przeszczepienia szpiku (nie pozwala na to jego stan zdrowia), otrzymuje inny schemat leczenia.

Czas przeżycia pacjentów zależy od możliwości zastosowania u niego różnych schematów terapii?

Szpiczak plazmocytowy jest chorobą, której skuteczność leczenia ściśle zależy od dostępności farmakoterapii. Im więcej leków mamy do dyspozycji, tym częściej możemy leczyć nawroty. Jeśli choroba jest oporna na jeden sposób leczenia, to powinniśmy zastosować inny. Jeżeli ?garnitur? dostępnych leków jest ograniczony, to żonglowanie nimi kończy się dosyć szybko. Tak niestety przedstawia się leczenie w Polsce. Mimo że niedawno na listach refundacyjnych pojawił się jeden z nowych leków ? pomalidomid ? z czego bardzo się cieszymy, to jednak nie wyczerpuje on potrzeb wszystkich chorych.

Obecnie z nowszych generacji leków mamy możliwość stosowania tylko leków immunomodulujących ? lenalidomidu i pomalidomidu ? oraz jednego leku z grupy inhibitorów proteasomu (bortezomibu). Tak więc mamy dostęp tylko do trzech nowszych leków, podczas gdy w innych krajach jest dostępnych kolejnych pięć, a nowe cały czas są badane i rejestrowane. Medycyna rozwija się, zmienia się oblicze leczenia szpiczaka plazmocytowego. Niestety, polscy pacjenci z tych zmian jak na razie nie mają możliwości skorzystać. U chorych, u których nie możemy stosować procedury przeszczepienia szpiku ? a takich jest prawie 75 proc. ? przeżycie jest dalekie od 10 lat, a nawet dalekie od 5 lat. Jest to spowodowane brakiem dostępności nowych leków.

W jaki sposób leki, do których w Polsce pacjent nie ma dostępu, mogłyby zmienić jego rokowanie? Czym różnią się od tych terapii, które już są dostępne?

Są bardzo istotne różnice. Można powiedzieć, że w Polsce dostępność do leków immunomodulujących jest w zasadzie dobra, gdyż możliwe jest ich stosowanie w różnych liniach leczenia. Oczywiście, chcielibyśmy, aby były one dostępne wcześniej, jednak najbardziej palącym problemem jest dostępność do innej grupy leków, które są w zasadzie trzonem terapii ? to inhibitory proteasomu. W Polsce pacjenci mogą być leczeni tylko najstarszym inhibitorem proteasomu ? bortezomibem. Nie ma możliwości zastosowania leków, które były rejestrowane stosunkowo niedawno: karfilzomibu i iksazomibu. Szczególnie zwróciłbym uwagę na karfilzomib, który jest bardzo dobrą opcją terapeutyczną. Był w badaniu klinicznym bezpośrednio porównywany z bortezomibem. Bezpośrednie porównanie tych dwóch leków wykazało, że karfilzomib lepiej hamuje działanie proteasomów i działa również u pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni bortezomibem.

Bardzo ważne jest to, że skuteczność karfilzomibu jest zachowana w kolejnych liniach leczenia. Wiadomo, że najskuteczniejsze jest leczenie w pierwszej linii. Potem pojawia się oporność na leczenie, a w kolejnych liniach skuteczność stosowanych leków staje się coraz mniejsza. Są jednak leki, które zachowują skuteczność, nawet jeśli są stosowane w kolejnych liniach. Największą skuteczność ma karfilzomib. Dlatego to bardzo ważny lek, który powinien być dostępny dla chorych na szpiczaka. Wiemy, że postępowanie refundacyjne jest w Polsce zainicjowane, dotyczy ono stosowania karfilzomibu z lenalidomidem i deksametazonem. To schemat trójlekowy, chociaż trzeba pamiętać, że ten lek jest również stosowany w schematach dwulekowych, które są też skuteczną formą terapeutyczną.

Czy ten lek powoduje wydłużenie życia chorych?

Tak. Mamy już na tyle dojrzałe wyniki badań, że możemy jednoznacznie stwierdzić, że w przypadku stosowania tego leku mówimy już nie tylko o przedłużeniu czasu do progresji choroby, ale też o przedłużeniu całkowitego przeżycia. Dotyczy to obydwu schematów zastosowania tego leku, czyli zarówno w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, jak i w połączeniu tylko ze sterydami. Korzyść ze stosowania karfilzomibu jest ewidentna również u pacjentów wysokiego ryzyka cytogenetycznego, czyli tych, którzy ze względu na niekorzystne zmiany genetyczne gorzej odpowiadają na leczenie, mają częstsze nawroty oraz krótszy czas przeżycia.

Czy to prawda, że dzięki zastosowaniu tego leku będzie można zaproponować przeszczepienie szpiku niektórym pacjentom, którzy do tej pory nie mieli takiej szansy?

Kwalifikację do procedury przeszczepowej proponujemy chorym nie tylko w pierwszej linii leczenia, ale również w przypadku nawrotu choroby u pacjentów w dobrym stanie ogólnym. Najważniejszym klinicznym warunkiem jest brak progresji choroby na aktualną linię leczenia. Dlatego skuteczne schematy terapeutyczne, które doprowadzają do remisji choroby, zwiększają szansę na kwalifikację do transplantacji w nawrocie choroby. Jednym z takich leków niewątpliwie jest karfilzomib.

Jakie są inne możliwości leczenia chorych na szpiczaka i czy wprowadzenie jednego leku do refundacji znacząco poprawi sytuację chorych na szpiczaka w Polsce?

Innym lekiem grupy inhibitorów proteasomów jest iksazomib, podawany doustnie, co jest bardzo wygodne dla pacjenta. Kolejna grupa leków, która obecnie wchodzi do terapii, to przeciwciała monoklonalne: elotuzumab, stosowany w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, oraz daratumumab, w połączeniu zarówno z bortezomibem, jak również z lenalidomidem. Daratumumab też znajduje się w procesie refundacyjnym.
Liczymy na to, że oba leki: karfilzomib i daratumumab będą dostępne dla pacjentów w Polsce. Powinny one być stosowane w nieco innych populacjach chorych. Daratumumab ma największą skuteczność w pierwszej linii leczenia oraz we wczesnych nawrotach choroby; natomiast karfilzomib zachowuje skuteczność w drugim, w trzecim nawrocie, gdzie już widzimy, że skuteczność daratumumabu zmniejsza się. Oba te leki wzajemnie się uzupełniają, być może będzie można z nich obu korzystać w sekwencyjnym leczeniu szpiczaka. Jeśli jednak chodzi o czas całkowitego przeżycia, to najwięcej danych ? jak wspominałem ? dotyczy karfilzomibu.

Artykuł Nowe leki to dłuższe życie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Krzysztofem Jamroziakiem z Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.

Hematoonkolodzy wyróżniają poszczególne profile chorych ze szpiczakiem plazmocytowym (MM), z czego to wynika?

Wyróżniamy dwa profile chorych. Do pierwszej grupy zaliczamy pacjentów kwalifikujących się do podania terapii wysokodawkowej chemii, wspomaganej transplantacją krwiotwórczych komórek macierzystych, pobranych z krwi obwodowej. Do tej grupy zaliczamy osoby do 65.-70. roku życia. Są to chorzy (ok. 40 proc. pacjentów) najczęściej w lepszym stanie ogólnym, nieobciążeni ciężkimi chorobami towarzyszącymi. Natomiast drugą grupę stanowią osoby starsze > 65.-70. roku życia, ale również młodsi z innymi poważnymi chorobami, co stanowi w sumie ok. 60 proc. pacjentów z rozpoznaniem szpiczaka. Generalnie chorych można więc podzielić na tych kwalifikujących i niekwalifikujących się do przeszczepienia autologicznego.

Jakie są możliwości leczenia tego nowotworu krwi, dlaczego sprawdza się system trójlekowy?

Możliwości mamy obecnie wiele. Jest to nowotwór, dla którego w ostatnich dwóch latach zarejestrowano najwięcej, bo aż sześć nowych leków przeciwnowotworowych. Jednak te najnowsze leki są bardzo drogie i u nas dotychczas nierefundowane.

System trójlekowy, czyli schemat chemioterapii, w którym równocześnie stosuje się trzy różne leki, został w terapii tej choroby przez lata wypracowany metodą prób i błędów. Okazało się, że takie skojarzenie trzech leków przynosi w tej chorobie największą korzyść przy akceptowalnej toksyczności leczenia. Schematy lekowe mogą być różnie zbudowane, w zależności od wieku i kondycji chorego. Najczęściej w zestawie występuje lek z grupy kortykosteroidów, której przedstawicielem jest deksametazon ? najtańszy składnik tego schematu. Drugi element to zwykle lek z grupy inhibitorów proteasomu. Mamy tutaj trzy leki do wyboru: bortezomib, dostępny w Polsce bez istotnych ograniczeń, i dwa nowe, nierefundowane leki karfilzomib i iksazomib. Trzecim składnikiem jest często lek immunomodulujący. Z tej grupy w Polsce łatwo dostępny jest talidomid, najstarszy, ale też najbardziej toksyczny i najsłabszy z tej grupy leków. Lenalidomid, bardziej aktywny lek z tej grupy, jest refundowany w programie lekowym tylko u pacjentów z nawrotem szpiczaka. Czekamy natomiast na refundację najnowszego leku immunomodulującego ? pomalidomidu. Do najbardziej nowoczesnych leków przeciwszpiczakowych należą przeciwciała monoklonalne, daratumumab i elotuzumab. To nowa grupa leków w tej chorobie, przy czym szczególnie daratumumab jest lekiem bardzo skutecznym.

A czym mają się leczyć pacjenci w III linii leczenia opornego szpiczaka?

No właśnie, można powiedzieć, że w Polsce mamy akceptowalny poziom europejski w zakresie I i II linii leczenia tej choroby. Jednak pacjenci przechodzą w swoim życiu nawet kilkanaście takich etapów terapii. W następnych liniach musimy powtarzać starsze kombinacje leków ? mniej skuteczne. Do leczenia III linii potrzebujemy pilnie refundacji chociaż jednej z nowo zarejestrowanych terapii. Według mojej oceny powinien to być daratumumab, karfilzomib lub pomalidomid, w takiej właśnie kolejności, bo takie są potrzeby hematologów i pacjentów.

Dzisiaj pacjent większość leków na MM przyjmuje w szpitalu, stwarza to problemy logistyczne, rosną koszty hospitalizacji. W Europie są już zarejestrowane, ale w Polsce nierefundowane doustne inhibitory proteasomu. Jakie są ich zalety?

Część starszych leków również mamy w postaci doustnej, jak np. talidomid. Natomiast inhibitory proteasomu podawane są w iniekcjach podskórnych (bortezomib) lub dożylnych (karfilzomib). Niedostępny jest dla nas doustny inhibitor proteasomu iksazomib. Zalety tej formy podania są oczywiste: jest stosunkowo bezpieczna, a pacjent przez większość terapii nie musi przebywać w szpitalu.

Co to znaczy, że ta forma jest bezpieczna?

Przedłużone pobyty w szpitalu, a także każde wkłucie dożylne, czyli przerwanie ciągłości tkanek, wiąże się z ryzykiem infekcji. A jak wiadomo, infekcje stanowią największą przyczynę umieralności przy tej chorobie. Z drugiej strony przy lekach doustnych nie mamy takiej kontroli nad ich przyjmowaniem, jak w przypadku środków dożylnych podawanych w lecznictwie zamkniętym. Wiele badań potwierdza natomiast, że pacjenci nie zawsze stosują się do zaleceń lekarza. Z drugiej strony, w przypadku młodszych, bardziej aktywnych chorych, podania doustne leku i brak częstych hospitalizacji pozwalają łatwiej utrzymać role społeczne i zawodowe, a tym samym zmniejszyć codzienną świadomość choroby.

Czyli która forma podania jest lepsza?

Szpiczak plazmocytowy jest chorobą bardzo zróżnicowaną. Chcielibyśmy dobierać leki zgodnie z profilem pacjenta, dlatego ważne jest, by było ich jak najwięcej. Natomiast jako pacjent wybrałbym leki najskuteczniejsze, a dopiero w drugiej kolejności zastanawiałbym się nad wygodą stosowania. Terapia doustna ma ogromne zalety, ale pod warunkiem, że jest tak samo skuteczna, jak terapia dożylna.

A konkretnie?

Te nowe leki nie miały wielu badań porównawczych między sobą. I dlatego nie zawsze można powiedzieć, który z nich jest silniejszym środkiem.

Dostępne badania porównujące bortezomib, którym leczymy w Polsce, z karfilzomibem podawanym dożylnie pokazały, że karfilzomib jest lekiem silniej działającym. Wyraża się to znaczącym przedłużeniem życia chorych ze szpiczakiem ? a taki efekt stosunkowo rzadko udaje się wykazać w badaniach klinicznych onkologii. Podobnie należy wspomnieć o wysokiej skuteczności iksazomibu. Niedawno wykazano, że leczenie iksazomibem wydłuża czas przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu ze standardem leczenia obecnie stosowanym w Polsce. Ponadto, występuje przy nim mniejsze ryzyko powikłań na skutek neurotoksyczności, czyli polineuropatii, która towarzyszy przyjmowaniu bortezomibu.

Dodatkowo, leki doustne mogą być bardziej wskazane u części chorych, którzy nie mogą dojeżdżać do szpitali. Jednak właśnie ci pacjenci są często najbardziej chorzy i w przypadku leczenia domowego może czasami brakować odpowiedniej kontroli nad ich terapią.

Jak bardzo nowe leki są w stanie wydłużyć życie pacjenta?

Szpiczak jest drugą, po przewlekłej białaczce szpikowej, hematologiczną chorobą nowotworową, w której dokonano bardzo istotnego przełomu w leczeniu. Obecnie pacjenci z rozpoznaniem przewlekłej białaczki szpikowej, jeśli są prawidłowo leczeni, żyją praktycznie tak samo długo, jak ludzie zdrowi. Mogę śmiało powiedzieć, że leczenie szpiczaka staje się obszarem sukcesu medycyny. Jeszcze dwie dekady wcześniej średni czas przeżycia wynosił 2-3 lata, dzisiaj jest przynajmniej dwa razy dłuższy. W onkologii cieszymy się czasami nawet z wydłużenia życia o kilkanaście tygodni, ale przy nowoczesnych lekach przeciwszpiczakowych są to już lata.

Czy ta choroba ma szansę stać się przewlekłą?

Powoli tak się dzieje, ale oczywiście nie jest to jeszcze choroba o takim statusie, jak np. cukrzyca. Nie możemy też mówić przy szpiczaku o wyleczeniach, ale dzięki kolejnym dokładanym liniom terapii, głównie tym nowoczesnym, zdecydowanie przedłużamy życie pacjentów. Te leki na Zachodzie weszły do powszechnego użycia już kilka lat temu i tamtejsze analizy wskazują, że mediana przeżycia będzie jeszcze dłuższa niż obecnie.

Jaki powinien być w przyszłości standard leczenia tego nowotworu?

Oprócz leków immunomodulujących i inhibitorów proteasomu powinny w nim znaleźć miejsce przeciwciała monoklonalne, w tym szczególnie daratumumab. Ich zaletą jest możliwość łączenia z obecnie obowiązującymi schematami leczenia, bez istotnej dodatkowej toksyczności. Wydaje się więc, że w przyszłości schematy czterolekowe z dodatkiem przeciwciała monoklonalnego będą wypierały terapie trójlekowe lub przeciwciało pojawi się w schemacie trójlekowym. To się już dzieje na świecie w kolejnych liniach leczenia. W onkologii powinno być tak, że jeśli lek okazuje się skuteczniejszy od innych, to wypiera ten mniej skuteczny i włączany jest do I linii leczenia. Tam bowiem widzimy potencjalnie największą korzyść do uzyskania.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Nowe leki mogą wydłużyć życie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.