Flozyny jako pierwsze leki okazały się skuteczne u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową lewej komory. Chodzi tylko o to, żeby tę niewydolność rozpoznać i terapię flozynami włączyć jak najwcześniej. Wczesne leczenie może odmieć los pacjentów, zwłaszcza że ich rokowanie jest ogólnie bardzo poważne – mówi prof. dr hab. n. med.  Anna Tomaszuk-Kazberuk, kardiolog, internista z Kliniki Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

W 2023 roku Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne (American Heart Association) po raz pierwszy formalnie zdefiniowało zespół sercowo-nerkowo-metaboliczny. Czym on jest?

Zespół sercowo-nerkowo-metaboliczny dotyczy pacjentów, u których może dochodzić do współistnienia chorób kardiologicznych, przewlekłej choroby nerek, cukrzycy typu 2 oraz otyłości. Zdaniem ekspertów wydzielenie zespołu sercowo-nerkowo-metabolicznego może wspomóc profilaktykę oraz leczenie. Cukrzyca, otyłość, przewlekła choroba nerek oraz choroby serca nakładają się na siebie, współwystępują ze sobą. Ich patofizjologia w wielu punktach jest zbieżna. Pacjenci z rozpoznaną otyłością i cukrzycą typu 2 narażeni są na powikłania ze strony nerek oraz serca. W ogóle można powiedzieć, że osoby, które mają cukrzycę typu 2 lub zespół metaboliczny, z reguły są pacjentami wysokiego ryzyka wystąpienia chorób serca i dużych naczyń. Rzadko ma miejsce sytuacja, żeby taki pacjent był osobą niskiego ryzyka, niewymagającą szczególnej uwagi ze strony lekarza.

Co to wszystko oznacza dla pacjenta z cukrzycą typu 2?

Niedawno ukazał się bardzo ciekawy wskaźnik oceniający ryzyko wystąpienia powikłań ze strony serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 – SCORE2-Diabetes. Sama skala SCORE2 służy temu, aby obliczyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem, hipercholesterolemią, palących papierosy. Natomiast SCORE2-Diabetes to kalkulator dla pacjentów diabetologicznych uwzględniający m.in. czas trwania cukrzycy, filtrację kłębuszkową nerek oraz pomiar hemoglobiny glikowanej – oprócz klasycznych czynników ryzyka takich jak nadciśnienie, palenie papierosów, zaburzenia lipidowe, wiek czy płeć. Ta specjalna skala diabetologiczna jest bardzo przydatna, bo u chorych na cukrzycę ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych bardzo często jest wysokie. U pacjentów diabetologicznych istotne jest także ryzyko wystąpienia powikłań nefrologicznych; cukrzyca stanowi jedną z głównych przyczyn dializ w naszym kraju.

Skala SCORE2-Diabetes to narzędzie dla lekarza?

Tak. Jest prosta w obsłudze, a ocenia trzy rzeczy: (1) 10-letnią śmiertelność z powodu chorób serca (ocenienie procentu ryzyka zgonu na przestrzeni 10 najbliższych lat), (2) ryzyko wystąpienia zawału serca oraz (3) udaru mózgu. Ta skala jest narzędziem w naszych rękach. Jeżeli używamy jej umiejętnie, stanowi dla lekarzy ogromną pomoc. Korzystania z niej można się bardzo szybko nauczyć, aby nie zabierać na wizycie lekarskiej zbyt dużo czasu. Chodzi o to, aby szybko stworzyć „portret” chorego oraz określić potrzebną intensywność leczenia. Np. gdy mamy pacjenta z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, intensywność terapii powinna być wprost proporcjonalna do tego, co pokazuje nam skala.

A jeśli u pacjenta dopiero rozpoznano cukrzycę albo stan przedcukrzycowy, to takie ryzyko już należy oszacować?

Oczywiście, dlatego że cukrzyca jest chorobą, która przez wiele lat może pozostawać nierozpoznana, nie dając oczywistych objawów. Światowe piśmiennictwo potwierdza, że połowa pacjentów, którzy są przyjmowani do oddziałów kardiologicznych z ostrym zawałem serca, ma zaburzenia glikemii – albo cukrzycę typu 2, albo stan przedcukrzycowy. To bardzo poważny problem. A cukrzyca trwająca „w uśpieniu” powoduje poważne szkody.

Jakie są możliwości redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego w cukrzycy?

Możliwości mamy dużo; w diabetologii doszło do przełomu w leczeniu chorych. Mówię o tym z pozycji kardiologa. Szczególnie rewelacyjne są dwie grupy leków wyrównujących poziom glikemii, mogących obniżyć śmiertelność sercową u pacjentów z cukrzycą – flozyny oraz analogi GLP-1. Flozyny przebojem wdarły się do kardiologii, bo choć są przeznaczone dla pacjentów z cukrzycą, to okazało się, że poprawiają rokowanie również u pacjentów z niewydolnością serca, także bez cukrzycy.

Co daje terapia fiozynami?

Flozyny obniżają ryzyko powikłań kardiologicznych i przedłużają życie. Wyniki są rewelacyjne. Obecnie, jeżeli rozpoczynamy leczenie u chorego na cukrzycę, automatycznie myślimy o tym, jakie ten pacjent ma podwyższone ryzyko sercowe. Nie chodzi wyłącznie o to, żeby obniżyć stężenie hemoglobiny glikowanej. Chodzi raczej o to, jaki lek podać pacjentowi, żeby ochronić duże naczynia i serce oraz żeby przedłużyć jego życie. Za flozynami stoi bardzo szerokie piśmiennictwo dotyczące badań randomizowanych oraz rejestrów.

Również analogi GLP-1 skutecznie obniżają glikemię, chronią serce i redukują masę ciała. Nie widzę przeszkód, żeby stosować jednocześnie leki z tych dwóch grup. Co więcej, najnowsze standardy mówią, żeby leczenie nimi łączyć. I pamiętajmy, że nie tylko glikemia ma znaczenie – pacjenta trzeba widzieć jako całość, właściwie dbając o jego zdrowie, w czym również chory ma swój istotny udział, m.in. poprzez rzucenie palenia, właściwe odżywianie czy aktywność fizyczną. Edukacja pacjentów – na to warto poświęcić czas podczas każdej wizyty.

Wracając do fiozyn, wyniki badań EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved oraz EMPULSE wykazały bardzo istotne korzyści kliniczne dotyczące redukcji ryzyka niewydolności serca dla empaglifiozyny. Badania dowiodły, że empaglifiozyna działa również ochraniająco na nerki.

Wspomniane badania przeprowadzono u pacjentów z niewydolnością serca. Wykazano, że empagliflozyna w niewydolności serca działa znakomicie. Flozyny jako pierwsze leki okazały się skuteczne u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową lewej komory. Dotychczas właściwie wszystkie inne leki „poślizgnęły się” na tej trudnej, bardzo zróżnicowanej grupie pacjentów. Dlatego wielkie brawa dla empagliflozyny, ale też w ogóle dla flozyn. W niewydolności serca leki z tej samej grupy są równoważne, jednakowo skuteczne. Chodzi tylko o to, żeby tę niewydolność rozpoznać i terapię flozynami włączyć jak najwcześniej. Wczesne leczenie może odmieć los pacjentów, zwłaszcza że ich rokowanie jest ogólnie bardzo poważne. Pacjenci, którzy byli leczeni w szpitalu z powodu niewydolności serca, mają rokowanie podobne do chorych z nowotworem o znacznej złośliwości. Dlatego jako lekarze musimy wkroczyć bardzo szybko.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Artykuł Prof. Anna Tomaszuk-Kazberuk: Flozyny przebojem wdarły się do kardiologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Dziś możemy powiedzieć, że niewydolność serca można uznać za kolejną epidemię XXI w. Niestety mamy najwyższy w Europie wskaźnik hospitalizacji z po­wodu niewydolności serca. U nas wynosi on 500 hospitalizacji na 100 tys. mieszkańców, podczas gdy średnia europejska to 200-250 na 100 tys. mieszkańców ? mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Ponikowski, dyrektor Instytutu Chorób Serca Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu i Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu.

Liczby mogą przerażać: każdego roku w Polsce z powodu niewydolności serca umiera 140 tys. osób, odpowiada ona za ok. 10% wszystkich zgonów w naszym kraju. Choruje ok. 1,2 mln osób i wiele wskazuje na to, że będzie ich przybywać. Dlaczego?

Problem z pewnością będzie się zwiększał, dlatego już dziś możemy powiedzieć, że nie­wydolność serca można uznać za kolejną epidemię XXI w. A jest to związane przede wszystkim ze starzeniem się społeczeństwa. Choroba ta, choć słuszniej byłoby powiedzieć: zespół chorobowy, dotyczy bowiem głównie osób starszych, po 60.-65. r.ż., najczęściej obarczonych wieloma innymi schorzeniami współistniejącymi. Niewydolność serca z regu­ły stanowi końcowy etap przewlekłych chorób serca, do których prowadzą takie czynniki jak choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, oty­łość, cukrzyca, zaburzenia lipidowe. Najczęst­szą przyczyną w polskiej populacji jest choro­ba wieńcowa.

Paradoksalnie zwiększająca się liczba cho­rych z niewydolnością serca jest związana z? postępem w leczeniu chorób serca. Co­raz skuteczniej ratujemy zawałowców, którzy przeżywają ostrą fazę zawału mięśnia serco­wego, ale u wielu z nich rozwija się potem niewydolność serca.

Jakie są rokowania w niewydolności serca?

Wciąż zdecydowanie niezadowalające. Oczy­wiście zależy to od wielu czynników, spośród których duże znaczenie ma liczba i częstość hospitalizacji z powodu tzw. dekompensa­cji niewydolności serca, czyli stanu, w którym nasilają się objawy niewydolności serca, naj­częściej takie jak duszność, narastające osła­bienie, przyspieszone bicie serca, obrzęki. Im więcej hospitalizacji, zwłaszcza w krótkim czasie, tym większe ryzyko zgonu. Niestety mamy najwyższy w Europie wskaźnik hospitalizacji z powodu niewydolności serca. U nas wynosi on 500 hospitalizacji na 100 tys. mieszkańców, podczas gdy średnia europejska to 200-250 na 100 tys. mieszkańców.

Wielu lekarzy nadal uważa, że jeśli pacjent wyj­dzie ze szpitala po przebytym epizodzie zaostrze­nia, to ryzyko zgonu/ponownej dekompensacji zostało zażegnane. A to nie tak. Właśnie w okre­sie pierwszych 90 dni, a w szczególności pierw­szych kilku tygodni, ryzyko ponownej hospitali­zacji, ale także zgonu, jest największe. I wówczas pacjent powinien być objęty odpowiednim postępowaniem terapeutycznym.

Zapewne nieco inaczej należy traktować chorego ze świeżo rozpoznaną niewydolnością serca, a inaczej tego zdekompensowanego w przebiegu przewlekłej niewydolności serca?

W kontekście rokowania zdecydowanie tak ? pa­cjenci z przewlekłą niewydolnością serca, którzy rozwijają objawy dekompensacji, rokują znacz­nie gorzej. Z drugiej strony, pacjent trafiający do szpitala pierwszy raz wymaga nie tylko ustabili­zowania i opanowania ostrego stanu, co zazwy­czaj trwa kilkanaście godzin, ale także wdrożenia algorytmu diagnostyczno-terapeutycznego jesz­cze przed wypisem. Obejmuje on m.in. zidentyfi­kowanie etiologii niewydolności serca, istotnych chorób towarzyszących, potencjalnie też wy­magających leczenia, wybór optymalnej strate­gii: czy dalsze leczenie ma być tylko farmakologiczne, czy może są wskazania do zastosowania urządzeń wszczepialnych i leczenia kardiochi­rurgicznego.

Jeśli chodzi o rekomendacje dotyczące farmakoterapii w niewydolności serca, to w najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego pojawiło się sporo nowości względem tych z 2016 r.

Istotnie, a zmiany te odnoszą się przede wszyst­kim do pacjentów z upośledzoną i łagodnie ob­niżoną frakcją wyrzutową lewej komory, bo jeśli chodzi o frakcję zachowaną, to tu nadal mamy mniejsze możliwości. Dziś podstawą leczenia chorych z upośledzoną frakcją są cztery grupy le­ków. To leki blokujące układ renina?angiotensy­na ? ACEI albo ARNI (jednak ze wskazaniem na ARNI), beta-adrenolityki, antagonista receptora mineralnokortykoidowego ? MRA oraz nowa gru­pa leków ? inhibitory SGLT-2, czyli flozyny. Waż­ne, żeby pacjent, oczywiście jeśli pozwala na to jego stan kliniczny, wychodząc ze szpitala, miał już podawane te cztery leki, choćby w małych dawkach. Jeśli dołączymy je jak najwcześniej, jeszcze podczas jego pobytu w szpi­talu, osiągniemy lepsze efekty. Dawki docelowe można ustalać później.

Pacjent, będący z reguły w podeszłym wieku (ale tak­że osoby, które się nim opiekują), wychodząc ze szpitala, powinien zostać odpowiednio przeszkolony, wiedzieć, na czym będzie polegała jego terapia, co ma robić w przypadku ewentualne­go narastania objawów: monitorować wagę, otrzymać rekomendacje do leka­rza rodzinnego, który będzie go dalej prowadził. Nasz oddział jest pod tym względem modelowy, pielęgniarki rozmawiają z każdym pacjentem, a w razie wątpliwości do akcji wkracza lekarz.

W rekomendacjach jest mowa o tym, że właśnie flozyny powinny być włą­czane jak najwcześniej, bo są to leki nie tylko skuteczne, bezpieczne, ale i szybko działające. W przypadku empagliflozyny efekty pojawiają się już po 12 dniach od momentu wdrożenia leczenia.

To zadziwiające, że leki, początkowo przeznaczone do leczenia cukrzycy typu 2, okazały się tak skuteczne w obniżaniu ryzyka sercowo-naczyniowego, także u chorych bez cukrzycy. Kolejne badania wykazały, że empagliflozyna i dapagliflozyna są skuteczne nie tylko w przypadku niewydolności serca z upośledzoną frakcją wyrzutową lewej komory.

Korzyści u chorych z frakcją upośledzoną pokazały wy­niki badań DAPOA-HF i EMPEROR-Reduced. W pierw­szym badaniu dapagliflozyna redukowała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z po­wodu niewydolności serca o 26%, a ryzyko hospitaliza­cji o 30%. W badaniu EMPEROR-Reduced empagliflozy­na, dodana do standardowego leczenia, o mniej więcej 25% redukuje ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczy­niowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca z upośledzoną frakcją lewej komory, ze współistnieją­cą cukrzycą i bez niej oraz o mniej więcej 30% redukuje ryzyko wystąpienia pierwszej lub kolejnej hospitalizacji.

Zaś kolejne badanie, EMPEROR-Preserved, pokazało, że empagliflozyna jest skuteczna również w przypadku zachowanej frakcji wyrzutowej.

Tak więc jest skuteczna we wszystkich postaciach niewydolności serca, niezależnie od frakcji wyrzutowej. Czekamy na wyniki badania DELIVEr, z dapagliflozyną.

W badaniach nad zastosowaniem empagliflozyny w niewydolności serca brał udział także ośrodek kierowany przez Pana ? Centrum Chorób Serca Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.

To wieloośrodkowe badanie kliniczne EMPULSE, przeprowadzone przez międzynarodowy zespół ekspertów, w którym znalazła się także Polska, a ja miałem zaszczyt być współprzewodniczącym komitetu sterującego ba­daniami. Badanie obejmowało pacjentów hospitalizo­wanych z powodu dekompensacji niewydolności serca. Okazało się, że empagliflozyna, lek stworzony z myślą o zupełnie innej chorobie, znacząco poprawia zarówno jakość życia, jak i rokowanie chorych z niewydolnością serca. W badaniu wzięli udział chorzy (530 osób), którzy ze względu na nagłe pogorszenie stanu zdrowia wyma­gali pilnego przyjęcia do szpitala. Terapię rozpoczyna­no w czasie hospitalizacji i kontynuowano przez kolej­ne 90 dni.

W najnowszych zaleceniach znalazły się również rekomendacje dotyczące zastosowania żelaza, do czego także przyczyniły się badania prowadzone przez Centrum Chorób Serca Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.

Nasze badania pokazały m.in., że niedobór żelaza, koja­rzony do tej pory z anemią, upośledza funkcje mięśnia sercowego i tolerancję wysiłku. Takie niedobory wystę­pują u co drugiego pacjenta z niewydolnością serca, a w grupie przyjętych do szpitala nawet u 70%. Badanie objęło chorych zdekompensowanych z niedoborem że­laza. Podanie im dożylnie żelaza pokazało, że liczba wie­lokrotnych hospitalizacji w rocznej obserwacji spadła o 30%. To znakomity wynik.

Czy możemy się spodziewać jeszcze skuteczniejszych leków, terapii dla pacjentów z niewydolnością serca, których, jak Pan powiedział, będzie przybywać?

Na horyzoncie są już takie dwa, to zupełnie nowa grupa leków, o innych mechanizmach działania, ukierunkowa­ne na grupę chorych z upośledzoną frakcją wyrzutową, bo tych będzie coraz więcej. Ale zanim staną się dostęp­ne dla polskich pacjentów?

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Piotr Ponikowski: Nowoczesna farmakoterapia szansą dla pacjentów hospitalizowanych z powodu zaostrzenia niewydolności serca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Flozyny to leki wyjątkowe, ponieważ działają w obszarze diabetologii, kardiologii oraz nefrologii. Większość chorych z cukrzycą typu 2 ma również chorobę sercowo-naczyniową, dlatego możemy powiedzieć, że flozyny to leki kardiologiczne, które stosujemy u chorych z cukrzycą. Dodatkowo wpływają korzystnie na samą cukrzycę niezależnie od tego, czy pacjent ma niewydolność serca, czy nie ? mówi prof. Ewa Straburzyńska-Migaj, kierująca pododdziałem niewydolności serca w I Klinice Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Stosunkowo nowa grupa leków, jakimi są flozyny, już okazała się jednym z przełomów w diabetologii. Obecnie zaś wiąże się z nimi ogromne nadzieje także w kardiologii; to jedna z grup leków rekomendowanych w niewydolności serca. Czy dziś flozyny są już lekami bardziej diabetologicznymi, czy kardiologicznymi?

Flozyny to leki, które były pierwotnie badane jako przeciwcukrzycowe. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu wychwytu zwrotnego glukozy w kanalikach nerkowych, co zwiększa jej wydalanie z moczem. Nadmiar glukozy jest usuwany, a to powoduje lepsze wyrównanie cukrzycy. Badania przeprowadzane wśród chorych na cukrzycę leczonych flozynami (empagliflozyną, dapagliflozyną oraz innymi lekami z tej grupy) udowodniły, że mają one wpływ nie tylko na wyrównanie cukrzycy, ale także na zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Cukrzyca, choroba o wieloletnim i powolnym przebiegu, nie jest chorobą łagodną. Powoduje powikłania: głównie sercowo-naczyniowe, będące główną przyczyną zgonów u pacjentów z cukrzycą typu 2. Przez wiele lat leczono ją, zwracając uwagę przede wszystkim na poziom wyrównania stężenia glukozy i zapobieganie tak zwanym powikłaniom mikronaczyniowym: retinopatii, nefropatii czy neuropatii cukrzycowej. W ostatnich latach natomiast zwraca się coraz większą uwagę na to, aby leki stosowane w cukrzycy wpływały również korzystnie na profil sercowo-naczyniowy, a przynajmniej by nie powodowały pogorszenia w tym zakresie. Flozyny okazały się jednymi z pierwszych leków przeciwcukrzycowych, co do których wykazano korzystny efekt ? zmniejszenie ryzyka niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Najbardziej zaskakującym efektem, który nie był uwzględniany w pierwszoplanowej analizie, okazał się ich bardzo korzystny wpływ w odniesieniu do ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca u chorych na cukrzycę. Spowodowało to ogromne zainteresowanie flozynami kardiologów. Dodatkowo liczne badania doprowadziły do pojawienia się teorii, że zastosowanie tych leków u chorych z niewydolnością serca (niezależnie od występowania cukrzycy) może okazać się korzystne.

Jaki jest mechanizm działania flozyn?

Podstawowy mechanizm polega na hamowaniu kotransportera sodowo-glukozowego w nerce, co powoduje zwiększone wydalanie sodu i cukru oraz tzw. cukromocz. Okazuje się jednak, że kotransportery znajdują się także w innych narządach. Fakt, że usuwany jest nadmiar glukozy, wiąże się też z tym, że leki te mają działanie moczopędne, tak więc jest usuwany także nadmiar wody i sodu. Powoduje to poprawę hemodynamiki, zmniejszenie obciążenia serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Flozyny sprzyjają również zmniejszeniu masy ciała. Ponadto, poprzez zmniejszenie obciążenia serca i bezpośredni wpływ na jego metabolizm, poprawiają jego wydolność oraz powodują zmniejszenie ryzyka arytmii. Poprawiają także funkcjonowanie śródbłonka naczyń krwionośnych. Cały szereg opisanych wyżej mechanizmów nadal jest badany i wiele jeszcze o tych lekach nie wiemy.

To wszystko spowodowało, że zaczęto doszukiwać się pewnych podobieństw w patomechanizmach cukrzycy oraz niewydolności serca. Działania sodo- i moczopędne mogą mieć również korzystny wpływ u pacjentów z niewydolnością serca niemających cukrzycy. Przeprowadzono duże badania z dapagliflozyną, a później z empagliflozyną. Potwierdziły one, że stosowanie flozyn u chorych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową jest bardzo korzystne, zmniejsza ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W nowych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego flozyny zajmują bardzo istotne miejsce w leczeniu niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową, są wymienione jako czwarty lek podstawowy ? obok inhibitora konwertazy lub sakubitrylu/walsartanu, beta-blokera i antagonisty mineralokortykosteroidów. Podczas niedawno zakończonego Kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego ogłoszono wyniki kolejnego badania z empagliflozyną, w którym wykazano, że jej stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową istotnie zmniejsza śmiertelność sercowo-naczyniową i częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Mamy nadzieję, że będziemy mogli już wkrótce wspomniane leki przepisywać również tej grupie pacjentów.

Flozyny mają wielokierunkowe działanie. Można wręcz powiedzieć, że to niesamowite leki, jedne z najciekawszych grup w ostatnich latach. Działają one ochronnie nie tylko na serce, ale także na nerki. Badania, które były przeprowadzone wśród osób z chorobą nerek (zarówno u pacjentów chorujących na cukrzycę, jak i tych bez cukrzycy) pokazały, że flozyny zmniejszają ryzyko niekorzystnych zdarzeń u osób z chorobą nerek oraz spowalniają tempo pogarszania czynności nerek. Do tej pory nefrolodzy nie mieli żadnych leków, które w znaczący sposób spowalniałyby przewlekłą chorobę nerek i pozwoliły uniknąć dializoterapii. Myślę, że nowe leki będą bardzo cenione także przez nefrologów.

Do niedawna jedyną flozyną zarejestrowaną dla chorych z niewydolnością serca (z towarzyszącą cukrzycą i bez niej) była dapagliflozyna. Od tego roku takie wskazanie ma również empagliflozyna, na podstawie wyników badania EMPEROR-Reduced, w którym wykazano, że zmniejsza ona o ok. 25 proc. ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Czy flozyny mogą okazać się przełomem dla chorych?

Tak, dodatkowe analizy przeprowadzanych badań będących podstawą rejestracji wykazały, że te leki dodane do już stosowanej terapii poprawiają rokowanie pacjentów. Jeśli chodzi o leczenie niewydolności serca, to będziemy dążyć do stosowania leków z czterech podstawowych grup: inhibitor konwertazy lub sakubitryl/walsartan, beta-bloker, antagonista mineralokortykoidów oraz flozyny. Problemem w Polsce jest to, że aż dwa z tych leków: sakubitryl/walsartan oraz flozyny nie są refundowane. To duży problem dla naszych pacjentów.

A jednocześnie flozyny to ? jak Pani Profesor wspominała ? jedne z najciekawszych grup leków: zarówno diabetologicznych, jak i kardiologicznych oraz nefrologicznych.

Tak, to prawda. To leki wyjątkowe, ponieważ działają w tych trzech obszarach. Większość chorych z cukrzycą typu 2 ma również chorobę sercowo-naczyniową, dlatego możemy powiedzieć, że flozyny to leki kardiologiczne, które stosujemy (jak wiele innych leków kardiologicznych) u chorych z cukrzycą. Dodatkowo wpływają korzystnie na samą cukrzycę. Na pewno mają zastosowanie w cukrzycy, niezależnie od tego, czy pacjent ma niewydolność serca, czy nie. Jeśli ma chorobę sercowo-naczyniową i cukrzycę, to flozyny powinny być stosowane jako leki pierwszego rzutu. Teraz mamy też pewność, że nawet jeśli pacjent nie ma cukrzycy, a jedynie niewydolność serca, są to również leki dla niego.

Obecnie empagliflozyna i dapagliflozyna mają rejestrację, jeśli chodzi o leczenie samej niewydolności serca, bez towarzyszącej cukrzycy. Czy są różnice między tymi lekami? Należałoby różnicować zalecanie pacjentom tych dwóch leków?

To pytanie o efekt klasy: czy wszystkie flozyny działają tak samo u każdego chorego. Opieramy się na wynikach badań, które są podstawą rejestracji. Generalnie zarówno empagliflozyna, jak i dapagliflozyna w podobny sposób wpływają na zmniejszenie ryzyka niewydolności serca, zaostrzeń w przebiegu NS, hospitalizacji. W nowych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego nie wyróżnia się żadnej z tych dwóch flozyn w leczeniu niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową.

Będziemy niecierpliwie czekać na aktualizację wytycznych w kontekście wyników badania z empagliflozyną w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową i oczekiwanych wyników z dapagliflozyną w takiej samej grupie chorych.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Ewa Straburzyńska-Migaj: Flozyny: leki diabetologiczne czy kardiologiczne? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Mechanizm działania flozyn to swego rodzaju paradoks. Przez wiele lat sądzono, że cukromocz jest objawem, który musimy leczyć. Okazało się, że wywołując go przez podanie flozyn, można doprowadzić do poprawy stanu zdrowia osób z cukrzycą ? mówi prof. dr hab. n. med. Anna Tomaszuk-Kazberuk z Kliniki Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

Powiedziała Pani niedawno, że cukrzyca stanowi ekwiwalent choroby niedokrwiennej serca. Dlaczego?

Powikłania ze strony serca to ogromny problem u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DMT2). Znaczna większość, bo 75-80 proc. chorych na cukrzycę, umiera z powodu chorób układu krążenia. Osoby ze stwierdzoną cukrzycą typu 2 (DMT2) są 2-4-krotnie bardziej obciążone ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca niż pozostali pacjenci. Po 10 latach od zachorowania na cukrzycę ok. 20 proc. pacjentów przechodzi zawał serca.

W grupie chorych na cukrzycę typu 2 obserwuje się takie samo ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, jak w grupie chorych bez cukrzycy, którzy wcześniej przebyli zawał. Stało się to właśnie podstawą stwierdzenia, że DM stanowi ekwiwalent choroby niedokrwiennej serca.

Wśród chorych, którzy trafiają do szpitala z powodu ostrego zespołu wieńcowego, dwie trzecie ma zaburzenia tolerancji glukozy albo cukrzycę lub stan przedcukrzycowy. Ale problem jest szerszy. Już w XX wieku zaczęliśmy rozumieć, że cukrzyca jest chorobą układu sercowo-naczyniowego (s-n). Definicję tę podało Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne w 1999 r. i jest ona aktualnie uznawana przez wytyczne zarówno towarzystw diabetologicznych, jak i kardiologicznych.

W leczeniu cukrzycy lekarze dysponują inhibitorami SGLT2 (flozyny). W konsensusie American College of Cardiology (ACC), dotyczącym wtórnej prewencji chorób sercowo-naczyniowych, preferowanym lekiem wśród inhibitorów SGLT2 jest empagliflozyna. Czy jest to efekt leku, czy klasy?

Na rynku dostępne są empagliflozyna, dapagliflozyna i kanagliflozyna. Zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (American Diabetes Association, ADA), Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes, EASD) oraz Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology) są zgodne co do tego, że inhibitory SGLT2 (flozyny) oraz leki inkretynowe ? agoniści receptora GLP-1 stały się obecnie zdecydowanie wiodącymi lekami w leczeniu DMT2. W konsensusie ACC, dotyczącym wtórnej prewencji chorób sercowo-naczyniowych, empagliflozyna jest preferowanym lekiem spośród inhibitorów SGLT2.

U pacjentów ze świeżo zdiagnozowaną DMT2 powinno się rozważyć dołączenie do metforminy leczenie inhibitorami SGLT2 lub agonistami receptora GLP-1 z powodu udowodnionych korzyści dla serca i naczyń. Spośród agonistów receptora GLP-1 preferowany jest liraglutyd.

Często toczą się dyskusje na temat efektu klasy danej grupy leków. W przypadku wtórnej prewencji chorób sercowo-naczyniowych można mówić o efekcie konkretnych leków, takich jak empagliflozyna czy liraglutyd. Natomiast z pewnością występuje korzystny efekt całej klasy u pacjentów z niewydolnością serca leczonych flozynami, u których leki te hamują rozwój niewydolności serca oraz progresję przewlekłej choroby nerek.

Najważniejsze badanie EMPA-REG OUTCOME dowiodło, że stosowanie flozyn o 38 proc. zmniejsza ryzyko zgonu. A jakiej wiedzy dostarczyło najnowsze badanie?

To bardzo świeża wiedza. Wyniki zostały przedstawione podczas konferencji Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego na początku września br., a także opublikowane jednocześnie w czasopiśmie ?The New England Journal of Medicine?. Wyniki badania EMPEROR?Reduced z udziałem osób z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową, ze współistniejącą cukrzycą i bez niej wykazały, że stosowanie empagliflozyny pozwala istotnie, o 25 proc., zredukować ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn s-n lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W badaniu oceniano wpływ dodania empagliflozyny (10 mg) do standardowego leczenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Niezwykłym odkryciem było, że wyniki okazały się spójne w podgrupach pacjentów ze współistniejącą cukrzycą i bez niej. Inne analizy wykazały, że stosowanie empagliflozyny zredukowało ryzyko wystąpienia pierwszej lub kolejnej hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 30 proc. Ponadto tempo spadku współczynnika eGFR, który jest miarą pogorszenia czynności nerek, było znacznie wolniejsze w grupie stosującej empagliflozynę niż w grupie placebo. Wyniki te są istotne statystycznie i ważne klinicznie. To znaczny postęp w leczeniu niewydolności serca oraz prawdziwy dar dla pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Lekarzom badanie to uzmysłowiło, że zastosowanie flozyny nie wymaga odstawienia innych leków, nie ma konieczności zwiększania dawki, niezaburzona jest równowaga elektrolitowa, nie występuje objawowa hipotonia, poza tym lek można stosować raz dziennie. Badanie EMPEROR-Reduced było analogiczne do badania DAPA-HF, które pokazało rok wcześniej podobne wyniki dla dapagliflozyny.

Na flozyny, przeznaczone dla osób z cukrzycą typu 2, z zazdrością patrzyli kardiolodzy. Teraz, pomimo refundacji, są one stosunkowo rzadko włączane do terapii u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.

To złożone zagadnienie. Pod koniec 2019 roku flozyny uzyskały w Polsce refundację, ale niestety refundacja ta wymaga spełnienia szeregu warunków. Mianowicie pacjent z DMT2 powinien być przed włączeniem insuliny leczony co najmniej dwoma doustnymi lekami obniżającymi stężenie cukru od co najmniej 6 miesięcy, z wynikiem HbA_1c 8 proc. i więcej oraz bardzo wysokim ryzykiem ze strony serca rozumianym jako: potwierdzona choroba serca lub uszkodzenie innych narządów (białkomocz, przerost mięśnia sercowego lub retinopatia) albo obecność trzech lub więcej czynników ryzyka zachorowania na serce, takich jak wiek min. 55 lat dla mężczyzn i min. 60 lat dla kobiet, podwyższony cholesterol, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu lub otyłość.

Leczenie flozynami bez refundacji kosztuje ok. 120 zł miesięcznie. Choć zalecamy je pacjentom coraz częściej, wiele osób nadal nie stać na taki wydatek, zwłaszcza że to nie jest jedyny lek, który muszą wykupić.

Lekarze i pacjenci od lat apelują o szerszy dostęp do nowoczesnych leków. Trudne do spełnienia warunki refundacji nowoczesnych terapii przekładają się na wyższe koszty z powodu ostrych i przewlekłych powikłań. Główne nakłady finansowe w systemie ochrony zdrowia są pochłaniane na leczenie powikłań, zwłaszcza kardiologicznych, a mogłyby być przeznaczone na wdrożenie nowych leków i nowych sposobów terapii.

Jednak nawet wobec tych trudności leki te są stosowane zdecydowanie za rzadko. Powiem żartobliwie: my, kardiolodzy, fascynujemy się spektakularnymi wynikami badań, ale za rzadko sięgamy po recepty i przepisujemy flozyny naszym chorym. Chyba trochę oglądamy się na kolegów diabetologów, aby to oni zainicjowali leczenie. Mam nadzieję, że ta sytuacja wkrótce się zmieni, ale prawda jest taka, że każdego leku trzeba się nauczyć, tzn. zdobyć z nim własne doświadczenie.

Może wynika to z obaw, że flozyny, wywołując cukromocz, doprowadzają do zbytniego obniżenia glikemii u pacjenta? Czy to uzasadniona sugestia?

Mechanizm działania flozyn to swego rodzaju paradoks. Przez wiele lat sądzono, że cukromocz jest objawem, który musimy leczyć. Okazało się, że wywołując go przez podanie flozyn, można doprowadzić do poprawy stanu zdrowia osób z cukrzycą.

Mechanizm działania flozyn opiera się przede wszystkim na hamowaniu transportu zwrotnego glukozy w nerkach, zmniejszając tym samym próg nerkowy dla glukozy, nasilając glukozurię, czyli wydalanie nadmiaru cukru z moczem.

Leki te działają zatem hipoglikemizująco, niezależnie od działania insuliny. Dodatkowo, w związku z glukozurią, prowadzą również do pozbywania się kalorii. Wpływają zatem na zmniejszenie masy ciała i w konsekwencji zmniejszają insulinooporność. Oczywiście obniżają także stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA_1c). Dzięki właściwościom diuretycznymn i natriuretycznym flozyny wpływają na obniżenie ciśnienia tętniczego.

Przy tym są bezpieczne i nie powodują hipoglikemii ani innych groźnych powikłań, które skłaniałyby do odstawienia tych leków. Mogą wystąpić zakażenia dróg moczowo-płciowych, ale obserwuje się je rzadko. Obawy o wystąpienie hipoglikemii nie są więc uzasadnione, zwłaszcza w grupie chorych z upośledzoną funkcją nerek.

Skuteczne leczenie kardioprotekcyjne nigdy nie było tak proste. U jakiej jeszcze grupy chorych flozyny mogłyby odnieść pozytywny skutek?

Myślę, że flozyny mają ugruntowaną pozycję, ale też znakomitą przyszłość. Toczące się obecnie badanie EMPEROR?Preserved ma na celu ocenę wpływu stosowania empagliflozyny na ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca u osób dorosłych z niewydolnością serca i zachowaną frakcją wyrzutową. Jest to bardzo zróżnicowana grupa pacjentów, dla których obecnie nie istnieją udowodnione opcje leczenia. Wyniki tego badania zostaną opublikowane w 2021 roku.

Dodatkowo prowadzone obecnie badanie EMPA-KIDNEY ocenia wpływ stosowania empagliflozyny na progresję choroby nerek i występowanie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u osób z zaawansowaną, przewlekłą chorobą nerek, zarówno ze współistniejącą cukrzycą, jak i bez niej. Wyniki tego badania zostaną opublikowane w 2022 roku.

Toczy się też badanie EMPACT-MI, które oceni wpływ stosowania empagliflozyny na ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji z powodu niewydolności serca u osób ze współistniejącą cukrzycą i bez niej, u których wystąpił zawał serca.

Rozpoczyna się również badanie EMPULSE, które ma na celu ocenę stosowania empagliflozyny u osób ze współistniejącą cukrzycą i bez niej, które zostały przyjęte do szpitala z powodu ostrej niewydolności serca i których stan został ustabilizowany.

Dzieje się ogromnie dużo, jeśli idzie o nowe wskazania dla flozyn. Kilka ciekawych badań prowadzonych jest także z dapagliflozyną (DELIVER z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową, DAPA ACT HF-TIMI 68 z pacjentami po epizodzie ostrej niewydolności serca oraz DAPAMI u pacjentów po zawale serca).

Po wynikach badania DAPA-HF dapagliflozyna uzyskała rejestrację w leczeniu niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową u chorych z cukrzycą i bez cukrzycy; spodziewamy się podobnego zapisu dla empagliflozyny w 2021 roku. Solidne dowody na korzystne działanie tych leków dają szansę na zmianę sposobu leczenia i poprawę zdrowia milionów chorych. To niezwykły postęp, nie do przecenienia.

Rozmawiał Ryszard Sterczyński

Artykuł Prof. Anna Tomaszuk-Kazberuk: Za rzadko sięgamy po flozyny pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Flozyny są pierwszą grupą leków, która ? jak wykazano w badaniach naukowych ? chroni chorych na cukrzycę przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Flozyny zmniejszają ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca, a także progresję cukrzycowej choroby nerek. Jedna z flozyn, empagliflozyna, zmniejszyła także, w dużym badaniu outcomowym, ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i śmiertelność ogólną ? mówi prof. dr hab. n. med. Edward Franek, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA w Warszawie.

W listopadzie ub. roku na liście refundacyjnej znalazły się trzy leki z grupy flozyn, co niezmiernie ucieszyło zarówno chorych na cukrzycę typu 2, jak i lekarzy, bo teraz już mogli je u swoich pacjentów stosować. Flozyny, czyli inhibitory kontransportera sodowo-glukozowego2 ? SGLT2, są znane od wielu lat. Jednak dopiero od niedawna robią wręcz oszałamiającą karierę.

Na refundację flozyn czekaliśmy z niecierpliwością. Decyzja, podjęta przez Ministerstwo Zdrowia przy wsparciu NFZ, okazała się jak najbardziej słuszna. O tę refundację organizacje pacjenckie i lekarze walczyli od lat. Polska, jako jeden z nielicznych krajów w Europie, wciąż zwlekała z ich finansowaniem. No i wreszcie udało się, mamy je!

Dlaczego tak ważna dla chorych i środowiska diabetologów była ta decyzja? Co takiego jest we flozynach, co sprawiło, że dały one nową jakość w leczeniu cukrzycy typu 2?

Cukrzyca jest chorobą, która powoduje wiele uszkodzeń wielonarządowych. Podwyższone stężenie cukru we krwi wpływa bowiem niekorzystnie na wiele narządów. Najbardziej typowe jest uszkodzenie takich systemów i narządów, jak naczynia krwionośne, serce, mózg, nerki, oczy. Z czasem może dojść do niewydolności narządowej, np. serca, nerek. To z kolei może prowadzić do inwalidztwa i zagraża życiu.

Poza tym u chorych na cukrzycę bardzo często współwystępują nadciśnienie tętnicze, miażdżyca, nadwaga, otyłość. W związku z tym mają oni dodatkowo zwiększone ryzyko pojawienia się powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca albo udar mózgu. Pacjent z cukrzycą ma takie samo ryzyko powikłań, jak osoba bez cukrzycy, ale już po zawale serca. Natomiast chory na cukrzycę i po zawale serca ryzyko sercowo-naczyniowe ma dwukrotnie większe.

Flozyny są pierwszą grupą leków, która ? jak wykazano w badaniach naukowych ? chroni chorych na cukrzycę przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Flozyny zmniejszają ryzyko wystąpienia złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, zmniejszają ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca, a także progresję cukrzycowej choroby nerek. Jedna z flozyn, empagliflozyna, zmniejszyła także, w dużym badaniu outcomowym, ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i śmiertelność ogólną.

Początkowo flozyny były brane pod uwagę jedynie pod kątem obniżania glikemii, nie spodziewano się, że mogą one mieć również wpływ na  zmniejszanie  ryzyka  powikłań  sercowo-naczyniowych. Jednocześnie wiele badań naukowych wskazywało, że w cukrzycy typu 2 sama kontrola glikemii nie wydłuża życia u tych chorych. Tak więc trwały poszukiwania leków, które obniżając stężenie glukozy we krwi, mogłyby jednocześnie to ryzyko zmniejszać. I wtedy pojawiło się badanie EMPA-REG OUTCOME, które okazało się przełomowe.

Wyniki tego badania były dla środowiska lekarzy zajmujących się cukrzycą i pacjentów z tą chorobą pozytywnie zaskakujące. Podczas gdy wcześniejsze badania nie potwierdziły korzystnego, a jedynie neutralny wpływ inhibitorów DPP4 na ryzyko sercowo-naczyniowe, w przypadku empagliflozyny, bo to ten lek badano w badaniu EMPA-REG OUTCOME, zaobserwowano wyraźne działanie kardioprotekcyjne.

Zaskoczenie i zadowolenie było tym większe, że badanie EMPA-REG OUTCOME nie zostało przeprowadzone w celu wykazania jej korzystnego działania, ale po to, aby wykluczyć jej działanie niekorzystne, czyli w celu sprawdzenia,  czy  empagliflozyna  przypadkiem  nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgodnie bowiem z zaleceniami amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, FDA, wszystkie nowo wprowadzane leki przeciwcukrzycowe   powinny mieć przeprowadzane badania  potwierdzające ich bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe.

Badanie  wykazało,  że nie  dość,  że  empaglifozyna nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowego, to  jeszcze  je  zmniejsza. Mało tego, zmniejsza również znamiennie i znacznie (o 38 proc.) ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny (32 proc.), zmniejsza też ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Empagliflozyna była pierwszym lekiem z tak dobrymi wynikami badania klinicznego i, jak do tej pory, żadna flozyna aż tak dobrych wyników (redukcja śmiertelności) nie uzyskała.

Na czym polega mechanizm działania inhibitorów SGLT2?

Jak sama nazwa wskazuje, leki te blokują transporter sodowo-glukozowy typu 2, odpowiedzialny za reabsorpcję zwrotną glukozy i sodu w kanalikach nerkowych, co powoduje zwiększenie wydalania cukru z moczem. W stanie fizjologicznej homeostazy glukoza jest filtrowana w kłębuszkach nerkowych. U osób zdrowych dobowa filtracja kłębuszkowa wynosi ok. 180 l, a cała przefiltrowana w kłębuszkach glukoza jest reabsorbowana w cewkach nerkowych. Jednak w cukrzycy ilość glukozy w moczu pierwotnym zwiększa się i może przekroczyć nerkowy próg reabsorpcji. Wtedy glukoza pojawia się w moczu. Jest to naturalny mechanizm obronny organizmu, powodujący wydalanie nadmiaru glukozy. Inhibitory SGLT2, dzięki swoim właściwościom, przesuwają próg reabsorpcji glukozy i uruchamiają proces glukozurii wcześniej, powodując nasilenie tego mechanizmu i zwiększenie ilości wydalanej z moczem glukozy. To z kolei powoduje zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Co ważne, nie występuje przy tym zwiększone ryzyko hipoglikemii.

Ogólnie mechanizm działania flozyn został poznany, na czym jednak polega on w odniesieniu do ich kardioprotekcyjnego działania?

Tego do końca nie wiemy. Działanie to występuje bez zmniejszenia glikemii (choć zmniejszenie to może wywierać dodatkowy efekt ? jest to obecnie kontrowersyjne, ale w mojej opinii może tak być). Na pewno nie bez znaczenia może być zmniejszenie masy ciała, insulinooporności, ciśnienia tętniczego, stresu oksydacyjnego, obniżenie stężenia kwasu moczowego (które jest przecież jednym z czynników zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego). Jeśli dodać do tego spadek aktywności andrenergicznej,  redukcję albuminurii i być może jakiś wpływ na gospodarkę lipidową, to mamy sporo mechanizmów, mogących grać role w kardioprotekcyjnych właściwościach flozyn. Ale to na pewno nie wszystko, bo to nie tłumaczy np. dlaczego empagliflozyna zmniejsza tak znacznie śmiertelność. W końcu inne flozyny mają przecież takie same, wymienione powyżej, działania.

Badanie EMPA-REG OUTCOME pokazało również, że dziś leczenie cukrzycy to nie tylko dążenie do obniżenia poziomu glikemii, ale ograniczenie ryzyka zdarzeń niepożądanych, w tym tych najczęstszych, sercowo-naczyniowych. Korzyści z refundacji flozyn powinny więc być dla pacjentów ogromne.

Na pewno tak jest. Trudno mi wypowiadać się na temat, jak refundacja wpłynęła na liczbę chorych, u których stosowane są flozyny, ale z punktu widzenia lekarza powiem, że doskonale się stało, że pacjenci i my uzyskaliśmy taką możliwość i należy z niej korzystać we wszelkich uzasadnionych przypadkach.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Edward Franek: Flozyny ? nowa jakość w leczeniu cukrzycy typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Śmiertelne powikłania cukrzycy to zawał, udar i niewydolność serca. Leczenie cukrzycy musi zatem być nakierowane na prewencję tych powikłań ? mówi prof. dr hab. med. Krzysztof J. Filipiak, kardiolog, internista, hipertensjolog i farmakolog kliniczny z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, prezes Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego.

Panie Profesorze, czy diabetolog powinien zawsze myśleć o powikłaniach kardiologicznych cukrzycy? Czy pacjent chory na cukrzycę typu 2 powinien zawsze być także pod opieką kardiologa?

Tak, diabetolog powinien zawsze myśleć o powikłaniach kardiologicznych, ponieważ osoba z cukrzycą najczęściej umiera z przyczyn sercowo-naczyniowych: zawału serca, udaru mózgu lub niewydolności serca. Nie umiera się dzisiaj ?na nerki?, ?na oczy?, z powodu stopy cukrzycowej czy polineuropatii. Trzeba raz jeszcze podkreślić, że śmiertelne powikłania cukrzycy to zawał, udar i niewydolność serca. Leczenie cukrzycy musi zatem być nakierowane na prewencję tych powikłań. Nie oznacza to jednak, że każdy pacjent z cukrzycą typu 2 powinien być pod opieką kardiologa. Wystarczy dobra opieka lekarza rodzinnego albo internisty; a internistą jest zazwyczaj zarówno kardiolog, jak i diabetolog. Kardiolog powinien się włączać w tę opiekę jedynie na etapie diagnostyki zespołu wieńcowego, podejmowania decyzji o rewaskularyzacji, leczenia pacjentów z cukrzycą i zaawansowaną niewydolnością serca, wymagającą kwalifikacji do wszczepienia urządzeń elektroterapii.

Cukrzyca typu 2 często współistnieje z nadciśnieniem i hipercholesterolemią. Jak często u chorych na cukrzycę rozwijają się powikłania sercowo-naczyniowe?

Mogę odpowiedzieć na to pytanie, cytując wielkie kohortowe badanie szwedzkie opublikowane rok temu. W porównaniu z osobami zdrowymi, w przypadku chorych na cukrzycę ryzyko zawału serca rośnie o 65 proc., rozpoznania niewydolności serca o 69 proc., stenozy aortalnej o 34 proc., a udaru mózgu o 68 proc. W populacji polskiej nadciśnienie tętnicze ma blisko 10 milionów osób, zaś hipercholesterolemię 18 milionów, czyli te schorzenia występują odpowiednio u 26 proc. i 47 proc. populacji ogólnej. Można szacować, że w grupie osób z cukrzycą częstość tych zaburzeń jest półtora-dwukrotnie wyższa. Skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego zapobiega udarowi mózgu, a w dalszej kolejności także zawałowi serca i niewydolności serca. Skuteczne leczenie hipercholesterolemii zapobiega przede wszystkim miażdżycy (zawałowi serca), prawdopodobnie również stenozie aortalnej.

Czy stosowane leki przeciwcukrzycowe mają wpływ na pojawienie się powikłań sercowo-naczyniowych?

Przez wiele lat sądzono, że leczenie przeciwcukrzycowe zapewniające dobrą kontrolę glikemii jest kluczowym elementem zmniejszającym ryzyko powikłań sercowo -naczyniowych. Do tego elementu ?wyrównanej cukrzycy? nadal część diabetologów przywiązuje zbyt dużą wagę. Ich starania o zapewnienie normoglikemii (prawidłowej kontroli cukru, opisywanej np. procentowanym odsetkiem hemoglobiny glikowanej) czasem są oceniane przez nas, kardiologów, jako zbytnie koncentrowanie się na tym jednym elemencie, a więc ?glukocentryzm?. Jeżeli popatrzymy na wyniki dużych badań prospektywnych, kohort epidemiologicznych, widzimy, że oprócz normoglikemii kluczowym elementem wyrównania cukrzycy jest normolipemia (prawidłowe docelowe wartości LDL-cholesterolu i non-HDL-cholesterolu), normotonia (prawidłowe ciśnienie tętnicze), normokardia (prawidłowa spoczynkowa częstość akcji serca), normotromboza (likwidacja stanów prokrzepliwych i ograniczenie skłonności do patologicznej agregacji płytek), a także niepalenie papierosów. Niektórzy postulują także normoinflamię (prawidłowe stężenie parametrów zapalnych, eliminacja ognisk zapalnych). Jak wspomniałem, w praktyce klinicznej wiemy, że osiąganie normotonii jest ważniejsze w prewencji udaru mózgu u pacjentów z cukrzycą, a normolipemii w prewencji zawału serca.

W prewencji niewydolności serca mamy obecnie dowody na korzyści z przyjmowania flozyn ? doustnych inhibitorów SGLT2. I dlatego w nowych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Europejskiego Towarzystwa Diabetologicznego to właśnie flozyny są lekami pierwszego rzutu u pacjentów z cukrzycą i podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, a nie drugiego czy trzeciego, jak chcą tego zupełnie niezrozumiałe dla mnie polskie reguły refundacyjne inhibitorów.

Jak wielu pacjentów z niewydolnością serca ma też cukrzycę?

Zależy o jaką niewydolność serca Pani pyta ? rozkurczową, skurczową, z uszkodzeniem lewej komory, bez upośledzonej frakcji wyrzucania lewej komory. Ogólnie w polskiej populacji chorych z niewydolnością serca, cukrzycę ma 25-30 proc. osób. Jednak w badaniu DAPA-HF z zastosowaniem dapagliflozyny w niewydolności serca, aż 40 proc. pacjentów miało cukrzycę definiowaną jako chorobę już rozpoznaną wcześniej lub wynik hemoglobiny glikowanej ? 6,5 proc. przy włączeniu do badania, chociaż trudno odpowiedzieć, na ile pozostałe kryteria włączenia wyselekcjonowały tę grupę.

Czy można cukrzycę leczyć tak, by zapobiec pojawieniu się niewydolności serca? I jak leczyć chorych na cukrzycę, którzy już mają niewydolność serca, by zapobiec zaostrzeniu NS?

Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne już w 2016 roku ? na długo przed zaleceniami diabetologicznymi ? wprowadziło do wytycznych leczenia stosowanie empagliflozyny w celu przedłużenia życia i redukcji powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zalecenie to znalazło się zarówno w wytycznych prewencji sercowo-naczyniowej, jak i w wytycznych leczenia niewydolności serca. Wytyczne te 4 lata temu stwierdziły: ?empagliflozynę należy rozważyć u pacjenta z cukrzycą typu 2. w celu prewencji lub opóźnienia  rozwoju  niewydolności serca i przedłużenia życia?. Taki zapis naszych wytycznych kardiologicznych  był  przełomowy.  Zauważmy, że nie odnosiliśmy się w ogóle do tego, jak leczona jest cukrzyca, jaka jest kontrola pod względem  hemoglobiny  glikowanej. To wszystko ma małe znaczenie w kontekście podawania leku jako przedłużającego życie i zmniejszającego ryzyko rozwoju niewydolności serca. A jeszcze raz przypomnę ? umiera się na niewydolność serca, a nie na ?podwyższony cukier?.

O badaniu EMPA-REG OUTCOME diabetolodzy mówią, że było przełomem: chorzy na cukrzycę, którzy otrzymywali empagliflozynę, umierali o 38 proc. rzadziej z przyczyn sercowo-naczyniowych, mniejsze było też ryzyko hospitalizacji. Czy kardiolodzy potwierdzają tę opinię o przełomie?

Tak, dlatego od 4 lat mamy zapisane stosowanie empagliflozyny w wytycznych postępowania prewencyjnego i w niewydolności serca. Przypomnijmy jednocześnie, że kardiolodzy w Europie nie tworzą narodowych wytycznych ? polskich, czeskich czy czarnogórskich. Wszyscy tłumaczymy z języka angielskiego na języki narodowe wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i jesteśmy zobowiązani ich przestrzegać. Jestem Europejczykiem i europejskim kardiologiem.

Czy flozyny chronią przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi także tych chorych na niewydolność serca, którzy nie chorują na cukrzycę?

Wyniki badań ze wszystkimi dostępnymi w Polsce flozynami ? empagliflozyną, dapagliflozyną, kanagliflozyną ? są zgodne i potwierdzają korzyści sercowo-naczyniowe  osiągane  przy  stosowaniu  tych  leków  w  cukrzycy. O badaniu EMPA-REG OUTCOME mówimy bardzo dużo,  bo  było  pierwsze  i  wykazało  też redukcję śmiertelności całkowitej, a więc wydłużenie życia w populacji osób z cukrzycą typu 2. Na dobrą sprawę podobnego badania ? prospektywnego, kontrolowanego  grupą  placebo,  prowadzonego  metodą podwójnie zaślepionej próby, które by wykazało, że jakiś lek doustny przedłuża życie w cukrzycy typu 2 ? nie miał dotąd żaden środek farmakologiczny, nawet lubiana przez nas, bo również korzystnie działająca sercowo-naczyniowo metformina. Badanie DAPA-HF z dapagliflozyną udowodniło, że korzyści sercowo-naczyniowe odnoszą z flozyn wszyscy pacjenci z niewydolnością serca ? bez względu na to, czy mają cukrzycę, czy nie.

Podobnie, korzyści sercowo-naczyniowe odnotowano z podawania empagliflozyny w grupie pacjentów z niewydolnością serca w badaniu EMPEROR-Reduced, którego wyniki ogłoszono pod koniec sierpnia 2020 roku  na  wirtualnym  kongresie  Europejskiego  Towarzystwa Kardiologicznego. Empagliflozyna w badaniu EMPEROR-Reduced zmniejszała ryzyko hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca o 30%, a o 25% zmniejszał się punkt złożony ? zmniejszenia hospitalizacji lub zgony sercowo-naczyniowe. Lek niezwykle korzystnie działał też na nerki, a to nefroprotekcyjne działanie flozyn potwierdziło też kolejne ogłoszone na tym samym kongresie dane z badanie z dapagliflozyną (DAPA-CKD).

Flozyny prędzej czy później staną się więc istotnym lekiem kardiologicznym dla pacjentów z niewydolnością serca. Będą też ważnym lekiem nefrologicznym, jak kiedyś inhibitory konwertazy angiotensyny. Kolejne badania są w toku ? polecałbym ich śledzenie, w tym również oryginalnego polskiego badania EMPATHY, w którym empagliflozynę i dapagliflozynę będzie się oceniać przy zaostrzeniu niewydolności serca. Badaniem, które uzyskało finansowanie w ramach konkursu Agencji Badań Medycznych, kierują prof. Marek Postuła z Warszawy i prof. Jolanta Siller-Matula z Wiednia. Jest mi niezwykle miło pracować z nimi w Steering Committe tego projektu. Wiele pozytywnych zaskoczeń czeka nas jeszcze w zakresie flozyn w przyszłości. Jestem przekonany, że tak jak nie jestem w stanie wyobrazić sobie współczesnej kardiologii bez statyn, tak nie będę mógł za kilka lat wyobrazić sobie leczenia cukrzycy i niewydolności serca bez flozyn.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Krzysztof J. Filipiak: Umiera się na niewydolność serca, a nie na ?podwyższony cukier? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W kontekście niewydolności serca dowiedziono, że leki z grupy SGLT2 inhibitorów nie tylko zmniejszają ryzyko rozwoju niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą, ale mogą być stosowane w leczeniu pacjentów, u których już rozwinęła się niewydolność serca ? mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Ponikowski, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Serca Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, kierownik Centrum Chorób Serca Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu, b. prezes Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego.

Niewydolność serca coraz częściej nazywana jest epidemią XXI wieku, a niektórzy określają ją nawet jako plagę XXI wieku. Dziś w Europie cierpi na nią ok. 15 mln osób, w Polsce ok. 1,2 mln, a rocznie z tego powodu umiera ok. 60 tys. Jeszcze bardziej przemawia do wyobraźni, że dziennie tych zgonów jest 164. Skąd tak wielka skala tego problemu?

Istotnie jest to ogromny problem, który będzie narastał, co wiąże się ze starzeniem się populacji. I na pewno można powiedzieć, że mamy epidemię niewydolności serca. Obserwuje się ją przede wszystkim u osób po 60.-65. roku życia, choć zdarzają się zachorowania także we wcześniejszym wieku. Narastający problem to nie tylko chorzy w podeszłym wieku, ale także pacjenci z wieloma schorzeniami współistniejącymi, np. cukrzycą, która występuje u 30-40 proc. tych osób. Niewydolność serca stanowi z reguły końcowy etap przewlekłych chorób serca. Choć nie ma do dziś dobrej definicji tego zespołu chorobowego, obrazowo można powiedzieć, że jest to stan, w którym serce nie może dostarczyć organizmowi takiej ilości tlenu, jakiej on potrzebuje. Najczęstszą przyczyną jest choroba wieńcowa (w tym zawał serca), nadciśnienie tętnicze, ale mogą to być również wady zastawek czy zapalenie mięśnia sercowego. Co piąty Polak w trakcie swojego życia najprawdopodobniej będzie miał objawy niewydolności serca. Szacujemy, że dziś zagrożonych niewydolnością serca jest co najmniej 12 mln Polaków.

Jak podają statystyki, rokowania chorych, zwłaszcza z upośledzoną frakcją wyrzutową, są złe.

Przewlekła niewydolność serca wiąże się z bardzo złą jakością życia, ta jakość z reguły w miarę postępu choroby spada wręcz dramatycznie. Chory, który jeszcze nie tak dawno bez zadyszki wchodził na piętro, teraz ma z tym problem. Z czasem już nie tylko nawet niewielka aktywność fizyczna, ale także stan spoczynku wywołuje duszność i osłabienie. Problemem są częste hospitalizacje z powodu zaostrzenia objawów choroby, nierzadko wielokrotne. Pamiętajmy, że każde zaostrzenie choroby, będące przyczyną hospitalizacji, obniża jakość życia chorego i zwiększa ryzyko zgonu. Obecnie ok. 40-50 proc. tych osób nie przeżywa pięciu lat od rozpoznania, czyli rokowanie wciąż jest gorsze niż w wielu chorobach nowotworowych.

Podobno, paradoksalnie, rosnąca liczba osób z niewydolnością serca ma związek z postępem medycyny.

To prawda, a to dlatego, że coraz więcej chorych przeżywa tzw. ostry okres choroby serca. Jako przykład weźmy zawał serca ? przed 3-4 dekadami śmiertelność spowodowana zawałem wynosiła 25-30 proc. Teraz z powodzeniem ratujemy zawałowców, oni z tych zawałów wychodzą, ale niestety potem u sporej części z nich rozwija się niewydolność i ? pomimo sukcesu we wczesnej fazie leczenia ? umierają przedwcześnie z tego powodu.

W 2019 roku miał ruszyć pilotaż programu opieki koordynowanej w niewydolności serca, zainicjowany rok wcześniej, tzw. KONS.

Tak, to unikatowy, nowatorski program opracowany przez zespół ekspertów Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego pod kierunkiem prof. Jadwigi Nessler. Planowaliśmy rozpocząć pilotaż programu KONS w sześciu polskich ośrodkach w 2019 roku. Jego wdrażanie zostało wstrzymane, na co, w późniejszych miesiącach, miała wpływ również pandemia COVID-19. Ale na pewno wszyscy wierzymy, że, zgodnie z zapowiedzią Ministerstwa Zdrowia i NFZ, program będzie kontynuowany.

O polskiej kardiologii mówi się, że jest na bardzo wysokim poziomie i jej standardy nie odbiegają od europejskich, nawet światowych. Jak to wygląda w przypadku niewydolności serca? W diagnostyce, terapii?

Tak faktycznie jest, w ciągu ostatnich 30-40 lat dokonał się w kardiologii ogromny postęp, takiego postępu nie odnotowała chyba żadna inna dyscyplina medyczna. Jest on zauważalny także w obszarze niewydolności serca. Do już znanych leków dołączyły nowe, skuteczniejsze, bezpieczniejsze, pojawiły się nowe sposoby interwencyjnego leczenia. Nie wszystkie niestety są dostępne w Polsce.

Do tych, które okazały się zapewne największą niespodzianką dla naukowców i lekarzy, należy zaliczyć leki, początkowo ukierunkowane na leczenie chorych z cukrzycą ? z grupy flozyn ? inhibitory SGLT2 oraz agoniści receptora GLP-1, czyli reprezentanci leków inkretynowych.

Choć te dwie grupy leków wykazują różny mechanizm działania, obie działają kardioprotekcyjnie. W kontekście niewydolności serca dowiedziono, że leki z grupy inhibitorów SGLT2 nie tylko zmniejszają ryzyko rozwoju niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą, ale mogą być stosowane w leczeniu pacjentów, u których już rozwinęła się niewydolność serca, co w rezultacie wpływa na zmniejszenie liczby hospitalizacji i liczby zgonów.

Pierwszym lekiem stosowanym u chorych z cukrzycą typu 2, którego skuteczność w obniżaniu ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z tej grupy została udowodniona była empagliflozyna.

W badaniu EMPA-REG OUTCOME wykazano, że stosowanie empagliflozyny dodanej do leczenia standardowego u chorych na cukrzycę typu 2, z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, obniża ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o ok. 38 proc. w porównaniu z placebo. Ponadto wykazano również zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca u chorych na cukrzycę typu 2 przyjmujących empagliflozynę o ok. 35 proc.

Wyniki tych badań zostały wykorzystane do kolejnych, dotyczących możliwości stosowania empagliflozyny u chorych z przewlekłą niewydolnością serca, z obniżoną frakcją wyrzutową. Właśnie zakończyło się badanie EMPEROR-Reduced III fazy. Kolejny sukces?

Pierwszym badaniem, które pokazało korzyści ze stosowania inhibitora SGLT2 ? dapagliflozyny, u chorych z niewydolnością serca i upośledzoną frakcją wyrzutową, było badanie DAPA-HF.

29 sierpnia br. ? w trakcie kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego przedstawiono pełne wyniki badania EMPEROR-Reduced. W badaniu tym wykazano, że empagliflozyna dodana do standardowego leczenia o 25% zredukowała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, z i bez współistniejącej cukrzycy. Ponadto wykazano, że zastosowanie empagliflozyny o 30% zredukowało ryzyko wystąpienia pierwszej lub kolejnej hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz znacznie spowolniło pogorszenie czynności nerek. Te wyniki pokazują, że inhibitory SGLT2 mogą stać się nowym standardem leczenia niewydolności serca i ważnym uzupełnieniem dotychczas stosowanych terapii.

Badanie EMPEROR-Reduced to jedno z dwóch najnowszych badań poświęconych empagliflozynie?

Drugie, EMPEROR-Preserved, dotyczy wpływu empagliflozyny na zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji osób dorosłych z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową. W tym przypadku wyniki prawdopodobnie zostaną opublikowane w 2021 roku.

Kiedy można się spodziewać rejestracji empagliflozyny we wskazaniach wynikających z badania EMPORER-Reduced?

Złożenie wniosków rejestracyjnych może nastąpić jeszcze w tym roku, ale, jak wiemy, droga od rejestracji do momentu, kiedy lek będzie dostępny dla pacjenta, szczególnie w polskich warunkach, może być długa.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Piotr Ponikowski: Pojawiła się nowa szansa dla chorych z przewlekłą niewydolnością serca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Chorzy na cukrzycę, którzy otrzymywali empagliflozynę, umierali o ok. 38 proc. rzadziej z przyczyn sercowo-naczyniowych, mniejsze było też ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca ? mówi prof. dr hab. n. med. Maciej Małecki, Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Metabolicznych UJ CM w Krakowie.

Kiedy pod koniec 2015 roku zostały opublikowane wyniki badania EMPA-REG OUTCOME, dotyczące pierwszego leku z grupy nowej klasy leków przeciwcukrzycowych, empagliflozyny, środowisko diabetologów uznało to za przełom. Wyniki okazały się bowiem zaskakujące i obiecujące.

Te leki, flozyny, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2, SGLT2, nie tylko wykazały się solidnym efektem hipogligemizującym, nie tylko obniżały masę ciała, ale też wykazywały działanie kardioprotekcyjne. Chorzy na cukrzycę, którzy otrzymywali empagliflozynę, umierali o ok. 38 proc. rzadziej z przyczyn sercowo-naczyniowych, mniejsze było też ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Od kilku lat Amerykańska Agencja do spraw Żywności i Leków (FDA) nakazuje, aby wszystkie leki były badane także pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Przed flozynami były już takie, które owszem, potwierdzały to bezpieczeństwo, jednak dopiero flozyny pokazały, że nie tylko są bezpieczne dla serca, ale mogą też zmniejszać ryzyko niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

I to właśnie uznaliśmy za przełom. Co ciekawe, do tej pory właściwie nadal nie wiadomo, na czym dokładnie polega kardioprotekcyjny mechanizm flozyn. Potrzebne są dalsze badania w tym kierunku. Wiadomo, że flozyny powodują cukromocz, dzięki czemu następuje obniżenie stężenia cukru we krwi. Korygują jeden z mechanizmów hiperglikemii w cukrzycy typu 2, a mianowicie zwiększoną reabsorpcję glukozy w nerkach. Może zastanawiać, skąd tak odległy efekt lokalizacyjnie, właśnie kardioprotekcyjny.

Na to pytanie odpowiedzą liczne badania, prowadzone zarówno w zakresie nauk podstawowych, jak i klinicznych. Zapewne nie ma jednego uniwersalnego mechanizmu, a pozytywny efekt jest sumą szeregu czynników ? działania sodopędnego, zmniejszenia stresu oksydacyjnego, przestrojenia metabolizmu komórek, w tym kardiocytów, i szeregu innych.

Po empagliflozynie rozpoczęły się badania nad kolejnymi lekami z grupy flozyn. One również wykazywały działanie kardioprotekcyjne. Na tyle, że badacze zaczęli mówić o ?efekcie klasy leków SGLT2?. Pojawiają się kolejni przedstawiciele tej grupy leków. Czy istotnie możemy mówić o ?efekcie klasy??

Po ukończeniu pierwszego badania z empagliflozyną, zastanawiano się, czy zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego to efekt konkretnej cząsteczki, czy może całej klasy leków. Kolejne badania kolejnych cząsteczek, kanagliflozyny i dapagliflozyny, zdawały się potwierdzać, że rzeczywiście mamy do czynienia z ?efektem klasy?. Jednak dziś zdania są już podzielone. Ostatnie badanie nowej cząsteczki pokazuje, że nie wszystkie flozyny wykazują podobne działania, nie wszystkie wypadają równie korzystnie. Czyli nie każda flozyna będzie miała te dodatkowe działania, poza obniżaniem stężenia cukru we krwi czy zmniejszaniem masy ciała. Nie każda będzie wykazywała ten sam czy nawet podobny mechanizm działania.

Niezależnie od dalszych badań nad mechanizmem flozyn, część kardiologów już dziś zaleca, aby u chorych na cukrzycę albo nawet u tych w stanie przedcukrzycowym, z ryzykiem sercowo-naczyniowym, jako lek pierwszego rzutu stosować flozyny, jeszcze przed standardem terapii, czyli metforminą.

Istotnie, takie jest stanowisko Europejskiego Towarzystwa  Kardiologicznego,  jednak  nie  zostało  ono zaakceptowane  ani  przez  Europejskie  Towarzystwo Diabetologiczne, ani przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne.  Mimo  że  środowisko  diabetologiczne wręcz entuzjastycznie przyjęło flozyny, to w dalszym ciągu stoimy na stanowisku, że jako pierwszy lek w cukrzycy typu 2 należy stosować metforminę. A dopiero wówczas, gdy pacjent przestaje na nią odpowiadać, gdy metformina już nie jest wystarczająca, sięgać po flozyny lub leki inkretynowe. Zapewne jednak oba stanowiska będą ewoluować i wkrótce znajdziemy wspólny dla obu środowisk punkt widzenia. Oczekiwana rejestracja niektórych flozyn do leczenia niewydolności serca, niezależnie od tego, czy pacjent ma cukrzycę typu 2, czy nie, taki konsensus między kardiologami i diabetologami niewątpliwie ułatwi.

Zarówno inhibitory SGLT2, jak i agoniści GLP-1 mają, oczywiście poza obniżaniem stężenia cukru we krwi, udokumentowane działanie kardioprotekcyjne, obniżają ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, jednak działają inaczej. Kiedy zaleca się stosować flozyny, a kiedy leki inkretynowe?

Leki inkretynowe naśladują działanie inkretyn, naturalnych hormonów, wytwarzanych w przewodzie pokarmowym podczas jedzenia. Głównym hormonem inkretynowym jest cząsteczka GLP-1, która stymuluje wydzielanie insuliny, hamuje produkcję glukozy w wątrobie, zmniejsza apetyt, co skutkuje zmniejszeniem masy ciała. Dlatego są one wskazane dla chorych na cukrzycę, ze znaczną otyłością, choć oczywiście nie można ich szufladkować jedynie do tej grupy.

Mechanizm działania flozyn jest inny, one powodują cukromocz. Owszem, wpływają także na redukcję masy ciała, ale w mniejszym stopniu. Pacjentowi z niewydolnością serca i cukrzycową chorobą nerek zalecimy raczej flozyny. Co najbardziej istotne, i jedna, i druga grupa leków wykazuje efekt kardioprotekcyjny i jest rekomendowana u pacjentów po przebytych epizodach sercowo-naczyniowych lub z bardzo dużym ryzykiem ich wystąpienia.

Wróćmy jeszcze do flozyn, bo od nich zaczęła się nowa era w leczeniu cukrzycy. Spotkałam się z określeniem, że po EMPA-REG OUTCOME nastąpił zupełne nowy krajobraz. Sądząc po kolejnych badaniach, flozyny mogą nas jeszcze niejednym zaskoczyć?

Sądzę, że tak. Myślę, że wkrótce dowiemy się więcej na temat mechanizmu ich działania, a to może otworzyć pole do nowych badań. Na razie cieszymy się rychłą perspektywą zmiany ich Charakterystyki Produktu Leczniczego oraz możliwością ich stosowania w nowych grupach pacjentów z uszkodzeniem nerek i niewydolnością serca.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Maciej Małecki: Flozyny jeszcze niejednym mogą nas zaskoczyć pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Januszem Gumprechtem z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.

Jak to się dzieje, że, mimo coraz lepszej diagnostyki i coraz skuteczniejszych terapii cukrzyca uważana jest za chorobę cywilizacyjną? Statystyki, a zwłaszcza prognozy, są bowiem dramatyczne. Dziś na cukrzycę choruje w Polsce ok. 2,5-3 mln osób, a w 2040 ma ich być już ok. 4 mln! A każdego roku z powodu jej powikłań umiera prawie 22 tys. osób.

Z jednej strony, istotnie, dysponujemy coraz lepszą diagnostyką i terapią, mamy coraz lepsze narzędzia w tym zakresie, ale z drugiej strony obserwujemy, że ilość zachorowań na cukrzycę typu 2 wciąż rośnie. Skala problemu jest na tyle ogromna, że mówimy wręcz o epidemii. To niewątpliwie efekt stylu, jakości życia, spożywania nadmiaru kalorii przy jednoczesnym braku aktywności fizycznej. Prowadzi to do wzrostu liczby osób z nadwagą i otyłością, z zaburzeniami przemiany węglowodanowej, nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami gospodarki lipidowej.

Chorzy na cukrzycę umierają nie tyle z powodu samej cukrzycy, ile jej powikłań. Czy najgroźniejsze z nich to powikłania sercowo-naczyniowe? Zapewne tak, skoro 70-80 proc. chorych umiera właśnie z ich powodu.

Problem powikłań cukrzycowych pozostaje kluczowym zagadnieniem współczesnej diabetologii, zwłaszcza z pozycji pacjenta. Powikłania sercowo-naczyniowe faktycznie występują najczęściej i są najbardziej spektakularne, ale musimy mieć świadomość, że każde powikłanie jest istotne, każde ma znaczenie dla jakości życia i każde może stanowić jego zagrożenie.

Późno wykryta, źle kontrolowana cukrzyca może spowodować niewydolność serca, zakończyć się zawałem, udarem, ale jej powikłania dotyczą wielu narządów, gdyż cukrzyca uszkadza nie tylko naczynia wieńcowe, ale również inne ? mózgowe, obwodowe. Jest najczęstszą przyczyną choroby nerek ? nefropatii, czyli cukrzycowej choroby nerek. A nieurazowe amputacje kończyn dolnych to najczęstszy skutek stopy cukrzycowej, powikłania naczyń obwodowych. Z kolei retinopatia cukrzycowa, będąca najczęstszą przyczyną utraty wzroku, to również powikłanie cukrzycy.

Tak więc każde z tych powikłań jest istotne ? zarówno z punku widzenia pacjenta, jak i lekarza. Dlatego na leczenie cukrzycy patrzymy teraz inaczej niż przed laty. Całościowo, wielokierunkowo.

Czy na tym właśnie, innym spojrzeniu, ma polegać nowa strategia leczenia cukrzycy typu 2, o czym mówił Pan już kilka lat temu na jednej z konferencji?

Tak, aktualna strategia to dużo szersze, wielokierunkowe, a jednocześnie bardziej zindywidualizowane podejście do terapii cukrzycy typu 2. Ta koncepcja jest już realizowana od ponad 10 lat, dokładnie od roku 2008.

Od kilku lat dysponujemy ponadto nowymi klasami leków przeciwhiperglikemicznych, które u chorych szczególnego ryzyka, z obecną chorobą niedokrwienną serca, poza wpływem na wartość glikemii, zmniejszają ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i śmiertelności całkowitej, a tym samym wydłużają życie.

Te nowe cząsteczki okazały się więc w terapii cukrzycy niezwykłą wartością.

Do tych nowych leków należą m.in. inhibitory SGLT-2, czyli flozyny. Pierwsze, zakrojone na szeroką skalę, przełomowe badanie ? EMPA-REG OUTCOME, okazało się bardzo obiecujące.

Dało ono wręcz zaskakująco korzystne wyniki. Po pierwszych badaniach CVOT nowych cząsteczek oczekiwano raczej neutralnego wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe. A tu, niespodzianka! Okazało się, że można zmniejszać ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą, jak również zmniejszać ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Badanie to jednoznacznie dowiodło kardio- i nefroprotekcyjnego efektu epmagliflozyny.

Były też badania innych cząsteczek z grupy flozyn, również obiecujące?

Badania z kanagliflozyną (program CANVAS) również przyniosły obiecujące rezultaty, ale musimy pamiętać, że trudno bezkrytycznie je porównywać między sobą. Badania kolejnych cząsteczek są nadal prowadzone. Możemy powiedzieć, że wszystkie te cząsteczki wykazują podobne działanie, ale dokładniej będzie można to stwierdzić dopiero po kolejnych odsłonach, czyli kolejnych badaniach, w kolejnych latach. I nie wątpię, że jeszcze nieraz będziemy zaskakiwani. Wtedy też będziemy mogli jednoznacznie powiedzieć, czy rozmawiamy o efekcie klasy.

Empagliflozyna, jak pokazało to przełomowe badanie, nie zwiększa hipoglikemii, zmniejsza masę ciała, wpływa korzystnie na ciśnienie tętnicze. Czy to samo możemy już powiedzieć o innych lekach z tej grupy?

Ogólny mechanizm działania flozyn jest porównywalny, więc również tak działają. Ale, jak już zwróciłem uwagę, z pewnością to jeszcze nie wszystko, czego możemy się o tych lekach dowiedzieć.

Jakie wobec tego są międzynarodowe wytyczne towarzystw naukowych, dotyczące terapii flozynami?

Lekiem pierwszego rzutu pozostaje metformina, a gdy okaże się nieskuteczna w monoterapii, gdy istnieje konieczność intensyfikacji u chorego z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, powinniśmy w pierwszej kolejności zastosować preparaty o udowodnionym korzystnym wpływie na wspomniane ryzyko, prowadzące również do zmniejszenia ryzyka zgonów z przyczyn kardiologicznych. Efekt ten wykazano w przypadku niektórych agoniostów GLP-1 oraz inhibitorów SGLT2.

W polskich warunkach barierę w ich stosowaniu może niestety stanowić brak refundacji. Jednak niewykluczone, że te zalecenia będą w dalszym ciągu ewoluować, w zależności od wyników kolejnych badań.

W nowoczesnych terapiach, nie tylko tych dotyczących cukrzycy, dąży się do tego, aby były i skuteczne, i bezpieczne, i łatwe w stosowaniu. Między innymi jest to widoczne w terapii nadciśnienia tętniczego, gdzie jeden lek łączy w sobie działanie trzech. Czy pojawienie się nowych cząsteczek w cukrzycy stwarza również taką szansę?

Jak najbardziej. Stosując jedną cząsteczkę, o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie, i jednocześnie wielokierunkowym działaniu, modyfikujemy działanie kilku innych. Na pewno nie jest to rozwiązanie dla każdego pacjenta, na pewno nie uda się w ten sposób zastąpić innych leków, ale daje nadzieję na uproszczenie terapii. Cukrzyca jest chorobą przewlekłą, progresywną, dlatego też nie bez znaczenia jest, ile leków pacjent będzie musiał przyjmować.

Mówiąc o cukrzycy, od razu kojarzymy ją z powikłaniami. A czy możliwe jest, żeby te powikłania w ogóle nie wystąpiły?

Na wystąpienie i progresję powikłań cukrzycowych ma wpływ wiele czynników, także genetyczne. Ponieważ jednak cukrzyca przez wiele lat rozwija się bezobjawowo, zwykle jest diagnozowana późno, już w momencie rozpoznania u wielu chorych powikłania są obecne. Ideałem jest, aby ich nie było, a jeśli już się pojawią, aby je maksymalnie zminimalizować i zwolnić tempo ich progresji ? i do tego mają się przyczyniać najnowsze leki. A czy to będzie wynik działania jednej, dwóch czy kilku cząsteczek, czas pokaże.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Nowa strategia w leczeniu cukrzycy typu 2 ? prewencja chorób sercowo-naczyniowych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

78. Zjazd Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego nie zaowocował może przełomowymi odkryciami w zakresie patogenezy i leczenia cukrzycy, ale przyniósł solidną porcję nowej wiedzy, którą autor starał się przedstawić w skrócie w niniejszym artykule.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 1

Podczas 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) zostało zaprezentowane wiele nowości z zakresu immunologii cukrzycy typu 1. Nie jest to nic dziwnego, bo odkrycie potencjalnego punktu uchwytu, którego zablokowanie u chorych z prawidłowym (lub jedynie wystarczającym) wydzielaniem insuliny spowodowałoby zatrzymanie procesu niszczenia wysp trzustkowych, byłoby na pewno rewolucją w leczeniu cukrzycy porównywalną z odkryciem insuliny.

Na przykład Xu i współpracownicy zidentyfikowali w populacji chińskiej nowe geny HLA związane z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 1. W swoim badaniu potwierdzili silny związek cukrzycy typu 1 z dotychczas opisanymi genami układu HLA (oraz z locus rs1770 w obrębie MHC, co wcześniej opisywane było dla populacji kaukaskiej), dodając jednak nowe loci: HLA-C pozycja 275 (specyficzny dla populacji chińskiej), HLA-DRB1 pozycja 11 i 74, oraz HLA-A pozycja 9.

Inne z kolei doniesienia dotyczyły molekuł CD226 i TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), które wpływają na czynność komórek T CD8+ albo limfocytów B10 (CD24hiCD38hi), wreszcie komórek T reagujących na hybrydowe peptydy insulinowe. Interesujące badania dotyczą identyfikacji epitopów immunogennych bakterii jelitowych, reagujących krzyżowo z insuliną. Zidentyfikowano 17 sekwencji podobnych do sekwencji 9-23 łańcucha B insuliny, które występują u różnych bakterii. Wydaje się, że największe podobieństwo dotyczy epitopu bakterii Parabacteroides distasonis. Wykazano także, że surowice chorych na cukrzycę typu 1 zawierają przeciwciała skierowane przeciw tym bakteriom. Jest to niewątpliwie interesujące badanie wpisujące się w cały nowy kierunek badań nad związkami flory jelitowej z otyłością i cukrzycą, mające potencjalnie duże znaczenie praktyczne w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy typu 1.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 2

Najciekawszym tematem dotyczącym patogenezy cukrzycy typu 2 przedstawionym na zjeździe ADA był temat heterogenności tej postaci cukrzycy (związanej przede wszystkim z jej heterogennym podłożem genetycznym) i oceny tejże heterogenności jako warunku do wprowadzenia w leczeniu cukrzycy typu 2 medycyny precyzyjnej. Temat ten był w zasadzie jedynie sformułowany, jako że naukowe poszukiwania różnych genetycznych uwarunkowań cukrzycy trwają. Aktualny stan wiedzy na temat podłoża genetycznego cukrzycy jest raczej skromny. Dlatego bez oceny, jakie geny są ważne klinicznie, trudno jest leczyć cukrzycę precyzyjnie, czyli zgodnie z jej genetycznym podłożem. Do tego celu potrzebne jest jednak zgromadzenie olbrzymiej ilości danych, które zdobywa się różnymi technikami, m.in. analizami całego genomu. Dodatkową komplikacją jest fakt, że w różnych grupach rasowych lub etnicznych mogą występować różne uwarunkowania genetyczne. Badania jednak są cały czas prowadzone i wciąż odkrywane są nowe geny oraz konstelacje genetyczne zwiększające ryzyko rozwoju cukrzycy. W tym roku doniesiono np. o dwóch zwiększających funkcję mutacjach genu kodującego dehydrogenazę jabłczanową (c.154 C>T p.Arg52Cys oraz c.478 G>A p.Val160Met), które w dwóch różnych rodzinach związane były z tendencją do hiperglikemii. Innym interesującym doniesieniem było przedstawienie roli różnych mutacji szlaku sygnałowego FGF-21 i ich związku z insulinoopornością, która może być u takich chorych bardzo zaawansowana.

Ciekawym tematem jest także powiązanie genów wspólnych dla wzrostu i cukrzycy. Wiadomy jest np. związek masy urodzeniowej z późniejszym wystąpieniem cukrzycy ? w endokrynologii od dawna znany jest fakt, że nadmiar hormonu wzrostu związany jest często z hiperglikemią. Wang i wsp. przedstawili pracę, w której wykazują, że u myszy z delecją genu receptora dla hormonu wzrostu ograniczoną do tkanki tłuszczowej (AdGHRKO) fenotyp zależy od tego, czy modyfikacja genetyczna dziedziczona jest po matce. Myszy z takim dziedziczeniem wykazywały oporność na próby indukcji otyłości dietą wysokotłuszczową, a także większą insulinowrażliwość i lepszą tolerancję glukozy. Zatem fenotyp metabolicznej stabilności zależy w dużej mierze od genotypu matki.
Jednak związki cukrzycy ze wzrostem nie ograniczają się do hormonu wzrostu. Tekola-Ayele i wsp. oceniali związki różnych genów z masą urodzeniową i cukrzycą, potwierdzając wpływ na oba te czynniki fenotypowe dla genów ADCY5, ST6GAL1, CDKAL1, ANK1, HHEX-ECOC6, FAT3-MTNR1B i MPHOSPH9 i znajdując nowe miejsce związane zarówno z cukrzycą, jak i masą urodzeniową, tj. gen NYAP2-IRS1.

Czynnikom patogenetycznym cukrzycy typu 2 związanym z insulinoopornością wątrobową poświęcony był wykład laureata nagrody Bantinga, Geralda Shulmana. Przedstawił on model regulacji wątrobowego metabolizmu glukozy, glukoneogenezy i metabolizmu glikogenu. Najważniejszym wnioskiem płynącym z tej prezentacji jest informacja, że być może redukcja wątrobowego aetylo CoA i diacyloglicerolu może spowodować ustąpienie insulinooporności wątrobowej i zwiększonej glukoneogenezy zachodzącej w tym narządzie u chorych na cukrzycę.

Wreszcie, na koniec doniesień o patogenezie cukrzycy, coś pośredniego pomiędzy patogenezą a leczeniem ? brązowa tkanka tłuszczowa. W sesjach jej poświęconych rozważano lokalizację i identyfikację tej tkanki u ludzi, zastanawiano się także, jak doprowadzić do zmiany programu adipocytów białej tkanki tłuszczowej, aby uczynić je bardziej aktywnymi metabolicznie (a co za tym idzie, uzyskać fenotyp szczupły i z prawidłową gospodarką węglowodanową). I tak na przykład okazało się, że czynnik wzrostu fibroblastów FGF-9 działa, stymulując wzrost brązowej tkanki tłuszczowej. Z kolei czynnik transkrypcyjny HOXC10 działa odwrotnie, podtrzymując funkcjonalność białej tkanki tłuszczowej i zapobiegając jej brązowieniu. Niestety, mimo pewnych postępów w tej dziedzinie, droga do sukcesu wydaje się kręta, a cel wciąż daleki.

Nowości w patogenezie powikłań cukrzycy

Nefropatia cukrzycowa

Informacje o patogenezie i leczeniu nefropatii cukrzycowej stanowiły najbardziej interesującą część doniesień o powikłaniach cukrzycy. Przede wszystkim należy wspomnieć o wyróżnionej pracy z udziałem polskim, w której przeprowadzono u chorych na cukrzycę proteomiczne profilowanie krążących białek zapalnych przy użyciu platformy SOMASCAN, poszukując następnie związku pomiędzy nimi a 10-letnim ryzykiem rozwoju krańcowej postaci choroby nerek (ESRD). Zidentyfikowano kombinację zapalnych czynników ryzyka tego powikłania (kidney risk inflammatory signature ? KRIS), na którą składa się 17 różnych białek, m.in. IL1R1, IL18R1, IL15RA, TNFSF15 i białka rodziny TNFR. Okazało się, że TNFR1 był białkiem związanym z największym ryzykiem rozwoju ESRD (HR 3,6 [2,8-4,6]). Jednak najważniejszą potencjalną korzyścią płynącą z tego badania jest możliwość wykorzystania jego wyników do celów terapeutycznych, co w przyszłości może zmniejszyć liczbę chorych z ESRD.

Ważne doniesienia dotyczyły zastosowania flozyn w leczeniu nefropatii cukrzycowej. Jest to kierunek bardzo praktyczny, jako że flozyny są lekami już stosowanymi w leczeniu cukrzycy, co powoduje znaczne skrócenie drogi prowadzącej od stołu laboratoryjnego do łóżka chorego. Nie wdając się w szczegóły patogenetyczne takie, jak potencjalny wpływ flozyn na HIF1? receptor adenozyny A1aR, TGF, wystarczy powiedzieć, że flozyny będą zapewne w przewidywalnie bliskim czasie stosowane w leczeniu nefropatii cukrzycowej.

Neuropatia cukrzycowa

Neuropatia cukrzycowa jawi się obecnie jako jedno z najbardziej kłopotliwych dla lekarza powikłań cukrzycy. Leczenie tego powikłania jest głównie objawowe (leki przeciwbólowe). Leczenie przyczynowe ogranicza się do niewielu leków, a zapobieganie neuropatii cukrzycowej jest możliwe jedynie na drodze dobrego wyrównania cukrzycy. Wraz z rozwojem farmakologii cukrzycy ta metoda leczenia jest coraz efektywniejsza i prowadzi do zmniejszenia zapadalności i chorobowości na neuropatię cukrzycową. Np. Mizokami i wsp. ocenili w swoim doniesieniu ustnym prezentowanym w pierwszym dniu zjazdu, że częstość neuropatii cukrzycowej w USA wynosi współcześnie jedynie 10 proc. Jednak badania dotyczące patogenezy neuropatii cukrzycowej, a w szczególności identyfikacja szlaków patogenetycznych jej rozwoju, mogąca prowadzić do odkrycia nowych leków umożliwiających jej zapobieganie i leczenie, są jednym z ważniejszych i najbardziej pożądanych obecnie kierunków rozwoju diabetologii.

Na razie nie ma na tym polu wielu sukcesów, niemniej doniesiono o nowym genetycznym czynniku ryzyka rozwoju neuropatii. Sam gen nie został jeszcze zidentyfikowany, wiadomo jednak, że zlokalizowany jest on na chromosomie 2q24, rs13417783. Gen ten sąsiaduje z genami SCN: 1A, 2A, 3A, 7A i 9A (geny kodujące bramkowane napięciem kanały sodowe, które występują w neuronach, a ich monogenowe mutacje mogą powodować neuropatię obwodową i padaczkę). Inna nowość to informacja, że nadekspresja sirtuiny 1 i związana z nią zwiększona deacetylacja białek może prowadzić do ustąpienia objawów neuropatii u myszy. Przedstawiono także, budzące nadzieję na szybkie wykorzystanie, wyniki wstępnych badań wpływu dostępnej na rynku w leczeniu niewydolności serca kombinacji sakubitrylu i walsartanu (walsartan jest jednym z leków wymienianych jako lek przyczynowy w leczeniu neuropatii cukrzycowej) na poprawę czynności nerwów ruchowych i czuciowych u szczurów.

Retinopatia cukrzycowa

Zjazd ADA nie przyniósł rewelacji w zakresie patogenezy tego powikłania. Kilka doniesień opisywało potencjalną rolę długiego, niekodującego RNA, a także epigenetycznej metylacji DNA w rozwoju retinopatii. Inne z kolei podnosiły rolę epsyny oraz białka REDD1. Najbardziej praktyczne znaczenie może mieć doniesienie o podawaniu białka wiążącego retinol (RBP3) do ciała szklistego szczurów chorych na cukrzycę, które to postępowanie prowadziło do ustąpienia objawów retinopatii.

Nowości w leczeniu cukrzycy

Nowości dotyczących leczenia cukrzycy było na zjeździe ADA bardzo dużo. Dotyczyły one leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego. To ostanie uwzględniało zarówno leczenie już istniejące, jak i potencjalne dopiero leki, będące w fazach przedklinicznych badań.

Czy metformina powinna być dalej lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2?

To pytanie było przedmiotem jednej z sesji zjazdowych. Przedstawiano na niej argumenty zarówno pro, jak i kontra. Samo postawienie takiego pytania jest oznaką malejącej roli metforminy, zajmującej do niedawna niekwestionowane pierwsze miejsce w terapii cukrzycy, jako leku rozpoczynającego jej leczenie praktycznie u wszystkich chorych, u których nie występują przeciwwskazania do jego stosowania. Niewątpliwymi i mocnymi argumentami przemawiającymi za metforminą są na pewno jej cena i stosunkowo niewielki odsetek chorych, u których występują objawy niepożądane. Argumentem jest również dość duża siła działania oraz jego mechanizm, który powoduje, że leczenie metforminą można uznać za leczenie przyczynowe.
Jednak właściwie wszystkie nowe leki pojawiające się na rynku mogą pochwalić się badaniami wykazującymi skuteczność ich działania w monoterapii (czyli jako leków pierwszego rzutu). Niektóre z nich wykazują również skuteczność w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym, nikt jednak nie zdecydował się ? jak do tej pory ? i prawdopodobnie nie zdecyduje się na sfinansowanie dobrze zaplanowanego badania o wystarczającej sile statystycznej, pozwalającej na udowodnienie takiej tezy.

Czy jednak ten argument (korzystne wyniki badań sercowo-naczyniowych) wystarczy, aby wprowadzić np. flozyny do leczenia cukrzycy jako lek pierwszego rzutu równorzędny z metforminą? Wydaje się, że na razie tak się jednak nie stanie. W przypadku flozyn (tak jak i agonistów receptora GLP-1) nie przeprowadzono bowiem badań sercowo-naczyniowych u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Chorzy ci są zwykle młodsi, a ich ryzyko sercowo-naczyniowe jest stosunkowo małe.

Co prawda wyniki nowych badań wykazują, że zastosowanie innych niż metformina terapii pierwszorzutowych może być bardziej efektywne (można uzyskać lepsze poziomy HbA1c ? na przykład po 72 tygodniach potrójnej terapii metformina/pioglitazon/exenatyd uzyskano poziom HbA1c 5,8%). Nie ma jednak na razie dowodów, że taki wynik może przekładać się na twarde punkty końcowe. Wydaje się zatem, że argumenty na rzecz metforminy jako leku pierwszego rzutu na razie przeważają i pozostanie ona w następnych zaleceniach na takiej pozycji, na jakiej jest obecnie.

Nowe leki, nowe badania

Duża liczba doniesień dotyczyła nowych leków, znajdujących się w przedklinicznych lub na początku klinicznych faz badań. Na przykład doniesiono o efektach działania praliciguatu, stymulatora rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, u chorych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Lek podawano 26 chorym przez 14 dni i uzyskano dobre efekty metaboliczne. Wyniki te usprawiedliwiają na pewno dalsze badania nad lekiem. Inne doniesienie dotyczyło nowego analogu amyliny, na razie mającego jedynie oznaczenia literowo-cyfrowe BZ043, który zastosowany razem z glarginą okazał się efektywny w leczeniu cukrzycy u szczurów po podaniu streptozotocyny.

Ciekawe doniesienie przedstawiało możliwość zastosowania doustnego nieorganicznego azotynu sodu jako leku zwiększającego insulinowrażliwość. Efekty działania tej substancji przebadano u 18 chorych, wykonując im klamry euglikemiczne przed zastosowaniem leku i po 12 tygodniach stosowania go w dawce 120 mg/dziennie (3 x 40 mg). Okazało się, ze zmniejsza on insulinooporność (o 14 proc., p = 0,08) i ciśnienie tętnicze, a także IMT.

Kilka doniesień i wykład plenarny poświęcono ?podwójnym i potrójnym? peptydom. SAR425899 to nowy lek działający agonistycznie zarówno na receptor GLP-1, jak i receptor glukagonu. Podobnie działa lek zakodowany jako MEDI0382. Inny lek to HM15211, potrójny agonista receptorów dla GLP-1, GIP i glukagonu. Przedstawiano wyniki badań tych i innych leków, które przynoszą sporo nadziei na możliwość przyszłego zastosowania ich w praktyce klinicznej.

Przedstawiano także wyniki nowych badań dotyczących znanych już leków: liraglutydu, dulaglutydu, semaglutydu, degludecu, leków doustnych. Jednak na pierwszy plan wysuwa się zagadnienie zastosowania flozyn w cukrzycy typu 1 ? jest to kolejna bariera, którą przekracza ta grupa leków. Przedstawiano zarówno w doniesieniach ustnych i plakatowych, jak i na ostatnim sympozjum zjazdu rolę przede wszystkim trzech leków: dapagliflozyny, empagliflozyny i sotagliflozyny (nowy podwójny inhibitor transporterów SGLT1 i SGLT2). Jak się wydaje, leki te mogą być dobrą terapią wspomagającą leczenie cukrzycy typu 1. Po ich wdrożeniu można oczekiwać średniego zmniejszenia poziomu HbA1c o 0,4 proc., co oznacza jedynie niewielką poprawę u części chorych i implikuje konieczność oceny wyrównania po kilku miesiącach i podjęcia decyzji o kontynuacji lub dyskontynuacji terapii. Terapia przy braku poprawy wyrównania cukrzycy nie powinna być kontynuowana z powodu możliwości zwiększenia częstości występowania kwasicy ketonowej u chorych leczonych tymi lekami. Bezwzględna częstość kwasic nie była co prawda w opublikowanych badaniach duża, niemniej jest to objaw uboczny, o którym należy pamiętać. Wydaje się, że flozyny znajdą swoje miejsce w leczeniu cukrzycy typu 1, będąc jednym z niewielu leków, który ze względu na mechanizm działania w ogóle może być w tej postaci choroby stosowany obok insuliny.

Artykuł Nowe informacje na temat patogenezy i leczenia cukrzycy płynące z 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. Leszkiem Czupryniakiem, kierownikiem Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych WUM, oraz prof. Krzysztofem Narkiewiczem, kierownikiem Katedry Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii Gdańskiego Uniwersytetu MEDYCZNEGO, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Medycyna często patrzy na chorego, ?kawałkując? go: ma chore serce, więc powinien zająć się nim kardiolog; ma chorą trzustkę i cukrzycę, a więc jest pod opieką diabetologa. Czy serce i trzustka mają ze sobą coś wspólnego? Gdy choruje trzustka, zacznie też chorować serce? I odwrotnie: gdy zachoruje serce, to pojawią się też problemy z trzustką?

Prof. Leszek Czupryniak: W trakcie sekcji zwłok najczęściej widoczne są dwie choroby trzustki ? rak (widoczny jest guz) i przewlekłe zapalenie trzustki (widoczne są torbiele, zwłóknienie i zwapnienie trzustki lub ewentualnie jej znaczący zanik po wielu latach trwania zapalenia). Często zarówno rakowi trzustki, jak i jej przewlekłemu zapaleniu towarzyszy cukrzyca. Ona z kolei uszkadza układ krążenia, w tym i serce. A zatem rzeczywiście to prawda: poprzez skomplikowany mechanizm, gdy zaczyna chorować trzustka, to może również dojść do rozwoju chorób serca.

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Serce i trzustka mają ze sobą wiele wspólnego i dotyczy to zarówno cukrzycy typu 1, jak i cukrzycy typu 2. W dodatku ten związek jest dwustronny, to znaczy: zarówno cukrzyca ma wpływ na choroby układu sercowo-naczyniowego, jak i choroby układu krążenia mają związek z cukrzycą. Istnieje wiele wspólnych mechanizmów dla cukrzycy oraz dla chorób układu krążenia. Są to przede wszystkim wspólne czynniki ryzyka: m.in. nadwaga, otyłość, brak ruchu, nieodpowiedni sposób odżywiania się. Mają one wpływ zarówno na pojawienie się cukrzycy, jak i chorób układu krążenia. Istnieją też wspólne mechanizmy patofizjologiczne dla cukrzycy i dla chorób układu krążenia, m.in. insulinooporność. Wiemy, że wiele osób z chorobami krążenia ma insulinooporność. Z czasem może to u nich doprowadzić do rozwoju cukrzycy.

Cukrzyca na pewno ma wpływ na pojawienie się chorób układu krążenia. Jednak również choroby układu krążenia mogą zwiększać ryzyko rozwoju cukrzycy. Osoby w wieku młodszym lub średnim z nadciśnieniem tętniczym, nawet jeśli ich masa ciała jest prawidłowa, mają około dwukrotnie wyższe ryzyko rozwoju zaburzeń metabolicznych w przyszłości. Relacja między chorobami układu krążenia a cukrzycą jest więc dwukierunkowa.

Dlaczego u osób szczupłych, ale z nadciśnieniem tętniczym, istnieje większe ryzyko rozwinięcia się cukrzycy?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Uważa się, że te osoby mają większą insulinooporność, która może się nasilać i predysponować do cukrzycy. Zaburzenia układu autonomicznego mogą przyczyniać się do rozwoju zaburzeń metabolicznych, być może więc osoby, które mają nadciśnienie tętnicze i choroby układu krążenia, mają zwiększoną aktywność układu współczulnego i układu adrenergicznego. Uważa się, że jeżeli jest duża aktywność układu współczulnego, duży opór obwodowy, może to powodować również wystąpienie insulinooporności. Jak widać, są pewne przesłanki, by twierdzić, że choroby układu krążenia mogą predysponować do wystąpienia cukrzycy.

Dlatego lekarze powinni zwracać większą uwagę na osoby, które już mają nadciśnienie. Jest to grupa zwiększonego ryzyka rozwoju cukrzycy. Wcześniej stosowane leki to ryzyko jeszcze potęgowały, np. połączenia starszej generacji diuretyków ze starszej generacji beta-blokerami. Dodatkowo osoby mające większe nadciśnienie tętnicze, mają też większą predyspozycję do rozwoju innego czynnika ryzyka, który ma związek z cukrzycą, a mianowicie zespołu bezdechu obturacyjnego. W przypadku pojawienia się zespołu bezdechu obturacyjnego, chory ma tendencję do przyrostu masy ciała. Jeśli przyrost masy ciała będzie duży, to tworzy się błędne koło ? pacjent ma wyższe ciśnienie tętnicze i większe ryzyko zaburzeń gospodarki węglowodanowej oraz wystąpienia cukrzycy.

Panie Profesorze, czy ma Pan pacjentów, u których najpierw została zdiagnozowana choroba serca, a potem kardiolog wysłał chorego do diabetologa?

Prof. Leszek Czupryniak: Zdecydowanie tak. W przypadku takich chorych w codziennej pracy lekarskiej mamy do czynienia najczęściej z dwiema sytuacjami. Pierwsza: pacjent mógł od dawna chorować na cukrzycę, ale nie była ona rozpoznana i pierwszym jej objawem jest choroba serca czy układu krążenia (np. zawał serca czy choroba wieńcowa). Wówczas rzeczywiście diagnozę stawia kardiolog, ale tak naprawdę problemy kardiologiczne były powikłaniem nierozpoznanej i nieleczonej cukrzycy. Druga sytuacja: na serce chorują też osoby bez cukrzycy, jednak wiele czynników ryzyka chorób serca i cukrzycy jest tożsamych ? wiek, nadwaga, niska aktywność fizyczna, depresja. Dlatego od kardiologa trafia się do diabetologa; często to tylko kwestia czasu.
Wciąż zdarza się, że cukrzyca jest rozpoznawana dopiero wtedy, gdy chory ma zawał?

Prof. Leszek Czupryniak: Oczywiście, gdyż cukrzyca typu 2 przez długi czas nie daje żadnych objawów klinicznych. A nawet jeżeli już one występują (wzmożone pragnienie, wzmożone oddawanie moczu, senność, niezamierzona utrata masy ciała), to często są lekceważone, zwłaszcza przez mężczyzn. A zawału już nie da się zlekceważyć ani przeoczyć. Jest to jednak już bardzo zaawansowane powikłanie naczyniowe cukrzycy. Rozpoznanie cukrzycy w takiej sytuacji jest w pewnym sensie porażką współczesnej medycyny, zarówno nas, lekarzy, jak i chorego ? że nie udało się choroby rozpoznać wcześniej i zapobiec zawałowi. Dlatego tak ważne są regularne badania kontrolne poziomu cukru we krwi u wszystkich osób po 45. roku życia.

Osoby chore na cukrzycę częściej chorują na serce?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Zdecydowanie tak. Nawet 2-3 razy częściej choroby serca występują u pacjentów z cukrzycą niż u osób z prawidłową tolerancją węglowodanów. Cukrzyca zwiększa ryzyko wystąpienia zmian w sercu: przerostu mięśnia lewej komory serca, niewydolności serca, choroby wieńcowej. Tacy pacjenci mają większe ryzyko wystąpienia zmian w małych i dużych naczyniach, łącznie z aortą, a także zwiększone ryzyko wystąpienia udaru. Jeśli pacjent jest po udarze mózgu i ma nadciśnienie tętnicze, to ryzyko zwiększa się nawet 3-4 razy. Cukrzyca zwiększa też ryzyko wystąpienia przewlekłej choroby nerek oraz zmian w mikrokrążeniu na dnie oka. Ponadto jest większe ryzyko zmian w naczyniach centralnego układu nerwowego, pojawienia się demencji, upośledzenia funkcji poznawczych.

Czy jeśli chory ma zarówno nadciśnienie, jak i cukrzycę, to choruje na nadciśnienie ciężej niż osoba, która ma tylko nadciśnienie?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Najczęściej wtedy nadciśnienie tętnicze jest trudniejsze do leczenia, ponieważ u pacjenta wcześniej występuje wtedy znaczne sztywnienie naczyń. Nadciśnienie u chorych z cukrzycą może mieć bardziej niekorzystny wpływ na układ krążenia niż u osób z prawidłową tolerancją węglowodanów. Należy stosować więcej leków, żeby uzyskać ten sam efekt obniżenia ciśnienia tętniczego. Uważa się, że średnio potrzeba jednego leku więcej u osoby z cukrzycą niż u osoby z prawidłową tolerancją glukozy, żeby otrzymać ten sam efekt. Leczenie jest więc trudniejsze. Również jeśli chory ma cukrzycę i inne choroby serca i naczyń, to ich przebieg przebiega ostrzej. Np. choroba wieńcowa może dotyczyć większej liczby naczyń, przebiegać gwałtowniej, blaszka miażdżycowa może być bardziej niestabilna. Również w przypadku niewydolności serca rokowania są gorsze.

Każdy chory na cukrzycę jest zagrożony chorobą serca? Czy są pacjenci mniej i bardziej narażeni?

Prof. Leszek Czupryniak: Tu nie ma wyjątków. Cukrzyca zwiększa ryzyko chorób serca 3-5-krotnie, zwiększa też ryzyko zgonu z przyczyn kardiologicznych. Różnice są jedynie w indywidualnym poziomie ryzyka. Jeżeli u chorego występuje wiele czynników ryzyka chorób układu krążenia, takich jak choroby układu krążenia w rodzinie, nadwaga, palenie papierosów, siedzący tryb życia, zaburzenia lipidowe ? wówczas to ryzyko jest bardzo wysokie. U osób szczuplejszych, niepalących, aktywnych fizycznie to ryzyko jest mniejsze, ale również obecne.

Chorzy na cukrzycę typu 1 często prowadzą bardzo zdrowy tryb życia, także uprawiają sport. Czy w ich przypadku również mimo to rośnie ryzyko chorób serca i naczyń?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Tak, ponieważ wyzwaniem dla nich jest uzyskanie dobrego wyrównania glikemii; pomimo niewątpliwego postępu, trudno jest zawsze osiągnąć idealny poziom cukru.

U pacjentów zdarzają się zarówno incydenty hiperglikemii, jak i hipoglikemii, czyli niedocukrzenia. Osoby z cukrzycą typu 1 mają też większe ryzyko choroby nerek ? na skutek uszkodzeń małych naczyń krwionośnych. W takim przypadku choroba nerek jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za rozwój chorób krążenia w kolejnym etapie.

Co w takim razie może zrobić chory na cukrzycę, by chronić serce?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Przede wszystkim należy dbać o kontrolę samej glikemii. Na pewno chorzy na cukrzycę powinni robić wszystko, co jest możliwe w zakresie modyfikacji stylu życia, aktywności fizycznej, redukcji masy ciała itd. Muszą kontrolować inne czynniki ryzyka, jak ciśnienie tętnicze, poziom lipidów. Te rzeczy są kluczowe w kwestii redukcji ryzyka chorób sercowo–naczyniowych w przypadku występowania cukrzycy. Ważne jest również to, żeby przyjmować nowoczesne leki. Niestety, nie są one w Polsce refundowane, mimo że mają udokumentowane korzyści, jeśli chodzi o obniżanie ryzyka sercowo-naczyniowego. Dla wielu chorych są dziś niestety nieosiągalne, ze względu na cenę.

Prof. Leszek Czupryniak: Działania powinny iść w trzech kierunkach. Po pierwsze: prowadzenie zdrowego trybu życia, czyli np. rzucenie palenia papierosów, schudnięcie co najmniej o kilka kilogramów. Po drugie: przyjmowanie leków zmniejszających ryzyko wystąpienia chorób serca, czyli np. statyn obniżających poziom cholesterolu. Po trzecie: stosowanie takich leków przeciwcukrzycowych, które zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe. Jeśli chodzi o leki przeciwcukrzycowe, to obecnie bardzo obszerny i szeroko dyskutowany temat. Dysponujemy dwiema grupami leków o udowodnionym korzystnym wpływie na choroby serca. Pierwsza to leki doustne, inhibitory SGLT-2 (flozyny), które obniżają glikemię, wywołując cukromocz. Razem z cukrem wydalany jest z moczem sód, co zmniejsza objętość krwi krążącej i obniża ciśnienie tętnicze. Dochodzi też do pewnych zmian w wydzielaniu niektórych hormonów (np. glukagonu, który działa korzystnie na mięsień sercowy) i metabolizmie tłuszczów (powstaje więcej związków ketonowych, którymi ?żywią się? komórki serca). W ten złożony sposób flozyny poprawiają czynność mięśnia sercowego i przedłużają życie, przede wszystkim u osób z cukrzycą i przebytym zawałem serca, z niewydolnością serca. Warto podkreślić, że flozyny ? dzięki swym właściwościom kardioprotekcyjnym ? są traktowane w zaleceniach wielu diabetologicznych towarzystw naukowych jako jedne z najbardziej podstawowych grup leków przeciwcukrzycowych.

Druga grupa leków zmniejszających ryzyko sercowo-naczyniowe w cukrzycy to agoniści receptora GLP-1, leki podawane w iniekcjach podskórnych.

Mechanizm działania GLP-1 nie jest jeszcze wyjaśniony do końca, ale również potwierdzone jest korzystne działanie na śródbłonek naczyń krwionośnych, pozytywny efekt na klasy lipidów oraz ciśnienie krwi. Ponadto przyczynia się do obniżania masy ciała.

Udowodnioną skuteczność w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym wśród analogów GLP-1 mają dwa leki ? liraglutyd i semaglutyd, podobnie jak i dwa w przypadku inhibitorów SGLT-2 ? empagliflozyna i kanagliflozyna.

Artykuł Serce z trzustką połączone pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Leszkiem Czupryniakiem, kierownikiem Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Jakie są obecnie nowe cele leczenia cukrzycy? To nie jest już tylko obniżenie stężenia glukozy we krwi?

Ten cel leczenia nie zmienił się, nadal jest nim, żeby stężenie glukozy we krwi chorego na cukrzycę było na odpowiednim poziomie. Jednak już od kilku lat nasze cele leczenia uległy daleko posuniętemu zróżnicowaniu. Obecnie bardziej wymagające cele leczenia mamy u pacjentów z krótkotrwałą cukrzycą. To znaczy: gdy ktoś ma od niedawna rozpoznaną cukrzycę, nie ma jeszcze żadnych powikłań, to celem leczenia jest uzyskanie poziomu cukru w normie lub prawie w normie. Wiemy, że jeśli u pacjenta z nowo rozpoznaną cukrzycą od początku wyrównamy stężenie glukozy, wówczas będzie szansa na to, że uniknie powikłań, a jego naczynia krwionośne ? zarówno duże, jak i małe ? będą w dobrym stanie przez wiele lat.

Jeśli jednak mamy do czynienia z pacjentem, który na cukrzycę typu 2 choruje od 10, 15, 20 lat, przeszedł zawał serca albo udar mózgu, ma już zniszczony układ krążenia, to wiemy, że dążenie do obniżenia poziomu cukru do normy może być u niego nawet niebezpieczne, ponieważ jest on bardziej narażony np. na konsekwencje niedocukrzeń. Przede wszystkim jednak okazało się, że w tej grupie chorych uzyskanie niemal prawidłowej glikemii nie przynosi korzyści w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu.

Od kilku lat uczymy się różnicować pacjentów: kogo mamy leczyć bardziej intensywnie, a kogo możemy leczyć mniej intensywnie. Jest to trochę wbrew intuicji: pacjentów ?bardziej zdrowych? leczymy bardziej intensywnie, a tych ?mocniej chorych? leczymy mniej intensywnie. Bardziej intensywnym leczeniem moglibyśmy zrobić im krzywdę. Obecnie mówimy więc raczej o indywidualizacji leczenia jego celów i strategii.

To znaczy: chory, który choruje krótko na cukrzycę, ma być leczony nieco inaczej niż chory z długim stażem?

Dokładnie tak. To nie znaczy, że chory, który niedawno został zdiagnozowany, ma dostawać dużo leków. Zwykle na początku potrzebuje on jednego leku, czasem dwóch, staramy się jednocześnie pomóc mu zmienić dotychczasowy tryb życia na bardziej prozdrowotny. Będziemy jednak dążyć do tego, by poziom cukru był u niego niższy niż u kogoś, kto choruje od 20 lat, jest w starszym wieku, ma powikłania. Wcześniej ? zaledwie 10-15 lat temu ? uważaliśmy, że będzie najlepiej, jeśli poziom cukru u każdego chorego na cukrzycę będzie taki jak u osoby zdrowej.

To zalecenie o nieco ?luźniejszych? celach leczenia u osób w bardziej zaawansowanym wieku było konsekwencją ogłoszenia wyników badań oceniających przeżywalność pacjentów leczonych w sposób bardziej lub mniej intensywny. Z drugiej strony wiemy jednak, że im poziom cukru jest wyższy, tym większe ryzyko uszkodzenia np. oczu. Może nie mieć to wpływu na długość życia pacjentów, jednak będzie mieć wpływ na jakość życia.

Trzeba to więc wypośrodkować: u osoby w starszym wieku po zawale serca, udarze mózgu nie dążymy do znormalizowania poziomu cukru, jednak nie chcielibyśmy, by był on bardzo wysoki, ponieważ szybciej pojawi się retinopatia czy nefropatia.

Obecnie zaczęliśmy dyskutować w jeszcze innym kierunku, jeśli chodzi o cele leczenia, gdyż pojawiły się leki, których stosowanie nie grozi niedocukrzeniami. Skoro tak, to może powinniśmy u wszystkich chorych dążyć do dobrego wyrównania poziomu cukru?

Powikłania sercowo-naczyniowe to najczęstsze powikłania cukrzycy?

Najczęściej występują powikłania mikronaczyniowe (retinopatia, neuropatia, nefropatia), natomiast sercowo-naczyniowe (zawał serca, udar mózgu) są najczęstszą przyczyną zgonu. To też najważniejszy cel naszego leczenia ? chcemy uniknąć powikłań sercowo-naczyniowych.

Można leczyć cukrzycę tak, by nie pojawiły się powikłania sercowo-naczyniowe?

Obecnie można już tak leczyć, ponieważ mamy już takie leki, które zapobiegają rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych, wystąpieniu zawału serca i udaru mózgu. To leki z dwóch grup, o nowych mechanizmach działania. Zakończyły się badania, które to oceniały. Od 2008 roku każdy nowy lek, jeśli chce pojawić się na rynku w USA, musi zostać oceniony, czy nie zwiększa ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Zaczęto takie badania wykonywać i okazało się, że spośród dostępnych w Polsce leków preparaty z dwóch grup: inhibitory SGLT-2 (empagliflozyna) i receptory GLP-1 (liraglutyd) nie tylko obniżają poziom cukru, ale również ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego. Działają w innych mechanizmach, ale obydwa dają taki efekt.

To dla nas nowa rzeczywistość. Te leki powinny być szeroko stosowane, przede wszystkim u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, czyli po zawale serca, po udarze mózgu, ze stwierdzoną chorobą wieńcową. Dla tych chorych te leki powinny być przede wszystkim dostępne i refundowane, gdyż to właśnie u nich zmniejszają ryzyko zgonu z przyczyn kardiologicznych o 20-40 proc. w ciągu trzech-czterech lat.

Można więc powiedzieć, że przedłużają życie?

Absolutnie tak. Badania wykazały, że pacjenci z cukrzycą i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, którzy przyjmowali badane leki, mieli znacznie mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowe, przede wszystkim znacznie mniejsze ryzyko zgonu. Nie dlatego, że te leki jeszcze lepiej obniżały poziom cukru, tylko dlatego, że działały również poprzez inne mechanizmy ochronnie na układ krążenia.

W przypadku empagliflozyny zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowgo było widoczne niemal od razu po rozpoczęciu jej stosowania. Lek zwiększa wydalanie glukozy, ale także sodu, z moczem, zmniejsza się objętość krążącej krwi, a to odciąża serce ? ma więc też efekt hemodynamiczny, niezwiązany z poziomem cukru we krwi. Pojawiły się już analizy badań pokazujące, że ponad 50 proc. efektu działania empagliflozyny na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego jest związane z działaniem hemodynamicznym, a nie z obniżeniem poziomu cukru.

Druga grupa leków, czyli agoniści receptora GLP-1 (liraglutyd), również zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jest to widoczne po 1-1,5 roku stosowania.

Te leki powinny być stosowane u osób z ryzykiem sercowo-naczyniowym?

Jeśli mamy pacjenta, który przebył zawał serca, to bez względu na to, czy choruje na cukrzycę od roku, czy od 20 lat, powinien przyjmować któryś z leków z tych grup. A być może najlepiej by było, gdyby przyjmował obydwa. Działają w różnych mechanizmach, a jeśli efekt się zsumuje, to skutki będą jeszcze lepsze. Przynajmniej jednak chory powinien przyjmować empagliflozynę, ponieważ jest to lek wygodny, w tabletkach, a także mniej kosztowny.

Tak więc zaczynamy podawać te leki nie tylko w charakterze leków obniżających poziom cukru ? bo można go też obniżyć za pomocą innych leków ? ale również w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Oczywiście empagliflozynę można zacząć podawać na znacznie wcześniejszym etapie leczenia cukrzycy. Zwykle jako pierwszą poleca się metforminę, a potem od razu można zastosować empagliflozę. Nie wiemy, czy ten lek da taki sam efekt u chorych, którzy nie mają jeszcze choroby wieńcowej ? to znaczy, czy jeszcze bardziej zmniejszy ryzyko. Jednak warto pamiętać, że duża część pacjentów z cukrzycą ma już chorobę wieńcową, chociaż nie widać jeszcze żadnych jej objawów.

Generalnie są to leki do szerokiego stosowania, jednak jeśli musimy zawęzić grupę osób dla potrzeb refundacji tych leków, to w pierwszej kolejności powinny to być osoby po zawale, udarze mózgu, z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

A jakie są obecnie pod tym względem zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego?

Zalecenia PTD są właśnie takie, że u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym należy stosować te leki. Wymieniamy je nawet z nazwy: empagliflozyna i liraglutyd.

Amerykańskie zalecenia idą nawet dalej, poleca się te leki już na wcześniejszym etapie leczenia cukrzycy. We wrześniu, podczas zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego, mają być po raz pierwszy przedstawione nowe wspólne zalecenia Amerykańskiego i Europejskiego Towarzystwa Diabetologicznego i wszystko wskazuje na to, że inhibitory SLGT-2 będą zalecane do szerokiego stosowania w cukrzycy typu 2, a już na pewno u chorych z uszkodzeniem układu krążenia. Zalecenia PTD opierają się na tych amerykańskiego i europejskiego towarzystwa naukowego, jednak oczywiście staramy się nasze zalecenia dostosować do możliwości naszego państwa. Dlatego zalecamy, by te leki podawać chorym z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Od wielu lat PTD stara się o refundację tych leków, jednak jak na razie bez efektu.

Tak, jest to dla nas niezrozumiałe, ponieważ już wszystkie argumenty są po naszej stronie. Poprzednia ekipa w Ministerstwie Zdrowia mówiła, że gdy udowodnimy, że leki obniżają ryzyko sercowo-naczyniowe, to zostaną zrefundowane. Wyniki badań pokazaliśmy, niestety, refundacji nadal nie ma. Niestety, wciąż często obserwujemy takie myślenie, że chory ma cukrzycę, ponieważ jadł dużo słodyczy, nie ruszał się, przytył, więc to jego wina, i dobrze mu tak. Obecnie ministrem zdrowia jest kardiolog: mamy nadzieję, że dobrze rozumie, że te leki nie tylko obniżają poziom cukru, ale też ryzyko sercowo-naczyniowe.

Nasza frustracja jest ogromna, gdyż czekamy na refundację tych leków już bardzo długo. Trudno nam też o rozmowę z Ministerstwem Zdrowia, być może dlatego, że trudna by była rozmowa na argumenty, że te leki nie należą się tej grupie pacjentów.

Gdy w klinice ma Pan chorych, którzy przebyli zawał, i zaleca Pan im te leki, mówiąc, że nie są refundowane, to deklarują, że będą je kupować?

Jeśli mamy takich pacjentów, to mówimy, dlaczego te leki powinni stosować, jak działają, ile kosztują i pytamy, czy będzie ich na to stać. Wielu chorych mówi, że nie. To nie są bowiem jedyne leki, które pacjenci muszą przyjmować.

Widzi Pan różnicę, jeśli chodzi o stan kliniczny chorych leczonych nowymi lekami?

Tak. Oczywiście nie widzę różnicy w długości życia, bo musiałbym prowadzić badania, jednym chorym podawać leki, a innym nie, a potem patrzeć, który chory umrze szybciej. Nie robimy tego, proponujemy leki wszystkim chorym. Widzimy jednak, że stosowanie tych leków powoduje zmniejszenie masy ciała, co jest ważne w leczeniu cukrzycy. Pacjenci chudną, nie mają również niedocukrzeń, co jest niesłychanie ważne. U chorych leczonych insuliną po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny udaje się nawet odstawić insulinę, co też zawsze cieszy pacjentów.

Liraglutyd jest już na rynku od 10 lat, empagliflozyna ? ponad 5 lat. To są leki, które w innych krajach weszły już do standardów leczenia. Najwyższy czas, by stało się tak także w Polsce.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Nowe cele leczenia cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Pawłem Piątkiewiczem, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

W ostatnich latach pojawiło się kilka grup leków przeciwcukrzycowych: inhibitory DPP-4, analogi GLP-1, flozyny. Czy ich pojawienie się można nazwać rewolucją w leczeniu cukrzycy? Czym różnią się te leki od leków starszej generacji?

Nowe grupy leków przeciwcukrzycowych to odpowiedź na rozczarowanie dotychczasową stagnacją w terapii cukrzycy typu 2, a także sprostanie ciągle rosnącym oczekiwaniom zarówno diabetologów, jak przede wszystkim samych pacjentów. Możliwości, jakie dają nam nowe trzy grupy leków polegają na skutecznym leczeniu cukrzycy, które nie jest obciążone dużą ilością działań niepożądanych, w tym ryzykiem hipoglikemii. Dodatkowo nowoczesne leki przeciwcukrzycowe, oprócz obniżania poziomu glikemii we krwi, pozytywnie wpływają na parametry pozaglikemiczne (poziom ciśnienia tętniczego krwi, profil lipidowy, masę ciała). Niektóre z nich mają udowodniony wpływ na wydłużenie życia naszych pacjentów.

Z całą pewnością możemy powiedzieć, że żyjemy w bardzo ciekawych czasach, kiedy na naszych oczach dokonuje się przełom w leczeniu cukrzycy typu 2. W porównaniu do leków starej generacji, kiedy wraz z intensyfikacją leczenia musieliśmy mierzyć się ze znaczącym wzrostem ryzyka hipoglikemii, przyrostem masy ciała czy zwiększeniem ryzyka sercowo-naczyniowego, a nie tylko brakiem kontroli nad poziomem glukozy we krwi, nowe leki przeciwcukrzycowe przynoszą nam długo oczekiwany powiew świeżości i nadziei na normalne życie dla pacjentów.

Łyżką dziegciu niech będzie jednak fakt, że w Polsce dostrzegalna jest jeszcze jedna, ale jakże istotna różnica między lekami ?starej? a ?nowej? generacji ? a mianowicie cena.

Czym inhibitory DPP-4 różnią się od analogów GLP-1?

Zarówno inhibitory DPP-4, jak i analogi GLP-1 należą do grupy leków inkretynowych. Co to są inkretyny? To naturalne hormony uwalniane z przewodu pokarmowego po spożyciu posiłku. GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) jest główną inkretyną, pełniącą wiele funkcji w organizmie człowieka. Do najważniejszych ról GLP-1 należą: hamowanie opróżniania żołądka, stymulacja wydzielania insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy, hamowanie glukoneogenezy w wątrobie oraz hamowanie apetytu. Udowodniono, iż w cukrzycy typu 2 funkcja inkretyn (tzw. efekt inkertynowy) jest zmniejszona. Stworzono więc leki inkretynowe, by odwrócić to zjawisko.

Inhibitory DPP-4 (gliptyny) są doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, których mechanizm działania polega na hamowaniu rozpadu endogennego GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) poprzez inhibicję enzymu dipeptydylopeptydazy-4. Inna grupa leków inkretynowych to przyjmowane w postaci iniekcji analogi GLP-1, działające jak naturalny hormon. Działanie inhibitorów DPP-4 jest nieco słabsze niż analogów GLP-1, gdyż zależy jedynie od własnego wydzielania GLP-1 przez organizm pacjenta.

Cała grupa leków inkretynowych charakteryzuje się dobrą tolerancją, efektywnym obniżeniem poziomu glukozy we krwi oraz niskim ryzykiem hipoglikemii. Ponadto obserwowane są korzystne działania pozaglikemiczne: obniżenie ciśnienia tętniczego krwi oraz pozytywny wpływ na profil lipidowy. Analogi GLP-1 dodatkowo wpływają na redukcję masy ciała.

Jakim grupom pacjentów są dedykowane inhibitory DPP-4? Którzy pacjenci mogą odnieść największą korzyść z ich stosowania?

Według aktualnych zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, inhibitory DPP-4 mogą być stosowane już w pierwszym etapie leczenia cukrzycy typu 2 przy nietolerancji metforminy, a także na kolejnych etapach w leczeniu skojarzonym. Przedstawiciele gliptyn to korzystny wybór dla pacjentów z grup o podwyższonym ryzyku hipoglikemii (osoby w wieku podeszłym, pacjenci prowadzący aktywny tryb życia, przy braku systematyczności w spożywaniu posiłków), a także osób z nadwagą, gdyż nie powodują przyrostu masy ciała. Dotychczasowe badania potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gliptyn w wymienionych populacjach.

Są bezpieczne?

Leki z grupy inhibitorów DPP-4 są bezpieczne i dobrze przebadane. Przed włączeniem ich do terapii należy przede wszystkim sprawdzić u chorego funkcję nerek, gdyż wszystkie gliptyny z wyjątkiem linagliptyny są metabolizowane w nerkach i wydalane z moczem.

Którzy pacjenci mogą odnieść najwięcej korzyści z analogów GLP-1? Jakie są korzyści z ich stosowania? Czy są grupy pacjentów, które nie powinny ich stosować?

Największe korzyści z włączenia analogów GLP-1 mogą odnieść pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą i otyłością, z dużym ryzykiem hipoglikemii przy dotychczasowym leczeniu, a także osoby obciążone wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Zgodnie z zaleceniami PTD u chorych z chorobą układu sercowo-naczyniowego, przede wszystkim po zawale serca, powinno się rozważyć w pierwszej kolejności zastosowanie preparatów o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe, głównie powodujących zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn kardiologicznych. Oprócz metforminy efekt ten wykazano w przypadku niektórych leków z grupy agonistów receptora GLP-1 i jednego leku z grupy inhibitorów SGLT-2.

Badanie LEADER wykazało, że u chorych na cukrzycę typu 2, obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, stosowanie liraglutydu łącznie ze standardowym leczeniem hipoglikemizującym, w porównaniu ze standardowym leczeniem hipoglikemizującym, zmniejsza ryzyko złożonego punktu końcowego (oceniane łącznie: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem), rozszerzonego złożonego punktu końcowego (oceniane łącznie: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca), a także ryzyko ocenianych oddzielnie: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Podobnie jak gliptyny, również analogi GLP-1 to grupa leków bardzo bezpiecznych. Mają niskie ryzyko hipoglikemii. Jeszcze kilka lat temu uważano, że leki z tej grupy mogą wpływać na zapalenie trzustki, ale aktualnie brak jest takich doniesień. Oczywiście analogi GLP-1 są przeznaczone do stosowania w cukrzycy typu 2, należy jednak pamiętać, że są przeciwskazane u chorych z neuropatią żołądkowo-jelitową.

Czym flozyny różnią się od inhibotorów DPP-4 i analogów GLP-1? Jakie są najnowsze badania dotyczące tej grupy leków? Jakie są korzyści z ich stosowania?

Podstawową różnicą jest oczywiście mechanizm działania. Flozyny, czyli inhibitory SGLT-2, w przeciwieństwie do opisanych powyżej leków inkretynowych, działają poprzez inhibicję kotransportera SGLT-2 w kanalikach nerkowych i zahamowanie zwrotnego wychwytu glukozy. Prowadzi to do zwiększenia jej wydalania z moczem i spadku poziomu glikemii we krwi oraz utraty ładunku kalorycznego.

Flozyny, oprócz obniżenia poziomu glikemii we krwi, wpływają na redukcję ciśnienia tętniczego krwi, poziomu kwasu moczowego oraz utratę masy ciała. Badanie EMPA-REG OUTCOME wykazało, iż jeden z przedstawicieli tej grupy ? empagliflozyna ? zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą aż o 38%. Patrząc na wyniki badań niewątpliwie empagliflozyna jest pierwszym lekiem przeciwcukrzycowym, którego właściwości przedłużające życie chorych na cukrzycę typu 2 zostały udowodnione.

Czy kolejne badania powtórzyły wyniki badania EMPA-REG OUTCOME? Czy rzeczywiście flozyny to pierwsza grupa leków, która może wydłużać przeżycie chorych na cukrzycę?

Jak pokazują kolejne przeprowadzone badania: LEADER, SUSTAIN-6, również leki z grupy analogów GLP-1 wykazały redukcję złożonych pierwszorzędowych punktów końcowych. Jednak to właśnie empagliflozyna, jako jedyna z dotychczas przebadanych doustnych leków przeciwcukrzycowych, zredukowała istotnie statystycznie śmiertelność z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych u osób chorych na cukrzycę typu 2.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Dokonuje się przełom w leczeniu cukrzycy typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Czy w leczeniu cukrzycy szykuje się rewolucja? Czy nowe leki będą chronić chorych przed zawałem i udarem ? wyjaśniają prof. Paweł Piątkiewicz i prof. Piotr Pruszczyk.

Dlaczego najczęstsze powikłania cukrzycy to powikłania kardiologiczne?

Prof. Piotr Pruszczyk: Można powiedzieć, że cukrzyca jest chorobą naczyń krwionośnych. Nawet nieznacznie podwyższone poziomy glikemii uszkadzają naczynia krwionośne. Powikłania dotyczą wszystkich tętnic, w tym oczywiście tętnic wieńcowych. Powodują ostre zespoły wieńcowe oraz znacznie zwiększają ryzyko wielonaczyniowej choroby wieńcowej, udaru mózgu, miażdżycy tętnic kończyn dolnych, wreszcie powikłań nefrologicznych, w tym przewlekłej choroby nerek wymagającej dializoterapii. Rzadko widujemy chorych z samą cukrzycą. Często są to osoby ze współistniejącymi licznymi czynnikami ryzyka miażdżycy wpisującymi się w zespół metaboliczny, to znaczy z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, otyłością.

Które spośród leków przeciwcukrzycowych zmniejszają ryzyko zawału serca i udaru mózgu? Na czym polega ich działanie?

Prof. Piotr Pruszczyk: Celem leczenia cukrzycy obecnie jest już nie tylko obniżenie poziomu cukru we krwi, ale przede wszystkim zmniejszenie zagrożenia powikłaniami sercowo-naczyniowymi, a w konsekwencji zmniejszenie śmiertelności ? a pamiętajmy, że zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych ma ogromne znacznie. Jest kilka skutecznych leków hipoglikemizujących zmniejszających śmiertelność u chorych z cukrzycą. Skuteczne działanie metforminy w zmniejszeniu ryzyka sercowo-naczyniowego zostało udowodnione pod koniec lat 90. ubiegłego wieku w badaniu The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Wykazano w nim zmniejszenie liczby zgonów zależnych od cukrzycy, zawałów serca oraz ? co ważne ? ogólnej śmiertelności. Pamiętamy, że takiego działania nie mają pochodne sulfonylomocznika.

Przez kolejnych prawie 20 lat w zasadzie nie pojawiły się nowe leki redukujące śmiertelność sercowo-naczyniową u chorych z cukrzycą. Dopiero niedawno pojawiły się nowe leki o takim działaniu. Wykazano, że podawany podskórnie liraglutyd, analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1, hormonu inkretynowego, zmniejsza śmiertelność sercowo-naczyniową oraz zagrożenie zawałami. Bardzo ważną grupę leków o takim działaniu stanowią inhibitory transportera sodowo-glukozowego 2 ? SGLT-2. Są to leki blokujące transport sodu i glukozy w kanalikach nerkowych, co hamuje ich zwrotne wchłanianie i zwiększa wydalanie z moczem. Te leki są stosowane świecie od 4 lat. Efektem ich działania jest m.in. obniżenie stężenia glukozy we krwi bez ryzyka hipoglikemii. Powodują one również ubytek tkanki tłuszczowej, a w konsekwencji ? redukcję masy ciała. Obecnie dostępnych jest kilka leków z tej grupy: dapagliflozyna, kanagliflozyna i empagliflozyna. Skuteczność każdego z nich została oceniana w dużych badaniach klinicznych.

Co to są flozyny i jak działa ta grupa leków?

Prof. Paweł Piątkiewicz: Flozyny, zwane także gliflozynami lub inhibitorami SGLT-2, to stosunkowo nowa grupa leków przeciwcukrzycowych o specyficznym i niespotykanym do tej pory mechanizmie działania. Flozyny wykorzystują obecne w nerkach transportery sodowo-glukozowe (SGLT-2) biorące udział we wchłanianiu zwrotnym glukozy. Transportery SGLT-2, przy zachowanej prawidłowej filtracji kłębuszkowej, odpowiadają za reabsorbcję ok. 160-180 g glukozy. Flozyny, poprzez łączenie i blokowanie transportera, znacząco zwiększają wydalanie glukozy z moczem. Wiąże się to ze spadkiem stężenia glukozy we krwi oraz z dodatkową utratą około 250-300 kcal na dobę.

Na skuteczność terapeutyczną leków z tej grupy wpływ mają: stężenie glukozy we krwi oraz funkcja nerek (eGFR), natomiast jest ona niezależna od działania insuliny i aktywności komórek beta trzustki. W organizmie ludzkim oprócz receptorów SGLT-2 znajdują się też inne receptory SGLT (1-6), rozlokowane m.in. w jelicie cienkim, mózgu czy nerkach. Oczywiście, cechą flozyn jest ich selektywność, czyli wybiórcze powinowactwo wyłącznie do receptora SGLT-2, co pozwala uniknąć działań niepożądanych.

Jakie są zalecania towarzystw diabetologicznych – światowych i polskiego, jeśli chodzi o stosowanie flozyn?

Prof. Paweł Piątkiewicz: W Standards of Medical Care in Diabetes 2017 American Diabetes Association leki z grupy inhibitorów SGLT-2 (kanagliflozyna, dapagliflozyna i empagliflozyna) pojawiają się na etapie terapii podwójnej, gdzie stanowią dodatek do metforminy w przypadku nieosiągnięcia wartości docelowych glikemii w monoterapii.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w swoich zaleceniach z 2017 r. umieściło flozyny już na pierwszym etapie leczenia cukrzycy typu 2 przy nietolerancji lub przeciwwskazaniach do metforminy. Wszystkie towarzystwa są zgodne co do tego, że flozyny to grupa leków skutecznie obniżająca glikemię i pomagająca zredukować masę ciała, przy stosunkowo niewielkiej ilości działań niepożądanych (najczęściej opisywane są infekcje układu moczowo-płciowego). Należy jednak pamiętać, że zarówno US Food and Drug Administration (FDA), jak i The European Medicines Agency (EMA) zwracają uwagę na istnienie ryzyka eugenicznej kwasicy ketonowej u chorych stosujących inhibitory SGLT-2, którzy głodują lub są na bardzo restrykcyjnej diecie, mają ciężkie infekcje, spożywają alkohol.

Badanie EMPA-REG OUTCOME okrzyknięto przełomowym: po raz pierwszy udowodniono, że lek przeciwcukrzycowy może obniżyć ryzyko zawału, udaru, a także wydłużyć życie.

Prof. Piotr Pruszczyk: W badaniu EMPA-REG OUTCOME wykazano, że dołączenie empagliflozyny do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym pozwala na istotną, 38-procentową redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dodatkowo empagliflozyna o 1/3 zmniejszyła śmiertelność całkowitą. Korzystny efekt empagliflozyny był niezależny od wyrównania glikemii. Bardzo ważne jest też to, że korzystny efekt protekcyjny empagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy ujawnił się już po kilku miesiącach leczenia. Warto podkreślić, że ponad 80 proc. chorych otrzymywała też leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, a ponad 3/4 ? statynę.

Jestem przekonany, że empagliflozyna znajdzie ? a w zasadzie to już znalazła ? mocne miejsce w leczeniu cukrzycy typu 2, szczególnie w leczeniu grupy osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. W ubiegłorocznych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących niewydolności serca, terapia empagliflozyną uzyskała zalecenie klasy IIa. Należy rozważyć jej zastosowanie u pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu zapobiegania lub opóźniania wystąpienia niewydolności serca oraz w celu przedłużenia życia.

Co zmieniło w podejściu do leczenia cukrzycy badanie EMPA-REG OUTCOME?

Prof. Paweł Piątkiewicz: Wyniki badań EMPA-REG OUTCOME zostały ogłoszone w 2015 r. w trakcie 51. zjazdu EASF (European Association for the Study of Diabetes) w Sztokholmie. Dotyczyły skuteczności działania nowego przedstawiciela tej grupy: empagliflozyny. Empagliflozyna okazała się nie tylko skutecznym i bezpiecznym lekiem hipoglikemicznym, ale badanie potwierdziło również jej duże działanie pozaglikemiczne (wpływ na redukcję ciśnienia tętniczego i spadek masy ciała). To jednak nie wszystko. Okazało się, że było to badanie przełomowe. U pacjentów stosujących empagliflozynę nastąpiła redukcja liczby zgonów z powodów sercowo-naczyniowych o 38 proc. oraz zgonów niezależnie od przyczyny o 32 proc. O 35 proc. zmniejszyła się częstotliwość hospitalizacji pacjentów z powodu niewydolności serca. Takich wyników nie miał jeszcze żaden lek przeciwcukrzycowy. Dodatkowo wykazano, że empagliflozyna wykazuje działania ochronne na nerki. Dodana do standardowej terapii u chorych z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym ogranicza ryzyko mikroangiopatii, w tym spowalnia rozwój przewlekłej choroby nerek. Chorzy na cukrzycę stosujący empagliflozynę rzadziej wymagają leczenia nerkozastępczego.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Nowe leki przeciwcukrzycowe zmniejszają ryzyko śmierci sercowo-naczyniowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Jackiem Sieradzkim, diabetologiem i endokrynologiem, byłym prezesem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.

Jak wielu chorych na cukrzycę ma powikłania kardiologiczne? Czy to duży problem?

Powikłania kardiologiczne cukrzycy to największy problem współczesnej diabetologii. W cukrzycy typu 2 około 60-70 proc. chorych ma powikłania sercowo-naczyniowe. Cukrzyca zwiększa trzykrotnie śmiertelność z powodu chorób układu krążenia.

Dlaczego tak się dzieje?

Cukrzyca zwiększa zapadalność na miażdżycę, która jest główną przyczyną chorób sercowo-naczyniowych. Dochodzi do glikacji białek, lipidów, a to pogarsza przebieg miażdżycy. Miażdżyca w przebiegu cukrzycy ma pewne dodatkowe cechy, jej przebieg jest znacznie cięższy, dotyczy większej liczby naczyń, także tych drobnych, uszkodzone są też naczynia włosowate.

Następstwa kardiologiczne są wynikiem hiper- czy hipoglikemii?

Hiperglikemia działa długotrwale, powoduje rozwój miażdżycy. Zwykle chorzy mają już zmiany sercowo-naczyniowe, a wtedy gwałtowne wahania glikemii, zwłaszcza jej spadki, są dla nich szczególnie niebezpieczne. Dla osoby bez zmian miażdżycowych hipoglikemia nie byłaby tak groźna, jak groźna jest dla osób, które już mają zmiany sercowo-naczyniowe.

Cukrzyca uszkadza naczynia krwionośne, a wtedy adaptacja pacjenta do tej bardzo dramatycznej sytuacji, jaką jest niedocukrzenie, jest znacznie gorsza. Wiemy, że hipoglikemie powodują szereg zmian w układzie krążenia, np. zaburzenia rytmu serca, zaburzenia przewodnictwa, pogorszenie wydolności mięśnia sercowego. Wszystkie te zmiany u pacjenta cukrzycowego są dramatycznie groźne.

Ciężkie hipoglikemie mogą być śmiertelne. Natomiast nawet niewielkie, gdy się powtarzają, powodują, że potem chory nie odczuwa, iż ma hipoglikemię. Dochodzi do uszkodzenia układu współczulnego, który dawał sygnał o hipoglikemii. Gdy pacjenci nie mają tego mechanizmu, bardzo łatwo o dramatyczny przebieg hipoglikemii. Nie występuje u nich reakcja adrenergiczna, które jest mechanizmem ochronnym, nie odczuwają pierwszych symptomów, co gwałtownie pogarsza sytuację.

Czy to jest związane z wiekiem chorego?

Częstotliwość występowania cukrzycy typu 2 generalnie zwiększa się u osób starszych, podobnie jak miażdżycy. Starsi pacjenci są bardziej zagrożeni zarówno cukrzycą, jak zmianami miażdżycowymi.

To prawda, że zawał serca u chorego na cukrzycę może przebiegać mniej charakterystycznie?

Tak. Jeśli pacjent ma neuropatię cukrzycową, a wielu pacjentów ją ma, to upośledza ona czucie bólu, więc sygnał bólowy, którzy jest bardzo ważny w zawale, jest osłabiony. Po drugie ? jak już wspominałem ? u chorego nie występuje reakcja adrenergiczna na hipoglikemię. Dlatego zawał u chorych na cukrzycę przebiega dramatyczniej. Śmiertelność z powodu zawału serca u chorych na cukrzycę jest trzy razy wyższa.

Czy to znaczy, że każdy chory na cukrzycę powinien być pod opieką kardiologa?

Nie wiem, czy to byłoby możliwe. Mamy około 2,5-3 miliony chorych na cukrzycę typu 2. 60 proc. z nich ma ryzyko naczyniowe znacznego stopnia. Nie ma aż tak wielu kardiologów. Powinniśmy jednak przygotować lekarzy rodzinnych, żeby potrafili ocenić i zmniejszać ryzyko sercowo-naczyniowe, prowadząc odpowiednie leczenie przeciwcukrzycowe.

Jak można zmniejszyć to ryzyko kardiologiczne?

Hipoglikemie niosą duże ryzyko kardiologiczne. Najczęściej są one skutkiem ubocznym leczenia przeciwcukrzycowego. Powinniśmy więc tak dobierać leki doustne przeciwcukrzycowe, by nie generowały hipoglikemii i leczyć tak, by odsunąć w czasie terapię insuliną. Dysponujemy takimi grupami leków. Cukrzyca jest chorobą postępującą. W pewnym momencie dochodzimy do sytuacji, że leki doustne przestają działać i będziemy musieli zacząć podawać insulinę. Insulina jest silnym lekiem przeciwcukrzycowym, jednak w jej naturze jest to, że niesie ryzyko hipoglikemii.

Lekiem pierwszego rzutu w terapii cukrzycy jest metformina. Ona nie generuje hipoglikemii. Problem polega na tym, jaki lek podać jako drugi, gdy sama metformina już nie pomaga. Mamy dylemat, bo silnie działającymi lekami obniżającymi glikemię są pochodne sulfonylomocznika. Niestety, one generują niedocukrzenia, gdyż obniżają poziom glukozy niezależnie od tego, czy jest podwyższona, prawidłowa czy niska. W związku z tym mogą prowadzić do hipoglikemii, a więc można powiedzieć, że generują ryzyko sercowo-naczyniowe.

Dlaczego chory bierze lek, jeśli ma niski poziom cukru?

Czasem bardzo trudno jest przewidzieć, w sytuacji błędu dietetycznego, albo większego wysiłku fizycznego, w którym momencie np. długodziałająca pochodna sulfonylomocznika zbyt mocno obniży poziom cukru. Oczywiście, jest metoda obrony przed hipoglikemiami: więcej jeść. Tyle że pacjenci nie chcą więcej jeść, bo tyją. Tak więc drugi efekt uboczny stosowania pochodnych sulfonylomocznika to otyłość, która jest znanym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy.

Dziś mamy nowe grupy leków. Nazwałem je kiedyś ?inteligentne?: to tzw. leki inkretynowe. Ich forma doustna to inhibitory dipeptydyl peptydazy 4, czyli gliptyny. Mają one w swoim mechanizmie działania to, że nie obniżają niskiej glikemii. Działają innym mechanizmem, innymi receptorami niż pochodne sulfonylomocznika i nie obniżają niskiej glikemii. Na tym polega ich inteligentne działanie. Tym samym nie generują niedocukrzeń i ryzyka sercowo-naczyniowego. Działają poprzez receptor glukagonopodobnego czynnika 1, który tylko wtedy działa, gdy glikemia jest wyższa.

W takie razie można powiedzieć, że te leki zapobiegają powikłaniom kardiologicznym?

Tak, były robione badania w tym kierunku. Zgodnie z zaleceniami FDA, amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, nowe leki przeciwcukrzycowe muszą być obowiązkowo badane u chorych z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, czy go nie zwiększają. Większość z preparatów gliptyn już takie badania ma za sobą. Niestety, jesteśmy jedynym krajem w Europie, który tych leków nie refunduje. Od co najmniej 10 lat diabetolodzy starają się, by te leki były refundowane.

To stosunkowo nowe leki. Czy są bezpieczne?

Tak. Te preparaty mają za sobą badania, opublikowano wyniki bezpieczeństwa sercowo-naczyniowo. Są bezpieczniejsze niż pochodne sulfonylomocznika, co również jest potwierdzone w zaleceniach, zarówno amerykańskich jak europejskich. Wyraźnie zostało w nich podkreślone, że gliptyny nie niosą tych zagrożeń, co pochodne sulfonylomocznika.

A analogi GLP-1? Są bezpieczne?

Ta grupa leków inkretynowych też ma prowadzone badania w tym kierunku. W czerwcu 2015 roku na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego w Bostonie omawiano wyniki badań jednego z tych leków, liksysenatydu. Wykazano w nich, że nie niesie on większego ryzyka sercowo-naczyniowego niż placebo. Pozostałe dwa leki z tej grupy są w trakcie badań. Myślę, że ich wyniki będą podobne, ponieważ jest to grupa leków.

A trzecia grupa leków, czyli flozyny?

To ciekawa grupa leków, działają one na zupełnie innej zasadzie, poprzez mechanizm zwiększania wydzielania glukozy z moczem. Blokują specjalne transportery glukozowo-sodowe w nerkach. Są to nowe leki. Jeden z nich ? empagliflozyna ? ma już takie badanie zakończone, opublikowano ich wyniki i omawiano na zjeździe europejskim w Sztokholmie. Ku wręcz entuzjazmowi słuchaczy okazało się, że empagliflozyna ma wręcz korzystne działanie sercowo-naczyniowe, poprawia bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe.

Te leki obniżają ciśnienie, a więc ważny czynnik ryzyka kardiologicznego, i redukują masę ciała, gdyż wydalają glukozę. To ważna grupa leków, chociaż trzeba przyznać, że poprzez wydalanie glukozy z moczem niosą pewne ryzyko infekcji w drogach moczowych.

To też grupa leków nierefundowanych w Polsce. Z tego wynika, że w Polsce podaje się chorym leki, które niosą czynniki ryzyka?

Powiedziałbym tak: jeśli chodzi o leczenie cukrzycy w Polsce, to zatrzymaliśmy się na sytuacji z końca lat 90. Nie pojmuję oporu decydentów z wprowadzeniem tych leków, gdyż leczenie powikłań sercowo-naczyniowych jest znacznie droższe niż te nowe leki. W perspektywie kilku lat nierozwijanie powikłań sercowo-naczyniowych byłoby dla budżetu tańsze niż teraz zrefundowanie tych nowych leków.

Jest też szereg badań porównawczych ryzyka sercowo-naczyniowego pochodnych sulfonylomocznika w zestawieniu np. z gliptynami. Na zjedzie w Sztokholmie w tym roku pokazywano wyniki badań porównawczych. Wyraźnie widać, że ryzyko sercowo-naczyniowe jest większe przy stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika niż gliptyn. Były też badania porównawcze pochodnych sulfonylomocznika i gliptyn, jeśli chodzi o odsunięcie w czasie włączenia insulinoterapii. Okazało się, że gliptyny opóźniają konieczność stosowania insulin. Insuliny są drogie, więc odsunięcie w czasie ich stosowania również powodowałoby, że leczenie byłoby tańsze. Tak więc jest wiele aspektów świadczących za tym, że te nowe lekki warto refundować.

Dla każdego chorego terapia cukrzycy powinna być inna?.

Od kilku lat mówi się o generalnej zasadzie leczenia cukrzycy, a mianowicie indywidualizacji terapii. Wynika to z szeregu uwarunkowań: wieku chorego, etapu cukrzycy, powikłań. Dzięki szerokiej palecie leków moglibyśmy indywidualizować terapię.

Czy to prawda, że chorego na cukrzycę musi pan zapytać w gabinecie, czy stać go na leki?

Niestety, tak. Jeśli chciałbym wdrożyć do jego leczenia gliptyny, muszę zapytać, czy go na to stać. To niemoralna sytuacja.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Powikłania kardiologiczne cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.