Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) jest jedną z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczaną do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę.

Cukrzyca była chorobą znaną już w starożytności. W V wieku p.n.e. opisywano przypadki osób skarżących się na znacznego stopnia pragnienie połączone z dużą poliurią i ogromnym osłabieniem. Mocz badanych określono jako słodki lub miodowy. Chorym zalecano spożywanie ryżu, produktów zbożowych oraz słodyczy. Przez lata sądzono, że cukrzyca to choroba nerek. Dopiero w niedalekiej przeszłości zrozumiano, że cukrzyca to choroba trzustki, zaś uszkodzenie nerek stanowi jej powikłanie.

Na początku lat siedemdziesiątych XX wieku szybko zaczęła wzrastać liczba chorych na cukrzycę, którzy wymagali leczenia hemodializami. Początkowo dotyczyło to prawie wyłącznie chorych na cukrzycę typu 1. W niedługim czasie jednak okazało się, że liczba chorych na cukrzycę typu 2 wymagających takiego leczenia jest podobna. Obecnie chorzy na cukrzycę leczeni hemodializami to ponad 27 proc. chorych leczonych nerkozastępczo w Polsce.

Definicja cukrzycowej choroby nerek

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii, dotyczące nerek. Charakteryzuje się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej prowadzącym do przerostu kłębuszków i nerek oraz zaburzeń hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę i powodują uszkodzenie włośniczek kłębuszka nerkowego. Uszkodzenie to jest wynikiem długotrwałego, zwiększonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę. Ryzyko uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę jest 12-17-krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy.

Obecnie przyjmuje się następujące kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:

1. występowanie utrzymującej się albuminurii > 300 mg/dobę (> 200 ?g/min albo > 300 mg/g kreatyniny). Albuminurii tej towarzyszy oznaczany za pomocą rutynowych metod białkomocz przekraczający 0,5 g/dobę,
2. współistnienie retinopatii cukrzycowej,
3. brak klinicznych lub laboratoryjnych dowodów innej choroby nerek i dróg moczowych.

Jeżeli chory spełnia wszystkie trzy w/w kryteria, to w większości przypadków rozpoznanie nefropatii cukrzycowej jest właściwe, chociaż istnieją wyjątki, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 2.

Epidemiologia

Cukrzyca typu 1

U ok. 20-30 proc. chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się obecność mikroalbuminurii po 15 latach trwania choroby. Mniej niż połowa z tych chorych rozwinie jawną nefropatię cukrzycową. Umiarkowanie podwyższone wydalanie albumin z moczem może ulec regresji lub pozostać na tym samym poziomie. Czynnikami wiodącymi do tego są lepsze wyrównanie glikemii i ciś-
nienia tętniczego, głównie po zastosowaniu blokera enzymu konwertującego lub blokera receptora angiotensyny 1.

Cukrzyca typu 2

U osób rasy kaukaskiej chorobowość z powodu progresji choroby nerek jest mniejsza u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z chorymi z typem 1 cukrzycy. Może to wynikać z faktu późniejszego rozwoju oraz ekspozycji na zmiany w przebiegu cukrzycy typu 2 aniżeli w typie 1. Ryzyko rozwoju uszkodzenia nerek jest jednak porównywalne w obu grupach. Ryzyko rozwoju białkomoczu i krańcowej niewydolności nerek jest również porównywalne u chorych z typem 1 i 2 cukrzycy.

Klasyfikacja cukrzycowej choroby nerek

W 2002 roku ukazały się w USA wytyczne Narodowej Federacji Nerkowej dotyczące oceny, klasyfikacji i stratyfikacji przewlekłej choroby nerek. Zgodnie z powyższą klasyfikacją uszkodzenie nerek zdefiniowano jako obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek, początkowo bez zmniejszenia GFR, które z czasem mogą prowadzić do zmniejszenia wartości tego wskaźnika. Markerami uszkodzenia nerek są nieprawidłowości składu krwi lub moczu, bądź nieprawidłowości w badaniach obrazowych. Kryteria rozpoznawania przewlekłych chorób nerek przedstawiono w tabeli 1, zaś stadia przewlekłych chorób nerek, w tym cukrzycowej choroby nerek, przedstawiono w tabeli 2.

W oparciu o zaprezentowane definicje praktycznie u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 można by rozpoznać przewlekłą chorobę nerek. W badaniach obrazowych u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się powiększone wymiary nerek utrzymujące się ponad trzy miesiące, a dodatkowo, uwzględniając wyniki badań morfologicznych u ludzi i u zwierząt doświadczalnych z cukrzycą, prawie zawsze stwierdzić można nieprawidłowości morfologiczne nerek, zwłaszcza po kilku latach trwania cukrzycy. Podobne zmiany występują u większości chorych na cukrzycę typu 2. Na podstawie tych danych uzasadnione jest założenie, że u wszystkich chorych na cukrzycę rozwija się cukrzycowa przewlekła choroba nerek, która u ok. 30-55 proc. osób predysponowanych genetycznie i przy złej kontroli metabolicznej cukrzycy może prowadzić do ujawnienia się cukrzycowej choroby nerek, objawiającej się utrzymującą się mikroalbuminurią czy białkomoczem.

Należy podkreślić, że przewlekła choroba nerek u chorych na cukrzycę nie musi być cukrzycową chorobą nerek. Występujące u takich chorych niecukrzycowe choroby nerek lub współistniejące z nefropatią cukrzycową schorzenia nerek wymagają odrębnej diagnostyki i leczenia. U chorych na cukrzycę typu 2 współistnienie niecukrzycowych chorób nerek pojawia się w ponad 20 proc. przypadków. Oznacza to, że nie każda choroba nerek u chorego na cukrzycę jest nefropatią cukrzycową.

W Polsce obserwuje się stały, systematyczny wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo. Obecnie stanowią oni ponad 27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo. Wśród chorych na cukrzycę typu 1 i 2 po 25 latach trwania choroby nefropatia cukrzycowa rozwinie się u 25-40 proc. osób.

Czynniki wpływające na uszkodzenie nerek w cukrzycy

Wśród czynników mających istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy pod uwagę należy wziąć:

a. czynniki genetyczne
b. czynniki metaboliczne, takie jak:
– hiperglikemia
– nasilona nieenzymatyczna glikacja białek (AGE)
– zaburzenia czynności w szlaku
– nasilony stres oksydacyjny
– występujące zaburzenia lipidowe
– nadmierne spożycie białka w diecie
– występujące często nadciśnienie tętnicze
– zwiększona aktywność miejscowego układu reninowo-angiotensynowego
– zwiększone wydalanie albumin z moczem
– inne czynniki.

Wśród innych czynników wpływających na rozwój uszkodzenia nerek należy wymienić: wiek i płeć, czas trwania cukrzycy, palenie tytoniu, nadmierne spożycie białka w diecie, insulinooporność, stosowanie mineralokortykoidów oraz doustnych leków antykoncepcyjnych, niedobór witaminy D.

Patogeneza i patofizjologia cukrzycowej choroby nerek

Patogeneza cukrzycowej choroby nerek jest bardzo złożona. Najogólniej rzecz ujmując, jest ona zależna od czynników genetycznych ? niepodlegających modyfikacji ? oraz czynników środowiskowych ? mogących ulec wielu modyfikacjom. Dotychczasowe badania wykazały, iż predyspozycja genetyczna do rozwoju cukrzycowej choroby nerek dotyczy 30-40 proc. chorych na cukrzycę i to zarówno typu 1, jak i 2.

Postęp w rozumieniu patofizjologii nefropatii cukrzycowej pozwala w znacznym stopniu na zapobieganie tej chorobie, na jej zahamowanie lub na spowolnienie jej progresji. Wykazano, że zmiany w kłębuszkach nerkowych są odwracalne po transplantacji trzustki. Wykazano również, że zmiany w nerkach chorych na cukrzycę typu 2 są bardziej heterogenne aniżeli u chorych na cukrzycę typu 1.

Wielu uczonych włożyło wielki wkład w poznanie patogenezy i w leczenie cukrzycowej choroby nerek. Należy wymienić następujące kroki dokonane w tej dziedzinie:

1. odkrycie przez Mogensena znaczenia wzmożonego wydalania albumin z moczem w patogenezie uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę,
2. wykazanie, iż dobre wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 zwalnia progresję cukrzycowej choroby nerek,
3. udowodnienie, że lepsze wyrównanie ciśnienia tętniczego krwi spowalnia progresję cukrzycowej choroby nerek,
4. wykazanie ogromnej roli blokerów ACE i blokerów AT1 w zapobieganiu rozwojowi powikłań mikronaczyniowych,
5. wykazanie ogromnego znaczenia leczenia wieloczynnikowego u chorych na cukrzycę typu 2 w zapobieganiu powikłaniom.

Ocena ryzyka uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę

Czynniki ryzyka rozwoju uszkodzenia nerek w grupie chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 przedstawiono w tabeli 3.

Jak wynika z przestawionych danych, dokładnie zebrany wywiad lekarski oraz przeprowadzenie wnikliwego badania lekarskiego może wskazać osoby o zwiększonym ryzyku rozwoju cukrzycowego uszkodzenia nerek.

Zapobieganie cukrzycowej chorobie nerek

Najczęściej stosowaną metodą oceny skuteczności wszelkich sposobów zapobiegania cukrzycowej chorobie nerek są regularne badania przesiewowe w kierunku występowania zwiększonej albuminurii. Utrzymująca się u chorych na cukrzycę normoalbuminuria dowodzi skuteczności podjętego działania nefroprotekcyjnego. Zapobieganie występowaniu mikroalbuminurii ma zasadnicze znaczenie w profilaktyce zarówno cukrzycowej choroby nerek, jak i innych powikłań naczyniowych w cukrzycy. Wykrycie utrzymującej się mikroalbuminurii jest wczesnym i przydatnym klinicznie wskaźnikiem uszkodzenia nerek, który w badaniach oceniających postępowanie nefroprotekcyjne stanowi często poszukiwany punkt końcowy.

Dla zapobieżenia cukrzycowej chorobie nerek ogromne znaczenie ma:

1. optymalna kontrola glikemii,
2. optymalna kontrola ciśnienia tętniczego krwi,
3. optymalna kontrola gospodarki lipidowej.

Ad. 1. Znaczenie optymalnej kontroli glikemii

Wydaje się, że jednym z najważniejszych czynników zapobiegających powstawaniu nefropatii cukrzycowej i spowalniających progresję choroby nerek jest dobra kontrola glikemii. Dobre wyrównanie glikemii przyczynia się do spowolnienia progresji powikłań cukrzycowych, w tym powikłań dotyczących nerek. W zaleceniach PTD na rok 2018 zawarto następujące kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej u chorych na cukrzycę (tabela 4).

Ad 2. Znaczenie kontroli ciśnienia tętniczego

U osób z cukrzycą typu 1 nadciśnienie występuje zwykle równolegle z rozwojem nefropatii. Jest to zatem u tych chorych nadciśnienie nerkopochodne. Natomiast u chorych na cukrzycę typu 2 nadciśnienie wiąże się przede wszystkim z występowaniem otyłości, insulinooporności i hiperinsulinemii.

Samo obniżenie wartości ciśnienia wywiera znamienny wpływ zarówno na występowanie incydentów sercowo-naczyniowych, jak i na białkomocz oraz szybkość spadku klirensu kreatyniny. Zatem samo obniżenie ciśnienia, niezależnie od użytego leku przeciwnadciśnieniowego, jest niezwykle ważnym elementem postępowania nefroprotekcyjnego. Ma to szczególne znaczenie, tym bardziej że leczenie nadciśnienia u chorego na cukrzycę jest trudne i w praktyce klinicznej wymaga stosowania średnio 3-5 leków przeciwnadciśnieniowych. Leki wpływające na układ RAA (inhibitory konwertazy, leki blokujące receptor AT1 dla angiotensyny II, inhibitory reniny, a także leki blokujące receptor mineralokortykoidowy) dodatkowo działają nefroprotekcyjnie, silniej niż by to mogło wynikać z samego obniżenia ciśnienia tętniczego. Są to zatem leki z wyboru w terapii nefropatii cukrzycowej, niezależnie od wysokości ciśnienia tętniczego.

Ad 3. Znaczenie kontroli gospodarki lipidowej

Dyslipidemia występująca u chorych na cukrzycę może doprowadzać do uszkodzenia nerek między innymi poprzez pobudzenie wytwarzania cytokin, proliferacji komórek mezangialnych i syntezy macierzy pozakomórkowej, a także upośledzenie hemodynamiki kłębuszka nerkowego.

Badania przesiewowe w celu rozpoznania wczesnego stadium cukrzycowej choroby nerek

Ponieważ wczesne stadium cukrzycowej choroby nerek przebiega bez objawów klinicznych, w celu jego rozpoznania konieczne jest regularne wykonywanie badań przesiewowych. Pod tym pojęciem rozumiemy przede wszystkim określenie wydalania albumin z moczem oraz ocenę czynności nerek.

Określenie wydalania albumin z moczem oraz filtracji kłębuszkowej

Badanie albuminurii wykonuje się po raz pierwszy u chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozpoznania choroby (mikroalbuminurię można stwierdzić już na tym etapie choroby u prawie 20 proc. chorych). U chorych na cukrzycę typu 1 albuminurię po raz pierwszy należy określić u tych chorych, u których czas trwania choroby jest dłuższy niż 5 lat. W ostatnich latach jednak coraz częściej u chorych na cukrzycę zwraca się uwagę na tzw. wczesną utratę filtracji kłębuszkowej, czyli przyspieszone pogorszenie czynności nerek, będące najprawdopodobniej inną niż albuminuria manifestacją cukrzycowej choroby nerek. Do takiego zjawiska dochodzi w 9-32 proc. przypadków przed pojawieniem się mikroalbuminurii, a w 31-42 proc. przypadków u chorych z występującą już mikroalbuminurią. W dostępnych publikacjach takie pogorszenie czynności nerek definiuje się zwykle ilościowo jako zmniejszenie GFR szybsze niż 3,3 proc. na rok.

Biorąc pod uwagę powyższe stwierdzenia, badania przesiewowe w kierunku cukrzycowej choroby nerek powinny uwzględnić nie tylko wydalanie albumin z moczem, ale i określenie GFR.
Dla uchwycenia trendu zmian badania te muszą być wykonywane w sposób powtarzany w określonych odstępach czasu. Według zaleceń PTD kreatyninemię należy określić co roku, a u chorych z podwyższonymi jej wartościami co pół roku.

Jeżeli chodzi o oznaczenie albuminurii, PTD zaleca jego wykonanie raz w roku, ale jedynie u chorych nieleczonych inhibitorami ACE lub sartanami. Zdaniem autorów jednak także u chorych leczonych lekami wpływającymi na układ RAA oznaczenie albuminurii powinno być wykonywane (np. co 2 lata) tak, aby można było uchwycić początki cukrzycowej choroby nerek, monitorować ją i ewentualnie zintensyfikować leczenie.

Mikroalbuminurię stwierdza się, gdy wydalanie albumin z moczem dobowym (zbiórka przez 24 godziny, brak cech zakażenia dróg moczowych) jest równe lub większe niż 30 mg/dobę i nie przekracza 300 mg/dobę. Wydalanie albumin z moczem mniejsze niż 30 mg/dobę określa się jako normoalbuminurię.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR > 60 ml/min

W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min). Pierwszym objawem klinicznym cukrzycowej choroby nerek mogą być obrzęki obwodowe. Obrzęki pojawiają się u chorych z białkomoczem > 3 g/dobę. Są wywołane zatrzymaniem płynów organizmie. Na i na ogół są niewielkie i rozwijają się przy eGFR > 60 ml/min.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR < 60 ml/min

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (układ pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min.
Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu przedstawia tabela 5.

Leczenie cukrzycowej choroby nerek

1. Postępowanie dietetyczne

Chory z mikroalbuminurią lub jawnym białkomoczem

Mikroalbuminuria i białkomocz mogą być pierwszymi objawami nefropatii cukrzycowej. Wykazano, że ilość przyjmowanego w diecie białka koreluje z nasileniem mikroalbuminurii. Większość przeprowadzonych badań wykazuje, że stosowanie diety z ograniczeniem białka (zwykle do 0,8 g/kg m.c./dobę) u chorych z cukrzycą typu 1 ma korzystne efekty, zmniejszając mikroalbuminurię i progresję nefropatii. Nie udało się wykazać wpływu ograniczenia białka w diecie na zmniejszenie albuminurii u chorych na cukrzycę typu 2.

Dieta niskowęglowodanowa oraz o małej zawartości żelaza również może spowolnić progresję nefropatii i wydłużyć czas rozpoczęcia dializoterapii. Ważnym elementem postępowania jest ograniczenie sodu w diecie. Wykazano, iż u chorych leczonych ACE blokerami lub AT1 blokerami nie dochodzi do zmniejszenia białkomoczu pomimo obniżenia ciśnienia tętniczego bez redukcji spożycia soli w diecie. Spożywanie w diecie ? 70 mmol Na/dzień znamiennie nasila działanie AT1 blokerów. Ograniczenie spożycia soli w diecie do tego poziomu jest trudne do osiągnięcia, stąd za optymalny poziom możliwy do uzyskania przyjęto poziom ? 100 mmol Na/dzień. Kiedy redukcja do tego poziomu nie przynosi rezultatu, należy w leczeniu zastosować diuretyki.

Chory z upośledzeniem filtracji kłębuszkowej w okresie przeddializacyjnym

Najważniejszym celem terapeutycznym jest u tych chorych zwolnienie progresji choroby nerek w takim stopniu, aby odsunąć jak najbardziej w czasie moment rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. W tym aspekcie najważniejsze wydają się trzy elementy leczenia dietetycznego. Pierwszym z nich jest obniżenie stężenia cholesterolu, które osiąga się przede wszystkim leczeniem statynami, a w świetle opublikowanego niedawno badania SHARP bardzo korzystne może być dla chorych ich łączenie z ezetymibem. Drugim elementem jest zastosowanie diety z ograniczeniem białka. Zawartość białka w diecie chorych w zaawansowanych stadiach CChN nie powinna być niższa niż 0,8 g/kg m.c./dobę. Trzecim elementem postępowania dietetycznego spowalniającym progresję przewlekłej choroby nerek jest ograniczenie podaży sodu (do 50-100 mmol/dobę, około 1,4-2,3 g/dobę).

Hemodializowani chorzy z nefropatią cukrzycową

U chorych hemodializowanych konieczne jest ograniczenie płynów, co zapobiega przewodnieniu i wzrostowi ciśnienia tętniczego. Zaleca się takie ograniczenie ilości przyjmowanych płynów, aby przyrost masy ciała między dializami był jak najmniejszy i nie przekraczał 2-2,5 kg. Ograniczenie ilości przyjmowanego w pożywieniu sodu może być również tym (i nie tylko tym) uzasadnione. Ograniczenie zawartości białka w diecie u chorych hemodializowanych nie powinno być zbyt duże, jako że może ono powodować ujemny bilans azotowy i niedożywienie. Optymalna u tych chorych wydaje się podaż 1,0-1,2 g białka na kg m.c/dobę. Jeżeli stężenie fosforu w surowicy jest wysokie, zaleca się raczej opanowanie hiperfosfatemii środkami farmakologicznymi (węglan lub octan wapnia, sevelamer, sole żelaza lub lantanu), ew. zmniejszenie podaży białka do 0,8-1,1 g/kg m.c./dobę. W przypadkach wystąpienia zespołu MIA leczenie dietetyczne najczęściej nie jest wystarczające. Zaleca się wtedy przede wszystkim zwiększenie częstości i wydłużenie czasu trwania hemodializ (np. codzienne dializy).

Chorzy z nefropatią cukrzycową dializowani otrzewnowo

U chorych dializowanych otrzewnowo leczenie za pomocą odżywiania jest podobne jak u chorych hemodializowanych. Uważa się, że zawartość białka w pożywieniu powinna być większa (1,2-1,5 g/kg m.c./dobę). Należy pamiętać o tym, że płyn do dializ otrzewnowych zawiera glukozę, co może negatywnie wpływać na wyrównanie cukrzycy i powinno być wyrównane mniejszą podażą glukozy i innych cukrów w diecie.

2. Kontrola glikemii

W leczeniu cukrzycowej choroby nerek ma znaczenie zarówno leczenie niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne.

Znaczenie niefarmakologicznej kontroli glikemii

Jako forma monoterapii (bez towarzyszącego leczenia farmakologicznego) znajduje ona zastosowanie prawie wyłącznie u chorych na cukrzycę typu 2. Szczególnie normalizacja masy ciała, a nawet jej zmniejszenie tylko o 10 proc., może przynieść u tych pacjentów zbawienne efekty metaboliczne.

Znaczenie farmakologicznej kontroli glikemii

U zdecydowanej większości chorych na cukrzycę typu 2 i praktycznie u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 prawidłowe lub prawie prawidłowe wartości glikemii poposiłkowej można uzyskać jedynie za pomocą środków farmakologicznych.

Należy wspomnieć, że dobra kontrola glikemii może także odgrywać rolę długo po zakończeniu badania interwencyjnego (legacy effect). I tak, na podstawie obserwacji chorych, którzy zakończyli badanie UKPDS, wykazano, że jeszcze 10 lat później u leczonych kiedyś intensywnie stwierdzano korzystne efekty makro- i mikronaczyniowe.

Stosowanie leków przeciwcukrzycowych u chorych z cukrzycową chorobą nerek

– Metformina

Przeciwwskazane jest bezwzględnie stosowanie metforminy u chorych z eGFR 30 ml/min/1,73 m2. U chorych na cukrzycę typu 2 z eGFR na tym poziomie jest to możliwe po obniżeniu dawki leku do 1,0 g/dobę.

– Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika pierwszej generacji prowadzą do utrzymującej się przez długi czas ciężkiej hipoglikemii u chorych z upośledzoną czynnością nerek. W tej sytuacji ich stosowanie jest przeciwwskazane. Z kolei pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji takie jak: gliklazyd i glipizyd nie powodują tego zjawiska, stąd stanowią one pewną opcję terapeutyczną w tej grupie chorych. Dawki glimepirydu u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek muszą być zmniejszone.

– Glitazony

Dawka pioglitazonu nie musi być redukowana nawet u chorych w 5. stadium niewydolności nerek. Należy jednak pamiętać, że leki te powodują redukcję wody w organizmie chorego i mogą poprzez to nasilać niewydolność nerek.

– Gliptyny

Gliptyny są lekami bezpiecznymi u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek. Nie należy redukować dawki linagliptyny, natomiast dawka pozostałych dostępnych na rynku gliptyn (sitagliptyna, saksagliptyna, dogliptyna, wildagliptyna) musi ulec redukcji.

– Agoniści receptora GLP-1

Eksenatyd nie może być stosowany u chorych z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Z kolei liraglutyd i duloglutyd mogą być stosowane u chorych z eGFR > 30 ml/min/1,73 m2.

– Blokery SGLT2

Leki te są rekomendowane do stosowania u chorych z eGFR > 60 ml/min/1,73 m2.

– Insulina

Intensywna insulinoterapia opóźnia rozwój i progresję mikroalbuminurii i albuminurii. Insulina może być stosowana we wszystkich stadiach niewydolności nerek u chorych na cukrzycę.

3. Kontrola ciśnienia tętniczego

W licznych badaniach udowodniono korzystny wpływ obniżenia wartości ciśnienia tętniczego na częstość zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę (oraz pacjentów bez cukrzycy). Wśród badań dotyczących cukrzycy najsłynniejsze zapewne jest UKPDS, w którym wykazano, że ścisła kontrola ciśnienia tętniczego zmniejsza ryzyko zgonu o 32 proc., ryzyko udaru mózgu o 44 proc., zawału serca o 21 proc., a ryzyko wystąpienia niewydolności serca aż o 56 proc. Ryzyko pojawienia się mikroangiopatii zmalało o 37 proc.

W najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH, European Society of Hypertension) dla chorych na cukrzycę proponuje się między innymi następujące zalecenia:

– rozpoczynanie leczenia przy wartości 140/90 mm Hg lub większej, przy wartościach wysokich prawidłowych nie wydaje się to uzasadnione w świetle aktualnego stanu wiedzy, ale może być rekomendowane, szczególnie u chorych z białkomoczem

– zgodnie z aktualnym stanem wiedzy ustalona wartość docelowa ciśnienia tętniczego w wysokości 130/80 mm Hg nie znajduje potwierdzenia, a poza tym jest trudna do osiągnięcia. Realistyczne wydaje się zatem zalecenie jedynie znaczącej redukcji wartości ciśnienia bez podawania celów terapeutycznych niepopartych dowodami naukowymi

– metaanalizy dostępnych badań klinicznych wskazują, że wszystkie leki przeciwnadciśnieniowe stosowane u chorych na cukrzycę wywołują podobny efekt kardioprotekcyjny, zależny prawdopodobnie od spadku ciśnienia per se

– w terapii skojarzonej w pierwszej kolejności należy rozważyć leki blokujące układ RAA ze względu na ich dodatkowy wpływ nefroprotekcyjny.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne z kolei zaleca dążenie do wartości docelowej ciśnienia tętniczego wynoszącej 140/90 mm Hg, pozostawiając niższe wartości w przypadku chorych na cukrzycę ze współistniejącym białkomoczem (< 125/75 mm Hg).

4. Kontrola gospodarki lipidowej

Kontrola gospodarki lipidowej może być prowadzona za pomocą postępowania zarówno niefarmakologicznego, jak i farmakologicznego.

Postępowanie niefarmakologiczne

Nie ma dowodów na to, że leczenie hiperlipidemii za pomocą metod niefarmakologicznych może wywierać u chorego na cukrzycę działanie nefroprotekcyjne. U chorych z nefropatią cukrzycową, tak jak u pacjentów bez cukrzycy, korzystne wydaje się rozpoczęcie leczenia hiperlipidemii od normalizacji lub przynajmniej zmniejszenia masy ciała i diety hipolipemizującej.

Postępowanie farmakologiczne

Opublikowana w 2001 roku metaanaliza 13 niewielkich (15-118 uczestników) badań dotyczących farmakologicznego leczenia hiperlipidemii (7 z tych badań dotyczyło chorych na cukrzycę) wykazała jego korzystny wpływ na spadek filtracji kłębuszkowej (p = 0,008), a także tendencję do poprawy, jeśli chodzi o wydalanie białka z moczem (p = 0,077). W większości analizowanych badań do leczenia hiperlidemii zastosowano statyny. W Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) ? innym dużym badaniu przeprowadzonym z użyciem atorwastatyny ? wykazano pewne korzyści pod względem korzystnego wpływu leczenia na progresję eGFR, jednak nie na występowanie ani progresję albuminurii. Istnieją także dane na temat zastosowania fenofibratu w nefropatii cukrzycowej, zarówno wykazujące teoretyczne drogi jego działania, jak i potwierdzające jego wpływ u ludzi. W dwóch dużych badaniach przeprowadzonych z użyciem tego leku potwierdzono jego działanie nefroprotekcyjne.

5. Wieloczynnikowe leczenie chorych na cukrzycę powikłaną cukrzycową chorobą nerek

Leczenie chorych na cukrzycę zarówno typu 1, jak i 2 wymaga dużej wiedzy oraz ogromnego doświadczenia lekarza. W leczeniu tym ogromne znaczenie ma nawiązanie kontaktu z chorym i wyedukowanie go, jak żyć z chorobą, gdyż dążenie jedynie do wyrównania glikemii nie jest wystarczające. W artylule przedstawiam korzyści z leczenia wieloczynnikowego chorego na cukrzycę powikłaną cukrzycową chorobą nerek.

6. Nowe metody nefroprotekcji

Nefropatia cukrzycowa jest polem intensywnych badań wielu znaczących ośrodków naukowych. Ich efektem jest wiele nowych możliwości ingerencji w szlaki metaboliczne prowadzące do uszkodzenia nerek u chorego na cukrzycę. Niektóre z nich wymieniono w tabeli 6. W przyszłości nowych potencjalnych celów takiej ingerencji będzie zapewne więcej.

Patogeneza i leczenie chorych z krańcową niewydolnością nerek w przebiegu nefropatii cukrzycowej

Wielu chorych cierpiących z powodu cukrzycy na skutek uszkodzenia nerek rozwija ich krańcową niewydolność, co powoduje konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Co ważne, jest to obecnie najczęstsza przyczyna rozwoju krańcowej niewydolności nerek. W Polsce 25-27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo to chorzy z nefropatią cukrzycową.

Należy podkreślić, iż u chorych na cukrzycę dochodzi również do wielu innych zaburzeń, których przebieg i dynamika rozwoju są różne niż w przypadku chorych niecierpiących z powodu cukrzycy, a zatem wymagają innego leczenia. U tych chorych występują różne zaburzenia towarzyszące krańcowej niewydolności nerek takie jak: a. niedokrwistość; b. choroby kości; c. hipoglikemia; d. nadciśnienie tętnicze; e. dyslipidemia; f. choroby układu sercowo-naczyniowego. Wymagają one specjalistycznego postępowania terapeutycznego.

Leki hipoglikemizujące stosowane u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami

Głównymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi stosowanymi u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami są blokery DPP-4 (z odpowiednią redukcją dawki leku) oraz pochodne sulfonylomocznika (gliklazyd). U tych chorych w leczeniu należy głównie stosować insulinę. Najczęstszą kombinacją jest podawanie insuliny o przedłużonym działaniu w połączeniu z szybko działającymi insulinami lub analogami insuliny.

Z przedstawionych wyników badań wynika, że u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek, poprawiając wyrównanie glikemii, można poprawić rokowanie. Z ostatnio przeprowadzonych badań obserwacyjnych wynika, iż najlepsze wyniki leczenia w powyższej grupie chorych uzyskuje się przy HbA1c w granicach 7,0-8,0 proc.

Leczenie nadciśnienia u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami

Zgodnie z zaleceniami NKF-K/DOQI u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami należy stosować się do następujących zaleceń:

– należy ograniczyć spożycie sodu w diecie i dążyć do uzyskania suchej masy ciała
– należy zwiększyć ultrafiltrację i stosować leki, które zmniejszają zapotrzebowanie na sód w diecie
– wśród zalecanych grup leków obniżających ciśnienie należy wymienić: Ca-blokery, beta-blokery i inhibitory ACE. Ostatnie z wymienionych grup leków zmniejszają ryzyko przerostu lewej komory.

Ponadto, zwiększają ryzyko rozwoju hiperkalemii

– beta-blokery są preferowane u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową
– leki przeciwnadciśnieniowe należy stosować wieczorem, aby obniżyć ciśnienie w nocy i zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipotonii dializacyjnej.

Leczenie zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek

Zgodnie z zaleceniami NKF-K/DOQI u chorych na cukrzycę z przewlekłą chorobą nerek należy dążyć do obniżenia cholesterolu LDL do poziomu poniżej 100 mg/dl w stadiach od 1. do 4., a leczenie statynami nie powinno być rozpoczynane u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych hemodializami, którzy nie mają specjalnych wskazań kardiologicznych do ich zastosowania.

Zasady rozpoznawania chorób układu sercowo–naczyniowego u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek

Zgodnie z wytycznymi NKF-K/DOQI u wszystkich chorych hemodializowanych, niezależnie od objawów chorobowych, niezbędne jest przeprowadzanie badań przesiewowych uwzględniające występowanie tradycyjnych i nietradycyjnych czynników ryzyka. Wśród podstawowych badań w tym względzie wymienia się EKG i UKG. Należy jednak rozważyć również przeprowadzenie innych specjalistycznych badań.

Leczenie nerkozastępcze u chorych na cukrzycę

W wielu krajach, w tym również w Polsce, chorzy na cukrzycę stanowią największą grupę spośród wszystkich chorych (w Polsce 25-27 proc.), a prognozy wskazują na dalszy wzrost zachorowań w nadchodzących latach. Skalę problemu może zmniejszyć jedynie połączona, skuteczna prewencja cukrzycy, zwłaszcza typu 2, na poziomie populacyjnym wraz ze skutecznym postępowaniem nefroprotekcyjnym u wszystkich chorych od chwili rozpoznania cukrzycy.

Właściwa kwalifikacja chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek do leczenia nerkozastępczego stanowi ważny problem kliniczny. Chorzy na cukrzycę, zwłaszcza typu 2, z upośledzoną filtracją kłębuszkową ok. 30 ml/min/1,73 m2 p.c., wykazują z reguły współistnienie licznych narządowych powikłań choroby. Powikłania ze strony narządu wzroku obejmują retinopatię cukrzycową, często proliferacyjną, z upośledzeniem widzenia, a także występowanie zaćmy. Przyspieszony rozwój miażdżycy u chorych na cukrzycę przy współistniejących dodatkowych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego związanych z upośledzoną czynnością nerek oraz przy występowaniu przewlekłego zapalenia, powodują chorobę niedokrwienną serca, chorobę naczyń mózgowych i naczyń obwodowych oraz niewydolność serca u większości chorych z wartościami filtracji kłębuszkowej w granicach 40-30 ml/min/1,73 m2 p.c.

Powoduje to znacznie zwiększone ryzyko występowania incydentów sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych oraz duże ryzyko śmiertelności. Dodatkowym czynnikiem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek jest niedokrwistość występująca wcześniej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę i zwykle niedostatecznie skutecznie leczona. Neuropatia obwodowa czuciowa i czuciowo-ruchowa oraz neuropatia autonomiczna są często obserwowane u chorych na cukrzycę z zaawansowanym upośledzeniem czynności nerek. Neuropatia autonomiczna układu krążenia stanowi dodatkowy czynnik ryzyka nagłego zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych. Neuropatia autonomiczna może być przyczyną gastroparezy oraz innych zaburzeń czynności przewodu pokarmowego, a także zaburzeń oddawania moczu.

Wszystkie powikłania narządowe cukrzycy ulegają nasileniu, gdy wielkość filtracji kłębuszkowej zmniejsza się poniżej 30 ml/min/1,73 m2 p.c. Aby temu zapobiec, chorzy na cukrzycę z niewydolnością nerek powinni być kwalifikowani do terapii nerkozastępczej wcześniej niż pacjenci niechorujący na cukrzycę. Zaleca się, aby kwalifikację przeprowadzić także przy wartościach filtracji kłębuszkowej około 30 ml/min/1,73 m2 p.c., co w przybliżeniu odpowiada stężeniom kreatyniny w surowicy 4-5 mg/dl (354-442 ?mol/l), a nawet wcześniej, gdy istnieją dodatkowe przesłanki kliniczne. U takich chorych możliwy jest wybór optymalnej metody leczenia nerkozastępczego, przygotowanie odpowiedniego dostępu otrzewnowego lub naczyniowego do dializoterapii i rozpoczęcie terapii nerkozastępczej, gdy filtracja kłębuszkowa wynosi ok. 20 ml/min/1,73 m2.

Realizacja tego zalecenia spotyka duże trudności w praktyce. Wyniki badań własnych wskazują, że większość chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest zbyt późno kierowana do nefrologa i zbyt późno kwalifikowana do leczenia nerkozastępczego.

U chorych na cukrzycę typu 1 optymalną metodą leczenia nerkozastępczego jest przeszczepienie nerki i trzustki od zmarłego dawcy. Za najkorzystniejsze rokowniczo uważa się wyprzedzające przeszczepienie nerki i trzustki, czyli przeprowadzone u chorych niedializowanych, a następnie u takich, którzy są krótko leczeni dializami. Roczne przeżycie przeszczepu trzustki oceniono na 83 proc., a roczne i 10-letnie przeżycie chorych z przeszczepioną nerką i trzustką ocenia się na odpowiednio: 98,5 proc. i 82 proc.

Do hemodializoterapii kwalifikuje się większość chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, gdyż zaawansowane powikłania cukrzycy, choroby współistniejące i zazwyczaj podeszły wiek dyskwalifikują ich jako biorców przeszczepu nerki. Optymalny wybór metody dializoterapii oprócz analizy klinicznej czynników medycznych dokonanej przez zespół lekarski powinien obejmować preferencje pacjenta i jego rodziny dobrze doinformowanych o obu metodach dializoterapii.

W ocenie czynników medycznych należy uwzględnić: wiek, stopień inwalidztwa spowodowanego chorobą, upośledzenie widzenia, stan naczyń i choroby współistniejące. Do czynników socjalnych podlegających ocenie należą: odległość miejsca zamieszkania od ośrodka dializacyjnego i możliwości transportowe, opieka rodziny lub opieka socjalna nad chorym, warunki mieszkaniowe, rodzaj wykonywanej pracy, poziom higieny i warunki jej utrzymania.

Gdy przeprowadzona analiza wszystkich wymienionych czynników pozwala na rozpoczęcie dializoterapii otrzewnowej i brak indywidualnych przeciwwskazań do tej metody leczenia, wybiera się ją w pierwszej kolejności. Dializoterapia otrzewnowa umożliwia dłuższe zachowanie resztkowej czynności nerek, ułatwia kontrolę ciśnienia tętniczego oraz dzięki wolnej i stałej ultrafiltracji i przy względnym braku gwałtownych zmian gospodarki wodno-elektrolitowej jest korzystna zwłaszcza przy zaawansowanych chorobach sercowo-naczyniowych i współistniejącej neuropatii autonomicznej.

Leczenie nerkozastępcze stosowane u chorych na cukrzycę oraz u pacjentów bez cukrzycy obejmuje:

a. leczenie zachowawcze (odstąpienie od dializ i transplantacji)
b. hemodializoterapię
c. inne formy oczyszczania pozaustrojowego
d. dializoterapię otrzewnową
e. transplantację nerki i transplantacje nerki i trzustki.

Leczenie zachowawcze

Leczenie zachowawcze jest metodą terapii nerkozastępczej charakteryzującą się niewielką efektywnością. Okres przeżycia osób leczonych zachowawczo wynosi średnio około 4-6 tygodni.

Leczenie hemodializami u chorych na cukrzycę

Hemodializoterapia jest najczęściej stosowaną metodą leczenia nerkozastępczego stosowaną u chorych na cukrzycę z przewlekłą niewydolnością nerek zarówno na świecie, jak i w Polsce. W Polsce 80 proc. chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest leczonych hemodializami.

Współcześnie ogranicza się stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych. Zalecane stężenia glukozy we krwi na czczo powinny wynosić 120-140 mg/dl, a w 2 godziny po posiłku 160-180 mg/dl. Wartości hemoglobiny glikowanej 7,0-8,0 proc. świadczą o zadowalającej kontroli glikemii.

U leczonych hemodializami chorych na cukrzycę, podobnie jak podczas dializoterapii otrzewnowej, należy zapewnić właściwe odżywianie dostarczające 30-35 kcal/kg/dobę i białko 1,3 g/kg należnej masy ciała/dobę. Konieczny jest nadzór żywieniowy i kontrola stanu odżywienia, gdyż często odżywienie chorych jest niedoborowe i częściej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę wiąże się z przewlekłym zapaleniem i rozwojem niedożywienia.

Inne zabiegi oczyszczania pozaustrojowego

Istnieją doniesienia o korzystnym wpływie hemofiltracji i hemodiafiltracji u chorych na cukrzycę ze współistniejącą mocznicą. Roczne przeżycie w grupie chorych na cukrzycę poddanych takiej terapii wynosi 91 proc., zaś 2-letnie ? 61 proc.

Dializoterapia otrzewnowa

Jednym z problemów dializoterapii otrzewnowej jest zapewnienie należytego odżywiania chorych, zapobiegającego rozwojowi niedożywienia białkowo-energetycznego. U części chorych obecność płynu dializacyjnego w jamie otrzewnowej powoduje uczucie pełności i zmniejsza łaknienie. Dobowa utrata białka z płynem dializacyjnym wynosi 8-10 g. Niezbędny jest nadzór żywieniowy, zapewniający spożywanie posiłków o wartości kalorycznej 35 kcal/kg należnej masy ciała/dobę, w tym białka ? 1,2 g/kg, 55 proc. węglowodanów z ograniczeniem cukrów prostych, 35 proc. tłuszczów z przewagą jedno- i wielonienasyconych. Gdy pojawiają się cechy niedożywienia, zwiększa się zawartość białka w diecie do 1,5 g/kg należnej masy ciała/dobę i stosuje się jeden dzienny wlew płynu dializacyjnego zawierającego aminokwasy (roztwór 1,1 proc.), w porze głównego posiłku.

Transplantacja nerki oraz nerki i trzustki

Pierwszego przeszczepienia nerki i trzustki dokonano w 1966 roku. W ostatnich latach na świecie zwiększa się liczba wykonywanych zabiegów, chociaż są one przeprowadzane przez nieliczne ośrodki. Roczne przeżycia chorego, przeszczepionej nerki oraz nerki i trzustki wynoszą odpowiednio 93 proc., 88 proc. i 81 proc. Łączne przeszczepienie nerki i trzustki w głównej mierze należy przeprowadzać u chorych na cukrzycę typu 1. Takie postępowanie powinno być leczeniem z wyboru. Zasady kwalifikacji chorego do zabiegu transplantacji nerki i trzustki powinny być takie same jak opisane przy kwalifikowaniu chorego na cukrzycę do transplantacji nerki. U chorego na cukrzycę typu 1 powikłaną niewydolnością nerek, o ile nie ma możliwości przeszczepienia nerki od żywego dawcy, najlepszą metodą leczenia (dającą najdłuższe przeżycie) jest transplantacja nerki i trzustki ze zwłok.

U chorych po transplantacji trzustki obserwuje się cofanie się zmian morfologicznych w nerkach oraz spowolnienie rozwoju neuropatii. Można przypuszczać, że dochodzi również do spowolnienia rozwoju retinopatii.

Podsumowanie

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. W pracy przedstawiono epidemiologię i klasyfikację cukrzycowej choroby nerek, a także przedstawiono czynniki wpływające na uszkodzenie nerek w cukrzycy oraz patogenezę i patofizjologię cukrzycowej choroby nerek. Omówiono również, jak zapobiegać chorobie i jak leczyć chorych z cukrzycową chorobą nerek, a następnie przedstawiono zasady postępowania terapeutycznego.

Piśmiennictwo

1. Aroer A.R., DeMarco V.G., Jia G. i wsp. ?The role of tissue renin-angiotensin-aldosterone system in the development of endothelial dysfunction and arteria stiffness?, Frontiers in Endocrinology, 2013; 4: 161-167.
2. Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al, ?The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial?, Lancet, 2011, 377, 2181-2192.
3. Bakris G.L., Agarwal R., Chan J.C., Cooper M.E. et al. ?Effect of firenenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy ? for mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study ? diabetic nephropathy ? ARTS-DN study group?, JAMA, 2015, 314 (9) 884-894.
4. Chong Y.B., Keng T.C., Tari L.P., et al. ?Clinical predictors of non-diabetic renal disease and role of renal biopsy in diabaetic patients with renal involvement: a single centre review?, Ren Fail 2012, 34, 323-328.
5. Cushman W.C., Ebans G.W., Byington R.P., et al. ?Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes Mellitus, N Engl J Med. 2010, 362, 1575-1585.
6. Czekalski S. ?Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) i inne choroby nerek w cukrzycy?, wyd. Termedia, 2007.
7. Davis T.M., Ting R., Best J.D. i wsp. ?Effects of fenofibrate on renal function in patients with type 2 diabeies mellitus: The Fenofibrate Intervention and Enent Lowering in Diabetes (FIELD) Study?, Diabetologia, 2011; 54: 280-290.
8. Dewan V., Lambert D., Edler J. et al. ?Cost-effectiveness analysis of ranibizumab plus prompt or deferred laser for diabetic macular edema?, Ophthalmology 2012, 119, 1679-1684.
9. Ghosn M., Ziyadeh F.N. Treatment of the patient with end-stage diabetic nephropaty, w: G. Wolf (red) Diabetes and Kidney Disease, Jena 2013.
10. Imai E., Haneda M., Chan J.C. et al.: ORIENT: OImesartan Reducing Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy: Reduction and resudual proteinuria are therapeutic targets in type 2 diabetes with overt nephropathy: a post hoc anaylsis (ORIENT-proteinuria), Nephrol Dial Transplant, 2013, 28 (1)2526-2534.
11. Katherine R.Tuttle T., McKinney TD. et al.: Effects of once-weekly dulaglatide on kidney function in patients with type 2 diabetes in phase II and III clinical trials, Diabetes, Obesity & Metabolism, 24 NOvember 2016.
12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group: KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, Kidney Int Suppl, 2013, 3, 1.
13. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. i wsp.: for the AVOID Study lnvestigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433 2446.
14. Ricks J., Molnar MZ., Kovesdy CP. i wsp. ?Glycemic control and cardiovascular mortality in hemodialysis patients with diabetes: a 6-year cohort study?, Diabetes, 2012; 61: 708-715.
15. Rosolowsky E.T., Skupień J., Smiles A.M., et al. ?Risk for ESRD in type 1 diabetes remains high despite renoprotection?, J Am Soc Nephrol 2011, 22, 545-553.
16. Schramm T.K., Gilason G.H., Vaag A., et al. ?Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infraction: a nationwide study?, Eur Heart J 2011, 32, 1900-1908.
17. Silveiro S.P., Araujo G.N., Ferreira M.N. i wsp. ?Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation pronouncedly underestimates glomerular filtration rate in type 2 diabetes?. Diabetes Care 2011; 34: 2353-5.
18. Suhre K., Shin SY., Petersen AK., et al. ?Human metabolic individuality in biomedical and pharmaceutical research?, Nature 2011, 477, 54-60.
19. Wolf G. ?Diabetes and kidney disease?, Wydawnictwo Wiley-Blackwell 2013: 1-266.
20. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014, Diabetologia Kliniczna, 2018; 8: suppl A, a1-a65.
21. Zinman B., Wanner C., Lachin JM. et al. ?Empagliflozin. Cardiovascular Outcomes, and Mortality in type 2 Diabetes?, N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
22. Zyga S., Christopulou G., Malliarou M. ?Malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome in patients with end-stage renal disease?, J Ren Care 2011; 37: 12-15.

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.