Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

Nowotwory/guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP NEN/NET, gastroentero-pancreatic neuroendocrine neo-plasms) wywodzą się z komórek rozproszonego systemu neuroendokrynnego obecnego w układzie pokarmowym i trzustce. Wykrywalność nowotworów neuroendokrynnych w ostatnich latach ulega zwiększeniu. Od 1973 do 2004 roku zapadalność na NEN wzrosła z 2,1 do 5,25 nowych przypadków na 100 000 osób na rok z najczęściej opisywanym ogniskiem pierwotnym w jelicie cienkim (37,4 proc.). Od roku 2000 to jednak NEN odbytnicy rozpoznawane są częściej niż NEN jelita cienkiego. Obecnie ogólny wskaźnik występowania tych nowotworów wynosi średnio 35 przypadków/100 000. Około 70 proc. nowotworów neuroendokrynnych to GEP NEN i stanowią one ok. 2 proc. wszystkich nowotworów układu pokarmowego. Nowotwory te mogą wykazywać czynność hormonalną, jednak znaczna ich część nie produkuje wystarczającej ilości hormonów i/lub amin biogennych, aby dawać objawy kliniczne ? są one więc nieczynne hormonalnie[1].

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej obserwujemy często w przebiegu różnych endokrynopatii, mogą one być również obecne u chorych z guzami neuroendokrynnymi ? głównie trzustki (powodują hiper- lub hipoglikemię).

Zapadalność na nowotwory neuroendokrynne trzustki (PNEN) wynosi około 0,32/100 000 osób/rok i stanowią one ok. 30 proc. wszystkich GEP-NEN. Wśród neuroendokrynnych guzów trzustki 45-60 proc. (w niektórych rejestrach do 90 proc.) to guzy hormonalnie nieczynne. Jednak należy pamiętać, że mimo braku objawów hipersekrecji hormonalnej wykazują one zdolność do produkcji niektórych substancji, na przykład polipeptydu trzustkowego, chromograniny A, neurono-specyficznej enolazy, podjednostki b-hCG, kalcytoniny, neurotensyny i innych peptydów. Z kolei 40-55 proc. PNEN wykazuje nadmierną czynność hormonalną, co może przekładać się na odpowiednie objawy kliniczne[1,2].

Do najczęstszych hormonalnie czynnych PNEN należą: insulinoma ? produkujący insulinę oraz gastrinoma ? produkujący gastrynę. Do rzadkich należą z kolei glucagonoma ? produkujący glukagon, vipoma ? produkujący wazoaktywny peptyd jelitowy, GHRHoma ? produkujący GHRH, ACTHoma ? produkujący ACTH (kortykotropinę), PTHrPoma ? produkujący peptyd podobny do parathormonu, PNET wywołujący zespół rakowiaka ? produkujący serotoninę i tachykininy oraz somatostatinoma ? produkujący somatostatynę. Trzeba tu wspomnieć, że niektórzy autorzy podają w wątpliwość istnienie odrębnego klinicznie zespołu guza somatostatynowego.

Do bardzo rzadkich PNEN hormonalnie czynnych należą: CRHoma ? produkujący CRH, hormon stymulujący wytwarzanie kortykotropiny, calcitoninoma ? produkujący kalcytoninę, neurotensinoma ? produkujący neurotensynę, guz produkujący reninę ? reninoma, guz produkujący hormon luteinizujący ? LH-oma, guz produkujący erytropoetynę, guz produkujący insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF-2), cholecystokininoma ? guz produkujący cholecystokininę, PNET ? wydzielający GLP-1[2]. Większość PNET to guzy sporadyczne, choć w zmiennym odsetku mogą one występować jako składowe zespołów dziedzicznych ? głównie MEN-1.

Najczęstszym hormonalnie czynnym guzem trzustki jest insulinoma. Paul Langerhans jako pierwszy opisał wysepki trzustkowe w 1869 roku. W 1922 roku Banting i Best odkryli insulinę. Pięć lat później Wilder po raz pierwszy opisał związek pomiędzy obecnością guza trzustki i objawami hipoglikemii u chorego, u którego laparotomię zwiadowczą przeprowadził William Mayo, potwierdzając obecność tego guza wraz z licznymi przerzutami w wątrobie i okolicznych węzłach chłonnych. W 1929 roku Roscoe Graham przeprowadził w Toronto pierwszą skuteczną operację usunięcia guza trzustki pochodzącego z komórek beta.

Insulinoma ? to rzadki guz, występuje z częstością 1-4 przypadków/milion populacji/rok. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (3:2). Największą zachorowalność obserwuje się w piątej dekadzie życia, między 40. a 45. rokiem życia (z wyjątkiem przypadków MEN-1 ? ok. 30. roku życia). W zdecydowanej większości (> 90 proc.) to guz pojedynczy (guzy mnogie głównie w MEN-1) zlokalizowany w trzustce (w podobnym odsetku w głowie, trzonie i ogonie). U ok. 1 proc. chorych możliwa jest lokalizacja pozatrzustkowa (dwunastnica, żołądek, drogi żółciowe, płuca). Guzy te w ok. 4-5 proc. stanowią składową zespołu MEN-1. Insulinoma to na ogół guz niewielki, u ponad 90 proc. chorych o średnicy < 2 cm.

Rokowanie w przypadku ok. 90 proc. chorych jest dobre. Guz jest histologicznie łagodny. U pozostałych chorych z guzem złośliwym, często w momencie rozpoznania naciekającym okoliczne tkanki i dającym przerzuty do wątroby i okołoaortalnych węzłów chłonnych ? średnie przeżycie po leczeniu operacyjnym wynosi ponad 5 lat, przy czym do nawrotów choroby dochodzi u ok. 60 proc. chorych w ciągu 2,5-3 lat.

Objawy kliniczne są na ogół konsekwencją hipoglikemii, a nie obecności guza. Wynikają one z neuroglikopenii: bóle i zawroty głowy, zaburzenia ostrości widzenia, podwójne widzenie, zmiany w zachowaniu, splątanie, zaburzenia koncentracji, niepamięć wsteczna, senność, omamy, urojenia i drgawki. Jedynie u ok. 12 proc. chorych dochodzi do utraty przytomności z napadem drgawek typu grand mal. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do śmierci. Zmniejszenie glikemii powoduje też zwiększenie wydzielania amin katecholowych i w związku z tym mogą wystąpić: zblednięcie skóry, wzmożona potliwość, drżenie rąk, nudności, kołatanie serca, uczucie głodu (częste zwiększenie masy ciała) i osłabienie. Choć napady hipoglikemii pojawiają się na ogół wiele godzin po posiłku, często w godzinach porannych, w sposób nieregularny, z różną długością trwania, to u niewielkiego odsetka chorych hipoglikemie mogą występować jedynie wcześnie po posiłku. Mogą być sprowokowane wysiłkiem fizycznym, spożyciem alkoholu etylowego czy stosowaniem diety niskokalorycznej[2-6].

W rozpoznaniu jak najbardziej pomocne są historyczne już objawy: stwierdzenie triady Whipple?a, objawy kliniczne sugerujące hipoglikemię, w trakcie objawów udokumentowany spadek glikemii (< 40 mg/dl; 2,2 mmol/l), szybkie ustępowanie objawów po przyjęciu węglowodanów.

Rozpoznanie insulinoma opiera się na następujących kryteriach: udokumentowana glikemia ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl) z współistniejącym nieadekwatnym stężeniem insuliny ? 6 mU/l (? 36 pmol/l); stężenie C-peptydu ? 200 pmol/l; stężenie proinsuliny ? 5 pmol/l. W interpretacji powyższych kryteriów należy pamiętać o hipoglikemii polekowej, sprawdzając zawartość sulfonylomocznika i jego metabolitów w surowicy i/lub w moczu. Należy zaznaczyć, że kryteria te podlegają modyfikacjom i różnią się w poszczególnych kryteriach konsensusowych. Endocrine Society (USA) zaproponowało następujące wytyczne: endogenny hiperinsulinizm prowadzący do objawów podmiotowych, przedmiotowych lub obu, przy stężeniu glukozy w osoczu poniżej 55 mg/dl (3 mmol/l), insuliny > 3 uU/ml (18 pmol/l), peptydu C > 0,6 ng/ml (2 nmol/l) i proinsuliny > 5 pmol/l.

W ustaleniu rozpoznania insulinoma nadal złotym standardem pozostaje wykonanie 72-godzinnej próby głodowej, choć niektóre badania donoszą, że może być wystarczająca 48-godzinna próba. Próbę głodową przeprowadza się w warunkach szpitalnych z seryjnym pomiarem stężenia glukozy we krwi. U chorych z insulinoma hipoglikemia występuje zwykle w ciągu 24 godzin. Stwierdzenie w moczu zwiększonego stężenia ketonów wskazuje na prawidłowy przebieg próby głodowej u osób zdrowych. U 5 proc. pacjentów hipoglikemia może ujawnić się po posiłkach. Gdy u pacjenta wystąpią objawy hipoglikemii, a stężenie glukozy we krwi wynosi ? 2,2 mmol/l (? 40 mg/dl), należy pobrać krew na oznaczenie C-peptydu, proinsuliny i insuliny. Brak adekwatnej supresji insuliny w obecności hipoglikemii potwierdza obecność autonomicznie wydzielającego guza typu insulinoma[2-7].

W jednym z badań najbardziej czułym kryterium rozpoznania insulinoma było współistnienie podwyższonego stężenia proinsuliny ze stężeniem glukozy na czczo ? 2,5 mmol/l (? 45 mg/dl).
Wśród badań lokalizacyjnych wykorzystywanych w diagnostyce insulinoma można wymienić:

1. Ultrasonografię przezbrzuszną ? najczęściej wykonywaną jako badanie pierwszego rzutu w detekcji zmian pierwotnych i w ocenie stopnia zaawansowania choroby, czułość badania jest niska dla guzów małych. Średnio USG wykrywa ok. 30 proc. zmian pierwotnych typu insulinoma i ok. 50-80 proc. zmian przerzutowych do wątroby.

2. Ultrasonografię endoskopową (EUS) ? która umożliwia dokładne obrazowanie trzustki i jest najczulszą spośród aktualnie wykorzystywanych metod obrazowych w diagnostyce zmian ogniskowych trzustki (wykrywa zmiany o średnicy 1-2 mm), a prawidłowy wynik EUS praktycznie wyklucza obecność guza trzustki. EUS pozwala na zlokalizowanie małych guzów, pobranie materiału do badania histopatologicznego, oznaczenie tuszem (tatooing) małych zmian ogniskowych przed planowanym leczeniem operacyjnym. W przypadku małych guzów insulinowych czułość EUS sięga 94 proc.[59?64]. Ograniczeniem dla EUS może być lokalizacja guza w ogonie trzustki lub obecność małych, słabo hipoechogennych guzków położonych głęboko w miąższu trzustki i guzków wieloogniskowych.

3. Śródoperacyjne badanie USG (IOUS) ? ma podobną jak EUS czułość w detekcji niedużych PNEN. Czułość badania, w połączeniu ze śródoperacyjną oceną palpacyjną, wynosi do 97 proc.

4. Tomografię komputerową (CT) i rezonans magnetyczny (MRI) ? są przydatne w ocenie lokalizacji anatomicznej i resekcyjności zmiany pierwotnej oraz ocenie stopnia zaawansowania choroby i monitorowania odpowiedzi na terapię. Czułość CT ze wzmocnieniem kontrastowym i zastosowaniem 1-mm warstw w rozpoznawaniu insulinoma jest podobna jak MRI i wynosi 85-94 proc.

chorob5. Diagnostykę radioizotopową ? nadal stosuje się SPECT/CT z użyciem analogów somatostatyny znakowanych technetem, choć optymalne jest zastosowanie tego badania z użyciem SST znakowanych galem. Trzeba pamiętać, że tylko część guzów typu insulinoma wykazuje ekspresję receptorów dla somatostatyny. Obecnie w diagnostyce tych guzów polecana jest scyntygrafia receptorów GLP-1.

Leczenie z wyboru insulinoma polega na ich chirurgicznym usunięciu. Z uwagi na fakt, że 90 proc. guzów ma charakter łagodny, nie ma wymogu usunięcia regionalnych węzłów chłonnych, w części przypadków zabieg można wykonać laparoskopowo (wyłuszczenie guza). W przypadku guzów złośliwych lub wznowy zakres zabiegu jest szeroki, z usunięciem przerzutów do wątroby włącznie. Opisywane są metody ablacyjne z użyciem etanolu i prądu o częstotliwości fal radiowych. Leczenie farmakologiczne chorych z guzem insulinowym ma na celu ich przygotowanie do zabiegu operacyjnego lub uzyskanie kontroli biochemicznej u chorych z nieoperacyjnym guzem przerzutowym. Polecane jest podawanie tym chorym częstych, drobnych posiłków, wlewów dożylnych glukozy oraz podawanie diazoksydu p.o. w dawce 50-300 mg, maksymalnie do 600 mg/dobę. Często do tej terapii dodaje się hydrochlorotiazyd ? ok. 25 mg/dobę, który zapobiega obrzękom, hiperkaliemii, a także nasila hiperglikemiczne działanie diazoksydu. U niektórych pacjentów mogą być stosowane werapamil, fenytoina lub kortykosteroidy. U części chorych z guzami złośliwymi, z potwierdzoną obecnością receptorów somatostatynowych w guzie stosuje się analogi somatostatyny (działanie antyproliferacyjne), choć trzeba pamiętać, że ze względu na zahamowanie produkcji glukagonu leki te mogą nasilać hipoglikemię. U chorych ze złośliwymi insulinoma w celu kontrolowania hipoglikemii stosuje się też inhibitor m-TOR ? ewerolimus, próbowano stosować sunitynib. Przybywa również danych na temat stosowania terapii radioizotopowej znakowanymi analogami somatostatyny (PRRT). Jest to metoda rekomendowana w guzach G1/G2 po niepowodzeniu leczenia z użyciem SSA, chemioterapii lub leków ukierunkowanych molekularnie. Leczenie to może poprawić kontrolę hipoglikemii u pacjentów ze złośliwymi guzami insulinowymi, są dane, że wydłuża przeżycie całkowite oraz PFS[2-8].

W rozpoznaniu różnicowym stanów hipoglikemicznych należy wziąć pod uwagę: hipoglikemię po doustnych lekach hipoglikemizujących lub insulinie, poposiłkową ? po resekcji żołądka, reaktywną, autoimmunologiczną, pochodzenia trzustkowego ? rozlany przerost komórek beta (NIPH), przetrwałą hipoglikemię hiperinsulinemiczną ? nesidioblastozę, spowodowaną ektopowym wydzielaniem pro-IGF-2, w przebiegu niektórych nowotworów, spowodowaną niewydolnością wątroby.

Glucagonoma ? guz glukagonowy, wywodzi się z komórek alfa trzustki, produkuje w nadmiarze glukagon. Należy do rzadkich PNEN. Występuje z częstością 2,4/100 000 000 w USA oraz 2,6/100 000 000 w Japonii.

W 1942 roku Becker i wsp. po raz pierwszy opisali charakterystyczne zmiany skórne w połączeniu z cukrzycą i obecnością guza trzustki u 45-letniej kobiety polskiego pochodzenia. Mc Gavran i wsp. na innym przykładzie w 1966 roku potwierdzili wysokie stężenia glukagonu we krwi i tkankach guza u chorego z cukrzycą, zmianami skórnymi i guzem trzustki. W 1973 roku Wilkinson założył tezę, że istnieje związek pomiędzy glucagonoma a zmianami skórnymi, które nazwał nekrolitycznym rumieniem wędrującym[1,9,10].

Glucagonoma należy do guzów dużych (do ponad 5-6 cm średnicy), częściej lokalizuje się w ogonie niż w głowie trzustki, bardzo rzadko w dwunastnicy. Najczęściej to guz pojedynczy. W ponad 50 proc. przypadków w chwili rozpoznania to guz złośliwy, dający przerzuty do wątroby i węzłów chłonnych, rzadko do kości i śledziony. W 5-17 proc. przypadków jest składową MEN-1. Nieco częściej chorują kobiety niż mężczyźni (10/8), średni wiek w momencie rozpoznania to 52,2 lat.

PNEN, który wydziela w nadmiarze glukagon, jest powodem szeregu objawów znanych obecnie jako zespół glucagonoma. Objawy kliniczne to najbardziej charakterystyczny pełzający rumień nekrolityczny (> 80 proc.), który jest źródłem bardzo dokuczliwych bólów i podłożem wtórnych infekcji, cukrzyca o dość łagodnym przebiegu (68 proc.), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, języka (42 proc.), biegunki (20 proc.), utrata masy ciała (60 proc.), niedokrwistość (50 proc.) oraz rzadziej występujące zakrzepica żylna, zatorowość płucna, depresja, psychozy, zaburzenia snu, hipoaminoacydemia, hipocholesterolemia, bardzo rzadko kardiomiopatia, niewydolność lewej komory serca i obrzęk płuc[2, 7, 9, 10].

Rozpoznanie glucagonoma opiera się na potwierdzeniu zespołu glucagonoma i wysokiego stężenia glukagonu we krwi. Część autorów zakłada, że glukagon na czczo oznaczany w osoczu powinien być > 500 pg/ml (n: 50-150 pg/ml). Niższe, ale powyżej wartości referencyjnej stężenia glukagonu mogą pojawiać się w zaburzeniach wchłaniania, niedożywieniu, marskości wątroby i infekcjach. Badania obrazowe potwierdzające rozpoznanie to USG jamy brzusznej, CT, MRI oraz SRS.

Metodą leczenia z wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza, w przypadku choroby rozsianej ? również przerzutów w wątrobie, jeżeli jest taka możliwość. U niektórych chorych zauważono wycofywanie się zmian skórnych ok. tygodnia po zabiegu. Podawanie analogów somatostatyny oraz wlewów z aminokwasów prowadzi do wycofywania się zmian skórnych i znacznej poprawy samopoczucia chorych. W przypadkach zaawansowanych próbuje się stosować tętniczą chemoembolizację, PRRT, radioterapię oraz chemioterapię. Ostatnie prace wskazują, że od momentu pojawienia się objawów do postawienia rozpoznania upływa średnio 31,4 miesiąca, a średni czas przeżycia to ok. 43 miesiące[1,2,6,7,9,10].

Guzy neuroendokrynne to choroby rzadkie, dość trudne w diagnostyce, wymagające spojrzenia interdyscyplinarnego, prowadzące w niektórych przypadkach do istotnych zaburzeń węglowodanowych, stąd rola diabetologa w zespole diagnostyczno-terapeutycznym jest bardzo istotna.

tekst:

Prof. dr hab. n. med. Bogdan Marek1, 3,
dr hab. n. med. Halina Borgiel-Marek2,
lek. Aleksandra Kazimierczak3,
lek. Monika Ogrodowczyk-Bobik3, lek. Szymon Janyga3,
lek. Agata Urbanek3, dr hab. n. med. Dariusz Kajdaniuk1, 3

1Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Zabrze, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2Katedra i Klinika Chirurgii Szczękowo-Twarzowej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
3Oddział Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik

Piśmiennictwo:
1. Kos-Kudła B., Blicharz-Dorniak J., Strzelczyk J. i wsp. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 79-110.
2. Kos-Kudła B., Rosiek V., Borowska M. i wsp. Pancreatic neuroendocrine neoplasms ? management guidelines neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68 (2): 169-197.
3. Marek B. Insulinoma W: Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego, Via Medica, 2010, 249-260.
4. Marek B., Kajdaniuk D., Kos-Kudła B. i wsp. Insulinoma ? diagnosis and treatment. Endokrynol Pol. 2007;58 (1): 58-63.
5. Oberg K., Knigge U., Kwekkeboom D. i wsp. ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 suppl.7: 124-130.
6. Jensen R.T., Cadiot G., Brandi M.L. i wsp. Barcelona Consensus Conference Participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology. 2012; 95(2): 98-119.
7. Oberg K. Management of functional neuroendocrine tumors of the pancreas. Gland Surg. 2018; 7(1): 20-27.
8. Okabayashi T., Shima Y., Sumiyoshi T. i wsp. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol. 2013;19(6): 829-37.
9. John A.M., Schwartz R.A. Glucagonoma syndrome: a review and update on treatment. JEADV 2016; 30: 2016-2022.
10. Xujun S., Zheng S., Yang G. i wsp. Glucagonoma and the glucagonoma syndrome. Oncol Lett 2018; 15(3): 2749-2755.

Artykuł Guzy neuroendokrynne a zaburzenia gospodarki węglowodanowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Chirurgia endoskopowa podstawy czaszki jest nową i nowoczesną technologią medyczną, w bardzo silnym stopniu opartą na zaawansowanej technice oraz na wysokich umiejętnościach operatora.

Podstawa czaszki stanowi niezwykle wymagający teren chirurgiczny z powodu trudnej dostępności i szczególnie złożonej budowy obejmującej skomplikowane, trójwymiarowe struktury kostne, sąsiadujące z niezwykle wrażliwymi nerwami i naczyniami czaszkowymi.

Doświadczenia otorynolaryngologów zdobyte podczas endoskopowej eksploracji zatok obocznych nosa w połączeniu z wizją i umiejętnościami innych specjalistów, w tym głównie neurochirurgów, spowodowały że w ostatnich latach jesteśmy świadkami niewiarygodnych wręcz osiągnięć endoskopowej chirurgii podstawy czaszki.

Endoskopowa eksploracja tego do niedawna niedostępnego dla chirurga terenu jest przedmiotem intensywnych działań zespołów interdyscyplinarnych w kilku ośrodkach światowych, a osiągane tą techniką rezultaty wykonywanych operacji endoskopowych prześcignęły efekty ?tradycyjnej? chirurgii podstawy czaszki. Śledząc doniesienia kliniczne z ostatnich lat nie sposób dojść do innego wniosku niż ten, że przyszłość chirurgii podstawy czaszki należy do endoskopii, i że za lat kilkanaście ta technika stanie się jeżeli nie obowiązującą, to na pewno wiodącą techniką w tym obszarze anatomicznym. Jednakże, tak jak w przypadku każdej nowej technologii medycznej, od której zależy ludzkie życie, droga do upowszechnienia endoskopii podstawy czaszki musi być wieloetapowa. Zazwyczaj tylko pierwszym etapem jest udowodnienie ?wykonalności? ? ten etap na naszych oczach endoskopia przechodzi pomyślnie. Pozostaje jeszcze udowodnienie, że operacje te są również bezpieczne i wydajne, zarówno w sensie medycznym, jak i ekonomicznym. Prace nad tymi etapami rozwoju techniki endoskopowej zajmą najbliższe lata i prowadzone są w coraz większej liczbie ośrodków światowych. Polegają one nie tylko na doskonaleniu techniki operacji endoskopowych, ale przede wszystkim na gromadzeniu i raportowaniu w piśmiennictwie większych serii klinicznych operowanych chorych. Tylko tą drogą można sprecyzować wskazania i przeciwwskazania oraz ustalić odsetek niepowodzeń i powikłań, a zatem określić przydatność i bezpieczeństwo metody.

Sukcesy białostockiego ośrodka

Do tego nurtu prac dołączył również ośrodek białostocki. Dwie kliniki Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku ? klinika otolaryngologii i klinika neurochirurgii ? wyłoniły interdyscyplinarny zespół specjalistów, którzy odbyli liczne szkolenia w najlepszych ośrodkach światowych i rozpoczęli endoskopowe operacje podstawy czaszki od roku 2005. Przełomem okazała się realizacja wspólnego projektu interdyscyplinarnego, finansowanego przez Narodowe Centrum Badań i Rozwoju (projekt rozwojowy NR13-0037-10). Środki z grantu pomogły nie tylko wzbogacić instrumentarium i uzupełnić wyszkolenie lekarzy, ale również stworzyć strukturę organizacyjną ośrodka międzyklinicznego endoskopii podstawy czaszki. Dzięki tym działaniom endoskopowa chirurgia podstawy czaszki na stale weszła do codziennej praktyki klinicznej w ośrodku białostockim, rozszerza się również w Polsce. W naszym Interdyscyplinarnym Ośrodku Zaawansowanych Technik Endoskopowej Chirurgii Podstawy Czaszki od 2012 roku regularnie wykonywane są cotygodniowe endoskopowe operacje interdyscyplinarne. Endoskopowa eksploracja jest dzisiaj możliwa prawie w całym obszarze podstawy czaszki, przy czym w naszym ośrodku wypracowano i opublikowano kilka nowych, całkowicie oryginalnych dostępów endoskopowych oraz innych rozwiązań chirurgicznych, dotyczących m.in. zamykania ubytków po ingerencji endoskopowej (ryc. 1.).

Szczególnym sukcesem naszego ośrodka są pionierskie operacje endoskopowe w obszarze oczodołu. Aby tam operować endoskopowo, należy nauczyć się nie tylko nienagannej techniki operacyjnej, ale również mieć bogate wyposażenie w kosztowny sprzęt (ryc. 2.). Przeznosowy dostęp do oczodołu odbywać się może przez jego ścianę przyśrodkową, po usunięciu komórek sitowych, lub dolną ? po wykonaniu szerokiej antrostomii.

Technika bimanualna

Zasadą chirurgii oczodołu jest nieprzekraczanie linii nerwu wzrokowego, a więc z dostępu przeznosowego w zasięgu chirurga endoskopowego będą zmiany zlokalizowane przyśrodkowo w oczodole. Wydaje się, że tylko zmiany zewnątrzokostnowe tzn. zlokalizowane pomiędzy okostną oczodołu a jego ścianą kostną, jak krwiaki, ropnie, śluzowiaki, guzy łagodne, jak kostniaki, nie wymagają asysty drugiego chirurga podczas operacji. Zmiany zlokalizowane ?stricte wewnątrzoczodołowo? znacznie łatwiej jest operować techniką bimanualną lub na ?cztery ręce?. Dostęp przez ipsilateralny przewód nosowy stwarza stosunkowo dobre warunki operowania w okolicy zagałkowej oczodołu, która rozpoczyna się mniej więcej po przekroczeniu blaszki podstawnej małżowiny środkowej.

Natomiast do zmian położonych bardziej ku przodowi lub bokowi konieczne jest wykonanie dodatkowego dojścia przez dół nadkłowy lub przez przegrodę nosa, co poprawia kąt eksploracji oczodołu i stwarza miejsce dla drugiego chirurga. Dojście do wnętrza stożka mięśni zewnętrznych gałki ocznej dokonuje się pomiędzy mięśniem prostym dolnym i przyśrodkowym możliwie blisko gałki ocznej. W tym miejscu odległość między mięśniami jest największa i stopniowo zmniejsza się, postępując ku tyłowi w kierunku szczytu oczodołu (ryc. 4.).

Neuronawigacja komputerowa

W przypadku wykonywania biopsji guzów wewnątrzoczodołowych wskazane jest zastosowanie neuronawigacji komputerowej w celu precyzyjnego określenia pozycji guza w oczodole i ograniczenia do minimum resekcji ścian oczodołowych. W zabiegach mających na celu usunięcie guza zakres resekcji ścian oczodołu z reguły jest znaczny, lecz zazwyczaj nie wykonuje się jednoczasowych rekonstrukcji ścian kostnych. Ważna rzeczą jest pokrycie obnażonych mięśni płatami okostnej lub zabezpieczenie tkanką tłuszczową w celu zmniejszenia ryzyka pooperacyjnych zrostów. Nie stosuje się również rozprężających opatrunków wewnątrznosowych, aby umożliwić w miarę swobodny drenaż i nie powodować dodatkowej kompresji obrzękniętych pooperacyjnie tkanek oczodołu. Podobnego opracowania doczekały się również pozostałe rozszerzone przeznosowe dostępy endoskopowe.

Światowe osiągnięcia

W piśmiennictwie światowym opublikowaliśmy liczne i wielokrotnie cytowane prace, prowadzone jest szkolenie podyplomowe, a członkowie zespołu są wykładowcami na kursach chirurgii podstawy czaszki i uczestniczą w działalności zarządu Polskiego Towarzystwa Chirurgii Podstawy Czaszki. W ramach współpracy interdyscyplinarnej powstały m.in. wielokrotnie cytowane opracowania z zakresu szeroko rozumianego ?bezpieczeństwa? operacji endoskopowych, w których przestudiowaliśmy towarzyszące endoskopii efekty termiczne i hemodynamiczne, które potencjalnie mogłyby mieć wpływ na struktury nerwowe w obszarze podstawy czaszki.

Podsumowując, chirurgia endoskopowa podstawy czaszki jest nową i nowoczesną technologią medyczną, w bardzo silnym stopniu opartą na zaawansowanej technice oraz na wysokich umiejętnościach operatora. Może być efektywnie uprawiana jedynie w ośrodkach dobrze wyposażonych w kosztowny sprzęt, przez współpracujące i skoordynowane zespoły multidyscyplinarne. Wprawdzie jej początki sięgają lat 90., ale prawdziwy rozwój to ostatnia dekada. W tym czasie w kilku wiodących na świecie ośrodkach wypracowano dostępy operacyjne oraz wykazano, że te niewyobrażalne do niedawna operacje mogą zostać z powodzeniem wykonane. Kilka ośrodków w Polsce intensywnie włączyło się w te działania, a osiągane efekty nawiązują do poziomu światowego. ?

Piśmiennictwo dostępne u autorów.

tekst prof. dr hab. n. med. Marek Rogowski1, prof. dr hab. n. med. Zenon Mariak2, dr n. med. Andrzej Sieśkiewicz1, dr n. med. Tomasz Łysoń2

1. Klinika Otolaryngologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
2. Klinika Neurochirurgii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

Artykuł Endoskopowa chirurgia podstawy czaszki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Chłoniak Hodgkina – nowy lek, daje nowe nadzieje. Rozmowa z dr hab. n. med. Grzegorzem Basakiem z Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM.

Czym chłoniak Hodgkina różni się od innych typów chłoniaków? Czy to prawda, że jest to bardzo dobrze rokujący nowotwór?

Chłoniaki to grupa chorób rozrostowych, wywodzących się z limfocytów lub ich prekursorów. Wyróżnia się chłoniaki ziarnicze, czyli Hodgkina, i nieziarnicze, czyli nie-Hodgkinowskie. Bardzo charakterystyczny jest obraz mikroskopowy chłoniaka Hodgkina. W przeciwieństwie do innych nowotworów, gdzie masa guza składa się głównie z komórek nowotworowych, w przypadku chłoniaka Hodgkina komórki nowotworowe stanowią jedynie niewielki odsetek komórek, które składają się na masę powiększonych węzłów chłonnych.

Druga podstawowa różnica polega na tym, że u większości pacjentów możemy go skutecznie wyleczyć za pomocą samej chemioterapii. Przyjmuje się, że 80-85 proc. pacjentów można wyleczyć za pomocą samej chemioterapii.

Jakie objawy mogą wskazywać na to, że pacjent zachorował na chłoniaka Hodgkina?

Jest to choroba bardzo heterogenna, występuje kilka jej różnych typów: postać klasyczna, w której też wyróżnia się cztery podtypy, oraz nieklasyczna, która przypomina inne chłoniaki. Każdy typ choroby charakteryzuje się nieco innym przebiegiem klinicznym.

Podstawowym objawem jest powiększenie węzłów chłonnych, przede wszystkim szyjnych, nadobojczykowych, czasami pachowych: generalnie są to węzły chłonne powyżej przepony. Powiększeniu węzłów chłonnych towarzyszą różne objawy. Jeśli powiększone są węzły w śródpiersiu, to może pojawiać się kaszel; jeśli uciskają one na drogi oddechowe, to pojawia się duszność; jeśli na duże naczynia ? powoduje tzw. zespół żyły głównej górnej. Przede wszystkim węzły są bardzo aktywne metabolicznie, dlatego u blisko połowy pacjentów występują tzw. objawy ogólne: gorączka, poty nocne, uczucie rozbicia, złe samopoczucie, utrata masy ciała. Chłoniak Hodgkina może również charakteryzować się naciekaniem różnych narządów wewnętrznych, jak płuca, śledzona, szpik kostny, wątroba.

W przypadku chłoniaka Hodgkina, zwłaszcza przy tych agresywniejszych typach choroby, powiększają się kolejne węzły chłonne, tworzą masy węzłowe, może to być nawet widoczne przez powłoki ciała. W większości przypadków pacjent czuje, że dzieje się coś złego.

Chorują głównie osoby młode?

Są dwa piki zachorowań. Pierwszy pomiędzy 18-30 lat, drugi ? po 50. roku życia.

Dlaczego chorują tak młode osoby?

Trudno powiedzieć. Większość chorób nowotworowych w wieku dziecięcym i młodzieńczym to właśnie chłoniaki. Jest to najprawdopodobniej związane z rozwojem układu odpornościowego oraz infekcjami, które mają miejsce w wieku dziecięcym. W rozwoju chłoniaka Hodgkina udokumentowano rolę wirusa EBV, czyli Epsteina-Barr. Jest on znanym wirusem, który potrafi zmieniać zdrowe komórki w nowotworowe. Jeśli układ odpornościowy zatraci umiejętność eliminacji tych komórek, pozwoli im się rozwijać, to powstaje choroba. Jeśli zaś chodzi o osoby starsze, to w rozwoju chłoniaka Hodgkina odgrywają rolę też inne czynniki, jeszcze nie do końca poznane.

Jak wygląda leczenie?

W pierwszym stadium, kiedy najczęściej zajęta jest pojedyncza grupa węzłów chłonnych, najczęściej zlokalizowana np. po jednej stronie szyi, często wystarcza radioterapia, zwłaszcza w przypadku postaci nieklasycznej chłoniaka Hodgkina. W przypadku postaci klasycznej zwykle są to dwa kursy chemioterapii i radioterapia. To wystarcza do wyleczenia około 90 proc. pacjentów.

Mówimy o całkowitym wyleczeniu?

W przypadku większości nowotworów przyjmujemy przeżycie 5 lat od okresu remisji jako wyleczenie. Jeśli chodzi o chłoniaka Hodgkina, to nie możemy tak mówić.

Nawroty zdarzają się po 10, a nawet 15 latach od zachorowania. Dopiero po 15 latach uważa się, że prawdopodobieństwo ryzyka nawrotu jest równe z prawdopodobieństwem nowego zachorowania.

Im bardziej zaawansowana choroba, tym wymaga bardziej agresywnego leczenia: większej liczby chemioterapii, łącznie z radioterapią, innych schematów chemioterapii, bardziej intensywnej. Pierwszym schematem, który pokazał, że można wyleczyć tak złośliwą chorobę nowotworową, był schemat MOPP. Kolejnym ? schemat ABVD ? do dziś powszechnie stosowany, choć w niektórych typach i stadiach tej choroby przyjmuje się, że trzeba wykorzystywać jeszcze bardziej złożone i silniejsze strategie chemioterapeutyczne. Niestety, około 20 proc. pacjentów ma chorobę albo pierwotnie oporną, co oznacza, że nie odpowiadają w sposób optymalny na zastosowaną chemioterapię, albo następują nawroty choroby, czasem wczesne. Wystąpienie oporności na leczenie jest bardzo złą cechą rokowniczą dla chorego.

Jakie są opcje leczenia dla pacjentów, u których choroba nawraca?

Są różne strategie leczenia nawrotów, w zależności od tego, czy jest on miejscowy, czy uogólniony, jak bardzo jest zaawansowana choroba w momencie nawrotu i jakie było wcześniejsze leczenie. Jeśli była stosowana jedynie radioterapia, to tym razem zaleca się chemioterapię. Jeśli było leczenie skojarzone, to teraz zaleca się inny rodzaj chemioterapii i autologiczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych po wysoko dawkowej chemioterapii. Są też schematy chemioterapii zawierające nowe leki, do tej pory niestosowane, które mają szansę zadziałać. Niestety, u szeregu pacjentów dochodzi do kolejnego nawrotu. Opcją jest też przeszczepianie alogenicznych komórek krwiotwórczych.

Jakie szanse daje zastosowanie leku brentuximab vedotin u pacjentów z nawrotami choroby?

Jest to lek nowy, opiera się na innych mechanizmach działania niż chemioterapeutyki. To tzw. lek biologiczny. Chemioterapia działa przede wszystkim na podziały komórek nowotworowych: przeszkadza komórce nowotworowej w dokonywaniu kolejnych podziałów i zmusza ją, by popełniła samobójstwo. Lek biologiczny, tzw. przeciwciało monoklonalne, jest to celowane przeciwciało skierowane przeciw cząsteczkom, które znajdują się przede wszystkim na powierzchni komórek nowotworowych Reed-Sternberga, czyli przeciwko cząsteczkom CD30. To bardzo sprytne przeciwciało jest połączone z toksyną, która po przedostaniu się do komórki nowotworowej niszczy ją.

To bardzo interesująca i skuteczna technologia. Zwykle nowe leki są na początku stosowane w tych grupach pacjentów, dla których nie istnieją inne opcje terapeutyczne. Dlatego lek ten został zarejestrowany zwłaszcza do tych przypadków nawrotowych i opornych. Natomiast trzeba sobie uświadomić, że tego typu mechanizmy immunologiczne działają najlepiej, gdy komórek nowotworowych jest niewiele?

Czyli optymalnie ten lek powinien być stosowany wcześniej?

Tak, by uzyskać całkowite wyleczenie i pozbyć się resztkowych komórek nowotworowych. Na razie jednak jest on wykorzystywany w przypadku pacjentów z chorobą nawrotową, oporną. Większość pacjentów uzyskuje odpowiedź na ten lek, co jest już sukcesem. Niektórzy chorzy uzyskują całkowitą remisję: choroba znika z organizmu. Nie można jednak na tym poprzestać, konieczne jest przeszczepienie szpiku. Moim zdaniem, brentuximab vedotin jest bardzo dobrym pomostem do transplantacji alogenicznych komórek krwiotwórczych.

To znaczy, że komórki nowotworowe nie są całkiem zniszczone?

Niestety, nie. To znaczy: lek jest skuteczny, jednak niektóre komórki nowotworowe mogły pozostać, dlatego po zaprzestaniu stosowania leku choroba może powrócić, nawet u pacjentów, którzy uzyskają całkowitą remisję. Trzeba jednak pamiętać, że remisja całkowita oznacza, że dotychczas znanymi metodami, czyli tomografią komputerową, pozytronową tomografią emisyjną, nie jesteśmy w stanie wykryć komórek nowotworowych. Niestety, nie oznacza to, że ich nie ma, ich niewielkie ilości mogły pozostać.

Brentuximab vedotin zaleca się stosować przez wiele miesięcy. Ma też to swoje znaczenie, ponieważ u pacjentów, u których nie można zastosować przeszczepu, może on prowadzić do wydłużenia czasu przeżycia, co jest też ważnym celem terapii. Ten lek mógłby znacznie zwiększać szansę na wyleczenie całkowite, jeśli byłby stosowany wcześniej. Jeśli jest stosowany jako ostatnia deska ratunku, to szanse na całkowite wyleczenie przy pomocy samego brentuximabu są trudne do przewidzenia (chociaż w badaniach klinicznych w ponad 3-letniej obserwacji nadal żyje w pełnej remisji prawie 20 proc. chorych). Jednak może on być bardzo dobrym pomostem do przeszczepienia szpiku. Wielu pacjentów, stosujących ten lek, pyta, czy przeszczep alogeniczny jest rzeczywiście konieczny, skoro lek działa. Niestety, każdy lek ma to do sobie, zwłaszcza w tak zaawansowanej chorobie, że nowotwór potrafi wytworzyć oporność na niego. Może nastąpić ucieczka immunologiczna: komórki chłoniaka mogą przestać wykazywać ekspresję tej cząsteczki, która jest rozpoznawana przez lek. I wtedy lek straciłby swój mechanizm działania.

Jednak warto pamiętać, że wykonanie alogenicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych ma sens jedynie wtedy, kiedy uzyskało się remisję. Nie ma sensu go stosować w chorobie nawrotowej i aktywnej. Dlatego tak ważne może być zastosowanie leków mających potencjał do przywrócenia stanu remisji, np. brentuximabu.

Doprowadzamy pacjenta nowymi lekami do przeszczepu alogenicznego. Jakie ma szanse na wyleczenie?
Alogeniczne przeszczepianie komórek krwiotwórczych okryło się złą sławą we wcześniejszych latach, gdy stosowano silną chemioterapię przedtransplantacyjną, czyli tzw. kondycjonowanie mieloablacyjne. Pacjenci nie wytrzymywali jej, była związana z kilkudziesięcioprocentowym odsetkiem wczesnych zgonów. To spowodowało, że wiele osób wycofało się ze strategii przeszczepiania alogenicznych komórek w chłoniaku Hodgkina. Obecnie stosujemy tzw. zredukowane kondycjonowanie przedtransplantacyjne, które jest obciążone małą toksycznością. W takiej sytuacji tym bardziej ważne jest, by chłoniaka doprowadzić do całkowitej remisji, a dopiero potem przeszczepiać, by układ odpornościowy walczył już tylko z nielicznymi komórkami nowotworowymi.

Brentuximab vedotin na razie nie jest w Polsce refundowany. Czy są jakieś inne nowe leki dla pacjentów z chorobą nawrotową?

U wielu pacjentów udaje się opanować chorobę za pomocą bendamustyny albo rytuksymabu ? również leku biologicznego. One również są opcjami niestandardowymi ? konieczne jest pisanie do NFZ prośby o zgodę na tzw. chemioterapię niestandardową. Z reguły jednak uzyskujemy taką zgodę. Są to jednak metody eksperymentalne.

Szanse na wyleczenie po tych nowych lekach są takie same jak po brentuximabie?

Nie ma badań porównujących oba leki, przypuszczalnie są mniejsze. Jednak brentuximab vedotin nie jest dostępny, i jeśli pacjenci nie dysponują własnymi środkami, żeby go kupić, to nie można zapominać, że są też inne możliwości terapii. Piłka jest wciąż w grze. Być może zastosowanie tych leków pozwoli utrzymać pacjenta przy życiu do czasu, aż brentuximab będzie refundowany. Są to terapie wydłużające życie, dające nadzieje. Na chłoniaka Hodgkina często chorują młode osoby, dwudziestokilkuletnie, które chcą żyć, nie mają innych chorób, są dynamiczne, przedsiębiorcze. Ważnym celem jest to, by dać im nadzieję. Wciąż pojawiają się nowe leki, nowe nadzieje. Okazuje się, że warto walczyć.

Artykuł Chłoniak Hodgkina. Nowe leki, nowe nadzieje pochodzi z serwisu Świat Lekarza.