Zarówno zmienność genetyczna, jak i klasyczne czynniki środowiskowe nie wyjaśniają progresji występowania zaburzeń węglowodanowych w społeczeństwach krajów rozwiniętych i rozwijających się.

Badania epidemiologiczne i eksperymentalne sugerują znaczenie zanieczyszczenia powietrza jako czynnika ryzyka schorzeń kardiometabolicznych. Mechanizmy oddziaływania zanieczyszczenia powietrza na metabolizm węglowodanów są złożone i nie do końca poznane. Działania ograniczające zanieczyszczenie środowiska są obiecującą opcją profilaktyki zagrażającej światu pandemii cukrzycy.

Korelujący z rozwojem cywilizacyjnym wzrost zapadalności na choroby kardiometaboliczne, w tym cukrzycę typu 2, skłania do intensywnych poszukiwań czynnika sprawczego[1]. Ani zmienność genetyczna, ani klasyczne czynniki środowiskowe tj. nieprawidłowa dieta, mała aktywność fizyczna, stosowanie używek, czy mała ilość snu nie wyjaśniają bowiem stopnia wzrostu częstości występowania zaburzeń węglowodanowych w społeczeństwach krajów rozwiniętych i rozwijających się[2-5]. Wspólnym i narastającym w skali zjawiskiem w tych krajach jest natomiast radykalna zmiana warunków środowiska: zmniejszenie zasobów środowiska naturalnego i jego zanieczyszczenie.

Wynika to z dużej aktywności przemysłu oraz zmiany stylu życia ludzi ? swobodnego dostępu do źródeł energii, środków transportu, przetworzonej żywności itp. [6, 7]

Problem zanieczyszczenia powietrza w aspekcie epidemiologicznym

Kompleksowa ocena zanieczyszczenia środowiska i jego wpływu na ekosystem oraz zdrowie człowieka nie jest łatwa. Na zanieczyszczenie środowiska składają się bowiem zanieczyszczenie powietrza, gleby i wód gruntowych[8]. Wykazują one zmienność nasilenia w czasie, zależną m.in. od aktywności przemysłu i aktywności człowieka oraz od pory dnia i warunków klimatycznych tj. zmiany temperatury, wielkość opadów, ruchy mas powietrza wywołane wiatrami itp. Ich wpływ na organizmy żywe, w tym na ludzi, zależny jest od czasu ekspozycji i jej natężenia, współistniejących predyspozycji osobniczych i indywidualnej efektywności mechanizmów ochronnych. Warto zaznaczyć, że w sytuacji dużej mobilności ludzi związanej choćby z różnym miejscem zamieszkania, pracy, aktywności pozazawodowej czy wypoczynku, czasami trudno jest ustalić dla osoby badanej wiarygodny czas trwania i nasilenie ekspozycji.

Prowadzone od wielu lat obserwacje wskazują na szczególny wpływ zanieczyszczenia powietrza na zdrowie ludzi[9]. Już w 1958 roku został opublikowany pierwszy raport WHO dotyczący tego tematu, a kolejne wskazują narastanie skali problemu[10-12]. Uznanym wykładnikiem zanieczyszczenia powietrza jest stężenie pyłów zawieszonych o średnicy cząsteczek mniejszej niż 10 mikronów (PM10) składających się z różnych elementów materii organicznej i nieorganicznej. Z uwagi na penetrację do dróg oddechowych za szczególnie niebezpieczne dla zdrowia uznaje się cząstki zawieszone o średnicy mniejszej od 2.5 mikrona (PM2.5). Nie jest to frakcja jednorodna. Analiza chemiczna wskazuje w ich składzie m.in. metale (arsen, nikiel, kadm, ołów, glin, tytan, żelazo), wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne [benzo(a)piren, benzo(a)antracen, benzo(b)fluoranten, benzo(j)fluoranten, benzo(k)fluoranten], aniony (sód, potas, wapń, magnez, jon amonowy NH4+), kationy (siarczany SO4 2-, azotany NO3-, chlorki Cl-), formy związków węgla: węgiel organiczny (OC), węgiel elementarny (EC)[13]. Prowadzone rutynowo analizy zanieczyszczenia powietrza oceniają również stężenie ozonu i dwutlenku azotu. Źródłem pyłów są nie tylko zakłady przemysłowe, ale również środki transportu oraz gospodarstwa domowe stosujące dla celów opałowych złej jakości paliwa kopalne. Dodatkowym problemem o skali społecznej jest palenie tytoniu[12]. Według WHO z uwagi na szkodliwość dla zdrowia nie ma zalecanej granicy dolnej stężenia cząstek o średnicy mniejszej od 2.5 mikrona (czyli: im mniej tym lepiej), a dopuszczalna norma nie powinna przekraczać 10ug/m3 [15,16].

Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO Environment and Health Information System, ENHIS) z 2009 roku, w 357 miastach Europy (33 kraje) 83% populacji narażonej było na przekraczające normy stężenie PM10. Około 40 milionów mieszkańców

115 największych miast Unii Europejskiej eksponowanych jest na przekraczające normy stężenie co najmniej jednej substancji uznanej za zanieczyszczenie [17]. Skala problemu jest znacznie większa w krajach rozwijających się Ameryki Łacińskiej, Azji i Afryki, gdzie nie ma rutynowego monitorowania zanieczyszczeń, a ich normy przekraczane są nawet kilkunastokrotnie [18].

Ocenia się, że na obszarze świata objętym raportowaniem dla WHO ekspozycja na cząsteczki stałe zawieszone w gazie skraca przewidywany czas życia każdej osoby o 1 rok[17].

Wielokierunkowy wpływ zanieczyszczenia powietrza na zdrowie człowieka

W raporcie Europejskiej Agencji Środowiska wskazano m.in., że mimo obserwowanego w ostatnich dekadach zmniejszenia emisji i poziomu narażenia na działanie dwutlenku siarki, tlenku węgla, benzenu i ołowiu, jakość powietrza w dalszym ciągu stanowi bardzo ważne zagadnienie w sferze zdrowia publicznego, gospodarki i środowiska. W skali Europy, najbardziej szkodliwy wpływ na zdrowie ludzkie wywiera obecnie zanieczyszczenie powietrza pyłem zawieszonym i ozonem oraz reaktywnymi substancjami azotowymi i niektórymi związkami organicznymi. Najważniejszym źródłem bezpośredniej emisji do powietrza pyłu zawieszonego oraz rakotwórczych wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych jest spalanie w gospodarstwach domowych węgla i drewna. Negatywne skutki złej jakości powietrza dotyczą zarówno zurbanizowanych obszarów miejskich i zdrowia publicznego, jak i terenów zielonych, gdzie zaburzają funkcjonowanie ekosystemów[19].
Dane Organizacji Współpracy Gospodarczej i Rozwoju (Organisation for Economic Cooperation and Development, OECD) wskazują, że na świecie z powodu zanieczyszczenia powietrza umiera co roku około 3,5 mln ludzi[20]. Według WHO liczba ta może sięgać nawet 4,3 miliona[17]. Polskie statystyki są również niepokojące ? szacuje się, że w naszym kraju zła jakość powietrza jest przyczyną śmierci aż 45 tys. osób rocznie[20]. Europejska Agencja Środowiska ulokowała aż 6 polskich miast w pierwszej dziesiątce miast europejskich z największą liczbą dni w roku, w których przekroczono dobowe dopuszczalne stężenie pyłu PM10[19]. Jak podaje Naczelna Izba Kontroli (NIK), w Polsce latach 2009-2012 główną przyczyną zanieczyszczenia powietrza pyłem PM10 (od 82 proc. do 92,8 proc.) była tzw. niska emisja, pochodząca z domowych pieców i lokalnych kotłowni węglowych[21].

Człowiek przebywający w zanieczyszczonej atmosferze wraz z każdym oddechem inhaluje zawarty w powietrzu pył, a wraz z nim cząstki stałe, które penetrują drogi oddechowe inicjując w nich procesy zapalne i degeneracyjne. Badania doświadczalne oraz kliniczne wskazują, że patologia zainicjowana miejscowo w układzie oddechowym z czasem ulega uogólnieniu, co skutkuje wystąpieniem zmian w narządach odległych.

Raporty WHO od lat potwierdzają związek zanieczyszczenia powietrza ze zwiększoną zapadalnością na choroby płuc, choroby nowotworowe i sercowo-naczyniowe[11,12]. Istnieją dowody na związek narażenia na zanieczyszczenie powietrza w okresie prenatalnym z niską masą urodzeniową (będącą uznanym czynnikiem ryzyka m.in. rozwoju cukrzycy) i gorszym rozwojem psychofizycznym dzieci[22]. Badania epidemiologiczne wskazują również, że jest ono również niezależnym czynnikiem ryzyka przedwczesnej śmiertelności[23,24].

Zanieczyszczenie powietrza a metabolizm węglowodanów

Ostatnia dekada przyniosła ciekawe obserwacje dotyczące wpływu zanieczyszczenia powietrza na metabolizm węglowodanów. Temat ten, szczególnie w latach 2009-2014, był przedmiotem licznych metaanaliz, które podsumowywały wyniki nawet kilkumilionowych kohort[25-28]. Wykazały one, że efektem zanieczyszczenia powietrza są zaburzenia gospodarki węglowodanowej występujące niezależnie od wieku badanych, ich predyspozycji osobniczych (otyłość) czy czasu ekspozycji na PM. Co więcej, czasami obserwowano je nawet przy ekspozycji na pyły nie przekraczającej zalecanych norm.

Przykładowo, w metaanalizie 10 badań prospektywnych, którą opublikowali w 2012 roku Wang i wsp., obejmującej obserwacją 6-16 letnią 2,37 mln mieszkańców USA, Kanady i Europy, długotrwała ekspozycja na wysokie stężenia PM2.5 (średnie stężenie 15,2 ug/m2), PM10 (średnie stężenie 34,1 ug/m2) oraz dwutlenek azotu NO2 (średnie stężenie 24,6 ug/m2) zwiększała względne ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 odpowiednio: 1.28, 1.15, 1.12[27]. Puet i wsp. stwierdzili wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy o 4-15% na rozstęp międzykwartylowy (interquartile range, IQR) PM10, o 25% na IQR dwutlenku azotu i o 11% w przypadku zamieszkania w odległości mniejszej od 50 metrów od dużej ulicy[29].

Nawet w efekcie krótkotrwałej ekspozycji na zanieczyszczone powietrze obserwowano symptomy zaburzeń regulacji metabolizmu węglowodanów. I tak w obserwacji Brooka i wsp. już 5-dniowe narażenie na PM2.5 osób prezentujących nieprawidłową tolerancję glukozy skutkowało nasileniem insulinooporności[30].

W licznych publikacjach podkreśla się znaczenie ruchu ulicznego, jako istotnego czynnika ryzyka ekspozycji na zanieczyszczenia i wtórnie również ryzyka wystąpienia zaburzeń metabolicznych, wskazując niebezpieczeństwo mieszkania, spacerów z dziećmi oraz uprawiania innej aktywności fizycznej w bliskim sąsiedztwie tj. <50 metrów (<100 metrów) dużych dróg. Przykładowo, obserwacja dzieci mieszkających blisko ulic i narażonych na ekspozycję PM10 oraz NO2 wykazała zwiększenie ryzyka rozwoju insulinooporności[31]. Mieszkanie bezpośrednio przy ruchliwej drodze, lub w odległości mniejszej niż 100 metrów od niej, to w metaanalizie Zhao i wsp. niezależny czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. W dyskusji autorzy poza patognomoniczną rolą zanieczyszczeń powietrza rozważają również negatywny wpływ wywołanego ruchem ulicznym hałasu i związanych z nim zaburzeń snu[32]. Według literatury uwarunkowana hałasem zmiana jakości i długości snu jest uznanym predyktorem ryzyka DM2[33].

Niektóre prace sugerują częstsze występowanie zaburzeń węglowodanowych w efekcie narażenia na PM u kobiet[27]. Szukając wyjaśnienia tej obserwacji autorzy podkreślają tendencję do siedzącego trybu życia części kobiet, ich mniejszą mobilność (większe narażenie w zanieczyszczonych strefach zurbanizowanych), częstsze zakupy, spacery ?po mieście?, częstsze współistnienie otyłości ? uznanego czynnika ryzyka zaburzeń metabolicznych.

W większości prac analizowanymi czynnikami ryzyka było stężenie cząsteczek zawieszonych o średnicy 10 um i 2.5 um oraz stężenie dwutlenku azotu. Co interesujące wykazano występowanie zaburzeń metabolicznych nawet w warunkach dopuszczalnych zakresów stężeń wyżej wymienionych składowych pyłów. I tak np. ekspozycja na dwutlenek azotu, nie przekraczająca ustalonych przez WHO granic normy, stanowiła w badaniu Malmqvista i wsp. czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy i stanu przedrzucawkowego u kobiet ciężarnych[34]. W badaniu opublikowanym w 2010 roku w Diabetes Care, Pearson i wsp. stwierdzili znamienną zależność występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej ze stężeniem PM2.5 nawet w tych regionach USA gdzie nie były przekroczone normy PM2.5 (tj. <15 ug/m3), przy uwzględnieniu w analizie statystycznej klasycznych czynników ryzyka cukrzycy jak otyłość, dieta typu fast–food, aktywność fizyczna[35].

Według literatury występujące w efekcie ekspozycji na zanieczyszczone powietrze zaburzenia gospodarki węglowodanowej prezentują spektrum różnych patologii: od cech nasilenia insulinooporności, przez podwyższenie glikemii na czczo, wzrost częstości występowania nieprawidłowej tolerancji węglowodanów, po zwiększenie zapadalności na cukrzycę. Jak wykazało badanie prospektywne populacji 397 niemieckich dziesięciolatków już w tej grupie wiekowej zanieczyszczenie powietrza wpływa na insulinooporność. I tak stwierdzono wzrost wskaźnika HOMA-IR o 17% na każde 2SD wzrostu stężenia NO2, o 18,7% na każde 2SD wzrostu stężenia PM<10um oraz o 7.2% na każde 500 metrów bliskości miejsca zamieszkania do dużej drogi[36]. Zarówno u osób zdrowych, jak i tych, którzy chorują na cukrzycę, w sytuacji narażenia na zanieczyszczone powietrze obserwowano tendencję do występowania wyższych stężeń hemoglobiny glikowanej HbA1c, uznanej za wykładnik stanu gospodarki węglowodanowej. W badaniach Chuanga i wsp. z 2010 roku narażenie na PM10 mieszkańców Tajwanu skutkowało dysregulacją ciśnienia tętniczego, występowaniem zaburzeń profilu lipidowego i stężenia HbA1c[37]. W dalszej obserwacji w populacji ogólnej narażonej na zanieczyszczenie powietrza związane z ruchem ulicznym stwierdzono wyższe stężenia HbA1c[37]. W 2014 roku opublikowano badanie autorów niemieckich, w którym podjęto próbę oceny wpływu ekspozycji na PM10 na wyrównanie metaboliczne w grupie ponad 9 tysięcy osób ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2. Stwierdzono korelację niższego stężenia HbA1c w surowicy z mniejszą ekspozycją na PM10. W dyskusji autorzy sugerują, że wtórna do zanieczyszczenia powietrza gorsza kontrola metaboliczna cukrzycy może skutkować z biegiem czasu rozwojem późnych powikłań mikro- i makroangiopatycznych, co ostatecznie pogarsza długoterminowe rokowanie chorych[38]. W populacji Rancho Bernardo Study wzrost stężenia HbA1c nawet u osób bez cukrzycy wiązał się ze zwiększeniem (1.26) względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej[39]. W obserwacji licznych autorów narażenie na zanieczyszczenie powietrza, w tym także zanieczyszczenia związane z ruchem ulicznym, pogarsza rokowanie chorych z cukrzycą i jest czynnikiem ryzyka większej chorobowości oraz śmiertelności w tej grupie osób[40, 41, 42].

Szlak patogenetyczny od patologii płuc do rozwoju zaburzeń metabolizmu węglowodanów

Szeroko rozważanym w literaturze tematem jest szlak patogenetyczny prowadzący od patologii płuc tj. miejsca aspiracji zanieczyszczeń, do rozwoju zaburzeń metabolizmu węglowodanów. Obserwacje kliniczne popierają wyniki badań eksperymentalnych prowadzonych na zwierzętach i wskazują na wczesne poekspozycyjne uruchomienie reakcji zapalnej w tkance płucnej. W obserwacji Salvi?ego i wsp. z 1999 roku już krótkotrwała ekspozycja zdrowych ochotników na cząsteczki zawieszone we wdychanym powietrzu skutkowała ?łagodnym zapaleniem? układu oddechowego[43]. Znajdujące się we wdychanym powietrzu cząsteczki uruchamiają reakcję zapalną kilkoma torami. Układ odpornościowy rozpoznaje antygeny za pośrednictwem receptorów TRL
(toll-like receptors), których ekspresję stwierdza się na znajdujących się na powierzchni komórek prezentujących antygen tj. komórkach dendrytycznych, regulatorowych limfocytach T oraz limfocytach B, a także m.in. komórkach nabłonka płuc. Ulegają one pobudzeniu drogą bezpośrednią przez składowe biologiczne tj. bakterie, wirusy, grzyby, endotoksyny lub drogą pośrednią przez wtórne mediatory tj. oksydowane lipidy, wolne rodniki tlenowe, cytokiny. Po pobudzeniu receptory TRL indukują zarówno wrodzoną, jak i nabytą odpowiedź immunologiczną[44]. Sugeruje się, że uruchomienie reakcji zapalnej w płucach może wynikać z wywołanej przez PM modyfikacji oksydacyjnej zawartego w płynie oskrzelikowym surfaktantu. Jego zmieniona struktura może zaburzać fizjologiczne działanie przeciwzapalne będące efektem hamowania szlaku sygnałowego receptorów typu TRL 2 i 4[45]. W inicjowanie reakcji zapalnej włączone są również receptory NOD-podobne (NOD-like receptors), obecne w cytoplazmie większości typów komórek, rozpoznające cząsteczki PAMP mikroorganizmów w cytoplazmie, których aktywacja prowadzi do powstania wielocząsteczkowego kompleksu zwanego inflamasomem, promującego apoptozę lub proces zapalny. O rodzaju rozwijającej się odpowiedzi immunologicznej decyduje rodzaj receptorów rozpoznających antygen, ale także rodzaj ligandu wiążącego się z receptorem. Szlaki sygnałowe uruchamiane przez receptory rozpoznające antygen prowadzą do aktywacji czynników transkrypcyjnych, m.in. NF?B i tą drogą uruchamiają ekspresję licznych genów odpowiedzialnych za produkcję cytokin, chemokin i enzymów prozapalnych tj. czynnik martwicy nowotworów (Tumor Necrosis Factor ?, TNF?), interleukiny[44].

Badania wskazują na pobudzenie zapalne oskrzelikowych makrofagów, które uwalniają cytokiny (tj. IL-1, TNF alfa, IL-6) i chemokiny, mogące stymulować odpowiedź komórkową ze strony szpiku i śledziony. Makrofagi mogą wychwytywać cząsteczki zanieczyszczeń i uruchamiać odpowiedź immunologiczną w innych narządach limfatycznych drogą prezentacji limfocytom T przez komórki dendrytyczne. Zawarte w pyle organiczne związki chemiczne (np. aldehydy) mogą przechodzić do krążenia systemowego i powodować uogólniony stan zapalny naczyń. Do uruchomienia systemowego stanu zapalnego może prowadzić również pobudzenie włókien aferentnych centralnego układu nerwowego[45].

Drugim istotnym szlakiem patogenetycznym uruchamianym przez zawieszone w pyle cząsteczki inhalowane do dróg oddechowych jest stres oksydacyjny. PM2.5 zawiera liczne cząsteczki prooksydacyjne tj. metale (żelazo, chrom, nikiel, cynk), które mogą wyzwalać tworzenie nadtlenków i innych wolnych rodników ROS, ale także policykliczne węglowodory aromatyczne, które przechodząc cykl oksydo-redukcyjny generują wolne rodniki tlenkowe[46]. W badaniach na zwierzętach już krótkotrwała, 9-dniowa ekspozycja na PM powodowała ekspresję genów antyoksydacyjnych, co korelowało z poziomem dysmutazy. W dalszym etapie badań nadekspresja dysmutazy zapobiegała wystąpieniu stresu oksydacyjnego w płucach, ale także w tkankach obwodowych: krążących leukocytach i aorcie; obserwowano zmniejszenie ogólnoustrojowego stresu oksydacyjnego oraz rozwoju oporności insulinowej i stanu zapalnego w naczyniach[47]. Do rozwoju/nasilenia stresu oksydacyjnego prowadzi również narażenie na dym tytoniowy i ozon, a także inne choroby układu oddechowego tj. infekcje dróg oddechowych i astma. Badania dowodzą związku powyższych stanów z insulinoopornością i predyspozycją do rozwoju cukrzycy[47]. Droga uogólnienia stresu oksydacyjnego nie jest jasna. Sugeruje się, że stres oksydacyjny w płucach powoduje oksydację lipidów (np. POVPC), które przechodzą do innych tkanek wyzwalając tam dalsze tkankowo-specyficzne patologie za pośrednictwem oddziaływania z receptorami TRL4[48].
W efekcie powyższych inicjujących patologii dochodzi do rozwoju subklinicznego systemowego stanu zapalnego i aktywacji układowego stresu oksydacyjnego. Skutkują one wielokierunkowo, prowadząc do zaburzeń metabolizmu na poziomie wątroby, brunatnej i białej tkanki tłuszczowej, mięśni szkieletowych i naczyń[49, 50].

Badania wskazują, że pierwszym afektowanym układem jest układ naczyniowy, na który przenoszą się zarówno stres oksydacyjny, jak i stan zapalny zainicjowane w tkance płucnej pod wpływem PM[45,47,48]. Skutkuje to dysfunkcją endotelium. W układzie naczyniowym obserwuje się również tendencję do wazokonstrykcji i tworzenia zakrzepów. Dochodzi do nadreaktywności układu sympatykomimetycznego. Te zmiany predysponują do występowania powikłań sercowo-naczyniowych i mogą stanowić wyjaśnienie zwiększonego ryzyka chorobowości i śmiertelności w grupie osób narażonych na zanieczyszczenia powietrza. Znaczenia stresu oksydacyjnego w patogenezie stymulowanej PM insulinooporności naczyń może dowodzić fakt zmniejszenia ww. wskutek doświadczalnego zastosowania antyoksydantów[47].

W efekcie ekspozycji na zanieczyszczenia powietrza w wątrobie obserwuje się nasilenie glukoneogenezy, zaburzenie gromadzenia glikogenu oraz gromadzenia depozytów lipidowych. Obraz fenotypowy jest podobny do niealkoholowego stłuszczenia wątroby[51, 52]. Towarzyszą temu cechy stresu retikulum endoplazmatycznego, procesu włączonego w rozwój insulinooporności i cukrzycy[45, 47]. W tkance tłuszczowej obecne są cechy stanu zapalnego[53]. Obserwuje się nacieki makrofagów. Nadmierna lokalna produkcja TNF alfa może indukować lipolizę, czym można wytłumaczyć małe wymiary adipocytów. Stwierdza się zaburzenia działania adipokin tj. adiponektyna, rezystyna i leptyna. W brązowej tkance tłuszczowej obserwuje się dysfunkcję mitochondriów. W mięśniach szkieletowych natomiast dominuje insulinooporność[45].

Sugeruje się, że PM2.5 mogą działać prodiabetogennie za pośrednictwem centralnego układu nerwowego. Być może wpływają one na podwzgórze na ośrodki głodu oraz sytości[54]. Wyniki obserwacji dotyczących działania ozonu na organizm sugerują jego bezpośredni apoptotyczny wpływ na komórki beta trzustki[55]. Mechanizmy molekularne zmian narządowych predysponujących do zaburzeń metabolizmu glukozy omówili szeroko w swoich opracowaniach m.in. Rajagopalan i Brook (2012), Liu i wsp. (2013), Rao i wsp. (2015), Yan i wsp. (2016)[44,45,54,56].

Prawdopodobnie istnieje podatność osobnicza na rozwój patologii narządowych w efekcie narażenia na zanieczyszczenia powietrza. W przypadku skutków kardiometabolicznych czynnikami ryzyka są zapewne zaawansowany wiek, palenie tytoniu, astma, poważne infekcje dróg oddechowych tj. grypa[47].

Reasumując, zanieczyszczenie powietrza jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia cukrzycy i innych zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Mechanizmy oddziaływania zanieczyszczenia powietrza na metabolizm węglowodanów są złożone i nie do końca poznane. Każde działanie mające na celu ograniczenie zanieczyszczenia środowiska jest korzystne również z punktu widzenia zmniejszenia skali problemu chorób kardiometabolicznych.

Piśmiennictwo:

1. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Jan;87(1):4-14.
2. Psaltopoulou T, Ilias I, Alevizaki M. The role of diet and lifestyle in primary, secondary, and tertiary diabetes prevention: a review of meta-analyses. Rev Diabet Stud. 2010 Spring;7(1):26-35.
3. Schulze MB, Hu FB. Primary prevention of diabetes: what can be done and how much can be prevented? Annu Rev Public Health. 2005;26:445-67.
4. Hu FB. Globalization of diabetes: the role of diet, lifestyle, and genes. Diabetes Care. 2011 Jun;34(6):1249-57.
5. Zhang N, Du SM, Ma GS. Current lifestyle factors that increase risk of T2DM in China. Eur J Clin Nutr. 2017 Jul;71(7):832-838.
6. Wheeler BW, Lovell R, Higgins SL, White MP, Alcock I et al. Beyond greenspace: an ecological study of population general health and indicators of natural environment type and quality. Int J Health Geogr. 2015 Apr 30;14:17.
7. McMichael AJ. The urban environment and health in a world of increasing globalization: issues for developing countries. Bull World Health Organ. 2000;78(9):1117-26.
8. Główny Inspektorat Ochrony Środowiska. Stan środowiska w Polsce. Sygnały 2016. Biblioteka Monitoringu Środowiska Warszawa 2017
9. Lipfert FW. Long-Term Associations of Morbidity with Air Pollution: A Catalogue and Synthesis. J Air Waste Manag Assoc. 2017 Jul 5. doi: 10.1080/10962247.2017.1349010.
10. World Health Organisation. WHO Expert Consultation: Available evidence for the future update of the WHO Global Air Quality Guidelines World Health Organisation. Meeting Report. Bonn Germany. 2015. http//www.who.int
11. World Health Organisation. Ambient air pollution: global assessment of exposure and burden of disease. ISBN 978 92 4 151135 3. http//www.who.int
12. World Health Organisation. Review of evidence on health aspects of air pollution.- REVIHAAP Project. WHO 2013. http//www.who.int
13. Inspekcja Ochrony Środowiska. Analiza stanu zanieczyszczenia powietrza pyłem PM10 i PM2,5 z uwzględnieniem składu chemicznego pyłu oraz wpływu źródeł naturalnych. Raport syntetyczny. Zabrze, kwiecień 2011
14. Carlsson S, Andersson T, Araghi M, Galanti R, Lager A et al. Smokeless tobacco (snus) is associated with an increased risk of type 2 diabetes: results from five pooled cohorts. Intern Med. 2017 Feb 6. doi: 10.1111/joim.12592.
15. World Health Organisation.WHO Air quality guidelines for particulate matter, ozone, nitrogen dioxide and sulfur dioxide Global update 2005. Summary of risk assessment. 2006 http//www.who.int
16. Krzyżanowski M, Cohen A. Update of WHO air quality guidelines. Air Qual Atmos Health, 2008, 1: 7?13
17. http//www.euro.who.int/en/health-topics/environment-and-health/air-quality/data-and-statistics
18. Gall ET, Carter EM, Earnest CM, Stephens B. Indoor air pollution in developing countries: research and implementation needs for improvements in global public health. Am J Public Health. 2013 Apr;103(4):e67-72.
19. European Environment Agency. Air quality in Europe – 2016 report. ISBN 978-92-9213-824-0 doi:10.2800/413142
20. https://data.oecd.org/
21. Naczelna Izba Kontroli. Ochrona powietrza przed zanieczyszczeniami. Warszawa 2014. www.nik.gov.pl
22. Lertxundi A, Baccini M, Lertxundi N, Fano E, Aranbarri A et al. Exposure to fine particle matter, nitrogen dioxide and benzene during pregnancy and cognitive and psychomotor developments in children at 15 months of age. Environ Int. 2015 Jul;80:33-40.
23. Guo Y, Ma Y, Zhang Y, Huang S, Wu Y, Yu S, Zou F, Cheng J. Time series analysis of ambient air pollution effects on daily mortality. Environ Sci Pollut Res Int. 2017 Jul 13.
24. Di Q, Wang Y, Zanobetti A, Wang Y, Koutrakis P et al. Air Pollution and Mortality in the Medicare Population. N Engl J Med. 2017 Jun 29;376(26):2513-2522.
25. Balti EV, Echouffo-Tcheugui JB, Yako YY, Kengne AP. Air pollution and risk of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Nov;106(2):161-72.
26. Eze IC, Hemkens LG, Bucher HC, Hoffmann B, Schindler C, Künzli N, Schikowski T, Probst-Hensch NM. Association between ambient air pollution and diabetes mellitus in Europe and North America: systematic review and meta-analysis. Environ Health Perspect. 2015 May;123(5):381-9.
27. Wang B, Xu D, Jing Z, Liu D, Yan S, Wang Y. Effect of long-term exposure to air pollution on type 2 diabetes mellitus risk: a systemic review and meta-analysis of cohort studies. Eur J Endocrinol. 2014 Nov;171(5):R173-82.
28. Meo SA, Memon AN, Sheikh SA, Rouq FA, Usmani AM, Hassan A, Arian SA. Effect of environmental air pollution on type 2 diabetes mellitus. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Jan;19(1):123-8. PubMed PMID: 25635985.
29. Puett RC, Hart JE, Schwartz J, Hu FB, Liese AD, Laden F. Are particulate matter exposures associated with risk of type 2 diabetes? Environ Health Perspect. 2011 Mar;119(3):384-9.
30. Brook RD, Xu X, Bard RL, Dvonch JT, Morishita M et al. Reduced metabolic insulin sensitivity following sub-acute exposures to low levels of ambient fine particulate matter air pollution. Sci Total Environ. 2013 Mar 15;448:66-71.
31. Thiering E, Cyrys J, Kratzsch J, Meisinger C, Hoffmann B et al. Long-term exposure to traffic-related air pollution and insulin resistance in children: results from the GINIplus and LISAplus birth cohorts. Diabetologia. 2013 Aug;56(8):1696-704.
32. Wesselink AK, Carwile JL, Fabian MP, Winter MR, Butler LJ et al. Residential Proximity to Roadways and Ischemic Placental Disease in a Cape Cod Family Health Study. Int J Environ Res Public Health. 2017 Jun 24;14(7). pii: E682. doi: 10.3390/ijerph14070682.
33. Cappuccio FP, D’Elia L, Strazzullo P, Miller MA. Quantity and quality of sleep and incidence of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):414-20.
34. Malmqvist E, Jakobsson K, Tinnerberg H, Rignell-Hydbom A, Rylander L. Gestational diabetes and preeclampsia in association with air pollution at levels below current air quality guidelines. Environ Health Perspect. 2013 Apr;121(4):488-93.
35. Pearson JF, Bachireddy C, Shyamprasad S, Goldfine AB, Brownstein JS. Association between fine particulate matter and diabetes prevalence in the U.S. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2196-201.
36. Thiering E, Cyrys J, Kratzsch J, Meisinger C, Hoffmann B, Berdel D, von Berg A, Koletzko S, Bauer CP, Heinrich J. Long-term exposure to traffic-related air pollution and insulin resistance in children: results from the GINIplus andLISAplus birth cohorts. Diabetologia. 2013 Aug;56(8):1696-704.
37. Chuang KJ, Yan YH, Cheng TJ. Effect of air pollution on blood pressure, blood lipids, and blood sugar: a population-based approach. J Occup Environ Med. 2010 Mar;52(3):258-62.
38. Tamayo T, Rathmann W, Krämer U, Sugiri D, Grabert M, Holl RW. Is particle pollution in outdoor air associated with metabolic control in type 2 diabetes? PLoS One. 2014 Mar 11;9(3):e91639. doi: 10.1371/journal.pone.0091639.
39. Cohen BE, Barrett-Connor E, Wassel CL, Kanaya AM. Association of glucose measures with total and coronary heart disease mortality: does the effect change with time? The Rancho Bernardo Study. Diabetes Res Clin Pract. 2009 Oct;86(1):67-73.
40. Raaschou-Nielsen O, S?rensen M, Ketzel M, Hertel O, Loft S, Tj?nneland A, Overvad K, Andersen ZJ. Long-term exposure to traffic-related air pollution and diabetes-associated mortality: a cohort study. Diabetologia. 2013 Jan;56(1):36-46.
41. Zanobetti A, Schwartz J. Are diabetics more susceptible to the health effects of airborne particles? Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):831-3.
42. Beelen R, Raaschou-Nielsen O, Stafoggia M, Andersen ZJ et al. Effects of long-term exposure to air pollution on natural-cause mortality: an analysis of 22 European cohorts within the multicentre ESCAPE project. Lancet. 2014 Mar 1;383(9919):785-95.
43. Salvi S, Blomberg A, Rudell B, Kelly F, Sandström T, Holgate ST, Frew A. Acute inflammatory responses in the airways and peripheral blood after short-term exposure to diesel exhaust in healthy human volunteers. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Mar;159(3):702-9.
44. Rao X, Patel P, Puett R, Rajagopalan S. Air pollution as a risk factor for type 2 diabetes. Toxicol Sci. 2015 Feb;143(2):231-41.
45. Rajagopalan S, Brook RD. Air pollution and type 2 diabetes: mechanistic insights. Diabetes. 2012 Dec;61(12):3037-45.
46. Ghio AJ, Carraway MS, Madden MC. Composition of air pollution particles and oxidative stress in cells, tissues, and living systems. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2012;15(1):1-21.
47. Haberzettl P, O’Toole TE, Bhatnagar A, Conklin DJ. Exposure to Fine Particulate Air Pollution Causes Vascular Insulin Resistance by Inducing Pulmonary Oxidative Stress. Environ Health Perspect. 2016 Dec;124(12):1830-1839.
48. Kampfrath T, Maiseyeu A, Ying Z, Shah Z, Deiuliis JA et al. Chronic fine particulate matter exposure induces systemic vascular dysfunction via NADPH oxidase and TLR4 pathways. Circ Res. 2011Mar 18;108(6):716-26.
49. Potera C. Toxicity beyond the lung: connecting PM2.5, inflammation, and diabetes. Environ Health Perspect. 2014 Jan;122(1):A29.
50. Hoffmann B, Moebus S, Dragano N, Stang A, Möhlenkamp S et al. Chronic residential exposure to particulate matter air pollution and systemic inflammatory markers. Environ Health Perspect. 2009 Aug;117(8):1302-8.
51. Zheng Z, Xu X, Zhang X, Wang A, Zhang C et al. Exposure to ambient particulate matter induces a NASH-like phenotype and impairs hepatic glucose metabolism in an animal model. J Hepatol. 2013 Jan;58(1):148-54.
52. Tarantino G, Capone D, Finelli C. Exposure to ambient air particulate matter and non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2013 Jul 7;19(25):3951-6.
53. Sun Q, Yue P, Deiuliis JA, Lumeng CN, Kampfrath T, Mikolaj MB et al. Ambient air pollution exaggerates adipose inflammation and insulin resistance in a mouse model of diet-induced obesity. Circulation. 2009 Feb 3;119(4):538-46.
54. Liu C, Ying Z, Harkema J, Sun Q, Rajagopalan S. Epidemiological and experimental links between air pollution and type 2 diabetes. Toxicol Pathol. 2013 Feb;41(2):361-73.
55. Hathout EH, Beeson WL, Ischander M, Rao R, Mace JW. Air pollution and type 1 diabetes in children. Pediatr Diabetes. 2006 Apr;7(2):81-7.
56. Yan Z, Jin Y, An Z, Liu Y, Samet JM, Wu W. Inflammatory cell signaling following exposures to particulate matter and ozone. Biochim Biophys Acta. 2016 Dec;1860(12):2826-34.

Artykuł Związek zanieczyszczenia powietrza z występowaniem zaburzeń gospodarki węglowodanowej, w tym cukrzycy typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Nagrody Nobla ? najwyższe naukowe odznaczenie na świecie, przyznawane za osiągnięcia w dziedzinie nauki, literatury oraz pokojowa od 1901 roku i ufundowane przez wynalazcę dynamitu ? do dziś dnia wzbudzają duże emocje. W tegorocznej edycji w dziedzinie medycyny honoru tego dostąpiło trzech naukowców: Youyou Tu, William C. Campbel oraz Satoshi Omura. Sławę przyniosły im badania nad lekami na choroby pasożytnicze.

Leki odkryte przez tegorocznych laureatów Nobla z dziedziny fizjologii i medycyny pozwoliły na skuteczną walkę z malarią oraz chorobami wywoływanymi przez pasożytnicze nicienie, jak słoniowacizna czy ślepota rzeczna ? podkreślił Komitet Noblowski. Pierwszą tegoroczną noblistką z dziedziny medycyny została pani profesor z Chin Youyou Tu, która odkryła artemizynę, lek znacząco obniżający śmiertelność wśród chorych na malarię. Drugą część nagrody zdobył zespół, który odkrył lek avermektynę: William C. Campbel ? profesor pochodzenia irlandzkiego pracujący w USA oraz Satoshi Omura ? emerytowany japoński profesor, światowej sławy ekspert w dziedzinie chemii bioorganicznej. Przyjrzyjmy się więc bliżej sylwetkom tegorocznych laureatów.

Prof. Youyou Tu

Profesor Youyou Tu skończyła w tym roku 85 lat. Jest dwunastą kobietą, która otrzymała Nagrodę Nobla, ale pierwszą pochodzącą z Chin. Za odkrycie leku przeciwmalarycznego została uprzednio nagrodzona Nagrodą Laskera. Pani profesor jest specjalistką w zakresie chemii farmaceutycznej, w latach 1951-1955 studiowała na Wydziale Farmaceutycznym Akademii Medycznej w Pekinie (obecnie Centrum Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Pekińskiego). Następnie pracowała zawodowo w Akademii Chińskiej Medycyny Tradycyjnej. To właśnie do osiągnięć starych przepisów medycyny chińskiej postanowiła sięgnąć Youyou Tu.

W latach 60. XX wieku prowadzone były zakrojone na światową skalę badania naukowców, poszukujących bardziej skutecznego leku na malarię, która dziesiątkowała ludność wielu krajów Afryki oraz Azji, w tym również niektórych regionów Państwa Środka. W wieku 39 lat pani profesor przebadała ponad dwa tysiące starożytnych przepisów na leki i do 1971 roku sporządziła prawie 400 ekstraktów z ponad 200 ziół, następnie testowała je na myszach. Skuteczne okazało się zioło o nazwie Artemisia annua (bylica roczna), które niegdyś stosowano w leczeniu gorączki. Pani profesor zmodyfikowała proces przygotowywania preparatu z tego zioła, zaprzestała procesu parzenia go, które niszczyło właściwości bylicy. Zamiast tego preparat zaczęto przygotowywać w ciepłej wodzie, w 1972 roku okazał się on być skuteczny nie tylko na myszach, ale w eksperymentach na małpach! Rok później Youyou Tu zsyntetyzowała leki ? otrzymała produkt o nazwie dihydroartemizyna. Od nazwy rośliny lek nazwano artemizyną. Co ciekawe, pani profesor wykazała się niemałą odwagą ? lek najpierw wypróbowała na sobie, dopiero później rozpoczęto badania na ochotnikach. Swoje wyniki badań opublikowała w 1977 roku.

Wiadomo, że Youyou Tu żyła w bardzo skromnych warunkach, obecnie pełni funkcje głównego naukowca na Akademii Medycyny Chińskiej. Jak wspomniano
? jest laureatką nagrody Laskera ? amerykańskiej nagrody naukowej w dziedzinie medycyny, uznawanej za zapowiedź Nobla. Podczas odbioru odznaczenia w 2011 roku podkreśliła, że największą nagrodą jest to, że udało się jej uratować życie wielu ludzi. Profesor Youyou jest mężatką oraz matką dwóch córek.

Prof. Satoshi Omura

Satoshi Omura jest 80-letnim emerytowanym profesorem na Uniwersytecie Kitasato. Ten japoński biochemik studiował chemię w Uniwersytecie w Tokio do 1963 roku. W 1968 otrzymał stopień doktora nauk farmaceutycznych na Uniwersytecie Tokijskim, następnie w 1970 roku ? doktora nauk chemicznych. W latach 1963-1965 pracował na Uniwersytecie Yamanashi, a od 1965 na Uniwersytecie Kitasato. Profesor Omura był zafascynowany badaniami gleby, gdzie poszukiwał substancji bioaktywnych pochodzenia mikrobiologicznego. Badania były pionierskie. Profesor opracował metody izolowania pożytecznych mikroogranizmów pochodzących z ziemi, odkrył 13 nowych rodzajów i 42 nowe gatunki bakterii. Wiele z nich potrafiło wytwarzać skuteczne substancje bakteriobójcze. Bakterie z rzędu Streptomyces zdolne były do wytwarzania leku przeciwbakteryjnego, m.in. streptomycyny. Wśród wyhodowanych prawie 50 kultur bakterii były Streptomyces avermitilis ? szczep przydatny w zwalczaniu pasożytów zwierząt domowych i hodowlanych. Satoshi Omura i jego współpracownicy wyizolowali składniki aktywne: awermektynę oraz iwermektynę ? wykorzystaną jako środek nicieniobójczy w leczeniu filariozy, onchocerkozę czy też ślepoty rzecznej.

Wśród innych substancji odkrytych pod nadzorem japońskiego profesora są: cerulenin ? inhibitor biosyntezy kwasów tłuszczowych, a więc prekursor statyn, substancja produkowana przez grzyby cearulens acremonium, a także staurosporyna ? alkaloid pochodzenia mikrobiologicznego hamujący kinazę białka C ? substancja przeciwnowotworowa, obecnie jej pochodne to leki powszechnie stosowane jako cytostatyki typu imatynib czy geftinib. Lek iwermektyna od 1987 roku jest podawany około 300 milionom ludzi rocznie. Przewiduje się, że do 2025 roku wyeliminuje on całkowicie na świecie onchocerkozę, a do 2020 roku słoniowaciznę. Odkrycie to jest więc swoją skalą porównywane z wynalezieniem penicyliny!

Profesor Satoshi Omura otrzymał liczne nagrody i wyróżnienia, m.in. niemiecki Złoty Medal Roberta Kocha, Japan Academy Prize czy Nagrodę Księcia Mahidol przyznawaną w Tajlandii. Od 1973 jest redaktorem, a w latach 2004-2013 był redaktorem naczelnym Journal of Antibiotics, wydał wiodące podręczniki o antybiotykach makrolidowych. Prywatnie Satoshi Omura jest wytrawnym golfistą, narciarzem i mecenasem sztuki japońskiej.

Prof. William C. Campbel

Profesor Campbel również ma skończone 85 lat. Jest biologiem i parazytologiem pochodzenia irlandzkiego, który wykazał się odkryciem nowej metody leczenia zakażeń wywołanych przez robaki obłe. Profesor pracował w Instytucie Badań Terapii Merck w latach 1957-1990, obecnie jest emerytowanym pracownikiem naukowym w Drew University w Madison (stan New Jersey). Profesor William jest trzecim synem irlandzkiego gospodarza, urodzonym w Hrabstwie Donegal w Irlandii. Ukończył z wyróżnieniem w dziedzinie zoologii Trinity College w Dublinie w 1952 roku. Pięć lat później obronił doktorat w Uniwersytecie w Madison. Swoje badania nad lekami przeciw zakażeniom wywoływanym przez obleńce wykonywał w Instytucie w Merck. William C. Campbel jest drugim w historii Irlandczykiem, który otrzymał nagrodę Nobla, po Erneście Waltonie, który w 1951 roku otrzymał Nobla w dziedzinie fizyki. W wolnych chwilach profesor uwielbia tenisa stołowego i spływy kajakowe.

Artykuł Leki na robaki produkt na medal pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. Władysławem Pierzchałą z Centralnego Szpitala Klinicznego im. Kornela Gibińskiego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, prezesem Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc.

Jak dużym problemem społecznym są dziś choroby układu oddechowego?

To jeden z podstawowych problemów społecznych mimo tego, że najważniejszą przyczyną umieralności są choroby serca. Większość przewlekłych chorób układu oddechowego zwiększa jednak ryzyko śmierci sercowej. Najpowszechniejsze są ostre choroby układu oddechowego, najwięcej osób zgłasza się z ich powodu do lekarzy POZ. Z kolei przewlekłe choroby układu oddechowego nie tylko wpływają na obniżenie indywidualnej jakości życia, ale również zmniejszają produktywność chorych, co powoduje ogromne koszty społeczne. Takimi są przede wszystkim przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), astma oskrzelowa i rak płuca. Obecnie rak płuca jest najczęstszą przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych zarówno wśród kobiet, jak mężczyzn ? do niedawna był nią tylko u mężczyzn, jednak wzrost liczby kobiet palących papierosy spowodował, że ten rodzaj nowotworu stał się również najczęstszą przyczyną zgonów u kobiet. Z kolei
POChP jest podstępną chorobą powoli postępującą: nie ma dobrego sposobu na jej całkowite zatrzymanie, a tym bardziej wyleczenie, można tylko spowolnić jej postęp. Występująca w niej duszność spowodowana narastającą obturacją powoduje spadek tolerancji wysiłku, zmniejszenie sprawności samoobsługi, przez co chorzy wymagają dodatkowo opieki.

Jeśli chodzi o astmę, to możemy opanować jej objawy, zahamować postęp, jednak również ona jest chorobą na całe życie. Nie da się jej trwale wyleczyć. Przebiega zmiennie, są okresy pełnej sprawności fizycznej i okresy zaostrzeń. U pewnego odsetka osób może ona prowadzić do utrwalonej obturacji i inwalidztwa oddechowego, jednak zdarza się to stosunkowo rzadko (w porównaniu z POChP).

Czy to prawda, że w Polsce widać wzrost liczby zachorowań na przewlekłe choroby dróg oddechowych?

Niestety tak. POChP jest już w Polsce trzecią co do częstości przyczyną zgonów. Astma dotyczy około 10 proc. osób. Wzrasta odsetek chorych na astmę alergiczną, ponieważ coraz więcej z nas cierpi na alergię. Ma to związek z higienizacją życia, która przyczynia się do mniejszej zapadalności na choroby infekcyjne, ale jednocześnie ?przestraja? naszą odpowiedź immunologiczną w kierunku alergii. Dzieci są coraz bardziej izolowane od antygenów bakteryjnych, niestety potem wytwarzają przeciwciała przeciw antygenom środowiska naturalnego (roztocza, pyłki, grzyby).

To źle, że izolujemy dzieci od bakterii?

Najlepsze by było wychowywanie się we wczesnym dzieciństwie na wsi, w niezbyt dobrych warunkach higienicznych, gdzie jest kontakt ze zwierzętami. Brak tego rodzaju kontaktów powoduje, że dzieci wytwarzają nadmierną reaktywność na popularne alergeny, jak roztocza kurzu domowego, pyłki drzew, traw. W badaniach wykonanych po zjednoczeniu Niemiec wykazano, że dzieci, których warunki socjalne poprawiły się, częściej chorowały na alergię. Potwierdzają to również podobne badania wykonane w Polsce.

A co jest przyczyną wzrostu zachorowań na POChP? Starzenie się społeczeństwa?

Z pewnością im starsza osoba, tym większe ryzyko zachorowania, gdyż kumulują się czynniki ryzyka. Płuca starzeją się pod wpływem wieku, a jeśli na to nałoży się palenie papierosów ? czy też ich palenie w przeszłości ? to ryzyko POChP znacznie wzrasta. Wyzwaniem dla pulmonologów jest zapewnienie tym chorym przynajmniej takiej sprawności wentylacyjnej płuc, która zmniejszy ich duszność. Niestety, trzeba powiedzieć, że wiele nie pomoże zachęcanie osób w starszym wieku do rzucenia palenia. Gdy osoba, która paliła 30 lat, postanawia rzucić nałóg, nie uchroni jej to już przed rozwojem choroby, chociaż spowolni jej postęp. Na szczęście nie dotyczy to wszystkich palaczy. Oprócz palenia, dla rozwoju POChP potrzebna jest jeszcze osobnicza predyspozycja. Największym problemem jest jednak palenie osób młodych i wchodzenie w nałóg.

Dlaczego tak się dzieje?

Największe spustoszenie powoduje palenie na początku: wtedy następuje największy ubytek zdolności wentylacyjnej płuc. Palący początkowo tego nie odczuwa, ponieważ rezerwa wentylacyjna płuc jest duża. Gdy degradacja tkanki płucnej jest już tak zaawansowana, jak to widać u starszych pacjentów, nie da się jej już cofnąć. Gdy rozwinie się rozedma płuc, to zaburzenia wentylacji będą się nasilać, nawet jeśli zaprzestanie się palenia. Pęcherzyków płucnych nie da się już zregenerować.

Wyzwaniem byłoby więc stworzenie mody na niepalenie i niewchodzenie w nałóg?

Tak. Gdyby to nam się udało, osiągnęlibyśmy największy efekt, gdyż zapobieglibyśmy kontaktowi z najgroźniejszym czynnikiem dla płuc, jakim jest dym papierosowy.

Kolejny szkodliwy czynnik to zanieczyszczenie środowiska?

Tak, jednak w Polsce wiele pod tym względem się poprawiło. Zmniejszyła się ilość emitowanych do środowiska pyłów, gazów i dymów. Obecnie stopnień zanieczyszczenia środowiska jest największy tam, gdzie pali się w domowych piecach, zwłaszcza jeśli nakładają się na to warunki klimatyczne, jak w Krakowie, Zakopanem. Jednak zanieczyszczenie powietrza w Polsce znacznie się zmniejszyło, a palenie papierosów nie. Problemem jest też to, że coraz więcej kobiet pali i coraz więcej z nich choruje na POChP.

Nie można się więc spodziewać zmniejszenia liczby chorych na POChP?

Nie. W przypadku POChP bardzo ważne jest wczesne wykrycie choroby, bo we wczesnym okresie w większym stopniu można zapobiec degradacji płuc. Wczesne rozpoznanie jest trudne, gdyż choroba początkowo nie daje objawów. Płuca mają ogromną rezerwę wentylacyjną, dlatego pierwsze objawy w postaci duszności pojawiają się, gdy POChP jest już w bardzo zaawansowanym stadium i pojawia się ciężka obturacja. Oczywiście, są możliwości leczenia na tym etapie, ale jego efektywność jest mała. Można by wcześniej wykrywać chorobę, gdyby udało się nakłonić ludzi do wykonywania przesiewowych badań spirometrycznych ? podobnie jak ciśnienia krwi, stężenia cukru, cholesterolu. Rzadko kto jednak wykonuje spirometrię, tymczasem jest ona jedynym sposobem na wczesne wykrycie rozwijającego się POChP.

Jeśli na tym wczesnym etapie pacjent miałby świadomość, że choroba już się u niego zaczyna, dowiedziałby się, jak będzie przebiegać, to szukałby wcześniej pomocy lekarskiej. A wtedy można by było nakłonić decydentów do stworzenia takich warunków, żeby można było wszystkich chorych leczyć w sposób dla nich dostępny. Dziś mamy dla chorych na POChP wszystkie leki, jakie są na świecie, ale w Polsce są one refundowane tylko w zaawansowanych postaciach choroby. Ich stosowanie przynosi korzyści, jednak znacznie mniejsze niż gdybyśmy zaczęli je podawać, gdy tylko choroba się pojawia. Rzadko który chory jest w stanie pozwolić sobie na ich kupowanie bez refundacji, zwłaszcza przy małym nasileniu objawów we wczesnych stadiach choroby.
Skoro tak ważne jest wczesne wykrycie POChP, to u kogo w takim razie powinno się wykonywać spirometrię?

Na pewno powinien ją wykonywać każdy palący papierosy, niezależnie od wieku ? raz w roku, żeby wiedzieć, czy rozwija się u niego obturacja oskrzeli. Młody człowiek czasem widzi 80-letniego ?zdrowego? palacza, i nabiera przekonania że papierosy nie szkodzą. Tyle tylko, że nie widzi tych, którzy umarli w 55. roku życia z powodu raka albo tych, którzy mają POChP, a z powodu duszności wysiłkowej pozostają w swoich mieszkaniach.

Kolejną grupą, która powinna wykonywać spirometrię, są osoby, które od wieku dziecięcego mają nawracające zapalenia oskrzeli. Często są to osoby urodzone jako wcześniaki, a więc ich płuca były niedojrzałe. Płuca wzrastają do około 20. roku życia, ale u osoby urodzonej przedwcześnie nie dorosną one do takiej wielkości jak urodzonej o czasie. Spirometrię powinny też wykonywać osoby zawodowo narażone na zanieczyszczenia powietrza, a także wszyscy, którzy przebyli ostrą chorobę oddechową, np. zapalenie płuc. Tak, jak się wykonuje EKG i UKG po zawale serca.

Chorzy na POChP mają szansę na właściwe leczenie?

Z tym jest problem. Proszę zwrócić uwagę, że np. w cukrzycy nie określa się, że insulina będzie refundowana tylko dla tych pacjentów, którzy zapadają w śpiączkę cukrzycową. A w przypadku POChP określono, że leki refundowane chorzy mogą dostać pod warunkiem, że ich płuca są już w określonym stopniu niewydolne, w połowie sprawne, czyli trzeba mieć wskaźnik FEV1 poniżej 50 proc. wartości należnej. To tak, jakby choremu powiedzieć: ?Leki dostaniesz dopiero, gdy będziesz mieć jedno płuco do dyspozycji?.

Kiedy powinno się rozpoczynać leczenie?

Od początku rozpoznania POChP. Kryterium jest ściśle określone na całym świecie: stosunek FEV1/ FVC mniejszy od 0,7. W praktyce w Polsce, jeśli ten stosunek jest niższy od 0,7, ale wskaźnik FEV1 jest prawidłowy, to chorzy nie mogą korzystać z pełnej refundacji nowoczesnych leków.

Na czym polega różnica między nową generacją leków a tymi starszymi?

Działanie leków stosowanych w POChP polega na poprawie przepływu powietrza w płucach. Osiąga się to poprzez ich działanie rozkurczowe na mięśnie gładkie oskrzeli. Leki podawane są w postaci inhalacyjnej. Wykorzystuje się przy tym mechanizm adrenergiczny i cholinolityczny. Starsze leki mają takie same działanie, ale jest ono słabsze i krótsze (short acting; SABA, SAMA). Nowe leki o akronimach LABA i LAMA (long acting) działają silniej i dłużej. Dzięki ich przedłużonemu działaniu chory systematycznie nimi leczony ma większą zdolność wentylacyjną płuc, lepszą tolerancję wysiłku i mniejszą duszność. Możliwość stosowania ich tylko raz na dobę poprawia dyscyplinę leczenia. Ponadto leki z grupy LAMA (tiotropium, glikopironium, aklidynium, umeklidynium) zmniejszają częstość zaostrzeń POChP, co spowalnia postęp choroby.

Inna grupa leków to wziewne postacie glikokortykosteroidów w połączeniu z długodziałającymi beta mimetykami (wGKS+LABA). W wyselekcjonowanej grupie chorych na POChP zmniejszają również częstość zaostrzeń (są refundowane). Podobne działanie w innej grupie chorych (fenotyp POChP z przewagą przewlekłego zapalenia oskrzeli) ma roflumilast (bez refundacji). Istnieją również połączenia w jednym inhalatorze leków rozkurczowych o różnym mechanizmie działania (LABA+LAMA), które nie są refundowane. Efektywność lecznicza tych nowych leków zostałapotwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Jak na razie nie ma jednak leku, który wyleczyłby z rozedmy płuc, czyli spowodował ?odrastanie? pęcherzyków płucnych. Pewną nadzieję można wiązać z komórkami macierzystymi, jednak na razie za wcześnie o tym mówić.

Leki tylko likwidują objawy?

Tak, ale to bardzo dużo, bo jeśli likwidują duszność, to chory może być bardziej aktywny fizycznie, uczestniczyć w życiu, być bardziej samodzielny. Po drugie, leki zmniejszają częstość zaostrzeń, a więc np. pobytów w szpitalu, stosowania tlenoterapii czy wentylacji mechanicznej. Komfort życia poprawia się, a jednocześnie zmniejszają się koszty bezpośrednie leczenia POChP. Poza tym chory dłużej będzie zachowywał sprawność, bo każde zaostrzenie powoduje, że nawet po jego ustąpieniu pacjent już nie wraca na ten sam pułap sprawności, ma większą duszność i gorszą czynność płuc. A przecież wskaźnikiem długości życia jest FEV1. Im niższy, tym krótsze życie ? potwierdzono to we wszystkich badaniach populacyjnych. Tak więc dbanie o zachowanie jak największej sprawności wentylacyjnej płuc mierzonej tym wskaźnikiem jest dbaniem o przedłużenie życia.

Dlaczego to jest tak ważne?

Żeby żyć, trzeba oddychać. Serce znajduje się w objęciach płuc. Jeśli płuca nie dostarczą mu wystarczającej ilości tlenu, ono nie spełni swojej roli. Nowoczesne leki zapobiegają zaostrzeniom, a mniejsza ilość zaostrzeń zapobiega powikłaniom, którymi są: niewydolność oddychania, serce płucne, nadciśnienie płucne. Osoby chore na POChP najczęściej umierają z powodu niewydolności krążenia, udaru mózgu, zawału serca.

Czy choroba płuc jest zatem groźniejsza?

Sądzę, że groźniejszą, a na pewno psychiczne trudniejszą do zniesienia jest samoistne (idiopatyczne) włóknienie płuc (IPF). Dotyczy małej grupy osób, ale podobnie szybko jak rak płuca prowadzi do zgonu. A w dodatku brak jest skutecznego leczenia.

Jaka jest przyczyna idiopatycznego włóknienia płuc?

Przyczyna jak na razie nie jest poznana. W płucach komórki produkujące włókna tkanki łącznej zastępują delikatne pęcherzyki, które jak bańki mydlane wypełniały płuca, by dobrze przewodzić tlen. Tymczasem u chorego płuca bardzo szybko zmieniają się w plaster miodu: tak nawet zmiany te są opisywane przez radiologów ? początkowo jako ?matowa szyba?, potem ?siateczka?, a następnie jako ?plaster miodu?. Dochodzi do przebudowy architektonicznej płuc w taki sposób, że ani krew nie jest w stanie dobrze do nich dotrzeć, ani powietrze nie jest w stanie przedostać się do krwi.

Są jednak już pierwsze leki, które hamują postęp choroby?

Tak, są dwa leki, które co prawda nie leczą choroby, ale spowalniają jej postęp. Niestety, w Polsce na razie nie są dostępne dla chorych.

Rak płuc: czy tu są duże nadzieje?

Niestety, jak na razie nie mamy nadziei, że nowe leki, które ostatnio się pojawiły, w istotny sposób przedłużą życie chorego. Upatruje się szansy w przestrojeniu immunologicznym pacjenta, w immunoterapii. Jeśli jednak chodzi o raka płuca, to badania są stosunkowo najmniej zaawansowane ze wszystkich nowotworów. W innych nowotworach, np. w czerniaku, raku piersi pojawiły się nowe leki, które zmieniły rokowanie chorych. Niestety, jak na razie brak takich leków w stosunku do raka płuc. Nadal w niezaawansowanym (stopień I i II) raku niedrobnokomórkowym leczeniem z wyboru jest lobektomia chirurgiczna. W stopniu III stosowana jest skojarzona radio-chemioterapia (dawka 60-66Gy wiązki fotonów o wysokiej energii + cisplatyna z etopozydem lub winorelbiną). W gruczolakoraku lepsze rokowanie co do skuteczności chemioterapii inhibitorami kinazy tyrozynowej (gefitynib, erlotynib, afatynib) jest związane z obecnością mutacji w genie tej kinazy (EGFR). Dotyczy jednak tylko 10 proc. chorych na tą postać raka. W drobnokomórkowym raku płuca podstawową metoda leczenia jest chemioterapia (cisplatyna + etopozyd) w połączeniu z radioterapią (w postaci ograniczonej raka) lub samodzielnie (w postaci rozległej).

Przewlekłe choroby płuc są trudne w leczeniu, czy jednak jest nadzieja na poprawę?

Tak. Jest nadzieja, że będziemy wcześniej rozpoznawać POChP i ją skuteczniej leczyć, jest nadzieja na znalezienie leków na raka płuca i rzadkie choroby układu oddechowego, jak idiopatyczne włóknienie płuc.

Jest też nadzieja na upowszechnienie metody rozpoznawania obturacyjnego bezdechu we śnie (OBS), które jest niezależnym czynnikiem ryzyka niemal wszystkich chorób układu sercowo-naczyniowego. Przyczyną jest OBS; jak wskazuje nazwa jest zamykanie się drogi oddechowej podczas snu.

Jak dochodzi do obturacyjnego bezdechu we śnie?

Drogi oddechowe ? od oskrzeli do krtani mają podporę chrzęstną: dlatego się nie zamykają. Gdy robimy wdech, wytwarza się ujemne ciśnienie w klatce piersiowej, po to żeby powietrze z atmosfery przemieściło się do płuc. Ciśnienie atmosferyczne napiera wówczas z zewnątrz na nasze drogi oddechowe, które zapadłyby się, gdyby nie było tej chrzęstnej podpory. Jedynie gardło jej nie ma.

Bezdech we śnie to choroba osób często chrapiących, którym gardło zapada się pod wpływem ciśnienia atmosferycznego z powodu braku napięcia mięśni gardła podczas wdechu. To choroba związana z nadwagą. Zwiększona masa tkanek szyi sprzyja zapadaniu się gardła. Chory na OBS przestaje oddychać na ponad 10 sekund, kilkanaście razy na godzinę snu. Dusi się, pomimo energicznych, ale daremnych ruchów oddechowych klatki piersiowej i brzucha. Musi się wybudzić, bo gdy tlenu we krwi jest za mało, to zaczyna działać hormon stresu, czyli adrenalina. Zostaje wyrzucona z nadnerczy do krwi, zwiększa się napięcie układu sympatycznego (adrenergicznego) i mózg się wybudza. To jest tzw. mikrowybudzenie (zmniejszenie głębokości snu) przy którym kora mózgowa zaczyna kontrolować oddychanie i ?poleca? wykonać wydech, zamiast daremnego wdechu. Śpiący znów oddycha ? do czasu, aż znów wejdzie na poziom snu głębokiego i sytuacja się powtórzy. Gdy takich bezdechów jest więcej niż 15 na godzinę, a każdy z nich trwa 10 sekund, mówimy o obturacyjnym bezdechu we śnie.

Każde takie wybudzenie to ciężkie niedotlenienie, a potem wyrzut adrenaliny. Cierpią naczynia krwionośne i serce. Tlenu brakuje, a tymczasem adrenalina wysyła sercu sygnał do intensyfikacji jego pracy. W efekcie u chorych na OBS pojawia się nadciśnienie tętnicze, niedokrwienna choroba serca, napadowe migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, bloki przewodzenia. Częściej u chorych na OBS występuje zawał, udar mózgu i cukrzyca typu 2. Dochodzi też do zniszczenia struktury snu: chory nie wchodzi w okres snu głębokiego, który daje największy wypoczynek. Budzi się niedospany, zasypia za kierownicą, w domu, w pracy, ma nieodpartą senność dzienną.

W 12 stanach USA jest obowiązek badania kierowców zawodowych na obecność bezdechu we śnie. Większość naszych kierowców zawodowych waży za dużo, z pewnością wielu z nich ma OBS. Polskie Towarzystwo Chorób Płuc od ponad 20 lat zabiega o wprowadzenie u zawodowych kierowców obowiązkowych badań polisomnograficznych, które wykrywają OBS. Jak do tej pory ? bez skutku. Jest dyrektywa Unii Europejskiej w tej sprawie, Polska jej jeszcze nie przyjęła. To kolejne wyzwanie dla pulmonologów: wprowadzenie skutecznej i prostej metody rozpoznawania OBS ? choroby, która jest istotnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy typu 2 i wypadków komunikacyjnych.

To nie alkohol jest najczęstszą przyczyną wypadków?

Alkohol jest najczęstszą przyczyną przestępstw drogowych, natomiast najczęstszą przyczyną poważnych wypadków drogowych jest prawdopodobnie zasypianie za kierownicą z powodu obturacyjnego bezdechu we śnie. Brak takich statystyk, ponieważ nie rozpoznaje się tej choroby u zawodowych kierowców. Natomiast chorych na OBS jest kilkanaście procent osób w średnim wieku. Należy wprowadzić proste metody jego rozpoznawania i tym samym wykrywania jednocześnie istotnego czynnika ryzyka zawału serca i udaru mózgu. Tym bardziej, że dotyczy to najczęściej mężczyzn przed 50. rokiem życia.

Jakie są metody leczenia OBS?

Leczenie jest bardzo proste. Na noc zakłada się choremu maskę nosową, połączoną z aparatem zwanym protezą powietrzną, opartą na metodzie CPAP ? ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych. Powoduje to, że w gardle leczonego jest wyższe ciśnienie niż atmosferyczne i gardło się nie zapada. W naszym szpitalu już ponad 20 laty przeprowadziliśmy badania, w których wykazaliśmy, że wystarczy stosowanie takiego leczenia przez tydzień, żeby unormowało się nadciśnienie tętnicze, zmniejszyła lepkość krwi i spadło stężenie białek zapalnych we krwi, głównie fibrynogenu. W innych badaniach okazało się, że stosowanie takiego leczenia przez trzy tygodnie powodowało powrót do normy napięcia układu sympatycznego, adrenergicznego. Wygaszała się hyperadrenalinemia, co przekładało się na zmniejszenie incydentów migotania przedsionków i napadowych zaburzeń rytmu o innym charakterze. Upowszechnienie metod wykrywania i leczenia OBS to zadanie dla pulmonologów.

W jakim stopniu ta choroba jest dziś wykrywana?

Kilkanaście lat temu, w Instytucie Gruźlicy w Chorób Płuc w Warszawie, w związku z pracą habilitacyjną wykonano badania epidemiologiczne na dużej populacji dorosłych powyżej 45. roku życia. Potwierdziły one polisomnograficzne cechy OBS u kilkudziesięciu procent osób! W Europejskiej Białej Księdze Pneumonologii jest napisane: obturacyjny bezdech we śnie jest najczęstszą, obok astmy, chorobą układu oddechowego. Tylko w Polsce jeszcze za mało się o tym wie. Mam jednak przekonanie, że świadomość o znaczeniu OBS dla zdrowia znacznie wzrosła, odkąd wiedza ta dotarła do kardiologów mających przecież wielki potencjał oddziaływania społecznego.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Wyzwania dla pulmonologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Srebro jonowe Ag+ wykazuje działanie bakteriobójcze i stanowi alternatywną metodę leczenia w czasach, gdy skuteczność powszechnie stosowanych antybiotyków i chemioterapeutyków jest coraz bardziej ograniczona.

Walka z narastającym problemem lekooporności na antybiotyki i chemioterapeutyki wciąż stanowi aktualne zagadnienie w praktyce lekarza każdej specjalności, naukowców, jak również przemysłu farmaceutycznego. Co roku, pomimo nowoczesnych metod leczenia, rosnącego poziomu ochrony zdrowia i zwiększającej się świadomości społeczeństwa o nienadużywaniu leków, rośnie ilość zgonów wywołanych szczepami bakterii odpornych na antybiotyki. Wraz z rozwojem nowoczesnych technologii poszukiwane są nowe związki o potencjalnym działaniu przeciwdrobnoustrojowym oraz wraca zainteresowanie wykorzystaniem metali szlachetnych w medycynie jako alternatywy w walce z zakażeniami.

Takie pierwiastki jak miedź, cynk, tytan, magnez, złoto czy srebro zwróciły szczególne zainteresowanie naukowców, lekarzy, firm farmaceutycznych oraz nanotechnologicznych. Spośród wymienionych metali zwłaszcza srebro ma szerokie zastosowanie w medycynie i posiada dobrze udokumentowaną skuteczność przeciwdrobnoustrojową wobec bakterii, wirusów i grzybów. Srebro w formie nanocząsteczek jest obecnie coraz częściej wykorzystywane w medycynie klasycznej, farmacji, stomatologii, medycynie estetycznej i kosmetologii.

Srebro jako środek przeciwbakteryjny

Srebro było używane od niepamiętnych czasów. Już 1000 lat p.n.e. srebra używano m.in. do dezynfekcji i zachowania trwałości wody pitnej. Sam Hipokrates określił srebro jako metal szlachetny posiadający właściwości uzdrawiające i zapobiegające wielu chorobom zakaźnym. Jednak stosowanie srebra w medycynie jako miejscowego środka przeciwbakteryjnego nie było znacząco rozpowszechnione aż do końca XIX wieku.

W 1884 roku, Crede ? niemiecki położnik, używał 1% roztwór azotanu srebra, aby wyeliminować ślepotę powodowaną przez infekcje po porodzie u noworodków. W 1920 roku w Stanach Zjednoczonych Food and Drug Administration zatwierdziło srebro koloidalne do leczenia ran. Srebro w różnych stężeniach jako azotan srebra było wykorzystywane do leczenia ran po oparzeniach. W 1940 roku, po odkryciu penicyliny i rozpoczęciu ery leczenia antybiotykami, zastosowanie srebra w leczeniu zakażeń bakteryjnych zostało w znaczący sposób zmarginalizowane.

Dopiero w 1964 roku Moyer i współpracownicy ponownie opublikowali efekty użycia 0,5% roztworu azotanu srebra w leczeniu trudno gojących się ran pooparzeniowych, co na nowo spowodowało zainteresowanie lekarzy i naukowców srebrem. Cztery lata później, w 1968 roku została wprowadzona do leczenia maść zawierająca 1% sulfadiazynę srebra, która do dzisiaj jest jednym z wiodących leków o właściwościach antybakteryjnych, wykorzystywanych w leczeniu ran oparzeniowych i infekcji skórnych. Sulfadiazyna srebra jest nieprzerwanie stosowana w medycynie od czterech dekad. Związki srebra (metalicznego, koloidalnego, jonowego i w formie nanocząstek) są przebadane i wykorzystywane w medycynie szerzej niż jakikolwiek inny metal szlachetny o właściwościach przeciwbakteryjnych. Srebro jonowe Ag+ wykazuje działanie bakteriobójcze m.in. wobec bakterii takich jak E. coli, S. aureus, Klebsiella spp. i Pseudomonas spp., Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis oraz grzybów Candida albicans, Candida glabrata i stanowi alternatywną metodę leczenia w czasach, gdy skuteczność powszechnie stosowanych antybiotyków i chemioterapeutyków jest coraz bardziej ograniczona. [1,2,11]

Srebro metaliczne i jonowe ? mechanizm działania

Srebro jako metal (Ag0) może reagować z wilgocią na skórze, z płynem z rany, co powoduje jonizację metalu do (Ag+). Srebro w postaci zjonizowanej (Ag+) jest niezwykle reaktywne, gdyż ma zdolność wiązania się z białkami mikroorganizmów, co z kolei powoduje zmiany w strukturze ścian i błon komórkowych bakterii. W następstwie zaburzenia funkcjonowania komórki, w szczególności szlaków wymiany gazowej, dochodzi do śmierci bakterii. Srebro jonowe ma również zdolność wiązania się z genomem drobnoustrojów (DNA lub RNA) poprzez denaturację, co powoduje zahamowanie procesu replikacji i możliwości namnażania się drobnoustrojów. Niestety srebro jonowe Ag+ pod wpływem światła, temperatury oraz związków organicznych i nieorganicznych, przechodzi do formy stałej metalicznej Ag0, tracąc swoje właściwości przeciwdrobnoustrojowe. [2]

Wpływ srebra na formy komórkowe

Prawdopodobne szlaki aktywności srebra jonowego (Ag+) wobec mikroorganizmów są zależne od morfologicznych różnic w budowie komórek bakterii, grzybów i wirusów oraz wielkości cząsteczek srebra. Obecnie coraz częściej wykorzystuje się srebro w formie nanocząstek o wielkości od 7 do 100 nm.

Ściana komórkowa bakterii ma swoisty skład chemiczny (cukrowo-tłuszczowo-peptydowy). Jednym z głównych składników ściany komórki bakteryjnej jest peptydoglikan (mureina), składający się z długich łańcuchów wielocukrowych. Jednym z istotnych aminokwasów wchodzących w skład ściany komórkowej bakterii jest cysteina, która zawiera bardzo reaktywną grupę tiolową (-SH). Cząsteczki cysteiny dzięki grupom tiolowym (-SH) łączą się, tworząc łańcuchy polipeptydowe odpowiedzialne m.in. za stabilność struktur bakterii.

Jony srebra (Ag+) reagują z grupami tiolowymi występującymi na powierzchni bakterii, usuwając z nich atomy wodoru (tworząc np. wodę), a tym samym uszkadzając strukturę bakterii. Bakterie tracą możliwość wymiany gazowej w wyniku zamknięcia się kanałów przenoszących elektrony w tzw. łańcuchu oddechowym. Prowadzi to do śmierci bakterii. [3]

Ponieważ komórki ssaków mają zupełnie inną powłokę, brak w nich peptydoglikanów, dlatego nie działa na nie srebro. Wymienione działanie jest ukierunkowane na strukturę komórkową. Każda komórka bez ścianki chemicznie odpornej jest wrażliwa na oddziaływanie srebra. Dotyczy to wszelkich bakterii i innych organizmów bez ścianek komórkowych, jak na przykład wirusów międzykomórkowych. [4,5]

Bezpieczeństwo kliniczne i zastosowanie mikrocząstek srebra w leczeniu chorób zakaźnych i schorzeń błon śluzowych

Na przestrzeni lat wyprodukowano wiele leków i wyrobów medycznych zawierających srebro jonowe (Ag+) takich jak: zaawansowane opatrunki lecznicze, srebro połączone z antybiotykiem, pianki, maści, żele, a także cewniki. Szybki wzrost popularności i zainteresowania srebrem nie był równoznaczny z oceną kliniczną nowych wyrobów i produktów medycznych. Doprowadziło to do krytycznej oceny ich stosowania w leczeniu m.in. chorób skóry i błon śluzowych.

Srebro zawdzięcza swe właściwości przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze jedynie jonowej formie Ag+, która jednak jest niestabilna i może przekształcać się w formę Ag0 pozbawioną właściwości leczniczych.

Innym z powodów ograniczonego zastosowania jest możliwość akumulacji srebra Ag0 w tkankach i komórkach przy ich długotrwałym stosowaniu i leczeniu m.in. ran, oparzeń, itp. Nieaktywne srebro (forma Ag0), które może być kumulowane w tkance podczas długotrwałego leczenia może powodować uszkodzenia skóry i błony śluzowej, może także przyczynić się do uszkodzenia rany i opóźniać proces ziarninowania tkanki w procesie gojenia. To właśnie jest prawdopodobnie przyczyną różnego podejścia do oceny skuteczności klinicznej wielu wyrobów medycznych i opatrunków ze srebrem. [6,7]

Z tego też względu nadal prowadzi się badania i poszukiwania form zdolnych do przenoszenia dużej ilości aktywnych jonów srebra, zachowując jednocześnie wysoką tolerancję dla tkanek. Badania naukowe doprowadziły do opracowania postaci srebra w formie TIAB. [8]

Działanie srebra w formie TIAB

Szczególnie interesujące wydaje się być zastosowanie cząsteczek TIAB (titanium-argentum-bezoicum) ? kompleksu, który w swojej strukturze zawiera aktywne jony srebra w połączeniu z nośnikiem ? dwutlenkiem tytanu. Wielkość cząstek srebra jonowego w kompleksie TIAB mieści się w zakresie 7-45 nanometrów, co zwiększa powierzchnię kontaktu srebra ze strukturami bakterii i wirusów. Dodatkową cechą TIAB jest zdolność do wiązania innych cząsteczek, takich jak chlorek benzalkoniowy. Chlorek benzalkoniowy to aktywny detergent, mający działanie bakteriobójcze i keratolityczne, zwiększające właściwości przeciwbakteryjne mikrocząsteczek srebra. Obecnie kompleks TIAB znalazł zastosowanie w wyrobach medycznych wykorzystywanych w dermatologii, ginekologii i stomatologii w wielu krajach UE. [9,10]

Główną właściwością kompleksu TIAB jest zdolność dwutlenku tytanu (TiO2) do wiązania dużych ilości jonów srebra w stabilnej strukturze, w stężeniach wyższych niż te, które występują w popularnych lekach i wyrobach medycznych. Srebro jonowe (Ag+) jest związane z dwutlenkiem tytanu (TIO2) wiązaniami kowalencyjnymi, co tworzy strukturę pozbawioną możliwości przejścia srebra Ag+ do formy niejonowej Ag0. Tym samym związek TIAB pozbawiony jest srebra niejonowego Ag0, które odpowiada za kumulację w tkankach i komórkach, co można zaobserwować w przypadku soli srebra oraz roztworów koloidalnych. [10]

Badania doświadczalne na hodowlach komórkowych i na zwierzętach, prowadzone zgodnie z normami europejskimi, potwierdziły brak toksyczności komórkowej, podrażnień skóry oraz błony śluzowej wywoływanych przez TIAB, umożliwiając w ten sposób wykorzystanie związku w leczeniu infekcji bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych oraz leczeniu m.in. odleżyn, owrzodzeń, oparzeń, grzybic, stopy cukrzycowej oraz infekcji skóry i błon śluzowych. [10,11]

Badania kliniczne

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kompleksu TIAB potwierdzono też w leczeniu infekcji sromu i pochwy, chorób proktologicznych (pęknięć odbytu, hemoroidów) oraz chorób skórnych, we włoskich szpitalach akademickich. [12]

TIAB w postaci żelu dopochwowego był stosowany przy leczeniu: zapaleń sromu i pochwy, spowodowanych zakażeniami bakteryjnymi, grzybiczymi i wirusowymi, błon śluzowych i powierzchownych urazów po porodzie oraz w zapobieganiu nawrotom opryszczki genitalnej (HSV-2). Badanie kliniczne u pacjentek z rozpoznaniem klinicznym grzybicy lub zapalenia sromu i pochwy (dodatnie kultury bakterii z izolacji E. coli, paciorkowce hemolizujące, P. aeruginosa, L. monocytogenes, E. faecalis, Salmonella enteritidis, Candida spp, Trichomonas vaginalis, Gardnerella) lub u pacjentek z rozpoznaniem klinicznym opryszczki narządów płciowych, przyniosło poprawę kliniczną na poziomie 82,8 proc. Wykazano znaczną poprawę w ograniczeniu takich objawów jak: swędzenie, obrzęk, pieczenie, zaczerwienienie, suchość i wydzielina z pochwy, dyspareunia oraz w przywróceniu naturalnej flory bakteryjnej pałeczek Lactobacillus u większości pacjentek. [13]

Przeprowadzono również pilotażowe badanie z wykorzystaniem TIAB w formie kapsułek i pianki natryskowej u pacjentek po zabiegach chirurgicznych w przebiegu leczenia zmian CIN 1 i CIN 2 w zakażeniu wirusem HPV. Badanie objęło 20 kobiet, u których srebro stosowano przez 7 dni z możliwością przedłużenia. W ciągu dwóch miesięcy zaobserwowano szybko regenerującą się śluzówkę pochwy, brak powikłań i redukcję zmian po zabiegach o średnio 82 proc. Określono potencjalne korzyści i bezpieczeństwo ze stosowania oraz potrzebę prowadzenia dalszych badań klinicznych. [14]

Doodbytniczy żel TIAB zastosowano w leczeniu przewlekłych pęknięć odbytu, bakteryjnego zapalenia odbytnicy i jako preparatu uzupełniającego gojenie śluzówki. [10]

W leczeniu przewlekłych zmian naczyniowo-skórnych (badanie prospektywne 20 przypadków w Centrum Vulnologia Vulnera, Turyn) przedstawiono zastosowanie srebra jonowego w formie kompleksu TIAB. Badanie udokumentowało u 100 proc. leczonych pacjentów usuniecie objawów zakażenia z obszarów skóry, a następnie średnie zmniejszenie obszarów zmian chorobowych o 76 proc. W dwóch przypadkach całkowite wyleczenie obserwowanych miejsc nastąpiło w trakcie 25-35 dniowej terapii. Leczenie obyło się bez użycia antybiotyków. [15]

Podsumowanie

Srebro niewątpliwie ma olbrzymi potencjał w uzupełnianiu dotychczasowych terapii infekcji i zakażeń o różnej etiologii. Na szczególną uwagę zasługuje w pierwszej kolejności bardzo szerokie spektrum działania srebra jonowego zarówno na bakterie Gram (-) jak i Gram (+) oraz formy tlenowe, jak i beztlenowce. Nowe postacie produktów ze srebrem z pewnością znajdą zastosowanie w przebiegu leczenia wielu schorzeń, m.in. również w ginekologii i dermatologii. ?

Piśmiennictwo:

1. Wen-Ru Li, Xiao-Bao Xie, Qing-Shan Shi, Hai-Yan Zeng, You-Sheng OU-Yang, Yi-Ben Chen. Antibacterial activity and mechanism of silver nanoparticles on Escherichia coli. Appl. Microbial Biotechnology (2010) 85:1115?1122
2.    Mahendra Rai, Alka Yadav, Aniket Gade. Silver nanoparticles as a new generation of antimicrobials. Biotechnology Advances 27 (2009) 76?83
3.    Zbigniew Wzorek, Michał Konopka. Nanosrebro ? nowy środek bakteriobójczy. Czasopismo Techniczne, Wydawnictwo Politechniki Krakowskiej 2007
4.    Joanna Pulit, Marcin Banach, Zygmunt Kowalski. Właściwości Nanocząsteczek miedzi, platyny, srebra, złota i palladu. Czasopisma techniczne, Wydawnictwa Politechniki Krakowskiej 2011
5.    Humberto H. Lara, Nilda V. Ayala-Nu?ez, Liliana Ixtepan-Turrent, Cristina Rodriguez-Padilla. Mode of antiviral action of silver nanoparticles against HIV-1  Lara et al. Journal of Nanobiotechnology 2010, 8:1
6.    Aziz Z.; Abu S.F.; Chong N.J. (May 2012). ?A systematic review of silver-containing dressings and topical silver agents (used with dressings) for burn wounds?. Burns: Journal of the International Society for Burn Injuries 38 (3): 307?18
7.    Carter M.J.; Tingley-Kelley K.; Warriner R.A., 3rd (October 2010). ?Silver treatments and silver-impregnated dressings for the healing of leg wounds and ulcers: a systematic review and meta-analysis?. Journal of the American Academy of Dermatology 63 (4): 668?79.
8.    Prof. Carlo Alberto Bignozzi. Ionic Nanostructured Silver Innovation Dipartimento di Chimica  Universit? di Ferrara NMTech Italia Srl
9.    Besinis A., De Peralta T., Handy R.D. The antibacterial effects of silver, titanium dioxide and silica dioxide nanoparticles compared to the dental disinfectant chlorhexidine on Streptococcus mutans using a suite of bioassays. Nanotoxicology. 2014 Feb;8(1):1-16.
10.    Dr. Marco La Torre. Clinical application of microparticles in infectious disease and in mucosal healing. Role of Titanium Dioxide, benzalkonium chloride and monovalent silver (TIAB). Medico Chirurgo Specialista in Chirurgia Generale Colonproctologia – Oncologia Digestiva
11.    Jaya Jain, Sumit Arora, Jyutika M. Rajwade, Pratibha Omray, Sanjeev Khandelwal and Kishore M. Paknikar.  Silver Nanoparticles in Therapeutics: Development of an Antimicrobial Gel Formulation for Topical Use. Molecular Pharmaceutics 2009
12.    Congress Dipartamento Ginecologia ed Ostetricia Policlinico Umberto I. Nanotechnology: TIAB system and its applications. Rome July 06ty, 2012
13.    Clinical Report Ginecologica dell?Ospedale Bassini di Milano. Gestione della vaginosi infettiva nella donna: ruolo di una sospensione a base di TIAB. Journal of Clinical Study 2009
14.    Clinical Efficacy of a nanotechnological medical device on a base of titanium boxide and silver with a liquid spray dispenser (TIAB) on vagina and vulvar lesions (CIN I, II, vulvar condilomatosis subjected to laser therapy. A pilot study.  Pierluigi Benedetti Panici. Rome, 06/07/2012
15.    Cassino R., Ippolito A.M., Cuffaro P. Clinical Report about a nanotechnological medical device on a base of titanium bioxide and silver with a liquid spray dispenser (TIAB) EWMA Vienna May 2012

Artykuł Srebro jonowe Ag+ alternatywna metoda w leczeniu infekcji pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Czynnikiem z reguły pomijanym przy przewlekłym zapaleniu brzegów powiek jest nużeniec ludzki (Demodex folliculorum) i nużeniec krótki (Demodex brevis). Postępowanie takie może być przyczyną nieprawidłowego leczenia pacjentów z demodekozą powiek. Dlatego też warto przypomnieć, jak ważną rolę w patogenezie przewlekłego zapalenia brzegów powiek może odgrywać nużeniec.

Historia badań

2 listopada 1841 roku Berger stwierdził, że u ludzi w woszczynie ucha występuje Demodex folliculorum (Ryc. 1.). W tym samym roku Henle opisał obecność nużeńca ludzkiego na twarzy. W 1942 r. Simon zaobserwował, że nużeńce występują w torebkach włosowych okolicy nosa. Natomiast w 1875 roku Beclar znalazł nużeńca ludzkiego na brzegach powiek, dziesięć lat później Burchard stwierdził, że nużeńce mogą być obecne w gradówce. W 1963 roku Akbulatova odkryła, że oprócz Demodex folliculorum istnieje również Demodex brevis (Ryc. 2.).

Budowa i cykl rozwojowy

Nużeniec jest pasożytem bytującym w torebkach (mieszkach) włosowych oraz w gruczołach łojowych ludzi i zwierząt. Demodex folliculorum oraz Demodex brevis należą do rodziny Demodicidae, rzędu Actinedida i podgromady Acari. Nazwa Demodex pochodzi z greckiego: demos ? tłuszcz, dex ? robak.

Nużeniec ludzki jest większy od nużeńca krótkiego. Demodex folliculorum ma 300-380 ?m długości i 40-45 ?m szerokości. Demodex brevis ma podobną szerokość, lecz jest krótszy: ma 250-280 ?m długości. Dojrzałe pasożyty mają robakowaty kształt ciała z zaznaczoną gnathosomą, podosomą i opisthosomą. Samice sa większe od samców.

Cykl rozwojowy Demodex spp. trwa 3-4 tygodnie. W obrębie mieszka włosowego samice składają 20 jaj o wielkości 50-60 ?m (Ryc. 3.). Po zapłodnieniu z jaj wykluwają się larwy, które przekształcają się w nimfy, a następnie w postacie dojrzałe ? samca lub samicę.

W ciemnym i wilgotnym pomieszczeniu nużeńce mogą przeżyć 21 dni. Pasożyty poruszają się z prędkościa 8-16 mm na godzinę.

Epidemiologia

Człowiek może zarazić się nużeńcem przez kontakt bezpośredni ze skórą zarażonej osoby lub kontakt pośredni ? za pośrednictwem pościeli, ręczników, kosmetyków lub kurzu, w którym mogą znajdować się jaja.

Nużeńce występują u ludzi na całym świecie. Ich obecność stwierdzono w Europie, Ameryce, Afryce, Azji, Australii i Nowej Zelandii.

Demodex folliculorum występuje częściej niż Demodex brevis. W niektórych pracach opisywano częstsze występowanie pasożyta u mężczyzn niż u kobiet. Zaobserwowano, że wraz z wiekiem rośnie częstość zarażenia nużeńcem. Stwierdzono także, że demodekoza powiek występuje częściej u osób z niedoborami immunologicznymi, chorych na białaczkę, chłoniaka, zakażonych wirusem HIV.

Nużeńce występują u zwierząt domowych (psów, kotów), hodowlanych (koni, bydła, owiec, kóz, świń, królików), dzikich (łosi, jeleni, saren), gryzoni (chomików, szczurów, myszy, skoczków) i nietoperzy. Gatunki występujące u zwierząt nie są chorobotwórcze dla człowieka i odwrotnie ? nużeńce ludzkie nie pasożytują u zwierząt.

Patogeneza

W 2002 roku Baima i Sticherling zaproponowali, że zmiany patologiczne w przebiegu nużycowego zapalenia brzegów powiek mogą być następstwem: zaczopowania torebek włosowych i kanalików wyprowadzających z gruczołów łojowych, nadmiernej keratynizacji oraz hiperplazji nabłonka, mechanicznego przenoszenia bakterii, reakcji zapalnej żywiciela na obecność chityny pasożyta jako ciała obcego, stymulacji odpowiedzi humoralnej żywiciela oraz wydzielania mediatorów reakcji immunologicznych żywiciela pod wpływem roztoczy i ich metabolitów.

Nużeńce najczęściej gromadzą się na nosie, a następnie na powiekach dolnych i górnych. Demodex folliculorum umiejscawia się w mieszkach włosowych i gruczołach łojowych. Demodex brevis pasożytuje w gruczołach tarczkowych. Pasożyty odżywiają się łojem produkowanym przez gruczoły łojowe i tarczkowe. Wraz ze wzrostem ilości pasożytów, niektóre z nich wnikają w głąb mieszków włosowych i wówczas przemieszczają podstawę rzęsy. W mieszku włosowym nużeńce układają się w taki sposób, że ich grzbiet przylega do podstawy rzęsy, a nóżki i narząd gębowy skierowane są w stronę śródbłonka mieszka. Dookoła rozdętych torebek włosowych gromadzą się melanocyty. Dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych skóry powiek. U podstawy rzęs tworzy się mankiet z keratyny i tłuszczu. Rzęsy stają się kruche i zaczynają wypadać. Pojawiają się objawy przewlekłego zapalenia brzegów powiek.

Objawy

U osób zarażonych nużeńcem obserwuje się pieczenie i przekrwienie powiek, złuszczanie nabłonka tworzącego delikatne łuseczki przy rzęsach i krawędziach tylnych powiek oraz wypadanie rzęs. Występują również objawy przewlekłego zapalenia spojówek przebiegającego z nadmierną wrażliwością na światło, dym i kurz. Pacjenci skarżą się na światłowstręt, łzawienie i uczucie ciała obcego pod powiekami.

Do niedawna uważano, że Demodex spp. nie wywołuje chorób skóry. Jednak ostatnio coraz częściej stwierdzano jego obecność w różnego rodzaju wykwitach skórnych, takich jak: trądzik różowaty, liszajec, keratoza. Zaobserwowano także, że nużeńce mechanicznie przenoszą mikroorganizmy wywołujące choroby zakaźne, a zwłaszcza trąd. Poza tym nużeńcowi przypisuje się pewną rolę w etiopatogenezie raka podstawnokomórkowego powiek (Ryc. 4.).

Leczenie

Leczenie przewlekłego zapalenia brzegów powiek spowodowanego przez Demodex folliculorum i Demodex brevis jest trudne i długotrwałe. Pewną poprawę można otrzymać po miejscowym stosowaniu: żółtej maści rtęciowej, maści siarkowej, oleju kamforowego, krotamitonu, inhibitorów esterazy choinowej, sulfacetamidu, steroidów, antybiotyków i leków przeciwgrzybicznych. Dość dobre wyniki uzyskiwano po równoczesnym podawaniu iwermektyny doustnie oraz permetryny w kremie. Jednak najlepsze wyniki zaobserwowano po przeprowadzeniu kuracji 2% maścią metronidazolową. Dlatego też sugerujemy, aby chorym na demodekozę powiek wypisywać następującą maść: metronidazoli (0,5), glycerini (2,0),  vaselini albi ad (20,0), M. f. unq. ophthalmicum ? do stosowania dwa razy dziennie na brzegi powiek oraz pastę o składzie: metronidazoli pulv. ex tabl. (1,0), neomycini (0,8), pasta zinci oxydati mollis ad (40,0), m. f. pasta ? do stosowania dwa razy dziennie na twarz.

Leczenie nużycy prowadzimy przez 2-3 miesiące, a następnie sprawdzamy, czy nadal występuje pasożyt. Jeżeli Demodex spp. jest obecny, to kontynuujemy leczenie przez następne 2-3 miesiące. Na rynku dostępne są gotowe preparaty z olejkiem z szałwii hiszpańskiej i liofilizowanym aloesem. Do higieny brzegów powiek często wykorzystywane są specjalne płyny i chusteczki.

Objawy demodekozy łagodzi opalanie się, zmywanie skóry twarzy ciepłą wodą z mydłem i dodatkiem heksachlorobenzenu.

Podziękowanie

Autor dziękuje śp. prof. dr hab. n. med. Wandzie Kuźnie-Grygiel, kierownikowi Katedry i Zakładu Biologii i Parazytologii Medycznej Pomorskiej Aklademii Medycznej w Szczecinie za pomoc w prowadzeniu badań nad nużeńcem.

Artykuł Przewlekłe zapalenie brzegów powiek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Choroby spowodowane zapaleniem naczyń w obrębie górnych dróg oddechowych występują rzadko i zwykle stwarzają znaczne problemy diagnostyczne. Trudności te wynikają nie tylko z rzadkości występowania tego typu przypadków, ale także z olbrzymiej różnorodności objawów i lokalizacji zmian chorobowych.

Pierwsze opisy układowych zapaleń naczyń pochodzą z 170 r. p.n.e., ich autorem jest Claudius Galenus. W 1976 r. A. Kussmaul i R. Maier opisali zespół periarteritis nodosa przebiegający z zajęciem przewodu pokarmowego, nerek, ogólnym osłabieniem i wysoką gorączką. Przedstawiane doniesienia z tamtego okresu prezentują przypadki układowych zapaleń naczyń przebiegających bardzo gwałtownie i kończących się śmiercią po kilku tygodniach od postawienia rozpoznania. Pośmiertne badania histopatologiczne wykazały zmiany zapalne w tętnicach średniego i małego kalibru ze współistnieniem zmian guzowatych wzdłuż przebiegu naczyń. Wśród pierwotnych układowych zapaleń naczyń mających najczęściej pierwsze objawy w obrębie otolaryngologii to ziarniniak Wegenera, zespół Churga-Strauss, zespół Behceta (Behcet?s syndrome), choroba Kawasaki, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (giant cell arteritis). Najczęściej występuje ziarniniak Wegenera.

Ziarniniakowatość Wegenera (ZW)

Choroba ta jest schorzeniem układowym, charakteryzującym się zespołem ziarniniaków w obrębie górnych i dolnych dróg oddechowych oraz ogniskowymi zmianami zapalnymi nerek. Należy jednak pamiętać, że w tej chorobie mogą być zajęte praktycznie wszystkie narządy. W latach 1936-1939 niemiecki patolog Friedrich Wegener przedstawił dokładne opisy swoich obserwacji anatomopatologicznych i klinicznych chorych z zapaleniami naczyń. Opisaną przez siebie jednostkę chorobową nazwał ziarniniakowatością rhinogeniczną.

Dotychczasowe badania wskazują na jednakowo częste występowanie ZW u kobiet i u mężczyzn. Wiek, w którym ujawnia się choroba, jest różny i waha się od 8. do 75. roku życia. Najczęściej chorują osoby rasy kaukaskiej po 40. roku życia. Obserwuje się pewną sezonową zachorowalność na ZW. Więcej zachorowań przypada na w okres zimowy, i im bliżej w kierunku biegunów ziemskich, tym zachorowań jest więcej. W Europie notuje się 40-60 przypadków ZW na 1 mln mieszkańców. Pierwsze objawy choroby występują zwykle w obrębie narządów głowy i szyi i są stwierdzane podczas badania laryngologicznego. Duże ośrodki specjalizujące się w rozpoznaniu i leczeniu ZW stwierdzają pierwsze symptomy choroby podczas badania laryngologicznego u 73 proc., a nawet u 99 proc. chorujących na ZW.

Obraz kliniczny zależy od rozległości procesu chorobowego oraz jego lokalizacji. Ziarniniakowatość Wegenera może rozwijać się jako postać podostra albo przewlekła, może także przebiegać gwałtownie z bardzo szybką progresją zmian chorobowych i w krótkim czasie doprowadzić do zgonu chorego. Zasadniczo wyróżnia się trzy typy przebiegu klinicznego tej choroby. W typie pierwszym, w którym występuje tak zwana ograniczona postać choroby, pacjenci zgłaszają typowe objawy zakażenia górnych dróg oddechowych, utrzymujące się przez kilka tygodni, z surowiczo-krwistą wydzieliną z nosa oraz bólem nosa, a zwłaszcza jego grzbietu. Dolegliwości te utrzymują się na stałym poziomie lub nawet nasilają się mimo leczenia antybiotykami i innymi lekami przeciwzapalnymi.

Patognomoniczne dla ZW jest także tworzenie się rozległych strupów w jamach nosa i nosogardle, które po usunięciu wyglądają jak odlewy jam nosa. W postaci ograniczonej mogą występować inne dolegliwości, takie jak ogólne osłabienie, wędrujące bóle stawów, nadmierne pocenie się w czasie snu. Występowanie tych objawów świadczy o rozpoczynającym się uogólnionym zapaleniu naczyń.

W typie drugim stan pacjenta jest zdecydowanie gorszy, dołączają się liczne objawy ogólne. Podczas badania u tych chorych stwierdzamy zmiany w górnych drogach oddechowych, podobne do zmian występujących w pierwszym typie, oraz zajęcie innych narządów, najczęściej płuc, z często towarzyszącym krwiopluciem. W badaniach radiologicznych płuc stwierdza się zmiany guzkowate lub pojedynczą zmianę jamistą, czy też kilka zmian tego typu.

W trzecim typie występuje zdecydowanie uogólnione zapalenie naczyń i zajęcie procesem chorobowym licznych narządów, tj. płuc, nerek, a także skóry. Choroba nerek początkowo objawia się krwiomoczem, nieprawidłowym osadem w moczu, aby w konsekwencji doprowadzić do postępującej niewydolności nerek.

Patogeneza ZW

Patogeneza zapalenia naczyń w ziarniniaku Wegenera nie jest ostatecznie ustalona. Prawdopodobnie istnieje kilka mechanizmów doprowadzających do stanu zapalnego naczyń. Wcześniejsze teorie uwzględniały tworzenie się kompleksów immunologicznych i odkładanie się ich w ścianach naczyń krwionośnych przy współudziale amin naczynioaktywnych. Inny odkryty mechanizm doprowadzający do powstania zmian zapalnych powodowany jest obecnością przeciwciał przeciwcytoplazmatycznych (ANCA). Istnieją jednak przesłanki, że zakażenia górnych dróg oddechowych są czynnikiem uszkadzającym śródbłonek naczyń i inicjującym kaskadę zmian immunologicznych (głównie kompleksów immunologicznych i superantygenów ? SAgs).

Rozpoznanie ZW

Dolegliwości zgłaszane przez chorych mogą być bardzo różne. Zwykle dotyczą tych okolic, które objęte są procesem chorobowym. Należy także zwracać baczną uwagę na wyniki badań dodatkowych. W ZW stwierdzamy u części pacjentów łagodną lub umiarkowaną niedokrwistość, występuje znaczne przyspieszenie odczynu opadania krwinek. Natomiast w stadiach bardziej zaawansowanych nieprawidłowy osad w moczu, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy krwi wskazują na objęcie procesem chorobowym nerek. Badania radiologiczne klatki piersiowej wykazują zmiany patologiczne przedstawione wyżej.

Jak wynika z analiz częstości występowania zachorowań na ZW, opracowanych w różnych ośrodkach, średnio w 90 proc. wszystkich przypadków pierwsze dolegliwości i zmiany patologiczne zlokalizowane są w nosie, zatokach obocznych nosa, i nosogardle. Chorzy zgłaszają upośledzenie drożności nosa, stałą wydzielinę surowiczo-krwistą z nosa, upośledzenie węchu, okresowe bóle głowy.

Oglądając jamy nosa, widzimy duże strupienie w jednym lub obu przewodach nosa, a po usunięciu tych strupów pokazuje się żywoczerwona, łatwo krwawiąca, znacznie pogrubiała śluzówka. Można także zauważyć obecność wrzodziejąco-martwiczych ognisk. W przypadkach bardziej zaawansowanych stwierdza się niszczenie struktur chrzęstnych i kostnych w nosie.

Najczęściej spotykaną patologią jest zniszczenie przegrody nosa i różnej wielkości jej perforacje. Zwykle brzegi perforacji są pokryte pogrubiałą, rozpulchnioną śluzówką, sprawiającą wrażenie martwiczego owrzodzenia. Ostatnio przypadki te spotykane są coraz rzadziej, co zapewne wynika ze znacznie szybszego rozpoznania i leczenia ZW. Zmiany te możemy ocenić, wykonując klasyczną rynoskopię przednią, lecz dokładniejszą ocenę możemy uzyskać metodą endoskopową lub fiberoskopową. Natomiast w badaniach radiologicznych uwidacznia się różnego stopnia zaciemnienie jam nosa, zatok obocznych nosa.

We wszystkich przypadkach rynologicznych ZW należy wykonać badania bakteriologiczne i mykologiczne. Bardzo często u chorych z ZW w posiewach z nosa izolowane są grzyby oraz Staphylococcus aureus. Stałe nosicielstwo Staphylococcus aureus stwierdzono u 60-70 proc. chorych z ZW. Obecnie stwierdza się, że oprócz Staphylococcus aureus inne drobnoustroje, takie jak Mycoplasma arthritis, Clostridium, Pseudomonas aeruginosa, Yersinia, Mycobacterium tuberculosis, Cytomegalovirus są źródłem superantygenów. Dlatego też konieczne jest leczenie zakażenia grzybiczego bądź bakteryjnego, poprzedzającego wdrożenie właściwego leczenia.

Kolejnym narządem w obrębie głowy pod względem częstotliwości występowania ZW jest ucho. Według opracowań różnych ośrodków objawy uszne ZW występują u 18-36 proc. chorych. Zwykle po kilku miesiącach trwania objawów ogólnych chorzy zgłaszają dolegliwości uszne. Mogą one być jedno- lub obustronne. Jednak, jak wszystko w tej chorobie, i to także nie jest regułą. Opisywano przypadki, w których dolegliwości uszne, takie jak ból ucha, niedosłuch nagły lub postępujący, zawroty głowy czy obwodowe porażenie nerwu twarzowego rozwijały się w ciągu kilku dni, a przyczyną ich występowania była ZW.

Patomechanizm powodujący odbiorcze uszkodzenie słuchu nie został ostatecznie wyjaśniony. Wydaje się jednak, że toksyny, które powstają podczas procesu zapalnego w uchu środkowym, przenikają do ucha wewnętrznego przez okienko okrągłe i uszkadzają struktury ucha wewnętrznego. Wreszcie proces zapalny naczyń w ZW może dotyczyć naczyń ucha wewnętrznego lub naczyń nerwu VIII.

W badaniach radiologicznych uszu stwierdza się różnego stopnia zacienienie jamy bębenkowej i komórek powietrznych wyrostka sutkowatego. W przypadkach zaawansowanych ZW obserwuje się także destrukcję kostną w obrębie kosteczek słuchowych i ścian kostnych jamy bębenkowej.

Ziarniniakowatość Wegenera w sporadycznych przypadkach może powodować uszkodzenia innych nerwów czaszkowych, głównie n. IX, X i XII.

Dużym problemem klinicznym jest zajęcie przez ZW gardła, krtani, okolicy podgłośniowej i tchawicy. Rozgrywający się w tej okolicy proces chorobowy, oprócz skutków ogólnych ZW, doprowadza zarówno w fazie naciekania, jak i zwłóknienia zmian martwiczo-ziarniniakowych do zwężenia drogi oddechowej. Około połowa chorych ze zmianami zlokalizowanymi w tych okolicach wymaga założenia tracheostomii niezbędnej do zapewnienia odpowiedniej wentylacji pacjenta. Najczęściej pierwszym objawem zajęcia procesem chorobowym krtani jest chrypka i powysiłkowa duszność wdechowo-wydechowa.

Leczenie

Obecnie stosuje się kilka metod leczenia zwężeń dróg oddechowych w przebiegu ZW. W okresie czynnego procesu chorobowego wstrzykuje się glucocortykoid w naciek ziarniniakowaty krtani lub tchawicy z jednoczasowym mechanicznym poszerzeniem zwężenia.

Przystępując do leczenia operacyjnego, trzeba się upewnić, czy chory znajduje się w fazie remisji choroby. Zbyt wczesne wkroczenie z leczeniem chirurgicznym może spowodować zaostrzenie choroby.

Na świecie stosuje się kilka metod usuwania zwężeń, mechaniczne poszerzenie tchawicy, chirurgię laserową, wszczepienie endoprotezy tchawicy.

Stosunkowo rzadko ZW jest stwierdzany w jamie ustnej i gruczołach ślinowych. W jamie ustnej bolesne, przeszkadzające zmiany najczęściej zlokalizowane są na ścianach policzkowych, podniebieniu lub w dnie jamy ustnej. Prezentują się jako nacieki w śluzówce jamy ustnej lub zmiany wrzodziejące, łatwo krwawiące.

Diagnostyka ZW w obrębie górnych dróg oddechowych opiera się na badaniu podmiotowym, badaniach laboratoryjnych (umiarkowana niedokrwistość, wysokie OB, podwyższony poziom kreatyniny, nieprawidłowy osad w moczu). Zmiany guzkowe, a w zaawansowanych przypadkach zmiany jamiste stwierdzane w badaniu radiologicznym płuc wskazują na zajęcie chorobą tego narządu.

Jednak rozstrzygającym badaniem jest badanie histopatologiczne. Wycinki lub bioptaty do tego badania możemy pobierać ze wszystkich wymienionych narządów. Trzeba jednak pamiętać, że ocena histopatologiczna nie jest łatwa, dlatego konieczna jest współpraca z dobrym ośrodkiem histopatologicznym, a materiał wysyłany do tego badania powinien być pobrany z kilku miejsc podejrzanych o rozwój ZW. Badania histopatologiczne pozwalają na ustalenie ostatecznego rozpoznania i monitorowanie efektów leczenia.

Odkrycie i wprowadzenie w 1985 r. do diagnostyki ZW przeciwciał przeciw cytoplazmie granulocytów (ANCA) pozwoliło na wykonanie badań, które wyjaśniły mechanizmy patogenezy ZW. Natomiast oznaczenie poziomu tych wysoko swoistych przeciwciał (c-ANCA) dla ZW pozwala na rozpoznanie choroby, monitorowanie efektów leczenia i ewentualnych nawrotów choroby. Trzeba jednak podkreślić, że ujemny wynik testu c-ANCA nie wyklucza istnienia ZW. Wrażliwość tego testu zależy od rozległości i aktywności procesu chorobowego. U chorych w fazie uogólnionej swoistość testu przekracza 90 proc., ale już w przypadkach ograniczonych tylko do zmian w obrębie górnych dróg oddechowych wynosi zaledwie 65 proc.

Leczenie ZW opiera się głównie na leczeniu farmakologicznym polegającym na podawaniu cyklofosfamidu w dawce 1-4 mg/kg c.c. i prednizonu w dawce 1 mg/kg c.c. W postaciach ograniczonych, mało zaawansowanych, stosowana jest skutecznie kuracja tryimetoprimem z sulfometoksazolem. Skuteczność tej terapii jest tłumaczona tym, że czynnikiem wyzwalającym ZW jest infekcja bakteryjna Staphyloccocus aureus lub innego drobnoustroju.

Piśmiennictwo dostępne u autorów.

tekst dr n. med. Paweł Dobrzyński, lek. Krzysztof Ślączka
Klinika Otolaryngologii CSK MSW w Warszawie, kierownik Kliniki: dr n. med. Paweł Dobrzyński

Artykuł Pierwotne układowe zapalenie naczyń w otolaryngologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.