Metody walki z nowotworami są coraz nowocześniejsze. Warto przypomnieć o immunoterapii, za którą w 2018 roku przyznano Nobla z Medycyny i Fizjologii. James P. Allison i Tasuku Honjo odkryli terapię nowotworów polegającą na inhibicji negatywnej regulacji immunologicznej (czyli zablokowanie hamulca naturalnie powstrzymującego komórki układu odporności przed walką z nowotworami).

Terapia zindywidualizowana nowotworów, oparta o ich diagnostykę genetyczną, weszła w ubiegłym roku w nowy etap. A to za sprawą rejestracji pod koniec listopada przez stosowną do tego amerykańską agendę (FDA) nowego leku przeciwnowotworowego ? larotrectinibu. Już za 30 tys. USD za miesiąc terapii, 2 do 3 tysięcy osób zapadających rocznie w Stanach Zjednoczonych na liczne rodzaje nowotworów, połączonych wspólną molekularną etykietą NTRK (zmutowane niereceptorowe kinazy tyrozynowe), uzyska właściwą wyłącznie dla nich, ale bardzo skuteczną opcję terapeutyczną. Rejestracja preparatu obejmuje terapię zarówno dorosłych, jak i dzieci.

Zabić raka na śmierć

Im więcej wiadomo molekularnie o powstawaniu nowotworów, tym większa szansa na wyrwanie się z zaklętego kręgu ?standardowej terapii?. Trzeba zacząć myśleć ?poza pudełkiem? z napisem ?Zabić raka na śmierć?. Chociażby dlatego, że jest to walka za pomocą skalpela i promieniowania z? nieśmiertelnym. A jak wiadomo z legend i filmów, Nieśmiertelnego nie da się zabić. Można jednak go przemienić, przeprogramować w coś innego. Skoro powstanie nowotworu polega na przeprogramowaniu komórki, która zapomina, czym w istocie jest i co ma robić, buntuje się przeciw organizmowi, by w końcu go zniszczyć, trzeba może spróbować odwrócić to przeprogramowanie.

To udało się uzyskać eksperymentalnie ? jak to zwykle bywa na razie na gryzoniach ? szwajcarskim naukowcom z Uniwersytetu w Bazylei pod kierunkiem Gerharda Christofori, czym nie omieszkali się pochwalić na łamach ?Cancer Cell? ze stycznia 2019. Warto zapamiętać tytuł tego artykułu, który być może wpadnie do annałów historii medycyny: Gain Fat ? Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis.

Naukowcy wykorzystali w terapii obserwowane podczas metastazy nowotworowej zjawisko epitelialnej przemiany mezenchymalnej (EMT, pojawiające się komórki macierzyste w odpowiedzi np. na zranienie), jak i zjawisko do niego przeciwne (MET, gdy mezenchyma przekształca się w nabłonek). Badacze uzyskali myszy zaimplantowane agresywnym ludzkim rakiem sutka i zaczęli podawać im lek przeciwcukrzycowy rozyglitazon (aktywuje receptory PPAR-? i prowadzi do transkrypcji genów biorących udział w procesach syntezy, transportu i wykorzystania glukozy oraz regulujących metabolizm kwasów tłuszczowych) jednoczenie z przeciwnowotworowym trametinibem (inhibitor MEK).

Taka kombinacja powodowała, że gdy komórki nowotworowe korzystały z którejkolwiek ze wspomnianych ścieżek przemian, EMT lub MET, to zamiast metastazy następowała w nich adipogeneza. Genialne w tej metodzie są dwie rzeczy. Po pierwsze, wykorzystywane tu leki są już pojedynczo zarejestrowane w terapii, co skróci niezmiernie drogę do ich ewentualnych testów klinicznych w nowym zastosowaniu w kombinacji. Po drugie, ten być może wiekopomny pomysł, żeby zamiast zabijać nieśmiertelnego po prostu wymusić na nim zmianę w niegroźną tkankę? po prostu genialny!

Potencjał dla terapii

Jak twierdzą autorzy badań: ?Komórki raka piersi, które przechodziły EMT, nie tylko przeistoczyły się w adipocyty, ale całkowicie zatrzymały proliferację. [?] Przemiana komórek nowotworowych w adipocyty była nieodwracalna. [?] Choć nie wszystkie komórki rakowe uległy przemianie, to [?] terapia kombinacją rozyglitazonu i trametinibu wydajnie hamuje inwazję, dyseminację i formowanie przerzutów w różnych wykorzystywanych przedklinicznie mysich modelach raka piersi?.

Jak to działa?

Trametinib wzmaga zarówno proces przemiany komórek metastatycznych w macierzyste, jak i przemiany tych ostatnich w adipocyty. Ten drugi proces jest dodatkowo wspomagany przez rozyglitazon. I choć na ogół wszyscy jesteśmy ? i słusznie ? sceptyczni na etapie, gdy terapia nowotworowa działa ?na myszach?, to tym razem ulegają jej komórki ludzkich nowotworów. Teraz badacze z Bazylei testują, jak ta kombinowana terapia daje się skombinować dalej ? z chemioterapią. I czy da się ją zastosować w innych typach nowotworów.

Jeśli kombinacja z klasyczną chemioterapią się uda, to byłby potencjalny nowy standard w leczeniu nowotworu od stadium pierwotnego do metastatycznego. Najpierw jednak trzeba być pewnym swego w bardzo zaawansowanych modelach przedklinicznych. Potencjał dla terapii raka piersi w stadium IV jest. I to niemały.

Artykuł Zamienili raka w tłuszcz pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Im więcej możliwości leczenia szpiczaka, tym większe szanse chorego na życie. Czy 2019 rok będzie w Polsce przełomowy pod względem możliwości zastosowania skutecznych terapii? Jak udostępnić chorym skuteczne leki hematoonkologiczne – zastanawiali się eksperci podczas debaty ?Świata Lekarza?.

W debacie udział wzięli:

• wiceminister zdrowia prof. Marcin Czech;
• dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn z Katedry Hematologii UJ CM;
• dr n. med. Jakub Gierczyński, ekspert Instytutu Zarządzania w Ochronie Zdrowia Uczelni Łazarskiego;
• poseł Krzysztof Ostrowski, przewodniczący Parlamentarnego Zespołu ds. Pacjentów;
• Anna Kupiecka z Fundacji Oncocafe.
• Moderator: red. Katarzyna Pinkosz

? Red. Katarzyna Pinkosz: Niedawno z inicjatywy prof. Artura Jurczyszyna została wydana książka ?Wszystkie twarze szpiczaka. 100 historii chorych na 100 lecie niepodległości?. Rzeczywiście każdy chory choruje inaczej?

Dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn: Z okazji rocznicy 100-lecia odzyskania niepodległości przez Polskę postanowiliśmy wspólnie z dziennikarzami: Katarzyną Kojzar, Marcelem Wandasem, Karoliną Gawlik oraz Nicole Makarewicz opisać historie 100 chorych na szpiczaka. Książka wiernie przekazuje przeżycia, stres, niepokój, cierpienia oraz nadzieje, jakie towarzyszą chorym. Wydźwięk jest jednak optymistyczny, co wynika ze znacznej poprawy rokowania pacjentów w dobie nowych terapii oraz przeszczepów szpiku kostnego. Na razie nie ma możliwości wyleczenia szpiczaka, jednak w ostatnich latach zarejestrowano kilka skutecznych leków, co powoduje, że może on stać się chorobą przewlekłą ? pod warunkiem możliwości zastosowania tych terapii.

Red. Katarzyna Pinkosz: Jak ocenia pan leczenie szpiczaka w Polsce?

? Dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn: Mamy w tej chwili dostęp do leczenia szpiczaka w pierwszej, drugiej i kolejnych liniach. Przez wiele lat nie było możliwości zastosowania żadnego z nowych leków rejestrowanych na świecie. Cieszymy się z tego, że w programie lekowym jest możliwość od 1 listopada 2018 r. stosowania pomalidomidu w trzeciej i czwartej linii leczenia. Na pewno brakuje jeszcze możliwości zastosowania dwóch nowych leków: daratumumabu i carfilzomibu. Pierwszy z nich, zaliczany do nowoczesnej immunoterapii, to specyficzne przeciwciało anty CD38. Jest stosowany zarówno w monoterapii, jak w kombinacjach z innymi lekami: bortezomibem, lenalidomidem oraz pomalidomidem. Polscy pacjenci nie mają dostępu do tego leku w żadnej linii leczenia, tymczasem ostatnie doniesienia sprzed 2 tygodni z kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH), pokazują, że ten lek przynosi bardzo dobre efekty, stosowany już nawet w pierwszej linii. To wyniki badania MAIA przestawionego przez prof. Thierry?ego Facona, gdzie część pacjentów otrzymywała daratumumab w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, a inna grupa ? sam lenalidomid z deksametazonem. Wyniki były fenomenalne, jeśli chodzi o grupę z daratumumabem. Rok temu na kongresie ASH prezentowano wyniki badania ALCYONE, gdzie dodanie daratumumabu do bortezomibu i chemioterapii pogłębiało remisję. Co najmniej trzy razy większa grupa pacjentów miała tzw. minimalną chorobę resztkową ujemną, co się przekłada na dłuższy czas do progresji.

Polscy pacjenci nie mają możliwości stosowania daratumumabu w żadnej linii leczenia, natomiast obecnie ten lek jest już zarejestrowany w pierwszej linii. Zależałoby nam, żeby przynajmniej grupa pacjentów ze szpiczakiem wysokiego ryzyka miała możliwość stosowania tego leku. Immunoterapia to przyszłość w leczeniu nowotworów, czego dowodem są laureaci tegorocznej nagrody Nobla w dziedzinie medycyny. Prawdopodobnie daratumumab w połączeniu z którymś z dodatkowych leków w przyszłości będzie standardem postępowania w pierwszej linii leczenia. Jest coraz więcej badań mówiących o tym, iż lek ten powinien mieć zastosowanie w pierwszej lub drugiej linii leczenia i pacjenci na tym bardzo skorzystają.

Drugi lek, który również chcielibyśmy móc stosować, to carfilzomib, czyli inhibitor proteasomu drugiej generacji, który został rejestrowany już 6 lat temu dla chorych opornych i nawrotowych. Jest pewna grupa pacjentów, która mogłaby skorzystać na leczeniu nim. Niestety, polscy pacjenci nie mają możliwości jego stosowania.

Red. Katarzyna Pinkosz: Co należałoby zmienić w systemie ochrony zdrowia, by można było finansować leki hematoonkologiczne? Często są one kosztowne, ze względu na małą liczbę chorych.

? Dr n. med. Jakub Gierczyński: Nowotwory krwi należą do chorób rzadkich, co powoduje, że nieliczne grupy chorych kwalifikują się do poszczególnych terapii. Leki stosowane w nowotworach krwi to zwykle leki sieroce, które powinny mieć preferencyjną ścieżkę oceny HTA i kryteriów refundacyjnych.

Optymalizacja leczenia opiera się na dwóch filarach: poprawy modelu opieki oraz dostępu pacjentów do technologii medycznych zalecanych przez standardy terapii. Jeśli chodzi o dostępność do technologii lekowych, to istnieje pilna konieczność poprawy dostępu chorych do leków w sytuacji nawrotu lub oporności na wcześniejsze leczenie danego nowotworu krwi. Szczególnie dotyczy to takich nowotworów jak szpiczak plazmocytowy (dostępność do takich leków jak daratumumab, carfilzomib), przewlekła białaczka limfocytowa (wenetoklaks, poszerzenie wskazań refundacyjnych dla ibrutynibu) oraz przewlekła białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna (ponatynib).

Red. Katarzyna Pinkosz: Fundacja OnkoCafe wspiera chorych onkologicznie. Jak mając kontakty z pacjentami chorującymi na inne nowotwory, ocenia Pani leczenie szpiczaka w Polsce?

? Anna Kupiecka: W listopadzie wysłaliśmy petycję do Ministerstwa Zdrowia, wraz z Polską Koalicją Pacjentów Onkologicznych, Fundacją Carita – Żyć ze Szpiczakiem. Prosiliśmy o zwrócenie uwagi na tę grupę pacjentów od wielu lat dość zaniedbaną, a przede wszystkim na ich potrzeby w zakresie nowoczesnego leczenia. Szpiczak to nie jest choroba, którą się zoperuje i wyleczy. Trzeba ją leczyć wielokrotnie, ona nawraca. Dlatego ważna jest psychika pacjenta, dobra nad nim opieka, rehabilitacja, ale przede wszystkim skuteczne leczenie.

Red. Katarzyna Pinkosz: Na szpiczaka chorują nie tylko osoby starsze?

Anna Kupiecka: Chorują osoby w każdym wieku, także młode, przed 40. rokiem życia. Nowe leki przedłużają życie, a w tym czasie może pojawić się kolejna terapia. Cały czas medycyna idzie do przodu, pojawiają się nowe rozwiązania, zatem każdy miesiąc jest niezwykle cenny.

Chorują też oczywiście osoby starsze. Każdy z nas jednak chce mieć ukochaną babcię, dziadka, ojca czy matkę jak najdłużej ze sobą. Każdy miesiąc, każdy rok życia jest ważny. Czy mając chorego ojca, matkę, nie chcielibyśmy ich mieć jeszcze za rok, na kolejnej wigilii? Tak myślimy: jeszcze rok, jeszcze pół roku, jeszcze do wakacji? Pacjenci pytają: ?Za kilka miesięcy ma mi się wnuczek urodzić, ale czy ja tych kilka miesięcy przeżyję??. Mamy teraz pacjentkę trzydziestoparoletnią, która ma wznowę i mogłaby dostać np. daratumumab. Pomagaliśmy jej skontaktować z lekarzem hematoonkologiem, pytaliśmy się, czy są jeszcze jakieś badania kliniczne, bo pacjentka nie może czekać. Nowe leki to jej jedyna szansa.

Red. Katarzyna Pinkosz: Jest nadzieja, że w 2019 roku poprawią się możliwości leczenia szpiczaka w Polsce?

? Poseł Krzysztof Ostrowski: Przed dopuszczeniem każdej nowej technologii medycznej, w tym terapii farmakologicznych, musimy znać dokładną liczbę potencjalnych pacjentów, znać ich profil, wiedzieć, w jakich rejonach występują zachorowania na dany nowotwór i jak pacjenci są diagnozowani. Do tego potrzebne są rejestry medyczne, które dadzą nam te informacje. Potrzebna jest kompleksowa i koordynowana opieka onkologiczna, powinniśmy mieć pewność, że pacjent został prawidłowo zdiagnozowany i może być zastosowana u niego dana terapia lekowa. Podawanie tak silnych leków również powinno odbywać się w odpowiednich warunkach ? po konsultacji interdyscyplinarnego zespołu specjalistów oraz przeprowadzane przy nadzorze wyspecjalizowanego personelu medycznego. Po zakończonej terapii pacjent powinien mieć zapewniona ? o ile jest konieczna ? rehabilitację i co najważniejsze, stałą opiekę lekarza, który będzie go systematycznie obserwował i wykonywał podstawowe badania dające informacje o potencjalnej wznowie choroby. Tylko tak zaprojektowany system może przynieść realne korzyści dla pacjentów z dostępu do nowoczesnego leczenia nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego. Nawet największe środki przeznaczone na zakup leków czy innych technologii leczniczych nie będą skuteczne, jeśli nie zapewnimy ich prawidłowej alokacji w systemie, który jest prawidłowo zorganizowany i monitorowany.

Dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn: Pacjenci cały czas pytają mnie o możliwość zastosowania nowych terapii. Zdecydowanie czekam na wprowadzenie kolejnych nowych terapii w Polsce. Mam nadzieję, że decydenci również podzielają moje uwagi. Jest jeszcze w Polsce dużo do zrobienia.

Red. Katarzyna Pinkosz: A jak Ministerstwo Zdrowia widzi możliwość udostępnienia w 2019 roku nowych leków w leczeniu szpiczaka?

? Wiceminister zdrowia prof. Marcin Czech: W onkologii i hematoonkologii mamy obecnie 32 programy lekowe, 47 substancji czynnych refundowanych w ramach programów lekowych onkologicznych i hematoonkologicznych. Jeśli popatrzymy na lata 2012-18, to przez ten czas liczba programów lekowych podwoiła się. Podwoiła się również suma pieniędzy, jakie wydajemy na programy lekowe. Czy to jest wystarczające? Oczywiście – nie, wiele nowych leków nadal czeka na refundację. Jeśli chodzi o leczenie szpiczaka, to od listopada 2018 r. pojawiła się możliwość leczenia szpiczaka nawrotowego jednym z nowoczesnych leków. Cieszymy się, że udało się ten lek wprowadzić, zdajemy sobie jednak sprawę, że to nie jest koniec, są nowe leki o innym mechanizmie działania, które mogłyby pomóc części pacjentów. W procesach refundacyjnych znajdują się kolejne molekuły w leczeniu szpiczaka, o innym mechanizmie działania. Będziemy na pewno rozważać ich wprowadzenie w 2019 roku.

W Polityce Lekowej Państwa, która ma stać się dokumentem rządowym, jest bardzo ważna zmiana, która spowoduje, że będzie możliwość przeznaczania większej sumy pieniędzy na refundację nowych leków. Wprowadziliśmy zapis, zgodnie z którym na refundację leków NFZ ma co rok przeznaczać co najmniej 16,5 proc. swojego budżetu. Do tej pory obowiązywał zapis: ?do 17 proc?., czyli mogło to być również 12 proc. Mam nadzieję, że ten nowy zapis będzie funkcjonował: dzięki temu co roku na refundację leków będzie przeznaczanych coraz więcej pieniędzy – wraz ze wzrostem finansowania ochrony zdrowia do 6,5 proc. PKB.

Artykuł Leczenie szpiczaka 2019: Nowy Rok ? nowe szanse. pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. Sebastianem Gieblem, kierownikiem Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Instytutu Onkologii w Gliwicach, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) to jedna z najtrudniejszych w leczeniu chorób onkologicznych. Bez leczenia, od pierwszych objawów do śmierci może minąć tylko kilka tygodni. Czy w Polsce chorzy mają szansę na leczenie?

Ostra białaczka limfoblastyczna to nowotwór, który rozwija się bardzo dynamicznie. Komórki białaczkowe bardzo szybko się dzielą i doprowadzają do ujawnienia objawów choroby, destabilizacji funkcjonowania organizmu. Pojawia się silna niedokrwistość, która może prowadzić do niewydolności krążenia i jego załamania; neutropenia, skutkująca ryzykiem infekcji; małopłytkowość, wiążąca się z ryzykiem krwawień, w tym krwawień do narządów wewnętrznych mogących zagrażać życiu. Jeśli odpowiednio szybko nie włączy się leczenia, to pacjent może go nie doczekać.

Jak wygląda leczenie?

Składa się z kilku faz. Na początku możemy mówić o tzw. przedleczeniu, które polega na podawaniu glikokortykosteroidów, by zmniejszyć masę nowotworu, zanim wkroczy się z właściwym leczeniem. Jest to zabezpieczeniem przed zespołem lizy guza. U większości chorych takie wstępne zmniejszenie masy guza jest możliwe. Kolejną fazą jest faza indukcji, czyli polichemioterapia ? stosuje się kilka cytostatyków w określonej sekwencji czasowej. Leczenie trwa ok. 4 tygodni, jego celem jest uzyskanie całkowitej remisji, kiedy komórek białaczkowych nie widać w badaniach cytologicznych krwi i szpiku. Ważnym badaniem na tym etapie leczenia jest sprawdzenie istnienia tzw. minimalnej choroby resztkowej za pomocą bardziej zaawansowanych narzędzi diagnostycznych ? cytometrii przepływowej lub reakcji łańcuchowej polimerazy. To badania molekularne, które pozwalają na sprawdzenie obecności komórek resztkowych z dużo większą czułością niż metody tradycyjne.
Oczekuje się, że po leczeniu indukującym komórki białaczkowe będą stanowiły nie więcej niż 0,1 proc. wszystkich komórek szpiku. Jeśli jest ich więcej, oznacza to bardzo duże ryzyko nawrotu choroby i kwalifikuje chorego do grupy wysokiego ryzyka. Na tym etapie podsumowujemy również inne czynniki ryzyka związane z samą chorobą, a więc to, jaka była wyjściowa leukocytoza, jakie są cechy fenotypowe białaczki, cechy genetyczno-molekularne, na podstawie których jesteśmy w stanie w przyszłości oszacować ryzyko nawrotu. Skuteczność leczenia indukującego sięga powyżej 90 proc. U pozostałych 10 proc. stwierdza się albo pierwotną oporność choroby, albo zgon wynikający z powikłań leczenia.

Ten etap nie kończy jednak leczenia?

Nie. Kolejnym etapem jest konsolidacja, z zastosowaniem innych leków niż były wykorzystane w leczeniu indukującym. Celem jest utrwalenie i pogłębienie stanu remisji. Oczekujemy, że nie tylko remisja zostanie utrzymana, ale również stan minimalnej choroby resztkowej będzie ujemny, czyli nie będziemy już w stanie wykryć choroby nawet za pomocą tych bardzo czułych metod. Udaje się to u około połowy pacjentów. U pozostałych chorobę resztkową nadal się wykrywa ? wiemy wtedy, że leczenie musi być kontynuowane i zintensyfikowane.
Po leczeniu konsolidującym są dwie możliwości ? kontynuacja chemioterapii w formie leczenia podtrzymującego, które trwa dwa lata, albo transplantacja komórek krwiotwórczych, najlepiej allogenicznych.

Przeszczepienie to szansa na całkowite wyleczenie chorego?

Tak. Jeśli jednak ryzyko nawrotu choroby po konsolidacji leczenia jest niewielkie, to na tym etapie nie musimy wykonywać transplantacji. Stosujemy chemioterapię podtrzymującą. U chorych dużego ryzyka wykonuje się allotransplantację komórek szpiku. Dawcą w pierwszej kolejności może być rodzeństwo, zgodne w zakresie antygenów HLA. Jeśli takiego dawcy nie ma, kolejnym krokiem jest poszukiwanie dawcy niespokrewnionego. Szansa na to, że znajdzie się dawca zgodny antygenowo, wynosi ok. 60 proc. W pozostałych przypadkach jest możliwa transplantacja od dawcy haploidentycznego, czyli np. członka rodziny, który jest tylko w połowie zgodny pod względem antygenów HLA. Takiego dawcę ma już prawie każdy ? wchodzi w grę rodzeństwo, dzieci, rodzice, dalsza rodzina. Do niedawna takich przeszczepień nie wykonywaliśmy z powodu wysokiego ryzyka powikłań, w ostatnich latach opracowano jednak protokoły immunosupresji, które pozwalają to zrobić względnie bezpiecznie. Wyniki są podobne jak w przypadku transplantacji od w pełni zgodnego antygenowo dawcy niespokrewnionego.

Czym są spowodowane tak duże różnice w rokowaniu u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną?

Przede wszystkim tym, że ostra białaczka limfoblastyczna nie jest chorobą jednorodną. Są jej różne podtypy. Najważniejszą cechą, która ma wpływ na rodzaj stosowanej terapii, jest obecność tzw. chromosomu Philadelphia, czyli zaburzenia genetycznego w obrębie komórek białaczkowych, wiążącego się z przeniesieniem części jednego z chromosomów na inny. Na skutek tego ?spotykają się? dwa geny, które spotkać się nie powinny. Efektem jest wytworzenie białka BCR-ABL, które jest czynnikiem stymulującym rozwój komórek białaczkowych. Dotyczy to ok. ? chorych. Ten podtyp ALL długo był obarczony złym rokowaniem: skuteczność chemioterapii była mniejsza, a liczba wznów po transplantacji komórek krwiotwórczych ? większa niż w przypadku innych chorych. Sytuacja zmieniła się dzięki wprowadzeniu celowanych form leczenia ? opracowano lek, inhibitor kinazy tyrozynowej, który wybiórczo blokuje działanie białka BCR-ABL ? imatynib. Dołączenie go do chemioterapii spowodowało znaczną poprawę rokowania w tej grupie chorych.

Mamy obecnie nowsze generacje inhibitorów kinazy tyrozynowej: leki drugiej generacji są już w Polsce dostępne i refundowane, trzeciej generacji ? jeszcze nie, choć mamy nadzieję, że to się zmieni.

A co z chorymi bez chromosomu Philadelphia? Czy są dla nich nowe opcje leczenia celowanego?

Niedawno dla tych chorych pojawiły się trzy nowe możliwości leczenia ? niestety w Polsce żadna z nich nie jest jeszcze refundowana. Pierwszą z nich jest inotuzumab ozogamicin. To przeciwciało, czyli rodzaj białka rozpoznającego w sposób wybiórczy określone antygeny na komórkach białaczkowych. Jest ono sprzężone z cząsteczką trucizny ? kalichemicyną. Przeciwciało rozpoznaje komórkę białaczkową i dostarcza cząsteczkę, która ma zabić komórkę nowotworową. Lek jest zarejestrowany dla chorych z oporną i nawrotową postacią ostrej białaczki limfoblastycznej. Pozwala na uzyskanie remisji u ponad połowy chorych. Konieczne jest jednak uzupełnienie leczenia o kolejną próbę przeszczepienia szpiku.
Drugą opcją leczenia jest zastosowanie blinatumomabu. To cząsteczka białkowa, która rozpoznaje dwa różne antygeny. Pierwszym z nich jest CD19 ? cząsteczka obecna na powierzchni komórek białaczkowych u większości chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Druga gałąź tego białka rozpoznaje cząsteczkę CD3 ? antygen obecny na limfocytach T, czyli na komórkach odpornościowych, które w normalnych warunkach zwalczają komórki nowotworowe. Dzięki temu, że blinatumomab ma te ?dwa rozgałęzienia?, jest w stanie jednocześnie rozpoznawać i łączyć się z dwoma różnymi antygenami, dochodzi do zbliżenia limfocytów T, czyli naszych komórek ochronnych, z limfoblastami. To powoduje, że komórki odpornościowe aktywnie zaczynają niszczyć komórki białaczkowe. U pacjentów z opornymi, nawrotowymi postaciami ostrej białaczki limfoblastycznej zastosowanie tego leku wiąże się z wydłużeniem życia, w porównaniu z chorymi leczonymi bardziej tradycyjnymi metodami, czyli chemioterapią kolejnej linii.

Leczenie trwa długo?

Obecnie stosujemy jeden lub dwa czterotygodniowe cykle, po których staramy się przeprowadzić pacjenta przez transplantację szpiku. Wtedy szansa na wyleczenie jest największa. Już po leczeniu blinatumomabem choroby nie daje się wykryć nawet najdokładniejszymi badaniami. Musimy jednak postawić tę kropkę nad i, którą jest właśnie transplantacja.

Niedawno pojawiła się informacja, że Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi EMA wydał pozytywną opinię dotyczącą rozszerzenia wskazania do stosowania blinatumomabu u dorosłych chorych z ALL bez chromosomu Philadelphia, będących w pierwszej lub drugiej remisji z minimalną chorobą resztkową. Leczenie na wczesnym etapie rozwoju choroby daje większe szanse na eliminację komórek nowotworowych z organizmu?

Tak. Sądzę, że w przyszłości ten lek będzie stosowany na wcześniejszych etapach leczenia, czyli np. właśnie w celu wyeliminowania minimalnej choroby resztkowej. Spodziewamy się, że ten lek będzie w stanie oczyścić organizm z blastów białaczkowych.

Trzecią nową opcją leczenia białaczki są komórki CAR-T. Wydaje się, że przyszłością leczenia będą właśnie terapie komórkowe, z wykorzystaniem komórek CAR-T. Terapia polega na pobraniu od pacjenta jego własnych limfocytów T, a następnie ? w laboratorium ? dokonuje się modyfikacji genetycznej limfocytów T, wprowadzając do nich gen kodujący receptor CD19 i cząstki go stymulujące, które aktywują limfocyty. Następnie pacjent otrzymuje z powrotem limfocyty zmodyfikowane genetycznie, które stanowią dobrze uzbrojoną armię będącą w stanie skutecznie walczyć z białaczką. U ponad 80 proc. chorych poddanych takiemu leczeniu jest szansa na uzyskanie całkowitej remisji, a u około połowy ? że ta reakcja będzie trwała i będzie to całkowite wyleczenie.

Artykuł Są szanse na wyleczenie opornej białaczki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Grażyną Rydzewską, prezesem Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii CSK MSWiA w Warszawie.

Podczas zjazdu Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, który odbywał się we wrześniu w Warszawie, wiele mówiło się o nowych możliwościach terapii. W chorobie Leśniowskiego-Crohna bardzo dużo ostatnio się dzieje. Pojawiają się nowe nadzieje dla chorych, dla których właściwie nie ma alternatywy.

Rzeczywiście, pojawiają się nowe leki, które działają bardzo korzystnie, jednak, jak się okazuje, głównie w lokalizacji w jelicie grubym. Tak naprawdę w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna pojawił się jeden nowy lek ? ustekinumab. Ma bardzo korzystny mechanizm działania. To inhibitor interleukin 23 i 12, działa przeciwzapalnie, cechuje się dobrym profilem bezpieczeństwa, a przede wszystkim jego największym atutem jest bardzo dobre działanie u pacjentów po niepowodzeniu leczenia biologicznego anty-TNF alfa. Jest bardzo dobrą opcją terapeutyczną dla pacjentów po niepowodzeniu leczenia biologicznego anty-TNF alfa.

Jak wygląda skuteczność leczenia ustekinumabem?

W drugim rzucie leczenia ta skuteczność jest bardzo wysoka ? znacznie wyższa, niż w przypadku zastosowania innego leku anty-TNF alfa. W drugim rzucie leczenia udało się uzyskać remisję endoskopową u 48 proc. pacjentów. To bardzo dużo. Oznacza to, że lek jest skuteczny u połowy chorych w momencie, gdy żadna inna terapia u nich nie działa. To bardzo wysoka skuteczność.

Jak oceniane jest bezpieczeństwo tego leku?

Ustekinumab ma bardzo wysoki profil bezpieczeństwa. Działania niepożądane są na poziomie placebo. Natomiast chcę podkreślić to, że do tej pory w zasadzie dysponowaliśmy rejestracyjnymi wynikami badań, obecnie będziemy uzyskiwać potwierdzenia skuteczności leczenia w tzw. życiu codziennym. W badaniach klinicznych leczymy pacjentów, którzy nie mają powikłań. Obecnie zaczyna się stosować ten lek u wszystkich chorych, którzy tego potrzebują. Tak więc bezpieczeństwo leczenia zostanie jeszcze zweryfikowane, natomiast na podstawie badań klinicznych można powiedzieć, że lek ma bardzo wysoki profil bezpieczeństwa. Chcielibyśmy ten lek móc stosować również u naszych pacjentów, mamy nadzieję na pozytywne decyzje ministerstwa w tym względzie.
Osoby chorujące na chorobę Leśniowskiego–Crohna są często młode, mogłyby kończyć studia, pracować, zakładać rodziny, prowadzić normalne życie. Choroba często im to utrudnia, jeśli wręcz nie uniemożliwia?

Jedna czwarta osób z chorobą Leśniowskiego-Crohna to są dzieci. Większość chorych to ludzie młodzi, przed 35. rokiem życia. Gdybyśmy mogli ich skutecznie leczyć, to na pewno byłaby to korzyść nie tylko dla nich, ale też dla ich rodzin i całego społeczeństwa. Pacjenci dobrze leczeni, będący w remisji, to pacjenci zdrowi. Mogą prowadzić normalne życie, studiować, pracować, zakładać rodziny. Oby ta remisja trwała jak najdłużej.

Ustekinumab można długo stosować, a więc jest szansą na długotrwałą remisję?

Leki biologiczne można stosować długo. Niestety, w Polsce tak nie jest, ponieważ mamy ograniczenia związane z dostępnością w programach lekowych. Gdybyśmy jednak rozsądnie i racjonalnie wydawali pieniądze i stosowali terapie, to można by było jeszcze wiele zrobić dla pacjentów, bez dużych dodatkowych kosztów dla płatnika. Jeśli mówimy o leczeniu ustekinumabem chorych po niepowodzeniu leczenia biologicznego anty-TNF alfa, to warto zaznaczyć, że nie są to dodatkowi pacjenci obciążający system ochrony zdrowia.

Lek jest podawany podskórnie, można to robić w domu, co też obniża koszty, gdyż nie jest konieczna hospitalizacja.

Tak, lek jest bardzo wygodny, ponieważ tylko pierwsza dawka jest podawana dożylnie; kolejne podaje się podskórnie raz na 12 tygodni. Gdyby można było go stosować, to leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna stałoby się leczeniem domowym, jak w cukrzycy. Praktycznie ten lek wystarczy stosować cztery razy w roku. To zupełnie zmienia postrzeganie choroby przez pacjenta. Warto podkreślić, że dla tych chorych nie ma innych opcji. Nie są nimi steroidy, inna terapia czy operacje, które też są kosztowne, a przecież nie powodują wyleczenia.

Niedawno w Polsce do programu lekowego została wprowadzona nowa opcja we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Czekamy też na zmianę w chorobie Leśniowskiego-Crohna, ponieważ do tej pory z leków biologicznych w tym wskazaniu dysponujemy w Polsce tylko lekami anty-TNF alfa, na które nie wszyscy chorzy reagują, a duża część po pewnym czasie przestaje reagować. Na zmiany czekają chorzy, którzy nie mają alternatywy.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Potrzebne nowe opcje leczenia w chorobie Leśniowskiego-Crohna pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim kierownikiem Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii ? Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Nowotwory płuca zwykle są diagnozowane późno, a u niektórych chorych przebieg choroby jest wyjątkowo gwałtowny. Dlaczego tak się dzieje?

Biologia raka niedrobnokomórkowego ? a typ niedrobnokomórkowy to ok. 80 proc. przypadków raka płuca w Polsce ? nadal nie jest do końca poznana, pomimo postępów biologii molekularnej. Szlaki metaboliczne, genetyczne, szlaki aktywacji i regulacji (wszystko to nazywamy epigenetyką), które mogą wpływać na losy komórki nowotworowej, nadal często są nieznane.

Jak obecnie wyglądają opcje leczenia w przypadku zaawansowanego raka płuca?

Leczenie zaawansowanego raka płuca ostatnio bardzo się w Polsce poprawiło, niestety nadal nie jest jeszcze zgodne z zaleceniami międzynarodowych towarzystw naukowych. Nie jest też takie, jakie mają chorzy w innych krajach Europy. Program lekowy w Polsce na szczęście ewoluuje, wiele się ostatnio zmieniło i ? mam nadzieję ? będzie się jeszcze zmieniać. Kwalifikacja do różnych metod leczenia zależy od wielu czynników prognostycznych i predykcyjnych. Gdy chory ma nowotwór zaawansowany, o typie gruczołowym, to od razu zlecamy u niego badanie molekularne. Jest szansa na wykrycie któregoś z zaburzeń molekularnych, dla którego mamy leczenie celowane ? np. mutacji genu EGRF, rearanżacji genu ALK, ROS-1. Jeżeli natomiast chory ma nowotwór o typie płaskonabłonkowym, to badania molekularne nie są konieczne. Obecnie ? od maja 2018 roku, kiedy weszły zmiany w programach lekowych ? zlecamy sprawdzenie ekspresji PD-L1. Jeśli jest wysoka (> 50 proc. komórek nowotworowych), to chory może dostać w pierwszej linii nie chemioterapię, tylko lek immunokompetentny: pembrolizumab. Jeśli nie, to podajemy mu chemioterapię.

U niektórych chorych chemioterapia w I linii przynosi niezły efekt, u innych działa bardzo słabo. Dlaczego tak się dzieje?

Gdybyśmy znali odpowiedź na to pytanie, to potrafilibyśmy chorych zdecydowanie lepiej leczyć. Generalnie wiemy, że na chemioterapię słabiej odpowiadają oraz mają krótszy okres odpowiedzi chorzy, którzy są w gorszym stanie sprawności ogólnej, mają dużą masę guza nowotworowego, z wieloma przerzutami w różnych lokalizacjach np. w wątrobie, płucach, kościach. Już sama duża masa nowotworu decyduje o tym, że stosowane leczenie jest mało efektywne.

Zwykle chorzy po chemioterapii I linii uzyskują odpowiedź w postaci zmniejszenia guza lub stabilizacji choroby. Kolejną linię leczenia mogą otrzymać, kiedy mają wznowę procesu nowotworowego: gdy pojawią się nowe ogniska nowotworu albo te, które pozostały, zaczną rosnąć. Definiuje to system odpowiedzi na leczenie w guzach litych, tzw. system RECIST 1.1. Jeśli choroba rozwija się w miarę powoli i czas uzyskanej odpowiedzi jest długi (powyżej 6-12 miesięcy), to już wiadomo, że ci chorzy są znakomitymi kandydatami do zastosowania w II linii leczenia leków immunokompetentnych. Po to bowiem, żeby te leki zadziałały, konieczny jest czas ? trzeba dać czas układowi immunologicznemu, by go odblokować, żeby mógł zacząć działać efektywnie i zwalczać komórki nowotworowe.

Jeśli natomiast chory otrzymuje 2-3 cykle chemioterapii i w zasadzie nie ma odpowiedzi na leczenie, a wręcz pojawia się progresja choroby, to znaczy, że mamy nowotwór pierwotnie chemiooporny. Oznacza to, że są już takie klony komórek nowotworowych, które wykształciły mechanizmy oporności na stosowaną chemioterapię. U takich chorych nie można zastosować immunoterapii, ponieważ ona nie zadziała. A u niektórych chorych jej zastosowanie mogłoby spowodować wręcz szybką progresję (hyperprogresję) choroby.

To znaczy, że nowotwór rozwijałby się jeszcze szybciej?

Dokładnie tak. Doszłoby do wzmożonej dynamiki procesu nowotworowego. Nie dość, że zastosowanie immunoterapii nie przyniosłoby korzyści, to jeszcze spowodowałoby przyspieszenie postępu choroby nowotworowej.

Kolejnej chemioterapii u tych chorych już też nie można zastosować?

Chemioterapia klasyczna jednolekowa nie ma sensu, ponieważ wiadomo, że jeśli chory nie odpowiedział na pierwszą chemioterapię, to nie odpowie też na kolejną.

Rozwiązaniem jest jednak możliwość zastosowania docetakselu (chemioterapia) razem z nintedanibem, który bardzo zwiększa efektywność stosowanego leczenia poprzez hamowanie inwazji naczyń krwionoś-nych. Guz jest nieodżywiany, chemioterapia lepiej go penetruje. Dzięki temu uzyskuje się lepszy efekt leczenia, co wykazano w badaniu LUME-Lung1, gdzie zastosowanie docetakselu z nintedanibem okazało się bardzo dobrym leczeniem u chorych z szybką progresją choroby, którzy odpowiedzieli progresją w ciągu sześciu miesięcy od zakończenia chemioterapii w I linii, oraz u chorych, którzy otrzymali chemioterapię i odpowiedzieli na nią progresją, czyli wręcz zareagowali rozwojem procesu nowotworowego.

Jak wiele jest takich osób?

Trudno jest to oszacować. Myślę, że przy tego rodzaju zawężeniu kryteriów programu lekowego takich chorych mogłoby być w Polsce 400-600 rocznie w pierwszych latach. Docelowo byłoby ich nie więcej niż 1000 rocznie.

Ogranicznikiem jest też możliwość zastosowania chemioterapii. Jeśli chory w ogóle nie odpowie na leczenie albo jego stan zdrowia bardzo pogorszy się po chemioterapii I linii, to nie zastosujemy u niego takiego leczenia, gdyż jest to przeciwwskazaniem do zastosowania samej chemioterapii docetakselem.

Jak działa nintedanib? Nie pozwala nowotworowi się odżywiać?

Nintedanib to tzw. wielokinazowy inhibitor neoangiogenezy. Działa na kilka różnych szlaków, które powodują rozwój i wzrastanie naczyń krwionośnych guza. Nowotwór musi się odżywiać. Gdy osiągnie pewną masę ? ok. 0,5 cm3 ? to musi już mieć naczynia krwionośne, by dostarczały mu substancje odżywcze. Bez tego nie może się rozwijać. Zahamowanie rozwoju tych naczyń i ich unormowanie prowadzi do redukcji wielkości guza. Nintedanib działa równocześnie na kilka szlaków przekazywania sygnałów receptorów naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR). Te szlaki są ważne nie tylko w angiogenezie, lecz także w mechanizmie wzrostu i powstawania przerzutów guza.

To jedyny lek antyangiogenny, który można zastosować u chorych źle rokujących?

Leków wielokinazowych antyangiogennych jest kilka. Kilka z nich było badanych. Nintedanib jednak jest jedynym lekiem antyangiogennym, który wykazał aktywność wobec raka niedrobnokomórkowego o typie raka gruczołowego. Wszystkie inne leki, które były badane, jak wandetanib, sorafenib czy sunitynib, nie wykazały takiej aktywności. W przypadku zastosowania sorafenibu w połączeniu z chemioterapią w typie raka płaskonabłonkowego chorzy nawet szybciej umierali niż ci, którzy otrzymywali klasyczną chemioterapię.

Obecnie jest to jedyny lek antyangiogenny o tak specyficznym działaniu. Jeszcze dwa leki mają rejestrację w raku płuca ? dwa przeciwciała monoklonalne anty-VEGFR, skierowane przeciw śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu ? bewacyzumab i ramucyrumab. Jednak zysk z ich dodania jest minimalny.

Nintedanib stosuje się też w innych nowotworach, np. jelita grubego (opornym na leczenie standardowe), raku jajnika, nerki. Jak to się dzieje, że jest skuteczny w nowotworach o tak różnym umiejscowieniu?

Wiele innych nowotworów rozwija się w bardzo podobny sposób. Jednak to pytanie można odwrócić: dlaczego jedne leki działają w jednym wskazaniu, a w innym nie? Np. ipilimumab świetnie działa w czerniaku, ale w raku płuca już nie. To zależy od innych, dodatkowych czynników. Do leków antyangiogennych wielokinazowych należy też sorafenib, który działa w raku nerkowokomórkowym, a w raku płuca nie. Podobnie sunitynib działa w raku nerkowokomórkowym, a w raku płuca nie. Dlaczego? Nie jesteśmy zlepkiem tożsamych komórek.

W tej chwili nintedanib jest jedyną opcją dla chorych, u których nowotwór płuca szybko się rozwija mimo stosowanej terapii?

Tak, jest to jedyna opcja terapeutyczna, którą będzie można rozważać w tej grupie chorych.

Jakie korzyści przynosi zastosowanie takiego leczenia u chorych?

Trzeba patrzeć na wyniki badań klinicznych. Analiza wykazała, że ta grupa chorych odnosi korzyść. Odsetek całkowitego czasu przeżycia dwóch lat, w porównaniu z zastosowaniem samego docetakselu w grupie chorych z progresją choroby poniżej sześciu miesięcy jest dwukrotnie większy (17 proc. wobec 8,5 proc.), a w grupie chorych z odpowiedzią bezpośrednią definiowaną progresją choroby aż czterokrotnie większy (21,5 proc. wobec 5,3 proc.). Pojawiają się odsetki przeżyć dwuletnich, których po docetakselu praktycznie nie było.

Dla chorych to dużo?

Do niedawna nikt z tej grupy nie przeżywał dwóch lat. To bardzo dużo. Jeśli jest możliwość zastosowania tego typu leczenia, to dlaczego tego nie robić?

Coraz częściej mówi się o tym, że ważna jest nie tylko długość życia, ale też jego jakość. Chorzy, którzy otrzymują terapię docetakselem i nintedanibem, funkcjonują w miarę normalnie?

Nintedanib jest dość dobrze tolerowany, po podaniu czterech cykli w skojarzeniu z docetakselem można go podawać w leczeniu podtrzymującym. To olbrzymi sukces. Leki wielokinazowe różnią się profilem toksyczności od przeciwciał monoklonalnych. Po bewacyzumabie często np. dochodzi do skoków ciśnienia, epizodów krwawień, krwioplucia. Po lekach wielokinazowych jest to zdecydowanie rzadsze. Nintedanib nie wpływał na pogorszenie jakości życia chorych. Do najczęściej występujących objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących ten lek są zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, co jest odwracalne.

Chorzy mają więc dość dobrą jakość życia?

Jeśli odpowiedzą na leczenie, to na pewno tak.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Jest opcja dla chorych najgorzej rokujących pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z Pawłem Matrybą, studentem IV roku I Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, laureatem VI edycji KONKURSU DIAMENTOWY GRANT.

Gratuluję wyróżnienia w VI edycji Diamentowy Grant. Jak długo przygotowywał Pan wniosek do tego konkursu?

Dziękuję! W moim przypadku tak duże wyróżnienie wiązało się z rozpoczęciem prac już w sierpniu 2016 roku, na trzy miesiące przed oficjalnym ogłoszeniem konkursu. Bez wątpienia kluczem do sukcesu było długotrwałe przygotowanie merytoryczne pod okiem doskonałych opiekunów naukowych ? prof. Jakuba Gołąba oraz prof. Dominiki Nowis. Dzięki nim opisanie projektu okazało się już czystą przyjemnością.

Czy może Pan przybliżyć temat swojego projektu badawczego?

W ramach projektu realizowanego w Zakładzie Immunologii WUM zamierzam określić potencjał inhibitorów enzymu arginazy do stymulowania odpowiedzi immunologicznej związanej z limfocytami T. Arginina jest składnikiem niezbędnym do zachowania pełnej ekspresji cząsteczek uczestniczących w walce limfocytów T z komórkami nowotworowymi. Stosując inhibitor arginazy pragnę zwiększyć jej stężenie w mikrośrodowisku guza i drenujących okolicę nowotworu węzłach limfatycznych. Nasze badania wstępne pokazują, iż efekt ten może odgrywać istotną rolę w zmaganiu podstawowych mechanizmów aktywacji i proliferacji limfocytów. Ocenę wpływu inhibitorów arginazy przeprowadzę zarówno metodami klasycznymi, takimi jak cystometria przepływowa, jak i zupełnie nowoczesną techniką optycznego oczyszczania tkanek. Optyczne oczyszczanie tkanek pozwala na mikroskopowe obrazowanie całych, niesekcjonowanych histologicznie narządów. Dzięki temu będziemy pierwszym ośrodkiem, który pokusi się o stworzenie szczegółowej mapy dystrybucji przestrzennej limfocytów T w obrębie badanych węzłów limfatycznych, w ich natywnym stanie 3D.

Jakie możliwości daje grant?

Diamentowy Grant daje wiele możliwości dla każdego studenta. Dla mnie najważniejszą z nich są trzy lata eksperymentów, podczas których okaże się, czy potrafię być dobrym kierownikiem projektu badawczego. To bezcenna wiedza, dzięki której wybór pomiędzy drogą naukową a lekarską nie będzie dziełem przypadku, ale dobrze przemyślaną (i przetestowaną!) decyzją. Grant to oczywiście ważne wsparcie finansowe, w wysokości nawet 220 tys. zł, które pozwala na zakup profesjonalnego sprzętu, odczynników, co przekłada się na przeprowadzenie naprawdę rzetelnego badania. Przysłowiową wisienką na torcie jest również szansa na skrócenie ścieżki kariery naukowej, co w przypadku osiągnięcia znaczących wyników oznacza możliwość obronienia doktoratu jeszcze podczas studiów.

Na jakim etapie jest w tej chwili Pana projekt?

Pracę nad projektem rozpocząłem zaraz po rozstrzygnięciu konkursu. Dlatego badania są już na stosunkowo zaawansowanym etapie. Dotychczas przetestowałem kilkanaście technik optycznego oczyszczania tkanek i myślę, że jestem na dobrej drodze do znalezienia techniki idealnej do końca roku.

Jak udaje się Panu pogodzić studia i pracę nad projektem?

Będąc na IV roku studiów lekarskich, pragnę pogodzić obie te aktywności, ale również mieć pewność że praca laboratoryjna nie wpłynie negatywnie na jakość mojego wykształcenia i przyszłe diagnozy. Zamierzony efekt uzyskuję dzięki potężnemu wsparciu najbliższych, wyrozumiałości znajomych i ogromnemu zaangażowaniu. Z pracy laboratoryjnej staram się rezygnować na miesiąc przed sesją egzaminacyjną, a nadrabiać to w wakacje. A i nie zapominam, że drzwi do laboratorium otwarte są również w weekendy i święta!

Jakie są Pana plany na przyszłość związane z nauką?

Doświadczenie z oczyszczaniem mysich węzłów limfatycznych, które nabywam, realizując Diamentowy Grant, pragnę niedługo wykorzystać do badania ludzkich tkanek, w szczególności właśnie węzłów limfatycznych. Dotychczasowe badania histopatologiczne opierały się na ocenie skrawków tkanki, reprezentujących niewielką jej część. Wraz z moim opiekunem prof. Gołąbem oraz prof. Górnicką, kierownikiem Zakładu Patomorfologii WUM, wierzymy, że ocena całych węzłów pacjentów może zwiększyć czułość wykrywania przerzutów nowotworowych i dlatego już niedługo rozpoczniemy prace nad tym projektem.

Rozmawiała Anna Rogala

Paweł Matryba

Student medycyny WUM, absolwent biotechnologii UW, stażysta na Harvard Medical School i Amgen Scholars. Członek Zakładu Immunologii WUM oraz Zakładu Neurobiologii w IBD im.
M. Nenckiego PAN. Jako jeden z niewielu w Europie tworzy i optymalizuje techniki optycznego oczyszczania tkanek. Autor prac naukowych opublikowanych w prestiżowych czasopismach ?Nature Methods? oraz ?Nature Scientific Reports?, a także monografii ?Nowoczesna biologia dla kandydatów na uczelnie przyrodnicze?. Wcześniej wykładowca Kursu Sikory oraz wielokrotny medalista i finalista mistrzostw Polski w pływaniu.

Artykuł Jestem na dobrej drodze pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z Bartłomiejem Żerkiem, kierownikiem Departamentu Innowacyjnego, W dziale badań i rozwoju w Grupie Adamed.

Rok 2017 dla Grupy Adamed to ponad 70 mln zł zainwestowane w badania i rozwój oraz ukończenie budowy wartego kolejne 30 mln zł obszaru produkcji pilotażowej (pilot plant), który umożliwi wytwarzanie serii klinicznych oraz rejestracyjnych leków generycznych z wartością dodaną, a w przyszłości innowacyjnych, w warunkach GMP. Dziś R&D Adamed to kilkadziesiąt projektów, w tym 5 programów rozwoju leków oryginalnych.

Grupa Adamed znana jest jako firma innowacyjna. Jakie efekty przyniosły ostatnie lata pracy w laboratoriach Departamentu Innowacyjnego?

W tym roku pojawiły się dwie molekuły wiodące. Pierwsza to selektywny inhibitor białka Mdm2, a tym samym reaktywator cząsteczki określanej jako ?strażnik genomu?, czyli białka p53. Cząsteczka ta we wszystkich przeprowadzonych przez nas do tej pory testach wykazuje istotne przewagi nad propozycjami konkurencji z big pharmy. Mówimy tu oczywiście o wskazaniach onkologicznych.

Druga cząsteczka to podwójnie specyficzny ? w przeciwieństwie do ukierunkowanych na jeden cel molekularny, rozwiązań nad którymi pracuje konkurencja ? ligand uderzający w receptory serotoninowe 5HT6 oraz 5HT2A. Molekuła ta, w co wierzymy, ma w przyszłości znaleźć zastosowanie w terapii zaburzeń psychotycznych i poznawczych w otępieniu.

Czy to ten projekt został doceniony przez ekspertów?

Tak i właśnie otrzymał dofinansowanie w ramach Programu Operacyjnego Inteligentny Rozwój. Nie sposób nie wspomnieć o konsorcjum ONCOTRAIL, które przyczyniło się do pokonania wielu barier technologicznych i stricte naukowych w ramach rozwoju białka rekombinowanego, pochodnej TRAIL/Apo2L, o szerokim spektrum wysokiej aktywności wobec guzów litych. Jednak, aby osiągnąć cele, o których mówię, musieliśmy przeprowadzić dość głęboką restrukturyzację naszego ?Drug Discovery?.

Na czym polegała restrukturyzacja laboratoriów?

Aby sprawnie zarządzać dużymi, multidyscyplinarnymi przedsięwzięciami nie wystarczy jeden zespół specjalistów pracujących w laboratorium. Musieliśmy ?dozbroić się? w kompetencje związane z regulacjami i wymaganiami dotyczącymi nowych leków, wiedzę z zakresu medycyny translacyjnej. Tak powstał Zespół ds. Rozwoju Przedklinicznego. Pracę w laboratoriach też w pewnym sensie zorganizowaliśmy na nowo, m.in. wyodrębniliśmy Pracownię Biotechnologii, Pracownię Biochemii i Biofizyki Białka, Pracownię Biologii Komórki. W nasze projekty zaangażowani są także koledzy z Pionu Generycznego Działu Badań i Rozwoju Grupy Adamed. Swoimi kompetencjami służą nam specjaliści od syntezy organicznej, analityki oraz formulacji. Poprzeczkę zawieszamy sobie coraz wyżej, więc i zespół musi być coraz sprawniejszy.

Z tego, co Pan mówi, wynika, że bardzo ważni są ludzie, którzy tu pracują…

To prawda. O ile w badaniach podstawowych, w jednostkach akademickich naukowcy mierzą się najczęściej z odkrywaniem rzeczywistości i cierpliwość jest im niezbędna, o tyle w poszukiwaniu nowych terapii podejmuje się próbę kreowania rzeczywistości trochę na nowo. Tu trzeba być odpornym na frustrację i zachować zdrowe podejście do własnego projektu, na który czasem trudno patrzeć obiektywnie. Ważna jest rzetelność przeprowadzanych eksperymentów oraz ostrożność w interpretacji wyników. Dlatego w zespole istotne jest wzajemne zaufanie. To zaufanie dotyczy także naszych współpracowników.

Z kim współpracuje Grupa Adamed?

Wśród naszych naukowych partnerów na pierwszym miejscu wymienić należy Wydział Farmaceutyczny Collegium Medicum UJ. W ramach tej współpracy udało nam się opracować cząsteczki o działaniu antypsychotycznym. Ale ściśle współpracujemy również m.in. z Instytutem Biochemii i Biofizyki PAN, Instytutem Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu.

Najważniejsze, by w tym wszystkim być konsekwentnym. Grupa Adamed robi to od kilkunastu lat. Nasza firma zapoczątkowała badania nad lekami innowacyjnymi, jej śladem poszły również inne firmy. Mam nadzieję, że doprowadzi to do wyprodukowania pierwszego polskiego leku innowacyjnego. A potem kolejnych?

Rozmawiała Agnieszka Jankowska

Artykuł Najważniejsza jest konsekwencja pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Krzysztofem Jamroziakiem z Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.

Hematoonkolodzy wyróżniają poszczególne profile chorych ze szpiczakiem plazmocytowym (MM), z czego to wynika?

Wyróżniamy dwa profile chorych. Do pierwszej grupy zaliczamy pacjentów kwalifikujących się do podania terapii wysokodawkowej chemii, wspomaganej transplantacją krwiotwórczych komórek macierzystych, pobranych z krwi obwodowej. Do tej grupy zaliczamy osoby do 65.-70. roku życia. Są to chorzy (ok. 40 proc. pacjentów) najczęściej w lepszym stanie ogólnym, nieobciążeni ciężkimi chorobami towarzyszącymi. Natomiast drugą grupę stanowią osoby starsze > 65.-70. roku życia, ale również młodsi z innymi poważnymi chorobami, co stanowi w sumie ok. 60 proc. pacjentów z rozpoznaniem szpiczaka. Generalnie chorych można więc podzielić na tych kwalifikujących i niekwalifikujących się do przeszczepienia autologicznego.

Jakie są możliwości leczenia tego nowotworu krwi, dlaczego sprawdza się system trójlekowy?

Możliwości mamy obecnie wiele. Jest to nowotwór, dla którego w ostatnich dwóch latach zarejestrowano najwięcej, bo aż sześć nowych leków przeciwnowotworowych. Jednak te najnowsze leki są bardzo drogie i u nas dotychczas nierefundowane.

System trójlekowy, czyli schemat chemioterapii, w którym równocześnie stosuje się trzy różne leki, został w terapii tej choroby przez lata wypracowany metodą prób i błędów. Okazało się, że takie skojarzenie trzech leków przynosi w tej chorobie największą korzyść przy akceptowalnej toksyczności leczenia. Schematy lekowe mogą być różnie zbudowane, w zależności od wieku i kondycji chorego. Najczęściej w zestawie występuje lek z grupy kortykosteroidów, której przedstawicielem jest deksametazon ? najtańszy składnik tego schematu. Drugi element to zwykle lek z grupy inhibitorów proteasomu. Mamy tutaj trzy leki do wyboru: bortezomib, dostępny w Polsce bez istotnych ograniczeń, i dwa nowe, nierefundowane leki karfilzomib i iksazomib. Trzecim składnikiem jest często lek immunomodulujący. Z tej grupy w Polsce łatwo dostępny jest talidomid, najstarszy, ale też najbardziej toksyczny i najsłabszy z tej grupy leków. Lenalidomid, bardziej aktywny lek z tej grupy, jest refundowany w programie lekowym tylko u pacjentów z nawrotem szpiczaka. Czekamy natomiast na refundację najnowszego leku immunomodulującego ? pomalidomidu. Do najbardziej nowoczesnych leków przeciwszpiczakowych należą przeciwciała monoklonalne, daratumumab i elotuzumab. To nowa grupa leków w tej chorobie, przy czym szczególnie daratumumab jest lekiem bardzo skutecznym.

A czym mają się leczyć pacjenci w III linii leczenia opornego szpiczaka?

No właśnie, można powiedzieć, że w Polsce mamy akceptowalny poziom europejski w zakresie I i II linii leczenia tej choroby. Jednak pacjenci przechodzą w swoim życiu nawet kilkanaście takich etapów terapii. W następnych liniach musimy powtarzać starsze kombinacje leków ? mniej skuteczne. Do leczenia III linii potrzebujemy pilnie refundacji chociaż jednej z nowo zarejestrowanych terapii. Według mojej oceny powinien to być daratumumab, karfilzomib lub pomalidomid, w takiej właśnie kolejności, bo takie są potrzeby hematologów i pacjentów.

Dzisiaj pacjent większość leków na MM przyjmuje w szpitalu, stwarza to problemy logistyczne, rosną koszty hospitalizacji. W Europie są już zarejestrowane, ale w Polsce nierefundowane doustne inhibitory proteasomu. Jakie są ich zalety?

Część starszych leków również mamy w postaci doustnej, jak np. talidomid. Natomiast inhibitory proteasomu podawane są w iniekcjach podskórnych (bortezomib) lub dożylnych (karfilzomib). Niedostępny jest dla nas doustny inhibitor proteasomu iksazomib. Zalety tej formy podania są oczywiste: jest stosunkowo bezpieczna, a pacjent przez większość terapii nie musi przebywać w szpitalu.

Co to znaczy, że ta forma jest bezpieczna?

Przedłużone pobyty w szpitalu, a także każde wkłucie dożylne, czyli przerwanie ciągłości tkanek, wiąże się z ryzykiem infekcji. A jak wiadomo, infekcje stanowią największą przyczynę umieralności przy tej chorobie. Z drugiej strony przy lekach doustnych nie mamy takiej kontroli nad ich przyjmowaniem, jak w przypadku środków dożylnych podawanych w lecznictwie zamkniętym. Wiele badań potwierdza natomiast, że pacjenci nie zawsze stosują się do zaleceń lekarza. Z drugiej strony, w przypadku młodszych, bardziej aktywnych chorych, podania doustne leku i brak częstych hospitalizacji pozwalają łatwiej utrzymać role społeczne i zawodowe, a tym samym zmniejszyć codzienną świadomość choroby.

Czyli która forma podania jest lepsza?

Szpiczak plazmocytowy jest chorobą bardzo zróżnicowaną. Chcielibyśmy dobierać leki zgodnie z profilem pacjenta, dlatego ważne jest, by było ich jak najwięcej. Natomiast jako pacjent wybrałbym leki najskuteczniejsze, a dopiero w drugiej kolejności zastanawiałbym się nad wygodą stosowania. Terapia doustna ma ogromne zalety, ale pod warunkiem, że jest tak samo skuteczna, jak terapia dożylna.

A konkretnie?

Te nowe leki nie miały wielu badań porównawczych między sobą. I dlatego nie zawsze można powiedzieć, który z nich jest silniejszym środkiem.

Dostępne badania porównujące bortezomib, którym leczymy w Polsce, z karfilzomibem podawanym dożylnie pokazały, że karfilzomib jest lekiem silniej działającym. Wyraża się to znaczącym przedłużeniem życia chorych ze szpiczakiem ? a taki efekt stosunkowo rzadko udaje się wykazać w badaniach klinicznych onkologii. Podobnie należy wspomnieć o wysokiej skuteczności iksazomibu. Niedawno wykazano, że leczenie iksazomibem wydłuża czas przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu ze standardem leczenia obecnie stosowanym w Polsce. Ponadto, występuje przy nim mniejsze ryzyko powikłań na skutek neurotoksyczności, czyli polineuropatii, która towarzyszy przyjmowaniu bortezomibu.

Dodatkowo, leki doustne mogą być bardziej wskazane u części chorych, którzy nie mogą dojeżdżać do szpitali. Jednak właśnie ci pacjenci są często najbardziej chorzy i w przypadku leczenia domowego może czasami brakować odpowiedniej kontroli nad ich terapią.

Jak bardzo nowe leki są w stanie wydłużyć życie pacjenta?

Szpiczak jest drugą, po przewlekłej białaczce szpikowej, hematologiczną chorobą nowotworową, w której dokonano bardzo istotnego przełomu w leczeniu. Obecnie pacjenci z rozpoznaniem przewlekłej białaczki szpikowej, jeśli są prawidłowo leczeni, żyją praktycznie tak samo długo, jak ludzie zdrowi. Mogę śmiało powiedzieć, że leczenie szpiczaka staje się obszarem sukcesu medycyny. Jeszcze dwie dekady wcześniej średni czas przeżycia wynosił 2-3 lata, dzisiaj jest przynajmniej dwa razy dłuższy. W onkologii cieszymy się czasami nawet z wydłużenia życia o kilkanaście tygodni, ale przy nowoczesnych lekach przeciwszpiczakowych są to już lata.

Czy ta choroba ma szansę stać się przewlekłą?

Powoli tak się dzieje, ale oczywiście nie jest to jeszcze choroba o takim statusie, jak np. cukrzyca. Nie możemy też mówić przy szpiczaku o wyleczeniach, ale dzięki kolejnym dokładanym liniom terapii, głównie tym nowoczesnym, zdecydowanie przedłużamy życie pacjentów. Te leki na Zachodzie weszły do powszechnego użycia już kilka lat temu i tamtejsze analizy wskazują, że mediana przeżycia będzie jeszcze dłuższa niż obecnie.

Jaki powinien być w przyszłości standard leczenia tego nowotworu?

Oprócz leków immunomodulujących i inhibitorów proteasomu powinny w nim znaleźć miejsce przeciwciała monoklonalne, w tym szczególnie daratumumab. Ich zaletą jest możliwość łączenia z obecnie obowiązującymi schematami leczenia, bez istotnej dodatkowej toksyczności. Wydaje się więc, że w przyszłości schematy czterolekowe z dodatkiem przeciwciała monoklonalnego będą wypierały terapie trójlekowe lub przeciwciało pojawi się w schemacie trójlekowym. To się już dzieje na świecie w kolejnych liniach leczenia. W onkologii powinno być tak, że jeśli lek okazuje się skuteczniejszy od innych, to wypiera ten mniej skuteczny i włączany jest do I linii leczenia. Tam bowiem widzimy potencjalnie największą korzyść do uzyskania.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Nowe leki mogą wydłużyć życie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Janem Walewskim, onkologiem, hematologiem, dyrektorem Centrum Onkologii ? Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Jaki nowy lek pozwala skuteczniej leczyć nowotwory takie jak chłoniak Hodgkina i szpiczak mnogi?

Właśnie w tym roku, 2017, mija 20 lat od zarejestrowania pierwszego terapeutycznego przeciwciała monoklonalnego w onkologii. Jest nim przeciwciało skierowane przeciw limfocytom B: rytuksymab. Otworzyło ono nową epokę w leczeniu chorych na chłoniaki. Od 2012 roku mamy pierwsze w historii przeciwciało monoklonalne, sprzężone z lekiem cytotoksycznym skierowane przeciw komórkom chłoniaka Hodgkina: brentuksymab vedotin. W Polsce jest refundowane od 2016 roku u chorych na chorobę nawrotową i oporną, którzy nie są kandydatami do autotransplantacji komórek krwiotwórczych. To lek o umiarkowanej toksyczności, ale znacznej skuteczności: często pozwala na osiągnięcie remisji choroby, w sytuacjach, w których chemioterapia nie przynosi efektu. Stanowi pomost do bardziej radykalnej metody, jaką może być allotransplantacja komórek krwiotwórczych. Pamiętajmy, że allogeniczna transplantacja komórek krwiotwórczych ma sens jedynie wtedy, kiedy uzyskano remisję. Nie jest celowe stosowanie tej metody w chorobie nawrotowej i aktywnej. Dlatego tak ważne może być zastosowanie leków aktywnych wobec choroby opornej.

Ten lek działa na komórkę nowotworową. A czy są leki, wpływające na układ odpornościowy?

Tak, od kilku miesięcy są zarejestrowane w Europie do stosowania u chorych na nawrotowego i opornego chłoniaka Hodgkina po autotransplantacji i po leczeniu brentuksymabem dwa przeciwciała monoklonalne nowej generacji, które nie działają wprost na komórkę nowotworową, ale działają na układ odpornościowy (przeciwciała anty-PD1). Wyłączają one mechanizmy, blokujące odpowiedź immunologiczną przeciwko komórkom nowotworowym. U chorych na nowotwory rozwija się odpowiedź immunologiczna przeciwko komórkom nowotworowym, ale nie przynosi ona skutku, ponieważ zostaje zahamowana, zablokowana w wyniku aktywacji cząsteczki PD1 na limfocytach cytotoksycznych. Przeciwciała anty-PD1 uniemożliwiają aktywację tego hamowania odpowiedzi immunologicznej. Dotyczy to nie tylko chłoniaka Hodgkina, ale właśnie wobec tego rodzaju chłoniaka te przeciwciała są najbardziej aktywne.

Są nowe możliwości leczenia szpiczaka mnogiego?

Tak i zmiany są tu wręcz rewolucyjne: czas przeżycia chorych na szpiczaka wydłużył się w ostatnim dziesięcioleciu blisko dwukrotnie. Kiedyś połowa pacjentów przeżywała około trzech lat. Dziś jest to już około siedmiu lat! Szpiczak plazmocytowy jest więc chorobą przewlekłą. 20 lat temu leczenie szpiczaka polegało na stosowaniu leku alkilującego i kortykosteroidów. Leczenie to często przynosiło poprawę, ale tylko częściową i niezbyt długotrwałą. Teraz mamy kilka grup zupełnie nowych leków takich, jak leki immunomodulujące, inhibitory proteasomu (ostatnio także w postaci doustnej), inhibitor deacetylazy histonowej oraz przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw plazmocytom, z których wywodzi się szpiczak. Obecnie standardem leczenia pierwszej linii jest stosowanie 3 leków z różnych grup dobranych w zależności od tego, czy pacjent jest kandydatem do autotransplantacji komórek krwiotwórczych, czy nie. Lek immunomodulujący lenalidomid (tabletki), wydawany w szpitalu i zażywany w domu, od niedawna jest zarejestrowany do stosowania w pierwszej linii leczenia ? u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia komórek krwiotwórczych, a także w leczeniu podtrzymującym remisję choroby po przeszczepieniu. Ten lek przedłuża ich życie i poprawia jego jakość, a nie powoduje polineuropatii.

A co z lekiem o nazwie iksazomib?

Europejska Agencja Leków wydała w listopadzie 2016 r. warunkową autoryzację do stosowania tego doustnego inhibitora proteasomu łącznie z lenalidomidem i deksametazonem u chorych na szpiczaka, którzy otrzymali uprzednio co najmniej jedną linię leczenia. Ma on status leku sierocego w szpiczaku plazmocytowym.

Rozmawiała Hanna Mądra

Artykuł Nowe metody leczenia nowotworów układu limfoidalnego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Krzysztofem Strojkiem, konsultantem krajowym w dziedzinie diabetologii.

Niedawno zostały opublikowane badania EMPA-REG OUTCOME dotyczące stosowania w cukrzycy typu 2 empagliflozyny. Czy ten lek to przełom w terapii?

Od kilku lat FDA ? amerykański Departament Żywności i Leków ? zaleca, by dla wszystkich nowo wprowadzanych leków przeciwcukrzycowych były prowadzone badania w kierunku bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Takie badania niedawno zakończyło się, jeśli chodzi o empagliflozynę: było to pierwsze badanie dla leku z grupy inhibitorów transportera sodowego–glukozowego 2 ? SGLT-2.

Badanie było zaplanowane w celu oceny bezpieczeństwa, to znaczy chodziło o określenie, czy empagliflozyna nie zwiększa ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, natomiast okazało się, że ona takiego ryzyka nie tylko nie zwiększa, ale wręcz zmniejsza, a przede wszystkim powoduje zmniejszenie śmiertelności całkowitej. Wyniki dotyczyły zarówno empagliflozyny w dawce 10, jak 25 mg. Stwierdzono redukcję liczby zgonów o 38 proc. z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dodatkowo leczenie z zastosowaniem empagliflozyny powodowało redukcję ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (o 32 proc.) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca (redukcja o 35 proc.).

Wyniki badań były nieoczekiwane i zaskakujące. Jeśli jednak chodzi o rewolucję czy przełom w leczeniu cukrzycy, to musimy poczekać na wyniki badań dotyczące innych leków z tej grupy. Wówczas będziemy mogli powiedzieć, czy to jest efekt grupy leków, czy pojedynczego preparatu.

Czyli może być sytuacja, że będzie to dotyczyło tylko jednego preparatu?

Trudno powiedzieć. Na tyle szczególne i zaskakujące były wyniki badań dotyczące empagliflozyny, że nikt nie podejmuje się stwierdzić, czy będzie to dotyczyć wszystkich leków z tej grupy, czy tylko tego jednego. Badanie, które miało wykazać, że lek jest bezpieczny, wykazało, że jest nie tylko bezpieczny, ale też bardzo korzystny, gdyż chroni serce, a także chroni przez zgonem. Obecnie są powadzone badania nad innymi lekami z tej grupy, zwracam jednak uwagę, że w badaniu EMPA-REG średni okres obserwacji pacjenta wynosił cztery lata. Dlatego na wyniki kolejnych badań trzeba będzie poczekać.

Oczywiście, może tak się zdarzyć, że ten efekt będzie dotyczyć tylko empagliflozyny w grupie inhibitorów SGLT-2, ale wtedy pozostanie pole do badań naukowych, by wyjaśnić, dlaczego tak się dzieje.

Każdy nowo wprowadzony lek musi być przebadany pod kątem bezpieczeństwa sercowo–naczyniowego. Czy to oznacza, że inne leki nie były bezpieczne?

Historia badań pod kątem ryzyka sercowo-naczyniowego wiąże się z analizą danych dotyczących rozyglitazonu dokonaną przez dr. Nissena, amerykańskiego epidemiologa. Zebrał on dane dotyczące badań przedrejestracyjnych, które zostały zgłoszone do FDA. Po dokonaniu obliczeń wykazał on, że rozyglitazon może powodować zwiększone ryzyko zawału serca. Na tej podstawie lek ten został na pewien czas wyłączony z obrotu w niektórych krajach. Ta sytuacja była przyczyną wprowadzenia przez FDA zaleceń, by każdy nowy lek przeciwcukrzycowy był badany pod kątem ryzyka sercowo-naczyniowego, mimo że późniejsze badania rozyglitazonu nie potwierdziły wyników tych wstępnych analiz. Do dziś obowiązuje zalecenie badania nowych leków pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, choć pojawiają się głosy, że wobec wyników badań nowych leków hipoglikemizujących, gdzie nie wykazano takiego ryzyka, jest to zbędne wydawanie pieniędzy.

Z badania EMPA-REG OUTCOME wynika, że empagliflozyna wydłuża życie. To znaczy, że inne leki przeciwcukrzycowe go nie wydłużają?

Wydłużają, jednak jednoznacznych dowodów na to nie mamy, dlatego że po to, by ocenić, czy leki wydłużają życie, czy nie, trzeba by przeprowadzić badania wieloletnie, trwające 10-15 lat. Możemy jednak z całą pewnością powiedzieć, że obniżanie poziomu glukozy we krwi ? a tak działają wszystkie leki przeciwcukrzycowe ? wydłuża życie chorym na cukrzycę.

Jak działa empagliflozyna?

Empagliflozyna blokuje enzym odpowiedzialny za reabsorpcję zwrotną glukozy z kanalików nerkowych do krwi, czyli powoduje cukromocz. To wydaje się sprzeczne z filozofią naszego dotychczasowego postępowania, ponieważ zawsze lecząc, staramy się przywrócić fizjologię, natomiast w tym przypadku indukujemy patologię ? ponieważ w powszechnym rozumieniu cukromocz jest patologią. Jednak dzięki utracie glukozy wraz z moczem dochodzi do spadku stężenia glukozy we krwi, redukcji masy ciała, niewielkiego obniżenia ciśnienia. A z badania EMPA-REG wynika również, że powoduje to zmniejszenie śmiertelności.

Dzięki empagliflozynie chory na cukrzycę chudnie i obniża mu się ciśnienie?

Tak, chudnie przeciętnie 4-6 kg w ciągu pół roku leczenia – takie mamy dane kliniczne. To dużo. Jeśli zaś chodzi o ciśnienie, to ono spada, jednak nie bardzo znacznie, dlatego nie możemy empagliflozyny traktować jako leku hipotensyjnego.

Redukcja masy ciała jest natomiast spora, dlatego obecnie jest też duże zainteresowanie co do stosowania tego leku poza wskazaniami rejestracyjnymi ? w niektórych kręgach celebrytów pojawiła się wręcz moda na tabletkę, po której się chudnie.

Dla chorych na cukrzycę istotne jest stosowanie leku, który powoduje redukcję masy ciała?

Tak. Leczenie cukrzycy to nie tylko normalizacja poziomu glikemii, ale również ciśnienia tętniczego, parametrów gospodarki lipidowej i masy ciała.

Jeśli empagliflozyna powoduje cukromocz, to czy jest ona bezpieczna dla dróg moczowych i nerek?

Tak. Odnotowano wprawdzie większą liczbę infekcji w drogach moczowych i grzybic narządów rodnych, jednak tego typu infekcje łatwo wyleczyć. Korzyści ze stosowania tego leku zdecydowanie przeważają nad objawami ubocznymi.

Główne badanie EMPA-REG dotyczyło oceny częstości powikłań sercowo-naczyniowych. W subanalizie badania EMPA-REG wykonano jednak dodatkowe badania pod kątem powikłań nerkowych. Okazało się, że stosowanie empagliflozyny zmniejsza ryzyko niewydolności nerek.

Powikłania mikroangiopatyczne nie są głównym problemem u chorych z typem 2 cukrzycy; a takich chorych dotyczyło badanie EMPA-REG; jednak jest to bardzo istotna dodatkowa korzyść dla chorych.

Dla jakiej grupy chorych jest przeznaczona empagliflozyna?

Empagliflozyna jest adresowana dla chorych na cukrzycę typu 2, nieskutecznie leczonych metforminą na każdym etapie leczenia cukrzycy, a także dla chorych, u których metformina jest przeciwwskazana lub nietolerowana. Wtedy można ją stosować już w pierwszym etapie leczenia cukrzycy: szczególnie u pacjentów z otyłością. Można ten lek stosować na każdym etapie leczenia cukrzycy. Jest on najbardziej wskazany dla osób z niewyrównaną glikemią leczonych metforminą, którzy mają nadwagę lub otyłość.

Warto pamiętać, że stosowanie empagliflozyny wiąże się z niskim ryzykiem hipoglikemii ? to dodatkowe powikłanie cukrzycy, na które ostatnio w sposób właściwy zwraca się uwagę. Zmieniła się filozofia leczenia cukrzycy: kiedyś wydawało się nam, że im niższy poziom glikemii, tym lepiej. Obecnie obowiązuje filozofia: im niższy poziom, tym lepiej, pod warunkiem, że nie ma hipoglikemii. Empagliflozyna to lek pod tym względem bezpieczny, nie powoduje ryzyka niedocukrzeń.

Czy empagliflozynę można stosować łącznie z insuliną?

Tak, dlatego że ma inny niż insulina mechanizm działania. Empagliflozyna może opóźnić konieczność włączenia u pacjenta insulinoterapii, a jeśli już przyjmuje on insulinę, to może spowodować możliwość zmniejszenia jej dawki. Są również podejmowane próby ? na razie na etapie badań klinicznych ? stosowania empagliflozyny u chorych z cukrzycą typu 1, to znaczy dołączania inhibitorów SGLT-2 do insuliny. Poprawia to profil glikemii i zmniejsza dawkę insuliny. To o tyle istotne, że insulina jest hormonem anabolicznym, który ma wpływ na przyrost masy ciała. Zastosowanie empagliflozyny nawet łącznie z insuliną powoduje zmniejszenie ryzyka przyrostów masy ciała i hipoglikemii.

A jak w tej chwili wyglądają zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, jeśli chodzi o empagliflozynę?

Drabina terapeutyczna, zawarta w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, na pierwszym etapie leczenia cukrzycy przewiduje włączenie metforminy. Jeśli jest ona nieskuteczna, włącza się drugi doustny lek hipoglikemizujący, a potem ewentualnie trzeci albo rozpoczyna insulinoterapię. Natomiast jeśli metformina jest przeciwwskazana albo nietolerowana przez pacjenta, wówczas już w pierwszym lub drugim etapie leczenia, czyli w monoterapii doustnej, ewentualnie w terapii dwu- lub trójlekowej, można zastosować inhibitor SGLT-2.

Nowymi lekami w terapii cukrzycy są też leki inkretynowe. Czy można określić, dla których pacjentów lepsze będą leki inkretynowe, a dla których inhibitory SGLT-2?

Często jestem o to pytany. Bardzo ważna jest indywidualizacja leczenia, indywidualne podejście do pacjenta. Nie ma jednoznacznych wytycznych ekspertów na ten temat. Według mnie inhibitory SGLT-2 warto stosować szczególnie u pacjentów z otyłością, natomiast inhibitory DPP-4 ? gdy dominuje defekt komórki beta, czyli pacjent ma niską glikemię na czczo, a wysokie glikemie poposiłkowe. To jednak jest moje zdanie, jako praktykującego diabetologa, oficjalnych zaleceń na ten temat nie ma. To znaczy: w zaleceniach jest powiedziane, że równolegle możemy stosować każdy z tych leków.

Czy są jakieś przeciwwskazania do zastosowania empagliflozyny?

Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego przeciwwskazaniem do stosowania empagliflozyny jest nadwrażliwość na składniki preparatu i niewydolność nerek. Nie należy rozpoczynać leczenia empagliflozyną przy GFR poniżej 60 ml/min. U chorych leczonych już tym preparatem należy przerwać leczenie przy GFR poniżej 45 ml/min.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Empagliflozyna w terapii cukrzycy typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. W artykule przedstawiono podstawowe dane na temat leczenia w okresie wydolności nerek oraz w okresie skrajnej niewydolności nerek.

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii, dotyczące nerek, charakteryzujące się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej, prowadzącym do przerostu kłębuszków i nerek oraz zaburzeń hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Jest to definicja opisowa.

Cukrzycowa choroba nerek obejmuje jednak zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę. Powstaje ona na skutek uszkodzenia włośniczek kłębuszka nerkowego. Uszkodzenie to jest wynikiem długotrwałego, zwiększonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę typu 1 lub 2. Ryzyko uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę jest 12-17-krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy.

Obecne kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:

Obecnie przyjmuje się następujące kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:
1.    występowanie utrzymującej się albuminurii > 300 mg/dobę (> 200?g/min albo > 300 mg/g kreatyniny). Albuminurii tej towarzyszy oznaczany za pomocą rutynowych metod białkomocz przekraczający 0,5 g/dobę;
2.    współistnienie z retinopatią cukrzycową;
3.    brak klinicznych lub laboratoryjnych dowodów innej choroby nerek i dróg moczowych.

Jeżeli chory spełnia wszystkie trzy wyżej wymienione kryteria, to w większości przypadków rozpoznanie nefropatii cukrzycowej jest właściwe, chociaż istnieją wyjątki, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 2.

Wśród czynników mających istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy pod uwagę należy wziąć: a. czynniki genetyczne; b. czynniki metaboliczne, takie jak: hiperglikemia, nieenzymatyczna glikacja białek, stres oksydacyjny, zaburzenia lipidowe, nadmierne spożycie białka w diecie; c. czynniki hemodynamiczne; d. nadciśnienie tętnicze; e. zwiększona aktywność układu reninowo-angiotensynowego; f. zwiększone wydalanie albumin z moczem; g. inne czynniki.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR > 60 ml/min

W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min). Pierwszym objawem klinicznym cukrzycowej choroby nerek mogą być obrzęki obwodowe. Obrzęki pojawiają się u chorych z białkomoczem > 3 g/dobę. Są wywołane zatrzymaniem płynów w organizmie i na ogół są niewielkie i rozwijają się przy eGFR > 60 ml/min.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR < 60 ml/min

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Objawy rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min.

Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu u chorych z cukrzycową chorobą nerek w 5. stadium przewlekłej choroby nerek przedstawia tabela 1.

Tabela 1. Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu występujące u chorych w 5 stadium przewlekłej choroby nerek.

U chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek wcześniej i częściej aniżeli u chorych bez cukrzycowej choroby nerek występują objawy niewydolności serca, neuropatii autonomicznej, neuropatii obwodowej, niedokrwistości. U chorych na cukrzycę występuje również zwiększona podatność na zakażenia związane z upośledzoną odpornością.

Skąpoobjawowy przebieg cukrzycowej choroby nerek ma miejsce w stadiach 1-3, zaś niecharakterystyczne objawy związane z zatruciem mocznicowym pojawiają się stopniowo w stadiach 4. i 5. Brak właściwych badań przesiewowych w kierunku wczesnego wykrywania choroby sprawia, iż ponad 50 proc. chorych do nefrologa lub na oddział nefrologiczny trafia dopiero w 5. stadium przewlekłej choroby nerek. Pragnę nadmienić, iż chorzy w 5. stadium przewlekłej choroby nerek chorzy wymagają natychmiastowego leczenia nerkozastępczego..

Uwagi praktyczne

U chorych na cukrzycę typu 1 z hiperfiltracją kłębuszkową (eGFR > 140 ml/min) występuje duże ryzyko rozwoju znamiennej albuminurii. Częstość występowania znamiennej albuminurii u tych chorych waha się od 7 do 22%. Dlatego w trakcie leczenia chorych na cukrzycę poza kontrolą glikemii należy kontrolować ciśnienie tętnicze, albuminurię oraz eGFR.

Z kolei częstość występowania znamiennej albuminurii u chorych na cukrzycę typu 2 określona w różnych badaniach waha się od 6,5 do 42%. Również u tych chorych z cukrzycą typu 2 należy poza glikemią kontrolować także ciśnienie tętnicze, albuminurię i eGFR.

Leczenie chorych z cukrzycową chorobą nerek

Leczenie żywieniowe jest jednym z najważniejszych elementów postępowania z chorym na cukrzycę. Najważniejszym celem terapeutycznym jest u tych chorych zwolnienie progresji choroby nerek, tak aby odsunąć jak najbardziej w czasie moment rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. W tym aspekcie najważniejsze wydają się być trzy elementy leczenia dietetycznego.

Pierwszym z nich jest podaż białka w zależności od stopnia wydolności nerkowej. U chorych z eGFR > 60 ml/min podaż białka w diecie nie powinna przekraczać 1,0g/kg m.c./ d , zaś u chorych z eGFR < 60 ml/min podaż białka w diecie powinna nie przekraczać 0,8 g/kg m.c/d. Ograniczenie zawartości białka w diecie u chorych hemodializowanych nie powinno być zbyt duże, jako że może ono powodować ujemny bilans azotowy i niedożywienie. U chorych dializowanych otrzewnowo leczenie za pomocą odżywiania jest podobne jak u chorych hemodializowanych. Uważa się, że zawartość białka w pożywieniu powinna być większa (1,2-1,5 g/kg m.c./dobę).

Drugim elementem jest podaż sodu w diecie. Nie powinna ona przekraczać 6,0 g NaCl na dobę. Z kolei nadmierne ilości sodu w diecie mogą niweczyć efekty nefroprotekcyjne inhibitorów konwertazy. Dieta niskosodowa zwiększa przeciwnadciśnieniow i zmniejszający białkomocz efekt blokerów receptora ATI, Dodatkowo nadmierna konsumpcja sodu może być przyczyną oporności ciśnienia tętniczego na leczenie.

Trzecim elementem w postępowaniu dietetycznym u chorych na cukrzycę, szczególnie z cukrzycową chorobą nerek, jest adekwatna suplementacja potasu. U chorych na nadciśnienie zaleca się zapewnienie 50-100 mmol potasu na dobę. Należy jednak pamiętać, że u osób z cukrzycą często występuje tendencja do hiperkalemii, związana z hipoaldosteronizmem hiporeninowym, stosowaniem inhibitorów konwertazy i blokerów receptora ATI dla angiotesyny II, leków moczopędnych oszczędzających potas oraz rozwojem niewydolności nerek. U takich chorych dostarczanie potasu w diecie powinno być odpowiednio zmniejszone.

Leczenie farmakologiczne

Bardzo ważną zasadą postępowania w cukrzycy jest utrzymanie optymalnego wyrównania metabolicznego od chwili rozpoznania cukrzycy. Istnieją dowody kliniczne, że wielokierunkowe postępowanie u chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 z mikroalbuminurią umożliwia regresję albuminurii oraz zmniejszenie ryzyka rozwoju jawnej nefropatii. Stosowanie się do zasad wieloczynnikowego leczenia u chorych na cukrzycę typu 1 jest znacznie częstsze, gdyż chorzy ci są pod opieką diabetologów. Niestety w przypadku chorych z typem 2 cukrzycy stosowanie powyższych zasad bywa rzadkie.

W leczeniu nadciśnienia u chorych na cukrzycę mogą znaleźć zastosowanie wszystkie klasy leków przeciwnadciśnieniowych.

W dalszej części przedstawiono krótką charakterystykę różnych grup leków i omówiono najważniejsze badania z ich udziałem w monoterapii i leczeniu skojarzonym.

Podsumowując, mimo stosunkowo skąpych danych klinicznych wydaje się, że farmakologiczne obniżanie hiperlipidemii może być efektywnym postępowaniem nefroprotekcyjnym, szczególnie u chorych na cukrzycę ze współistniejącą hipercholesterolemią, białkomoczem, a także z upośledzeniem czynności nerek. Wydaje się, że fenofibrat jest przynajmniej tak samo skuteczny, jeśli nie skuteczniejszy, niż statyny w swoim działaniu nefroprotekcyjnym, jednak wykazuje też działanie uszkadzające nerki, a jego wpływ kardioprotekcyjny jest słabszy. Lekiem z wyboru w terapii hiperlipidemii u chorych na cukrzycę powinny być raczej inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), a fenofibrat powinien być wdrażany raczej równolegle lub jako lek II rzutu.

Nefropatia cukrzycowa jest polem intensywnych badań wielu znaczących ośrodków naukowych. Ich efektem jest wiele nowych możliwości ingerencji w szlaki metaboliczne prowadzące do uszkodzenia nerek u chorego na cukrzycę. Niektóre z nich wymieniono w tabeli 2. W przyszłości nowych potencjalnych celów takiej ingerencji będzie zapewne więcej.

Tabela 2. Nowe metody nefroprotekcji u chorych na cukrzycę

? przeciwciała przeciw TGF-? i inne leki hamujące jego działanie
? hamowanie glikacji prowadzącej do powstawania AGE i hamowanie ich działania
? analogi somotostatyny hamujące oś hgf-igf-1, niepływające na wydzielanie insuliny
? BMP-7
? inhibitory kinaz białek, np. kinazy białek typu C: ruboksystauryna lub kinazy CDK/GSK-3
? inhibitory wazapeptydazy hamujące zarówno enzym konwertujący, jak i neutraną endopeptydazę. Enzym ten odpowiada za degradację licznych hormonów, takich jak: ANP, BNP, CNP, adrenomedulina, urodilatyna i bradykinina
? inhibitor VEGF
? blokada receptorów kanabinoidowych
? oddziaływanie na receptory witaminy D: paricalcitol i inne

Leczenie chorych z cukrzycową chorobą nerek w stadium 5

Wielu chorych cierpiących z powodu cukrzycy, na skutek uszkodzenia nerek rozwija ich krańcową niewydolność, co powoduje konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Co ważne, jest to obecnie najczęstsza przyczyna rozwoju krańcowej niewydolności nerek. W Polsce 25-27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo to chorzy z nefropatią cukrzycową.

Ważnym problemem u chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest wybór optymalnej metody terapii nerkozastępczej. Warunkiem takiego wyboru jest wczesne skierowanie chorego na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek do konsultacji nefrologicznej.

U chorych na cukrzycę typu 1 optymalną metodą leczenia nerkozastępczego jest przeszczepienie nerki i trzustki od zmarłego dawcy. Za najkorzystniejsze rokowniczo uważa się wyprzedzające przeszczepienie nerki i trzustki, czyli przeprowadzone u chorych nie dializowanych, a następnie u takich, którzy są krótko leczeni dializami. Jako postępowanie drugiego wyboru u chorych na cukrzycę typu 1 z niewydolnością nerek uznaje się przeszczepienie nerki od żywego dawcy (w Polsce musi to być spokrewniony dawca). Najlepsze wyniki uzyskuje się, gdy przeprowadza się przeszczep nerki wyprzedzający leczenie dializacyjne biorcy lub wtedy, gdy leczenie dializacyjne trwa krótko. Roczne przeżycie chorych z przeszczepiona nerką od żywego dawcy wynosi 96,35 proc., a 10-letnie 71 proc. Przeżycie przeszczepu jest nieco gorsze. W przeszczepionej nerce nefropatia cukrzycowa nawraca u wszystkich chorych, ujawnia się zwykle dopiero po 7-8 latach po zabiegu przeszczepienia nerki, a postęp upośledzenia czynności przeszczepionej nerki następuje wolno.

Jeżeli u chorego na cukrzycę z niewydolnością nerek nie istnieje wrażliwość przeszczepienia nerki i trzustki lub przeszczepienia nerki od żywego dawcy, kolejną metodą terapii nerkozastępczej, którą należy rozważyć jest przeszczepienie nerki ze zwłok. Poza wykluczeniem typowych przeciwwskazań do przeszczepienia nerki u biorcy, szczegółowej oceny wymaga stan układu krążenia, zwłaszcza zaawansowanie choroby niedokrwiennej serca i niewydolności serca oraz zmian miażdżycowych w tętnicach biodrowych. Zaawansowane zmiany w tętnicach wieńcowych wymagają korekty przed kwalifikacją do zabiegu przeszczepienia nerki. Do tej metody leczenia kwalifikuje się głównie chorych na cukrzycę typu 1, ale uzyskuje się również dobre wyniki w wyselekcjonowanej grupie chorych na cukrzycę typu 2. Przeżycie chorych na cukrzycę z przeszczepioną nerką jest gorsze niż u pacjentów nie chorujących na cukrzycę, głównie wskutek nasilenia zmian sercowo-naczyniowych w okresie przedtransplantacyjnym, przerostu lewej komory serca i nadciśnienia tętniczego. Rokowanie jest jednak znacząco lepsze niż u chorych na cukrzycę poddanych przewlekłej dializoterapii.

U chorych z przeszczepioną nerką podejmuje się także próby przeszczepiania wysp trzustkowych, ale ta metoda terapii wymaga dalszych udoskonaleń.

U chorych na cukrzycę oczekujących na przeszczep nerki (zgłoszonych na listę oczekujących) oraz u chorych nie kwalifikujących się do przeszczepienia nerki należy dokonać wyboru optymalnej metody dializoterapii. Do dializoterapii kwalifikuje się większość chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, gdyż zaawansowane powikłania cukrzycy, choroby współistniejące i zazwyczaj wiek podeszły dyskwalifikują ich jako biorców przeszczepu nerki. Optymalny wybór metody dializoterapii oprócz analizy klinicznej czynników medycznych dokonanej przez zespół lekarski powinien obejmować preferencje pacjenta i jego rodziny dobrze poinformowanych o obu metodach dializoterapii.

W ocenie czynników medycznych należy uwzględnić: wiek, stopień inwalidztwa spowodowanego chorobą, upośledzenie widzenia, stan naczyń i choroby współistniejące. Do czynników socjalnych podlegających ocenie należą: odległość miejsca zamieszkania od ośrodka dializacyjnego i możliwości transportowe, opieka rodziny lub opieka socjalna nad chorym, warunki mieszkaniowe, rodzaj wykonywanej pracy, poziom higieny i warunki jej utrzymania.

Gdy przeprowadzona analiza wszystkich wymienionych czynników pozwala na rozpoczęcie dializoterapii otrzewnowej i brak indywidualnych przeciwwskazań do tej metody leczenia, wybiera się ją w pierwszej kolejności. Dializoterapia otrzewnowa umożliwia dłuższe zachowanie resztkowej czynności nerek, ułatwia kontrolę ciśnienia tętniczego oraz dzięki wolnej i stałej ultrafiltracji oraz względnym braku gwałtownych zmian gospodarki wodno-elektrolitowej jest korzystna zwłaszcza przy zaawansowanych chorobach sercowo-naczyniowych i współistniejącej neuropatii autonomicznej. Mimo tych zalet dializoterapia otrzewnowa jest stosowana zaledwie u około 25 proc. chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek w USA i około 20 proc. takich chorych w Polsce. Jedną z przyczyn tego małego odsetka jest późne kierowanie chorych na cukrzycę do nefrologa i związana z tym częsta konieczność rozpoczynania hemodializoterapii u chorych na cukrzycę ze wskazań nagłych. Równie często złe warunki mieszkaniowe i higieniczne, brak wsparcia rodziny oraz znaczny stopień inwalidztwa i upośledzenie wzroku, a także przebyte operacje narządów jamy brzusznej, dyskwalifikują chorych do dializoterapii otrzewnowej. Reasumując, jednak podstawową metodą leczenia nerkozastępczego chorych na cukrzycę jest hemodializoterapia.

Podsumowanie

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę. W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min).

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Objawy rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (układ pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min. W artykule przedstawiono podstawowe dane na temat leczenia w okresie wydolności nerek oraz w okresie skrajnej niewydolności nerek.

Piśmiennictwo

1. Czekalski S.: Cukrzycowa chora nerek (nefropatia cukrzycowa) i inne choroby nerek w cukrzycy. Wydawnictwo Termedia, Poznań, 2007, 1 ? 256.
2. Grzeszczak W.: Cukrzycowa choroba nerek,Via Medica, Gdańsk 2014.
3. Kimmelstiel P., Wilson C. Intercapillary lesions in the glomeruli of the kidney. American Journal Pathology 1936: 12: 83-98.
4. National Kidney Foundation: KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis, 2007, 49, (suppl. 2) S 12 ? S 154.
5. Silveiro S..P, Araujo G.N., Ferreira M.N. i wsp.: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation pronouncedly underestimates glomerular filtration rate in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 2353-5
6. Williams M.E., Santon B.C.: Diabetic kidney disease: current challenges. In: Himmelfarb J., Sayegh M.H. (eds) Chronic kidney disease, dialysis, and transplantation, 3rd end. Boston, MA: Elsevier, 2010, pp 39-56.
7. Willis T. Chapter IV: The kinds and forms of ischuretcial medicines, or such as help to stop the urine in excess. W: część I: Pharmaceuticrationalis; or; an exercitation of the operations of medicines in humane bodies. Shewing and signs, causes, and cures of most distempters incident thereunto. Tł. z jęz. łac. Pordage S., w: Dr Willis?s practice and physic, being all the medical works of that renowned and famous physicians, contained within. Dring T., Harper C. and Leigh J., Londyn 1681.
8. Wolf G .: Diabetes and kidney disease, wydawnictwo Wiley-Blackwell, 2013, 1- 266.
9. Zalecenia PTD 2014, Diabetologia Kliniczna, 2014, 4, suppl A, a1-a65.

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek ? od patogenezy do współczesnej terapii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Surogaty, czyli zastępcze punkty końcowe, wykorzystywane są w badaniach naukowych jako wygodne zamienniki dla twardych punktów końcowych ułatwiając prowadzenie badań i pomiar efektywności leczenia. Przyjrzymy się pułapkom takiego postępowania.

W idealnym świecie wszystkie badania kliniczne byłyby przeprowadzane dla twardych punktów końcowych, np. śmiertelność ogólna. Co więcej, czas trwania badań i liczebność populacji badanych pozwalałyby na ocenę zarówno wszystkich efektów zdrowotnych, jak i bezpieczeństwa terapii. W praktyce takie badania byłyby niebotycznie kosztowne. Dlatego wielokrotnie zamiast twardych punktów końcowych stosuje się ich zamienniki ? surogaty, np. lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) lub ciśnienie tętnicze (BP).

Właściwości surogatów

Surogaty są zmiennymi, które mają ? a przynajmniej powinny mieć ? udowodniony związek przyczynowo-skutkowy z twardym punktem końcowym. Występują one zazwyczaj jako zmienne ciągłe, łatwo i powtarzalnie mierzalne (BP, wyniki badań laboratoryjnych) w warunkach praktyki klinicznej. Prawdziwe surogaty charakteryzują się dwoma podstawowymi właściwościami: potrafią regularnie przewidywać wydarzenia w przyszłości oraz zmiana wartości surogatu w odpowiedzi na leczenie przewiduje reakcję twardego punktu końcowego na leczenie. Przykładowo LDL jest prawdziwym surogatem: wysokie wartości LDL przewidują powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego, a redukcja stężenia LDL zmniejsza ryzyko wystąpienia tych schorzeń poprzez redukcję tworzenia nowych blaszek miażdżycowych oraz stabilizację już istniejących. Podobnie jest z BP: wysokie wartości ciśnienia tętniczego istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia udaru ośrodkowego układu nerwowego, a terapie obniżające BP redukują to ryzyko.

Badania kliniczne

Sprawa nie jest jednak taka prosta. Hormonalna terapia zastępcza, oprócz redukcji objawów wypadowych, pozytywnie wpływa na profil lipidowy osocza. Niestety, w badaniach klinicznych nie udowodniono jej pozytywnego wpływu na twarde punkty końcowe związane z układem sercowo-naczyniowym. Co więcej, obserwowano zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Lipoproteiny o wysokiej gęstości, czyli popularny HDL, były przez pewien czas interesującym celem dla terapii lekowych ze względu na ich związek ze schorzeniami serca obserwowany w badaniach epidemiologicznych. Ponownie, badania kliniczne z lekami zwiększającymi stężenie HDL nie przyniosły pożądanych efektów w postaci redukcji incydentów sercowo-naczyniowych. Nawet hemoglobina glikowana (HbA1C), powszechnie stosowany parametr monitorujący kontrolę glikemii u cukrzyków nie jest oczywisty, np. badania nad zmianami stylu życia wpływającymi na HbA1C nie wykazały poprawy w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych.

Triumfem materii nad umysłem było badanie CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial). Na podstawie badań epidemiologicznych wysunięto teorię, że dodatkowe pobudzenia komorowe u pacjentów po zawale serca są skorelowane ze śmiertelnością, stąd redukcja ich liczby za pomocą leków antyarytmicznych powinna poprawić przeżycie tych chorych. Badanie przerwano przedwcześnie, a opublikowane w latach 90. wyniki wykazały zwiększenie śmiertelności w grupie leczonej. Surogat w ogóle nie okazał się surogatem.

Przyczynowość, a nie związek

W posługiwaniu się surogatami najważniejsze jest ustanowienie przyczynowości, a nie związku z poszukiwanym punktem końcowym. Kryteria przyczynowości, tzw. kryteria Bradford Hill, ustanowiono w latach 60. i obejmują one: 1) zależność czasową ? przyczyna występuje zawsze przed efektem, 2) siłę związku, 3) zależność dawka ? odpowiedź, 4) stały związek przyczyny i skutku, 5) uzasadnienie biologiczne, 6) ocenę alternatyw, 7) potwierdzenie eksperymentalne, 8) specyficzność przyczyny i skutku, 9) spójność z istniejącą wiedzą. W dzisiejszych czasach nasza wiedza na temat patofizjologii chorób jest szersza i zwłaszcza punkt dotyczący specyficzności stracił na aktualności w związku z wieloczynnikową etiologią wielu schorzeń.

Analizując wymieniane wyżej surogaty okazuje się, że wszystkich kryteriów przyczynowości nie spełnia żaden z nich. Ciśnienie tętnicze krwi ani LDL, dwa znakomite surogaty dla powikłań sercowo-naczyniowych wykluczają się wzajemnie w zakresie specyficzności przyczyny i skutku. Z kolei dodatkowe pobudzenia komorowe nie spełniają połowy wymienionych kryteriów.

Surogaty a interpretacja badań klinicznych

Sam fakt przeprowadzenia badania klinicznego w oparciu o surogat nie oznacza automatycznie, że wybrany surogat jest właściwy ani badanie wiarygodne. W takich sytuacja należy kierować się wiedzą i zdrowym rozsądkiem: kolejne badanie leku z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny w nadciśnieniu tętniczym niekoniecznie wymaga twardego puntu końcowego. Natomiast badanie leku otwierającego nową grupę terapeutyczną, czy to badanie II czy III fazy, powinno być oparte na twardych punktach końcowych.

Oczywiście, wielokrotnie będziemy zmuszeni opierać się na wynikach badań klinicznych przeprowadzonych na surogatach zamiast twardych punktów końcowych jako ?najlepszej dostępnej wiedzy?, gdyż innych badań może po prostu nie być. Nie zwalnia nas to jednak z ostrożności w interpretacji takich doniesień i wykorzystywaniu ich wyników w praktyce klinicznej.

TEKST dr n. med. Michał M. Farkowski | Sampi Research Sp. Z o.o.

dr n. med. Waldemar Wierzba | REDAKTOR NACZELNY ?ŚWiAtA LEKARZA?

Artykuł Surogaty zamiast twardych punktów końcowych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

U starszych mężczyzn często współistnieją nadciśnienie tętnicze i łagodny rozrost gruczołu krokowego. O rozpoczęciu terapii NT u pacjentów z BPH decydują przede wszystkim całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe oraz bezwzględne wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.

Nadciśnienie tętnicze (NT) jest najczęściej spotykaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, którą można rozpoznać, gdy ciśnienie skurczowe utrzymuje się ? 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ? 90 mmHg. Według danych z badania NATPOL 2011 w Polsce odsetek występowania NT w populacji osób w wieku 18-79 lat wynosi 32 proc., co stanowi około 9 milionów osób. Do tej populacji należy także dodać jeszcze milion osób po 80. roku życia, u których występuje NT (wyniki badania POLSENIOR). Nadciśnienie tętnicze w 90 proc. przypadków ma charakter pierwotny, a jego częstość występowania rośnie z wiekiem. U osób między 31. a 44. rokiem życia występuje u około 15 proc., podczas gdy w grupie wiekowej > 65. roku życia ? już prawie u 60 proc. Co ważne, w badaniu NATPOL 2011 wykazano, że odsetek osób z NT, które nie podejmują leczenia hipotensyjnego zmniejszył się z 18 proc. do 13 proc., a poprawa kontroli ciśnienia tętniczego zwiększyła się z 12 proc. do 26 proc.

Z kolei odsetek występowania łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH, ang. benign prostatic hyperplasia) również istotnie zwiększa się z wiekiem. W badaniach histopatologicznych cechy BPH można stwierdzić u około 50 proc. mężczyzn poniżej 60. roku życia, natomiast u mężczyzn do 85. roku życia odsetek ten wzrasta aż do 90 proc. Tym samym można założyć, że NT współwystępuje z BPH u około 30 proc. mężczyzn w starszym wieku.

Farmakoterapia BPH

W farmakoterapii BPH stosuje się głównie leki blokujące receptor ?1-adrenergiczny oraz inhibitory 5?-reduktazy. ?1-adrenolityki działając na receptory ?1A i ?1D powodują relaksację mięśniówki gładkiej szyi pęcherza, tylnej części cewki moczowej oraz torebki gruczołu krokowego, co ułatwia opróżnianie pęcherza i zmniejsza dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych. Natomiast zablokowanie aktywności receptorów ?1B powoduje rozszerzenie naczyń, zmniejszenie całkowitego oporu naczyniowego i spadek ciśnienia krwi. Jest to także patomechanizm działań niepożądanych tej grupy leków, takich jak: hipotonia ortostatyczna (szczególnie po pierwszej dawce), tachykardia, kołatanie serca, zawroty głowy czy astenia. Obecnie w Polsce dostępne są cztery leki: doksazosyna, terazosyna, alfuzosyna oraz tamsulozyna, wśród których można wyróżnić leki nieuroselektywne oraz leki uroselektywne. Leki uroselektywne charakteryzują się wybiórczym powinowactwem do receptorów ?1A w gruczole krokowym. Doksazosyna i terazosyna są lekami nieuroselektywnymi, skutecznie zmniejszającymi dolegliwości związane z BPH. Jednakże powodują istotne działania niepożądane związane z hamowanie receptorów ?1B, mimo że, np. doksazosyna występuje w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Nowszym lekiem jest alfuzosyna, która choć nie jest całkowicie uroselektywna, to charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów zlokalizowanych w gruczole krokowym niż w ścianie tętnic i dlatego traktuje się ją jako lek klinicznie uroselektywny. Natomiast najnowszym lekiem jest tamsulozyna, która wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów ?1A ? jest zatem farmakologicznie uroselektywna.

Wytyczne PTNT 2015

O rozpoczęciu terapii NT u pacjentów z BPH, jak i u każdego innego pacjenta, decydują przede wszystkim całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe oraz bezwzględne wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2015 roku rekomendują pięć grup leków do stosowania w monoterapii: diuretyki, ?-adrenolityki, antagoniści wapnia, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) oraz antagoniści receptorów AT1. Wytyczne nie zalecają wyboru konkretnego leku w terapii NT u pacjentów z BPH.

Jednakże należy pamiętać, że BPH występuje przede wszystkim u pacjentów w starszym wieku. I w tej grupie chorych wytyczne PTNT 2015 zalecają, aby przy braku szczególnych wskazań do indywidualizacji terapii, stosować jako leki pierwszego rzutu diuretyki tiazydowe/tiazydopodobne oraz dihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych (szczególnie w przypadku izolowanego nadciśnienia skurczowego). Lekami drugiego rzutu są inhibitory ACE oraz antagoniści receptorów AT1. Warto także podkreślić, że wytyczne PTNT jasno wskazują, że u osób po 80. roku życia preferowanym lekiem pierwszego rzutu powinien być indapamid, a lekiem drugiego rzutu ? inhibitor ACE. Powyższe wytyczne wyraźnie nie zalecają stosowania leków blokujących receptor ?1-adrenergiczny jako preparatów pierwszego rzutu w leczeniu NT, a miejsce ?1-adrenolityków w terapii było przedmiotem dyskusji. Jej początek miał miejsce po opublikowaniu wyników badania ALLHAT w 2000 roku, w którym u pacjentów przyjmujących doksazosynę stwierdzono częstsze występowanie niewydolności serca niż u pacjentów otrzymujących diuretyk. W tabeli przedstawiono docelowe wartości ciśnienia tętniczego w poszczególnych grupach wiekowych z uwzględnieniem wyjściowych wartości ciśnienia tętniczego.

Tym samym decyzja o włączeniu ?1-adrenolityku powinna należeć do urologa. Korzystne wydaje się rozpoczynanie leczenia dolegliwości związanych z BPH u pacjenta z NT od leków uroselektywnych, które nie wpływają na prowadzenie właściwej terapii hipotensyjnej. Użycie bowiem związków nieuroselektywnych, czyli mających dodatkowe właściwości obniżające ciśnienie, może ograniczyć zastosowanie kluczowych grup leków hipotensyjnych, które mają potwierdzoną skuteczność w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego i w zwiększaniu przeżywalności pacjentów (np. ?-adrenolityki i ACEI u chorych po zawale serca). Natomiast w przypadku, gdy niezbędna jest intensyfikacja leczenia hipotensyjnego można rozważyć (w porozumieniu z urologiem) zamianę ?1-adrenolityku uroselektywnego na nieuroselektywny lub dołączenie go w III-IV rzucie.

Odrębności terapii hipotensyjnej u osób starszych

Jednocześnie należy pamiętać, że u osób starszych występują pewne odrębności związane z NT i jego leczeniem w porównaniu z populacją ogólną. Są to m.in. możliwość występowania nadciśnienia rzekomego lub izolowanego nadciśnienia skurczowego związanych ze zwiększoną sztywnością tętnic, większa częstość występowania tzw. nadciśnienia białego fartucha, jak również występowanie nadciśnienia niskoreninowego związanego z nadmiernym spożyciem soli czy przewlekłą chorobą nerek. Nasilone jest także występowanie działań niepożądanych związanych z leczeniem hipotensyjnym. Tu ważnym problemem jest hipotonia ortostatyczna, której jedną z głównych przyczyn jest stosowanie m.in. ?1-adrenolityków, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych czy leków nasennych. Szacuje się, że występuje ona u około 30 proc. osób po 75. roku życia. Często towarzyszą jej omdlenia, które mogą prowadzić do urazów takich jak złamanie szyjki kości udowej. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia NT u osób starszych powinno się wykonać próbę ortostatyczną. Warto ją także ponowić zmieniając leczenie, gdy pacjent choruje na cukrzycę lub zgłasza występowanie upadków, zasłabnięć i zawrotów głowy. W tym miejscu należy także pamiętać, że u osób w starszym wieku występują zaburzenia erekcji i w związku z tym przyjmują oni często inhibitory fosfodiesterazy V (sildenafil, tadalafil, wardenafil). Wybór leku uroselektywnego u tych osób będzie dodatkowo zapobiegał nadmiernemu spadkowi ciśnienia. Warto także zadbać, aby terapia hipotensyjna była uproszczona (częstsze stosowanie leków złożonych), a początkowe dawki leków hipotensyjnych powinny być mniejsze, a ich zwiększanie ostrożne.

Podsumowanie

Podsumowując, należy podkreślić, że współistnienie NT i BPH, zgodnie z wytycznymi PTNT 2015, nie stanowi wskazania do indywidualizacji terapii hipotensyjnej, a ?1-adrenolityki należą do leków III-IV wyboru w terapii NT. Kluczową rolę bardziej odgrywa sam wiek pacjenta niż obecność BPH. Należy także pamiętać, że preparaty blokujące receptor ?1 mogą różnić się stopniem bezpieczeństwa w stosunku do układu sercowo-naczyniowego. ?

Artykuł Leczenie nadciśnienia tętniczego u mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Andrzejem Tykarskim, kierownikiem Katedry i Kliniki Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.

Jakie widzi pan korzyści ze stosowania leków złożonych w terapii hipotensyjnej?

Przede wszystkim leki złożone wykazują wszystkie korzyści przypisywane słusznie terapii skojarzonej w nadciśnieniu tętniczym. Stwarzają większą szansę na uzyskanie odpowiedzi hipotensyjnej w tak złożonej patogenetycznie chorobie jak nadciśnienie tętnicze, ze względu na różne mechanizmy działania leków, większą siłę działania hipotensyjnego spowodowaną działaniem synergistycznym (np. zwiększenie spadku ciśnienia tętniczego pod wpływem leku blokującego RAA przy jednoczesnym zastosowaniu leku moczopędnego), możliwość wykorzystania sprzyjających interakcji lekowych (np. odwracanie przez lek blokujący RAA niekorzystnych efektów elektrolitowych związanych ze stosowaniem diuretyków tiazydowych, czy przeciwstawny wpływ na hemodynamikę naczyń okołokapilarnych leków blokujących RAA i dihydropirydynowych antagonistów wapnia, co zapobiega obrzękom kostek związanych z tą ostatnią grupą leków). Terapia skojarzona i leki złożone oznaczają także efektywniejszą regresję lub spowolnienie rozwoju zmian narządowych przy tym samym efekcie hipotensyjnym, a także ograniczenie działań niepożądanych leków, co wynika ze wspomnianych korzystnych interakcji lekowych, przede wszystkim z mniejszych koniecznych dawek leków niż w monoterapii.

Jednak leki złożone wykazują również wiele dodatkowych zalet związanych z samym faktem umieszczenia dwóch substancji obniżających ciśnienie tętnicze w jednej tabletce. Od dawna wiadomo, że liczba zalecanych przez lekarza tabletek jest jednym z najistotniejszych czynników wpływających na współpracę pacjenta z lekarzem. Im mniej tabletek, tym lepszy compliance, czyli przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjenta. W konsekwencji leki złożone wykazują większą niż terapia skojarzona lekami w osobnych tabletkach skuteczność w terapii hipotensyjnej, ponieważ po prostu są rzetelniej zażywane przez pacjenta.

Pierwszym większym badaniem, które wykazało tę prawidłowość było badanie STRATHE, w którym strategia rozpoczynania terapii od preparatu złożonego z perindoprylu i indapamidu okazała się istotnie skuteczniejsza od monoterapii sekwencyjnej i terapii stopniowanej. Po latach te same wnioski przyniosło kanadyjskie badanie STITCH, w którym terapia oparta od razu na leku złożonym z blokera układu RAA z diuretykiem okazała się skuteczniejsza niż klasyczne rozpoczynanie leczenia od monotarapii. W badaniu ACCOMPLISH inhibitor konwertazy angiotensyny niezależnie od skojarzenia z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym w preparacie złożonym wykazywał aż 80 proc. skuteczności hipotensyjnej.

Jakie są wskazania do zastosowania leku złożonego w terapii hipotensyjnej?

Bardzo szerokie. Ponownie trzeba się odnieść do wskazań dla stosowania terapii skojarzonej w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ponieważ de facto leki złożone to wyższa, nowocześniejsza forma terapii skojarzonej. W ostatnich zaleceniach PTNT 2015 przyjęliśmy europejski algorytm strategii prowadzenia terapii hipotensyjnej, istotnie go jednak modyfikując. Rozpoczynanie leczenia nadciśnienia tętniczego od terapii skojarzonej jest jak najbardziej uzasadnione u każdego pacjenta z nadciśnieniem 2. i 3. stopnia. Przy czym, w opinii ekspertów polskich, szczególnie wskazane jest wprowadzanie od razu leku złożonego i ewentualnie stopniowe zwiększanie dawki u tych chorych, ponieważ w takich sytuacjach istnieje duże prawdopodobieństwo, że nadciśnienie pozostanie wtedy kontrolowane za pomocą jednej tabletki. Taki właśnie algorytm leczenia hipotensyjnego został z powodzeniem wykorzystany we wspomnianych badaniach STRATHE, STITCH I ACCOMPLISH. Oczywiście zastosowanie leku złożonego jest również najlepszym rozwiązaniem w razie intensyfikacji leczenia hipotensyjnego, w przypadku nadciśnienia 1. stopnia, jeżeli monoterapia wyjściową dawką leku hipotensyjnego jest nieskuteczna. Z kolei taki właśnie algorytm leczenia hipotensyjnego, choć nie ograniczony do nadciśnienia 1. stopnia spostrzegamy w badaniach ASCOT (amlodipina + perindopril), HYVET (indapamid + perindopril), PROGRESS (perindopril + indapamid) czy VALUE (walsartan + hydrochlorotiazyd). Można przyjąć, że około 50 proc. pacjentów może być leczonych skutecznie jednym lekiem złożonym w różnych dawkach, a w kolejnych około 30 proc. przypadków może być istotnym elementem bardziej intensywnej terapii kilkoma lekami.

U jakich grup pacjentów najczęściej stosuje się leki złożone ?

Decyzja o zastosowaniu leku złożonego oparta jest na kilku przesłankach ? czy jest to pacjent, który odniesie szczególną korzyść w zakresie poprawy zdyscyplinowania w przyjmowaniu zaleconych leków hipotensyjnych, czy mamy wskazania formalne zgodne z wytycznymi PTNT do zastosowania terapii skojarzonej, czy mamy dowody z dużych badań klinicznych, że określona terapia skojarzona przyniosła korzyści przy określonym profilu pacjenta z nadciśnieniem tętniczym i wreszcie, czy mamy dostępne leki złożone odpowiadające optymalnej terapii skojarzonej u takiego pacjenta.

Pacjenci młodsi, bardziej zabiegani, co do których mamy przesłanki, że ich compliance będzie niski potencjalnie, to pierwsza grupa docelowa. Z drugiej strony mamy osoby starsze. Cześć z nich pilnie przestrzega zaleceń niezależnie od ilości leków, ?żyją? swoją chorobą. Innym, bardziej skomplikowane zalecenia, duża ilość leków mogą sprawiać trudność ze względu na niższą sprawność mentalną. To druga grupa pacjentów, którzy mogą skorzystać na lekach złożonych.

O wskazania do zastosowania leku złożonego w terapii hipotensyjnej zawartych w zaleceniach towarzystw naukowych już dyskutowaliśmy. Niewątpliwie największą swobodę zastosowania leków złożonych mamy w przypadku nadciśnienia tętniczego niepowikłanego, ponieważ wiele udanych dużych badań klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej lub leków złożonych dotyczyło pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez powikłań sercowo-naczyniowych. Wśród nich najbardziej cenię badanie ASCOT, które jako pierwsze badanie head-to-head różnych terapii skojarzonych pokazało, że     połączenie amlodipiny z perindoprilem redukuje śmiertelność sercowo-naczyniową w porównaniu ze skojarzeniem tzw. starych leków hipotensyjnych.

W stosunku do pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powikłanym najwięcej przesłanek do zastosowania leków złożonych mamy w przypadku przebytego udaru mózgu lub towarzyszącej cukrzycy. W przypadku prewencji wtórnej udaru mózgu najistotniejsze udane badania (PROGRESS, MOSES) w swojej metodyce testowały leczenie rozpoczynane od leku blokującego układ RAA z możliwością dodania diuretyku tiazydowego lub tiazydopodobnego. Szczególnie atrakcyjnym argumentem jest subanaliza badania PROGRESS, która wykazała, że największa redukcja ryzyka powtórnego udaru mózgu dotyczyła pacjentów leczonych skojarzeniem perindoprilu z indapamidem. Jeszcze silniejsze podstawy do włączenia w pierwszym rzucie w terapii hipotensyjnej leku złożonego dotyczą pacjentów z towarzyszącą cukrzycą. Klasyczne już badanie ADVANCE zakładało obligatoryjne włączenie leku złożonego perindopril-indapamid we wzrastających dawkach w ramieniu leczenia aktywnego, a strategia ta zakończyła się zmniejszeniem śmiertelności całkowitej i sercowo-naczyniowej.
Mniej oczywiste jest szybkie zastosowanie leków złożonych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i powikłaniami kardiologicznymi (choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca). W takich przypadkach preferowana terapia skojarzona to inhibitor konwertazy angiotensyny z beta-adrenolitykiem, a takimi lekami złożonymi jeszcze nie dysponujemy. Ale i tu zapowiada się przełom. Mam informacje, że w tym roku wejdzie na rynek połączenie perindoprilu z bisoprololem w leku złożonym.

Czy preferuje pan połączenie leku blokującego układ RAA z antagonistą wapnia czy z lekiem moczopędnym?

Idealny lek złożony I rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego powinien spełniać następujące kryteria: poszczególne grupy leków wchodzące w jego skład powinny charakteryzować się różnymi, wzajemnie uzupełniającymi się mechanizmami działania hipotensyjnego; sumujące się działanie obu składników preparatu złożonego powinno pozwolić na osiągnięcie większego spadku ciśnienia tętniczego niż przy zastosowaniu poszczególnych jego składników w monoterapii; składniki leku złożonego, a najlepiej sam lek złożony powinien mieć przekonujące dane na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez połączenie dwóch grup leków w mniejszych dawkach liczba wywoływanych przez nie działań niepożądanych powinna być mniejsza; oba składniki leku złożonego powinny gwarantować pełne 24-godzinne działanie; optymalny preparat złożony powinien zapewnić skuteczniejszą ochronę przed powikłaniami narządowymi nadciśnienia.

Zarówno niektóre połączenia leku blokującego układ RAA (zwłaszcza inhibitora konwertazy) z antagonistą wapnia, jak i z lekiem moczopędnym spełniają te kryteria. W terapii nadciśnienia tętniczego niepowikłanego zasadniczo trudno obiektywnie wskazać połączenie lepsze, choć wyniki badania ACCOMPLISH skłaniają do preferowania połączenia z antagonistą wapnia. Zasadniczo im młodszy pacjent tym chętniej stosuję połączenie leku blokującego układ RAA z antagonistą wapnia, u starszych rozważam połączenie z diuretykiem tiazydowym/tiazydopodobnym. A po 80. roku życia, w oparciu o badanie HYVET, o ile są wskazania do terapii skojarzonej wybieram połączenie perindoprilu z indapamidem.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powikłanym kieruję się raczej zaleceniami PTNT w zakresie indywidualizacji złożonej terapii hipotensyjnej. Badania kliniczne z wykorzystaniem przytaczanego tu często połączenia perindoprilu z indapamidem stanowią najistotniejszy argument za zastosowaniem połączenia leku blokującego układ RAA z diuretykiem u pacjentów z przebytym udarem mózgu (PROGRESS) czy towarzyszącą cukrzycą (ADVANCE). Z kolei połączenie leku blokującego układ RAA z antagonistą wapnia częściej stosuję u pacjentów z zespołem metabolicznym i w przypadku towarzyszących przewlekłych chorób płuc.

Jaką przyjmuje pan profesor strategię dawkowania leków złożonych w terapii hipotensyjnej?

Oczywiście najczęściej rozpoczynam od dawki mniejszej obu leków w preparacie złożonym. Obecnie przemysł farmaceutyczny zapewnia na ogół cztery postacie danego leku złożonego, co stwarza możliwość zwiększenia dawki każdego ze składników osobno. W przypadku konieczności intensyfikacji terapii na ogół decyduję się na wybór postaci leku złożonego z podwojoną dawką leku blokującego układ RAA. Niezależnie od spodziewanego większego efektu hipotensyjnego, stwarza to szansę na większą regresję lub protekcję zmian narządowych. Zależne od dawki działanie kardioprotekcyjne lub nefroprotekcyjne zostało wykazane właśnie dla leków blokujących układ RAA. Odwrotnie, zwiększenie najpierw dawki antagonisty wapnia lub diuretyku tiazydowego, choć może przynieść odpowiedź hipotensyjną, to wiąże się z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych (zaburzenia elektrolitowe, obrzęki kostek) zależnych od dawki.

Czy nowe zalecenia PTNT 2015 wniosły jakieś zmiany w zakresie stosowania leków złożonych?

Tak. Przede wszystkim coraz więcej skojarzeń leków uznawanych jest za dobre. Obok podstawowych czterech typów połączeń leków blokujących układ renina-angiotensyna z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydowym/ tiazydopodobnym i wspomnianego połączenia kardiologicznego inhibitora konwertazy angiotensyny i beta-adrenolityku, pojawiły się w wytycznych PTNT 2015 dwa nowe typy połączeń. Zacytuję tu tekst zaleceń ?Dodanie do podstawowych skojarzeń, dwóch kolejnych (diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + antagonista wapnia i b-adrenolityk + dihydropirydynowy antagonista wapnia), związane było między innymi z pojawieniem się do dyspozycji lekarzy w Polsce leków złożonych zawierających takie skojarzenia (indapamid + amlodipina i bisoprolol + amlodipina)?.

Drugą nowością tych zaleceń jest zwrócenie uwagi na pojawienie się w Polsce połączeń trójlekowych, co stwarza możliwość terapii jedną tabletką również pacjentów z wyższymi wyjściowo wartościami ciśnienia, w tym nadciśnieniem tętniczym 3. stopnia. Oba dostępne skojarzenia (ACE-I + dihydropirydynowy antagonista wapnia + diuretyk tiazydopodobny i sartan + dihydropirydynowy antagonista wapnia + diuretyk tiazydowy) spełniają kryterium optymalnej kombinacji w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym. Wytyczne PTNT 2015 na podstawie analizy badań randomizowanych wskazują, że potencjalnych korzyści w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego można się spodziewać w przypadku dostępnego preparatu trójlekowego perindopril + indapamid+ amlodipina.

Czy przewiduje pan dalszy wzrost znaczenia leków złożonych w terapii hipotensyjnej?

Byłaby to korzystna sytuacja dla dalszego podniesienia skuteczności kontroli nadciśnienia tętniczego na świecie. W Polsce wymaga to jednak uporządkowania przez Ministerstwo Zdrowia kwestii formalnych wskazań do zastosowania w pierwszym rzucie w terapii hipotensyjnej leków złożonych, ponieważ większość z tych leków nie ma w Charakterystyce Produktu Leczniczego takiego wskazania. Stanowi to istotny dysonans pomiędzy ugruntowaną wiedzą medyczną w zakresie hipertensjologii i powstających na tej podstawie zaleceniach towarzystw lekarskich, a dokumentami decydującymi o refundacji leków. W zaleceniach PTNT 2015 zapisaliśmy zdanie: ?W przyszłości leczenie skojarzone lekami w dawkach mniejszych niż standardowe dostępnych w leku złożonym dwu- i trójskładnikowym może okazać się alternatywą w rozpoczęciu terapii u chorych z nadciśnieniem tętniczym odpowiednio 1. i 2./3. stopnia?. Takie badania w nadciśnieniu tętniczym 1. stopnia w odniesieniu do dawek mniejszych niż standardowe preparatu perindopril+amlodipina już się ukazały.

Natomiast, pomimo tych przeciwności, dane, którymi dysponujemy wskazują na rosnącą z wolna popularność preparatów złożonych w terapii hipotensyjnej w Polsce, sięgająca obecnie kilkunastu procent rynku leków hipotensyjnych.

Osobną kwestią są dalsze losy koncepcji poly-pill, zawierającej do pięciu leków z grup o uznanym działaniu w prewencji sercowo-naczyniowej, która była testowana w kilku badaniach klinicznych u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Osobiście nie jestem entuzjastą tej koncepcji.

Rozmawiała Anna Rogala

Artykuł Leki złożone w terapii nadciśnienia tętniczego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Andrzejem Tykarskim, internistą, hipertensjologiem, angiologiem, Kierownikiem Kliniki Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych, Prezesem-Elektem Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, Prorektorem Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu oraz prof. dr. hab. med. Krzysztofem J. Filipiakiem, kardiologiem, internistą, hipertensjologiem, farmakologiem klinicznym, Redaktorem Naczelnym Kardiologii Polskiej, Prodziekanem ds. Nauki I Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Panowie profesorowie, czy czas już na powrót do wielkiej internistycznej rodziny? Czy po latach podziałów na coraz węższe specjalizacje, nie powinno się dążyć do integracji lekarzy zajmujących się chorobami układu krążenia?

Prof. Krzysztof J. Filipiak:

Integracja ma na pewno przyszłość i upatrywałbym jej w tworzeniu wielkich zespołów klinicznych leczących choroby serca, mózgu i naczyń w naszych szpitalach ? swoistych centrów ?emergency?, gdzie w jednym ośrodku można by inwazyjnie leczyć zawał serca, udar mózgu, rozwarstwienie aorty, ostre stany internistyczne i kardiologiczne. Taki ośrodek musi składać się nie tylko z dobrego ośrodka kardiologicznego, hipertensjologicznego, neurologicznego, ale mieć też bazę i wsparcie chirurgów naczyniowych ? to oni stają się powoli ?inwazyjnymi angiologami? wszczepiając coraz więcej stentgraftów, lecząc endowaskularnie wiele stanów chorobowych, które kiedyś leczyli chirurgicznie. Żeby ?przypieczętować? tę opinię, dla potrzeb tego wywiadu poprosiliśmy o zdjęcie nie tylko na okładce, we dwójkę, ale również w trójkę ?trzech muszkieterów?. Widzicie Państwo na nim ?trzech przyjaciół z boiska?: hipertensjologa, chirurga naczyniowego, kardiologa ? pana Rektora Andrzeja Tykarskiego, pana Dziekana Zbigniewa Krasińskiego i mówiącego te słowa.

Prof. Andrzej Tykarski:

Hipertensjologia stoi jakby w połowie drogi pomiędzy interną a kardiologią zajmując się najczęstszą chorobą dotykającą społeczeństwo, a jednocześnie najważniejszym epidemiologiczne czynnikiem ryzyka szeroko pojętych chorób sercowo-naczyniowych. Stąd chciałbym podkreślić aspekty ?integracyjne? w drugą stronę, w kierunku interny. Zważywszy na fakt, że w Polsce mamy ponad 10 mln osób z nadciśnieniem tętniczym, chorobę tę w znakomitej większości leczą i będą leczyć interniści oraz lekarze rodzinni, a rolą stosunkowo małej grupy specjalistów hipertensjologów jest prowadzenie diagnostyki wtórnych przyczyn nadciśnienia tętniczego i pomoc przy prowadzeniu trudnych przypadków nadciśnienia opornego. Warto przypomnieć, że hipertensjologia wyszła z interny obejmując pewien zakres problemów z zakresu kardiologii, nefrologii i endokrynologii i jest to jedna z niewielu specjalizacji, której warunkiem jest uprzednie posiadanie specjalizacji z chorób wewnętrznych lub pediatrii.

Czy integracja pomiędzy specjalizacjami dokonuje się również na styku towarzystw naukowych?

Prof. Krzysztof J. Filipiak:

Moje doświadczenia organizacyjne związane są z Polskim Towarzystwem Kardiologicznym (PTK) oraz Polskim Towarzystwem Nadciśnienia Tętniczego (PTNT). W tym pierwszym pełniłem kiedyś funkcję szefa ?młodych polskich kardiologów? ? słynnego Klubu 30, skupiającego najzdolniejszą młodzież kardiologiczną w Polsce. Muszę powiedzieć, że z Klubu tego wywodzą się również znakomici hipertensjolodzy, m.in. Past Prezydent Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i obecny Prezes Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego w jednej osobie ? prof. Krzysztof Narkiewicz. To jeszcze jeden dowód na to, jak te środowiska się przenikają. Będąc w PTK pełniłem też funkcję Prezesa Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej. Czym zajmuje się farmakoterapia sercowo-naczyniowa? Przede wszystkim leczeniem hipotensyjnym i hipolipemizującym. To kolejne pole obszaru wspólnych zainteresowań kardiologów i hipertensjologów, czemu w ostatnich latach daliśmy wielokrotnie wyraz, publikując wspólne opinie, stanowiska i konsensusy ekspertów Sekcji oraz PTNT. Nie mogę w końcu nie wspomnieć o jeszcze jednym sukcesie, związanym z moim przyjacielem. To właśnie prof. Andrzej Tykarski wraz z prof. Krzysztofem Narkiewiczem i prof. Krystyną Widecką są inicjatorami bardzo udanego cyklu konferencji ?Nowości w zakresie hipertensjologii i kardiologii?, w którym co roku staramy się edukować polskich lekarzy w zakresie tych dwóch siostrzanych dziedzin.

Prof. Andrzej Tykarski:

Zrewanżuję się Krzysztofowi w ostatniej kwestii, którą podjął. Znakomitym projektem, którego inicjatorem jest prof. Beata Wożakowska-Kapłon, kardiolog i hipertensjolog, jest mający już 4-letnią historię cykl edukacyjny ?Forum Sercowo-Naczyniowe. Praktyka trudniejsza od wytycznych?. Widać w nim rękę prof. Filipiaka. W tym roku ten projekt jest zintegrowany z ?Lipidologią? ? innym przedsięwzięciem Krzysztofa. I w tych stricte kardiologicznych konferencjach zawsze znajduje się w programie miejsce dla sesji hipertensjologicznej.

Integracja z udziałem Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego idzie nie tylko w kierunku środowiska kardiologów. Na zjazdach naukowych hipertensjologów często znajduje się miejsce na wspólne sesje z Polskim Towarzystwem Nefrologicznym i Polskim Towarzystwem Diabetologicznym. I to działa w obie strony.

Kolejny przykład to zapraszanie do grona ekspertów w trakcie tworzenia dla lekarzy ?Zaleceń leczenia nadciśnienia tętniczego PTNT? kolegów ze środowiska lekarzy rodzinnych, by te wytyczne miały wymiar bardziej praktyczny.

Obydwaj panowie pełnicie ważne funkcje administracyjne na swoich uczelniach. Czy integracja dziedzin zajmujących się chorobami układu krążenia możliwa jest także na poziomie uczelnianym?

Prof. Andrzej Tykarski:

Mam przyjemność pracować w akademickim Szpitalu Przemienienia Pańskiego, który niemal całkowicie ma profil kardiowaskularny posiadając kliniki kardiologii, hipertensjoogii, angiologii, chirurgii naczyniowej, kardiochirurgii oraz zespoły w zakresie kardiologii i radiologii inwazyjnej. Tu widać pełną współpracę, integrację w postepowaniu z pacjentem. Przykładowo chorzy z Kliniki Hipertensjologii i Angiologii, którą prowadzę, szybko trafiają na zabiegi kardiologii inwazyjnej, zabiegi endowaskularne wykonywane przez radiologa, kardiologa lub chirurga naczyniowego lub w razie potrzeby na pełne operacje chirurgii naczyniowej, kardiochirurgiczne czy by-passy. ?Heart Team? to norma w trudniejszych przypadkach. Myślę, że to model, do którego dąży się na większości uczelni medycznych.

Mamy nadzieję, że w Poznaniu w przyszłości ? przy przychylności decydentów rządowych ? powstanie Wielkopolskie Centrum Chorób Serca i Naczyń, gdzie ta integracja dziedzin kardiowaskularnych będzie jeszcze ściślejsza.

Prof. Krzysztof J. Filipiak:

W odróżnieniu od Andrzeja, jestem tylko skromnym prodziekanem, ale całkowicie zgadzam się z poglądami Pana Rektora. Myślę, że dziekan dobrze rokującego wydziału lekarskiego musi mieć na uwadze integrację i współpracę naukową, kliniczną i dydaktyczną pokrewnych jednostek w obrębie wydziału. Pamiętamy, że kiedyś istniały instytuty grupujące kliniki o podobnym profilu. Nie do końca eksperyment ten powiódł się i w większości polskich uczelni takie formy organizacji jednostek przestały istnieć lub są już rzadkie, ale paradoksalnie widzimy, że w niektórych sytuacjach podobne organizmy zaczynają się tworzyć pod postacią zespołów klinik, centrów grupujących mniejsze jednostki. Nie muszą być to związki formalne, ze swoimi oddzielnymi strukturami, dyrekcjami, radami naukowymi, ważne, by integrowały nauczanie np. interny, chirurgii, bowiem w wielu sylabusach nie ma miejsca na wąskie przedmioty specjalistyczne, dotąd nauczane w wielu uczelniach. Musimy pracować razem, razem leczyć chorych, ale również razem ?uprawiać naukę? ? tylko w większych zespołach badawczych będziemy skuteczni w ubieganiu się o granty naukowe i budowaniu konsorcjów badawczych.

Co uznacie panowie za największe wydarzenia naukowe w swoich specjalnościach w ubiegłym, 2015 roku?

Prof. Krzysztof J. Filipiak:

Kardiologia jest obszerną dziedziną i zastanawiając się, co ważnego wydarzyło się w 2015 roku, mógłbym mówić zarówno o nowych wytycznych postępowania, nowych lekach, jak i nowych technologiach leczniczych. Obserwujemy ogromny postęp w zakresie zmniejszania inwazyjności procedur, poszerzania się wskazań do zabiegów kardiologii inwazyjnej i elektroterapii, prawdziwe rewolucje przechodzimy w zakresie leczenia przeciwkrzepliwego, przeciwpłytkowego i hipolipemizującego.

Gdybym miał dokonać subiektywnego rankingu trzech najważniejszych wydarzeń w kardiologii w 2015 roku wymieniłbym jednak: (1) wejście na rynek nowych leków obniżających cholesterol, podawanych raz na dwa tygodnie w zastrzyku podskórnym ? inhibitorów PCSK9; (2) udowodnienie, że dodanie do standardowej terapii cukrzycy nowego doustnego leku zwiększającego wydalanie cukru z moczem ? inhibitora SGLT2 ? zmniejsza ryzyko zgonów sercowo-naczyniowych i zgonów z dowolnej przyczyny; (3) wprowadzenie nowego antidotum na wypadek krwawień przy stosowaniu nowego doustnego leku przeciwkrzepliwego ? dabigatranu. To mój prywatny ranking wydarzeń światowej kardiologii 2015.

Prof. Andrzej Tykarski:

Hipertensjologia jest z natury węższą dziedziną wiedzy, choć jak wspomniałem, czerpie nie tylko z kardiologii, ale również nefrologii i endokrynologii. Ale i tu można się pokusić o ranking trzech najważniejszych wydarzeń. Swoje należy chwalić, więc w obrębie hipertensjologii polskiej wymienię opublikowanie w maju 2015 nowych ?Zaleceń leczenia nadciśnienia tętniczego PTNT 2015?, których tworzenie miałem przyjemność koordynować. Mają one bardzo praktyczny charakter i zawierają zmiany związane z postępem wiedzy hipertensjologicznej od 2011 roku, gdy ukazała się poprzednia edycja. A od tego czasu ukazały się dwa badania, które wnoszą istotny postęp do praktyki hipertensjologicznej. Badanie SPRINT wykazało, że intensywniejsza terapia hipotensyjna do wartości ciśnienia skurczowego poniżej 120 mmHg w określonych grupach pacjentów przynosi większe korzyści redukcji ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych niż obniżanie ciśnienia do uznanej obecnie wartości poniżej 140 mmHg. Badanie PATHWAY-2 wykazało z kolei, że najskuteczniejszym lekiem czwartego rzutu, a więc stosowanym w przypadku nadciśnienia opornego jest antagonista aldosteronu, spironolakton, w porównaniu z alfa-adrenolitykiem, doksazosyną i beta-adrenolitykiem, bisoprololem.

Obydwaj panowie jesteście profesorami, osiągnęliście w medycynie najwyższe laury i tytuły zawodowe. Czy mogą panowie wskazać swoich mistrzów? Czy nadal rola mistrzów w edukacji lekarskiej jest ważna?

Prof. Krzysztof J. Filipiak:

Posiadam cztery specjalizacje lekarskiego i zapewne w każdej z nich znalazłbym ?swojego guru?, bowiem każdy z nas zetknął się z tą Osobą, która w obrębie wąskiej specjalności była dla niego najważniejsza, była jego opiekunem czy też spotkanie właśnie z tą Osobą zadecydowało o specjalizacji, z którą się związaliśmy. U mnie, w każdej z czterech specjalizacji byli to: w farmakologii klinicznej ? prof. Andrzej Członkowski, w kardiologii ? prof. Grzegorz Opolski, w internie ? prof. Jacek Imiela, a w hipertensjologii? mój partner w tym wywiadzie (uśmiech). Każdemu z Nich zawdzięczam cząstkę swojej lekarskiej osobowości i każdemu jestem za coś wdzięczny.

Prof. Andrzej Tykarski:

Prof. Filipiak jest ode mnie znacznie młodszy (chętnie się z nim zamienię na wiek ? śmiech), więc nie mogę mu się zrewanżować mianem ?mojego guru? w hipertensjologii, ale jest dla mnie niedościgłym wzorem jeżeli chodzi o styl wykładów, szybkość pozyskiwania i przyswajania nowej wiedzy z kardiologii i hipertensjologii. Natomiast w drodze dochodzenia do hipertensjologii miałem dwoje nauczycieli-mistrzów, moich szefów w klinice, panią profesor Bożenę Raszeję-Wanic, która do dzisiaj traktuje mnie jak przysposobionego syna i profesora Jerzego Głuszka. A w hipertensjologii osobą, która mi imponuje w zakresie naukowym i kontaktów ze światowym środowiskiem hipertensjologów, jest prof. Krzysztof Narkiewicz, były Prezes European Society of Hypertension.
Rok 2016 to ważny rok w życiu uczelni panów profesorów. To rok wyborczy. Mamy trzymać kciuki?

Prof. Andrzej Tykarski:

Tak, proszę (uśmiech). Rzeczywiście dwa tygodnie temu zdecydowałem się kandydować na funkcję Rektora Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu (UMP). To dość naturalna droga biorąc pod uwagę poprzednie funkcje dziekana i prorektora. Ale wszystko zależy oczywiście od społeczności akademickiej UMP. Przyjaciele hipertensjolodzy nie powinni mi kibicować, ponieważ w przypadku sukcesu zakres naszej współpracy będzie nieco mniej intensywny. W takim przypadku uczelnia jest najważniejsza.

Coś tam wiem o planach warszawskich kolegów w zakresie wyborów rektorskich i dziekańskich i bardzo im kibicuję, ale niech Krzysztof o tym powie (uśmiech).

Prof. Krzysztof J. Filipiak:

Trzymam mocno kciuki za prof. Andrzeja Tykarskiego i jestem pewny, że wybór właśnie Jego na funkcję Rektora poznańskiej uczelni medycznej będzie znakomitym uwieńczeniem dotychczasowej pracy dla tej Alma Mater. Już teraz, przed czasem, gratuluję poznańskim Elektorom takiej decyzji. W mojej Uczelni, nie ukrywam, że również trzymam kciuki za najlepszego z kandydatów do funkcji Rektora. Nie mam upoważnienia do rozpoczęcia kampanii na łamach ?Świata Lekarza? (wywiad przeprowadzamy w połowie stycznia 2016 roku), ale sądzę, że doświadczenie kierowania wydziałem lekarskim, najlepszym wydziałem w obrębie mojej Alma Mater jest nieodzowne, aby dobrze kierować całą Uczelnią. Nie będę ukrywał, że chociaż daleko mi do specjalizacji reprezentowanej przez mojego kandydata (nie może być zatem moim ?guru zawodowym?) jest też poniekąd moim mistrzem w zakresie etosu nauczyciela akademickiego. W końcu miałem z Nim zajęcia z ginekologii i położnictwa jeszcze jako student…

Rozmawiała Anna Rogala

Artykuł My, lekarze, specjaliści chorób serca i naczyń? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Andrzejem Tykarskim, kierownikiem Katedry i Kliniki Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.

Jak często u pacjentów z cukrzycą rozpoznaje się nadciśnienie tętnicze?

Częstość nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą jest dwukrotnie większa niż w ogólnej populacji dorosłych. Około 40 proc. chorych na cukrzycę typu 1 ma nadciśnienie tętnicze. W przypadku cukrzycy typu 2 ten odsetek jest znacznie większy i sięga 80 proc. Szacunkowo można zaryzykować, że w Polsce około 1,5 mln pacjentów cierpi jednocześnie na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę.

Co sprzyja rozwojowi nadciśnienia tętniczego u chorego na cukrzycę?

Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca to choroby w pewnym sensie ze sobą sprzężone. Wspomniałem, że częstość nadciśnienia tętniczego jest około dwa razy większa wśród pacjentów z cukrzycą niż w populacji ogólnej. Istnieje jednak również zjawisko odwrotne ? rozwój cukrzycy typu 2 obserwuje się 2,5 razy częściej u hipertoników niż u normotoników. Oznacza to, że istnieją mechanizmy patogenetyczne wzajemnie napędzające te dwie choroby społeczne.

W przypadku cukrzycy typu 1 nadciśnienie wiąże się na pewno z nefropatią cukrzycową. Odgrywają tu także rolę czynniki genetyczne ? krewni chorych na cukrzycę częściej chorują na nadciśnienie tętnicze. W cukrzycy typu 2 nadciśnienie może być również związane z rozwojem nefropatii cukrzycowej, ale ważniejszym elementem łączącym te choroby jest insulinooporność i w jej konsekwencji hiperinsulinemia. Nadmiar insuliny prowadzi do wzrostu aktywności układu współczulnego, przesunięć jonowych w komórkach mięśniówki naczyń, ich proliferacji, a także do wzrostu reabsorbcji sodu w kanalikach nerkowych. Wszystkie te działania insuliny przyczyniają się do wzrostu ciśnienia tętniczego. Często w takiej sytuacji nadciśnienie i cukrzyca występują jako elementy zespołu metabolicznego, a rozwój nadciśnienia wyprzedza rozpoznanie cukrzycy.

Jak często pacjent z cukrzycą powinien mierzyć sobie ciśnienie tętnicze?

Nie ma w tym względzie jakichś szczególnych reguł. Przyjmuje się, że osoba bez rozpoznanego nadciśnienia tętniczego powinna kontrolować ciśnienie tętnicze co najmniej raz do roku, a po 40. roku życia częściej, oraz powinno być ono mierzone na każdej wizycie lekarskiej. Biorąc pod uwagę szczególny związek nadciśnienia z cukrzycą, taka kontrola powinna być zapewne częstsza. Natomiast po rozpoznaniu nadciśnienia tętniczego domowa kontrola ciśnienia u pacjentów z cukrzycą poddaje się ogólnym zasadom ? około dwa razy w tygodniu po dwa pomiary, rano przed zażyciem leków i po południu w szczycie ich działania. Oczywiście u osób ze źle kontrolowanym ciśnieniem częstsze domowe pomiary ciśnienia są przydatne do intensyfikacji terapii przez lekarza. Warto dodać, że pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą powinni mieć wykonane badanie 24-godzinnego monitorowania ciśnienia w celu wykrycia częstego u nich braku nocnego spadku ciśnienia czy wręcz nadciśnienia nocnego.

Czy nadciśnienie tętnicze jest prawidłowo kontrolowane u chorych na cukrzycę?

Nie jest z tym najlepiej w całej populacji osób z nadciśnieniem tętniczym, a u osób z cukrzycą szczególnie źle. Stopień kontroli ciśnienia u osób z nadciśnieniem tętniczym zwiększył się w Polsce w ciągu ostatnich 10 lat z 12 do 26 proc. To ciągle wskaźnik niezadowalający, ale według statystyk z krajów Europy Zachodniej kontrola ciśnienia tętniczego u osób z cukrzycą jest szczególnie zła. Te osoby często mają nadciśnienie oporne na leczenie.

Nadciśnienie tętnicze często przebiega bezobjawowo, a nieleczone może prowadzić do wielu powikłań. Czy każdy pacjent z cukrzycą powinien być skierowany do hipertensjologa lub kardiologa?
Nie. Często nie jest to konieczne od razu. Osoby z cukrzycą typu 1 przez wiele lat nie mają nadciśnienia i powikłań sercowo-naczyniowych, a monitorowanie ciśnienia może z powodzeniem przeprowadzać lekarz rodzinny lub diabetolog. W cukrzycy typu 2 pacjent znacznie wcześniej trafia do specjalisty z zakresu chorób sercowo-naczyniowych celem diagnostyki ewentualnych powikłań i ustawienia leczenia hipotensyjnego. Później opieka specjalisty może być okresowa, a większość pacjentów pozostaje pod opieką lekarzy rodzinnych, internistów i diabetologów, o ile nie mamy do czynienia z nadciśnieniem tętniczym opornym lub nie pojawią się symptomy powikłań sercowo-naczyniowych.

Z czym wiąże się brak kontroli ciśnienia lub zaniechanie leczenia nadciśnienia u chorego na cukrzycę?

Najpierw z uszkodzeniami narządowymi, np. przerostem lewej komory serca czy też uszkodzeniem nerek objawiającym się mikroalbuminurią lub jawnym białkomoczem, a następnie z ryzykiem typowych powikłań sercowo-naczyniowych, tj. choroby niedokrwiennej serca , z możliwością wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego, w tym zawału serca, udarem mózgu, rozwojem niewydolności nerek czy też z bardziej dramatycznych powikłań, z wystąpieniem tętniaka rozwarstwiającego aorty. Ale pamiętajmy, że cukrzyca dodatkowo podwaja i tak wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Z definicji pacjent z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od jego stopnia, ma wysokie globalne ryzyko sercowo-naczyniowe, czy prawdopodobieństwo incydentu sercowo-naczyniowego większe niż 20 proc. w ciągu 10 lat. Co więcej przebieg tych powikłań może być u chorego z cukrzycą nietypowy, np. zawał serca bez typowego bólu wieńcowego, a te powikłania powodują ?rozregulowanie? metaboliczne cukrzycy.

Kiedy należy rozpocząć leczenie farmakologiczne nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę?

Wcześnie. Już u pacjentów z tzw. ciśnieniem wysokim prawidłowym, a więc pomiędzy 130/80 a 140/90 mm Hg często należy wdrożyć leczenie hipotensyjne, ale nie w celu znacznego obniżenia ciśnienia, ale ze względu na działanie nefroprotekcyjne niektórych leków hipotensyjnych. Niektórzy eksperci uważają, że pacjenci z cukrzycą, u których stwierdzi się mikroalbuminurię, powinni otrzymywać inhibitor konwertazy angiotensyny lub sartan niezależnie od wysokości ciśnienia tętniczego.

Do jakich wartości docelowych dąży się podczas leczenia?

Tak zwane ciśnienie docelowe u pacjentów z cukrzycą wynosi poniżej 140/85 mm Hg. Analiza badań (INVEST, ACCORD) wykazała, że bardziej intensywne obniżanie ciśnienia skurczowego nie wiąże się z dodatkowymi korzyściami w zakresie redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, a wiąże się z większą liczbą działań niepożądanych. Z kolei wartość ciśnienia rozkurczowego poniżej 85 mmHg wynika z badania HOT, które wykazało, że obniżanie ciśnienia rozkurczowego poniżej 85 mm Hg daje dodatkowe korzyści w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego w porównaniu do celu terapeutycznego poniżej 90 mm Hg. Takiego zjawiska nie obserwuje się w populacji ogólnej hipertoników.

Jakie są zasady leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjenta z cukrzycą?

Istnieje kilka odrębności leczenia nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę. Jak wspomniałem, według zgodnej opinii towarzystw naukowych dążymy do ciśnienia niższego niż 140/85 mm Hg. Wymaga to konsekwentnego stosowania leczenia niefarmakologicznego, które u hipertonia z cukrzycą ma jeszcze większe uzasadnienie i intensywnego leczenia farmakologicznego. Znacznie częściej musimy się uciekać do terapii skojarzonej i chętnie wykorzystujemy preparaty złożone.

Badanie UKPDS wykazało co prawda, że dobra kontrola ciśnienia tętniczego jest ważniejsza niż wybór leków hipotensyjnych, które prowadzą do obniżenia ciśnienia tętniczego, jednak w pierwszym rzucie preferujemy leki o korzystnym wpływie na gospodarkę węglowodanową, co w praktyce oznacza stosowanie leku blokującego układ renina-angiotensyna, czyli inhibitora konwertazy angiotensyny (IKA) lub sartanu, przy czym najnowsza metaanaliza wskazuje, że u pacjentów z cukrzycą IKA efektywniej redukują ryzyko zgonu. Leki blokujące układ renina-angiotensyna nie tylko działają korzystnie na insulinooporność, ale również mają silne działanie nefroprotekcyjne, tak istotne u pacjentów z cukrzycą. Lekami drugiego rzutu są diuretyki tiazydopodobne (badanie ADVANCE obejmujące terapię skojarzoną perindoprilem i indapamidem) lub dihydropirydynowi antagoniści wapnia (badania ACCOMPLISH i ASCOT). Czasami musimy się uciec do zastosowania beta-adrenolityku, szczególnie w przypadku powikłań sercowych, z preferencją do preparatów wazodilatacyjnych u pacjentów z cukrzycą.

Czy pacjent z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą wymaga jakichś dodatkowych leków poza hipotensyjnymi i przeciwcukrzycowymi?

Tak. Każdy taki pacjent ze względu na dodatkową prewencję sercowo-naczyniową wymaga zastosowania leku hipolipemizującego z grupy statyn, a niektórzy z nich również kwasu acetylosalicylowego, choć jego powszechne stosowanie w cukrzycy jest dyskusyjne, o ile nie ma powikłań sercowo-naczyniowych.

Myślę, że dobrze podsumowuje zasady leczenia pacjenta z nadciśnieniem tętniczym i towarzyszącą cukrzycą, tabela zaczerpnięta z najnowszych wytycznych leczenia nadciśnienia tętniczego PTNT 2015, których tworzenie miałem przyjemność koordynować.

Podstawowe zasady terapii nadciśnienia tętniczego u chorych z cukrzycą

• Zaleca się rozpoczęcie farmakoterapii u pacjentów z nadciśnieniem 1., 2. i 3. stopnia
• Ciśnienie docelowe u pacjentów z cukrzycą wynosi < 140/85 mm Hg
• Obecność białkomoczu nie zmienia ciśnienia docelowego
• W cukrzycy preferowane są leki hamujące układ RAA (ACE-I i sartany) ze względu na silniejsze działanie nefroprotekcyjne
• Uzyskanie dobrej kontroli ciśnienia częściej wymaga skojarzonej terapii hipotensyjnej
• W terapii skojarzonej z lekiem hamującym układ RAA zaleca się diuretyk tiazydowy (preferowany tiazydopodobny) oraz dhp antagonistę wapnia
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania 2 leków hamujących układu RAA
• Zaleca się zastosowanie statyny u pacjentów z cukrzycą
• Można rozważyć zastosowanie ASA u pacjentów z cukrzycą

Rozmawiała Anna Rogala

Artykuł Cukrzyca i nadciśnienie tętnicze pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Krzysztofem Strojkiem, konsultantem krajowym w dziedzinie diabetologii.

Równo rok temu rozmawialiśmy na łamach ?Świata Lekarza? o największych problemach leczenia cukrzycy w Polsce. Czy w ciągu tego czasu coś się poprawiło?

Formalnie niewiele, natomiast obecnie trwają prace w Ministerstwie Zdrowia nad stworzeniem programu leczenia stopy cukrzycowej. Niestety, wszystkie inne problemy pozostały.

Jak wielu chorych w Polsce osiąga cele terapeutyczne leczenia cukrzycy?

Około 40 proc. To odsetek zbliżony do średniej w Europie. Na całym świecie są problemy z osiąganiem celów terapeutycznych i wyrównaniem cukrzycy. Celem leczenia jest osiągnięcie przez chorego prawidłowego stężenia poziomu glukozy, wyrażonego odsetkiem hemoglobiny glikowanej, prawidłowe ciśnienie tętnicze, które nie powinno przekraczać wartości 140/90,  oraz prawidłowe poziomy gospodarki lipidowej.

Co jest największym problemem w Polsce?

Jest wiele problemów. Brakuje edukacji pacjentów, ale też często są oni słabo zmotywowani do prawidłowego leczenia. Brakuje diabetologów. W Polsce praktykuje około 1000 diabetologów, a potrzebnych jest około 1500. Są regiony, gdzie dostęp do poradni diabetologicznych jest bardzo zły. W województwach, w których funkcjonują uczelnie medyczne, jest więcej lekarzy, w pozostałych ? zdecydowanie mniej. Generalnie można mówić o pokryciu zapotrzebowania na diabetologów na poziomie 30-70 proc. w poszczególnych województwach.

Czy wszyscy chorzy powinni być pod opieką diabetologa?

Na pewno wszyscy chorzy z cukrzycą typu 1. Jeśli chodzi o pacjentów z cukrzycą typu 2, to jest to konieczne, jeśli przyjmują insulinę. Jeżeli przyjmują leki doustne, mogą być pod opieką lekarzy pierwszego kontaktu, pod warunkiem, że raz w roku zostaną skierowani do diabetologa, który oceni stopień wyrównania cukrzycy i, ewentualnie, skoryguje leczenie.

Skoro w Polsce brakuje około 1/3 diabetologów, to czy są czynione jakieś kroki, żeby ich liczba się zwiększała?

Tak. Liczba diabetologów wzrasta: co roku około 80 lekarzy uzyskuje specjalizację. Jest szansa, że w ciągu kilku lat to zapotrzebowanie zostanie pokryte. Jednak średnia wieku diabetologa w Polsce to 56 lat, więc część specjalistów będzie przechodziła na emerytury, dlatego ten proces kształcenia musi być kontynuowany. Odpowiadam za kwestię specjalizacji. Zalecam otwarcie i przyjmowanie na specjalizację wszystkich chętnych, w miarę dostępu do wolnych miejsc. Nie stawiamy żadnych barier. Sądzę, że w ciągu 5-6 lat, może 10 lat, biorąc pod uwagę odpływ na emerytuję, sytuacja powinna się poprawić.

W Polsce 2,5 mln osób choruje na cukrzycę, ale duża część z nich nawet o tym nie wie. Czy liczba tych, którzy nie wiedzą o chorobie, zmniejsza się?

Tak. Sytuacja pod tym względem się poprawiła. 10 lat temu mówiliśmy, że na każdego pacjenta z cukrzycą przypadają dwie osoby, które nie wiedzą, że chorują. W tej chwili jest odwrotnie: na każdych 2-3 chorych przypada jedna osoba, która nie wie, że jest chora. Problem polega na tym, że na początkowym etapie cukrzyca nie daje żadnych objawów i może być rozpoznana tylko na podstawie rutynowego badania stężenia glukozy we krwi. Takie zalecenia są w tej chwili wprowadzone. Znacznie poprawiło to sytuację, jednak nadal część chorych ma nierozpoznaną cukrzycę i niewłączone leczenie.

Czy pacjenci, którzy wiedzą, że mają cukrzycę, są dobrze wyedukowani?

To zależy od regionu Polski. Jeśli pacjent ma dostęp do specjalisty diabetologa, to zazwyczaj jest edukowany. Nie można też pominąć takich elementów edukacji jak internet czy licznie wydawane poradniki dla pacjentów. Trzeba jednak pamiętać, że dużym problemem jest brak motywacji do leczenia. Jeśli nie ma objawów, a jedynym problemem jest nieco podwyższony poziom glukozy, to chory bagatelizuje problem i nie poddaje się leczeniu. Niedawno miałem pacjenta, który choruje na cukrzycę od 10 lat. Trzy lata temu okulista skierował go na laseroterapię, ale on się nie zgłosił, bo nie miał czasu, zresztą dobrze się czuł, a była kolejka. Niestety, teraz ma już uszkodzenie wzroku w przebiegu retinopatii proliferacyjnej. Nie ma już szans, by odzyskać pełną ostrość wzroku, a leczenie może tylko zapobiec dalszemu pogarszaniu się widzenia. Pacjent został więc prawidłowo zaopatrzony i skierowany do laseroterapii. Ale co z tego, skoro nie zrealizował zaleceń?

Pacjenci ze stopą cukrzycową: czy nadal wielu jest w ciężkim stanie?

Niestety tak. W Polsce jest zdecydowanie za mało poradni leczenia stopy cukrzycowej. W każdym województwie powinna funkcjonować przynajmniej jedna. Narodowy Fundusz Zdrowia nie ma procedury, która pozwoliłaby na prawidłową terapię. To drogie leczenie. Praktycznie poradnie stopy cukrzycowej funkcjonują w Polsce dzięki cierpliwości właścicieli lub organów założycielskich, które je tolerują, pomimo strat finansowych. NFZ przygotował program ? procedurę leczenia ran przewlekłych, ale leczenie stopy cukrzycowej zostało w nim potraktowane marginalnie i nie poprawiło sytuacji. Jak wspominałem, jest jednak szansa na zmianę, gdyż w ministerstwie trwają intensywne prace nad wdrożeniem programu leczenia stopy cukrzycowej.

W Polsce pacjenci i lekarze skarżą się na brak dostępu do nowoczesnych leków w leczeniu cukrzycy?

Ubolewam, że nic pod tym względem się nie zmienia. Nadal nie weszły do refundacji nowoczesne leki inkretynowe, które uzyskały pozytywną ocenę AOTMiT. Stosowanie leków inkretynowych daje mniejsze ryzyko hipoglikemii, czyli zbyt dużego obniżenia poziomu cukru we krwi. Leki inkretynowe są bezpieczniejsze w stosunku do niektórych grup starych leków. Poza tym analogi GLP-1 dodatkowo wpływają korzystnie na stan zdrowia pacjenta dzięki redukcji masy ciała.

Leki inkretynowe stymulują wydzielanie insuliny w odpowiedzi na bodziec pokarmowy, czyli robią to jeszcze zanim wzrośnie poziom cukru we krwi. Powoduje to, że glukoza trafia już na komórki przygotowane przez wcześniejsze wydzielanie insuliny.

U chorych na cukrzycę typu 2 ten efekt wcześniejszego wydzielania hormonów inkretynowych jest zaburzony. Leki inkretynowe ? inhibitory DPP-4 czy analogi GLP1 ? przywracają właściwy poziom hormonów inkretynowych. Dzięki temu jest zachowany efekt wcześniejszej stymulacji komórek obwodowych i wcześniejszej stymulacji trzustki.

Na jakim etapie powinny być włączone do leczenia?

Biorąc pod uwagę możliwości budżetowe, sugerowaliśmy, że leki z grupy inhibitorów DPP4 powinny być refundowane, gdy leczenie dwoma powszechnie stosowanymi lekami, a więc metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika, jest nieskuteczne i rozważamy włączenie insuliny. Insulina jest ostatecznością w leczeniu cukrzycy typu 2. Jej stosowanie często łączy się z przyrostem masy ciała, co u chorych ma negatywne znaczenie, oraz z ryzykiem hipoglikemii. Leki inkretynowe zdecydowanie zmniejszają to ryzyko. Natomiast analogi GLP-1 powinny być dopuszczone i refundowane dla pacjentów z nadwagą czy otyłością, ponieważ powodują redukcję masy ciała.

Dlaczego hipoglikemie są tak dużym problemem?

Jeśli często się powtarzają, mogą doprowadzić do utraty przytomności, urazów, uszkodzenia autonomicznego układu nerwowego. Mogą też doprowadzić do zatrzymania krążenia i śmierci.

Oprócz leków inkretynowych nowością ostatnich lat jest inna grupa leków: flozyny. Czym ta grupa leków się wyróżnia?

Mają one inny mechanizm działania: indukują cukromocz. Chory wydala większe ilości glukozy z moczem i w ten sposób obniża stężenie glukozy we krwi i redukuje masę ciała. To ciekawa grupa leków ze względu na mechanizm działania ? może nieco trudny do przyjęcia przez lekarzy, gdyż nasze leczenie jest zawsze nakierowane na korektę patologii, natomiast tu ją indukujemy, gdyż zwykle cukromocz jest zjawiskiem niekorzystnym. Indukujemy go po to, by obniżyć poziom cukru we krwi.

Jeszcze jedna ważna kwestia: wszystkie nowo wprowadzone leki przeciwcukrzycowe muszą być przebadane pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego: czy nie zwiększają ryzyka zawału serca, udaru mózgu, miażdżycy naczyń obwodowych. W badaniu EMPA-REG okazało się, że jeden z leków spośród flozyn ? empaglifozyna ? powoduje u chorych zmniejszenie śmiertelności. Nikt takich wyników się nie spodziewał. Jeśli to zostanie potwierdzone, będzie to przełom w diabetologii, jeśli chodzi o leczenie i możliwość ratowania życia.

Trwają też intensywne prace nad nowymi preparatami leków doustnych o nieco innym mechanizmie działania. Nie należy jednak oczekiwać jakichś przełomów w ciągu najbliższych 2-3 lat. To dopiero wstępne etapy badań.

Czy bez dostępu do tych nowoczesnych leków wyrównanie cukrzycy jest możliwe?

Tak, ale trudniej je uzyskać i często dzieje się to kosztem ryzyka hipoglikemii i przyrostów masy ciała. Schemat leczenia cukrzycy obejmuje stosowanie leków doustnych: jeden, dwa, potem nawet trzy. Jeśli te 2-3 leki zawodzą, konieczne jest włączenie insuliny, by uzyskać prawidłowy poziom cukru we krwi. Jednak z drugiej strony wiąże się to z niekorzystnymi następstwami: hipoglikemią, przyrostem masy ciała. Dla pacjentów bardzo ważna jest przynajmniej możliwość odsunięcia w czasie insulinoterapii.

Z jakimi powikłaniami cukrzycy obecnie jest największy problem?

Najczęstsze są powikłania kardiologiczne: zawał serca, udar mózgu, miażdżyca naczyń obwodowych. 30-40 proc. osób hospitalizowanych z powodu zawału serca ma cukrzycę. To powikłanie u chorych występuje wcześniej i z większym nasileniem niż u osób bez cukrzycy. Co trzeci pacjent, który nie miał wcześniej rozpoznanej tej choroby ani zaburzonej tolerancji glukozy, w przebiegu zawału dowiaduje się, że ma zaburzenia tolerancji glukozy albo cukrzycę.

Inne powikłania to uszkodzenie wzroku, nerek, stóp, układu nerwowego: zarówno ośrodkowego, jak obwodowego. Jednak trzeba powiedzieć, że w ciągu ostatnich 20 lat zmniejszyła się liczba powikłań nerkowych oraz ocznych. Stało się tak dzięki wprowadzeniu intensywniejszych metod leczenia, zaleceń dotyczących lepszej kontroli glikemii. Częstość tych powikłań spadła o około 50 proc., jednak nadal są one problemem.

Leczenie cukrzycy poprawia się na całym świecie, w Polsce też. Mamy jednak jeszcze dużo do zrobienia, by unikać powikłań. Na pewno pomógłby dostęp do nowoczesnych leków. Od wielu lat wszystkie towarzystwa naukowe zalecają, by nowoczesne leki były jak najszybciej dostępne dla chorych.

Artykuł Leczenie cukrzycy – jeszcze jest wiele do zrobienia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Ryszardą Chazan z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych Pneumonologii i Alergologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Czy POChP jest bardzo częstą chorobą w Polsce?

POChP jest jedną z wiodących przyczyn chorobowości i umieralności na świecie, a stały wzrost zachorowań na tę chorobę pogorszy w przyszłości te wskaźniki.

Na POChP choruje w Polsce około 1,5 mln osób, co stanowi blisko 10 proc. populacji w wieku powyżej 40. r.ż. Około 50 proc. to osoby poniżej 65. r.ż. Systematyczne przeglądy i metaanalizy badań przeprowadzonych w latach 1990-2004 w 28 krajach Europy pokazały, że POChP występuje częściej u osób palących i eks-palaczy niż u osób niepalących, częściej u osób powyżej 40. r.ż. i częściej u mężczyzn. Wyniki badania BOLD (The Burden of Obstructive Lung Disease) przeprowadzonego w wielu krajach świata, w tym w Polsce, pokazały, że wielu spośród chorych ma cięższe stadium choroby niż wcześniej sądzono, a chorobę stwierdzono u 3-11 proc. osób, które nigdy nie paliły.

W Polsce rocznie przybywa 50 tys. nowych chorych, w tym coraz młodszych i coraz więcej kobiet. Współczynnik umieralności jest wysoki i wynosi w Polsce, podobnie jak w Europie, 18 osób na 100 tys. Nadal wielu chorych nie wie o swojej chorobie.

Jakie są przyczyny tej choroby?

Jest wiele przyczyn patofizjologicznych, które wpływają na większą zachorowalność na choroby układu oddechowego w wieku podeszłym. Są to przede wszystkim anatomiczne starzenie się układu oddechowego (większa sztywność klatki piersiowej, mniejsza sprężystość tkanki płucnej, mniejsza siła mięśni oddechowych) oraz upośledzenie mechanizmów obronnych (upośledzenie transportu rzęskowego, zaburzenia odruchu kaszlowego, zmiany odporności humoralnej oraz obniżenie odporności komórkowej).

Najczęstszą przyczynę rozwoju POChP stanowi dym tytoniowy oraz inne toksyczne cząsteczki. Najbardziej szkodliwe działanie mają zawarte w powietrzu atmosferycznym: dwutlenek siarki, dwutlenek azotu, ozon i pył zawieszony. Ważne jest działanie szkodliwych czynników w czasie ciąży oraz w pierwszych latach życia. Są to: przedwczesny poród, niska waga urodzeniowa, które są przyczyną mniejszej powierzchni oddechowej. Bierne palenie oraz częste przeziębienia uniemożliwiają normalny rozwój płuc i są przyczyną niższej wartości FEV1.

Dym tytoniowy, ale również dym przy spalaniu biomasy, spalanie paliwa w pojazdach mechanicznych, powodują przewlekle zapalenie w drogach oddechowych. Przewlekłe zapalenie może indukować destrukcję tkanki płuc, powodując rozedmę i zaburzać proces normalnej naprawy i mechanizmów obrony. Prowadzi to do włóknienia małych dróg oddechowych i upośledzenia ich drożności. Te procesy doprowadzają do występowania pułapek powietrznych i postępującego ograniczenia przepływu powietrza ? są przyczyną postępującej duszności.

Na progresję POChP wpływa przede wszystkim występowanie zaostrzeń. Na naturalny przebieg POChP wpływa też współwystępowanie wielu innych chorób, zwłaszcza układu krążenia, ale także dysfunkcja mięśni szkieletowych, choroby metaboliczne, osteoporoza, depresja i rak płuca, które znacznie pogarszają rokowanie chorych na POChP.

Na jakim etapie jest zazwyczaj rozpoznawana POChP?

POChP to przewlekła choroba zapalna, która rozwija się latami zanim wystąpią jej pierwsze zauważalne objawy dla pacjenta. Dlatego jest zwykle późno rozpoznawana.

POChP należy podejrzewać u wszystkich osób w wieku powyżej 40. r.ż., u których występują: przewlekły kaszel i/lub odkrztuszanie plwociny oraz obniżenie tolerancji wysiłku. Są to objawy, które mogą wskazywać na tę chorobę i/lub u osób, które są narażone na czynniki ryzyka POChP w wywiadzie.

Podstawowy objaw u chorych na POChP, którym jest ograniczenie tolerancji wysiłku manifestuje się różnym stopniem nasilenia duszności, która rozwija się stopniowo w miarę upływu czasu i nasila się podczas coraz mniejszego wysiłku. Kaszel przewlekły, który występuje zwykle, ale nie zawsze, jest produktywny. U niektórych chorych kaszel występuje okresowo i nasila się w okresie zaostrzeń. Narażenie na czynniki ryzyka w wywiadzie obejmuje nie tylko dym tytoniowy, ale również narażenie zawodowe na pyły i substancje chemiczne.

Jak wygląda pacjent chory na POChP?

Aby proces oddychania przebiegał prawidłowo konieczne jest prawidłowe funkcjonowanie i skoordynowanie wielu procesów: regulacji oddychania przez ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy, pracy mięśni oddechowych, przepływu powietrza przez drogi oddechowe, dyfuzji gazów poprzez barierę pęcherzykowo-włośniczkową, perfuzji krwi przez naczynia płucne. Procesy te w różnym stopniu zostają zaburzone w przebiegu poszczególnych fenotypów POChP. Przewaga zmian, które dotyczą zaburzeń przepływu przez drogi oddechowe dotyczy fenotypu z nasileniem przewlekłego zapalenia oskrzeli (PZO). Natomiast zaburzenia dyfuzji gazów przez błonę pęcherzykowo-włośniczkową dotyczą chorych z przewagą rozedmy.

Fenotyp POChP z nasileniem PZO to postać, w której dominuje kaszel, wykrztuszanie ropnej plwociny, chory często ma nadwagę, częste zaostrzenia, u niego wcześnie dochodzi do niewydolności hiperkapnicznej i niewydolności krążenia.

Fenotyp z dominacją rozedmy to chory tzw. walczący ? to postać POChP, w której dominuje duszność, częściej występuje kacheksja, dłużej utrzymuje się niewydolność oddechowa hipoksemiczna.

Czy można pomylić POChP z innymi chorobami?

Nie każda duszność czy przewlekły kaszel są wynikiem POChP. Często podobne objawy towarzyszą innym stanom chorobowym.

Badaniem koniecznym dla ustalenia rozpoznania POChP jest spirometria. Stwierdzenie FEV1/FVC < 0.70 potwierdza zaburzenie przepływu powietrza w drogach oddechowych. Spirometria pomaga też weryfikować rozpoznanie, ponieważ nie każda duszność to POChP. W różnicowaniu POChP z niewydolnością serca w spirometrii stwierdzimy zmiany restrykcyjne, a nie obturacyjne, pomocne jest też badanie fizykalne i badania radiologiczne, w których stwierdzić możemy powiększenie sylwetki serca i cechy zastoju, podwyższony jest też znacznie poziom przedsionkowego peptydu natriuretycznego NT-proBNP.

Największe trudności w różnicowaniu dotyczą astmy u osoby palącej, u której objawy wystąpiły po raz pierwszy po 40. r.ż. Za rozpoznaniem astmy przemawiają: zmienność objawów w ciągu kolejnych dni, objawy, które nasilają się w nocy i nad ranem oraz obecność atopii. W badaniu spirometrycznym chorego na astmę, jeśli występuje obturacja ma ona zwykle charakter odwracalny po leku rozkurczowym. W POChP występuje powolna, ale stała progresja objawów, kaszel występuje zwykle rano, po wykrztuszeniu chory odczuwa przejściową poprawę, a duszność ma przede wszystkim charakter wysiłkowy. W spirometrii chorego na POChP najczęściej, choć nie zawsze, stwierdzamy brak odwracalności po lekach rozkurczowych, a w badaniu RTG pułapki powietrzne. U chorych z bardzo nasilonym kaszlem, zwłaszcza ropnym, trzeba wykluczyć rozszerzenie oskrzeli, dla których charakterystyczny jest obraz RTG/CT: poszerzenie światła i pogrubienie ściany oskrzeli.

Czy stosowane leczenie jest skuteczne?

Nie ma obecnie na świecie leku, który pozwoliłby wyleczyć chorego na POChP, leku, który zahamowałby naturalny spadek wartości FEV1. Natomiast jeśli leki zostaną zastosowane wcześnie, a zwłaszcza w młodszej grupie wiekowej, poprawiają nie tylko stan zdrowia zależny od choroby oraz wpływają na zmniejszenie liczby zaostrzeń, które stanowią najważniejszy czynnik progresji choroby.

W Polsce jest nadal duża grupa chorych, którzy powinni być, a nie są leczeni, ale jest też wiele osób, które w wyniku nieprawidłowego rozpoznania niepotrzebnie przyjmują leki. Jedynym postępowaniem, które może powstrzymać postęp choroby, jest zaprzestanie palenia. Wykazano, że przerwanie palenia w każdym okresie życia przynosi wymierną korzyść, jaką jest wydłużenie życia chorych na POChP. Terapia antynikotynowa zwiększa odsetek abstynencji od nałogu i jest obecnie jedyną przyczynową terapią w leczeniu POChP.

Podstawową grupą leków w leczeniu objawów POChP są leki rozszerzające oskrzela.

Przed zakwalifikowaniem chorego do odpowiedniej grupy terapeutycznej A, B, C lub D, należy ocenić nasilenie objawów, ryzyko przyszłych zaostrzeń w oparciu o ich liczbę w ostatnim roku oraz stopnień obturacji, czyli wartość FEV1 według spirometrycznej skali GOLD. Właściwy dobór leków pozwala na zmniejszenie nasilenia objawów, poprawia tolerancję wysiłku, redukcje częstości zaostrzeń oraz poprawia jakość życia. Leki regularnie stosowane zmniejszają koszty leczenia poprzez zmniejszenie liczby i skrócenie czasu trwania hospitalizacji.

Czy pacjenci mają dobry dostęp do leczenia?

Każdy chory powinien mieć indywidualnie dobrany schemat terapeutyczny wynikający z ciężkości objawów, który uwzględnia ryzyko zaostrzeń oraz obecność chorób współwystępujących. Ważna jest też akceptacja proponowanej terapii przez pacjenta oraz umiejętność posługiwania się inhalatorami, w których podawana jest większość stosowanych leków. Każda terapia podlega też ocenie pod względem skuteczności i tolerancji stosowanych leków.

Drogą podawania leków z wyboru jest droga wziewna. Podstawę terapii we wszystkich stadiach POChP stanowią leki rozszerzające oskrzela. Są to ?-mimetyki ? leki pobudzające receptory ?2-adrenergiczne krótko- i długodziałające (SABA LABA) oraz cholinolityki ? leki pobudzające receptory muskarynowe krótko- i długodziałające (SAMA LAMA). Trzecią grupę stanowią leki z grupy metyloksantyn: teofilina i inhibitor PDE-4 roflumilast stosowane doustnie, najczęściej jako terapia dodana do wyżej wymienionych.

Wszyscy chorzy skarżący się na krótki oddech podczas chodu własnym rytmem powinni mieć zaleconą rehabilitację, która zmniejsza nasilenie objawów, zwiększa aktywność fizyczną i emocjonalną w życiu codziennym.

W ostatnich latach zarejestrowano kilka nowych długodziałających leków rozszerzających oskrzela z obu grup (LABA i LAMA) do stosowania raz dziennie w nowych urządzeniach podających. Pomimo że rejestracja w EU jest jednocześnie rejestracją w Polsce, to ciągle jesteśmy opóźnieni z refundacją tych leków w stosunku do innych krajów UE. Bardzo długo czekaliśmy na refundację pierwszego leku z grupy tzw. ultra LABA, czyli leków, które można stosować jeden raz dziennie. Indakaterol został zarejestrowany w listopadzie 2009, a refundację 30 proc. uzyskał dopiero w maju 2014. Kolejny lek z grupy ultra LABA olodaterol zarejestrowany w 2014 roku czeka na decyzję AOTMiT.

Nieco lepiej sytuacja przedstawia się w grupie LAMA. Pierwszy lek z tej grupy tiotropium jest od kilku lat refundowany na 30 proc. w leczeniu podtrzymującym u chorych na POChP, niestety w opłacie ryczałtowej jest dostępny tylko dla chorych z ciężką nieodwracalną obturacją, a zgodnie z wytycznymi polskich i międzynarodowych towarzystw naukowych lek ma wskazanie i powinien być stosowany już we wcześniejszych okresach choroby. Ten sam lek tiotropium w nowoczesnym urządzeniu podającym Respimat jest refundowany na 30 proc. Kolejny lek z grupy LAMA ? glikopyrronium po dwóch latach od rejestracji od września 2014 roku uzyskał refundację tylko 30 proc. W kwietniu 2014 zarejestrowany został bromek umeklidynium refundowany w 12 krajach EU, aktualnie w Polsce niedostępny.

Najgorzej przedstawia się sytuacja leków łączonych LABA/LAMA, które wykazują większą skuteczność niż te leki w monoterapii, poprzez wykorzystanie dwóch różnych mechanizmów rozkurczowych. Niestety nie jest refundowany żaden preparat z tej grupy. Najwcześniej zarejestrowane we wrześniu 2013 roku połączenie indakaterolu z glikopyrronium po pozytywnej negocjacji AOTMiT nadal oczekuje na refundację. Podobnie połączenie dwóch nowych cząsteczek LABA/LAMA (umeklidina/wilanterol) w nowym inhalatorze Elipta jest już refundowane w 20 krajach EU, ale nie jest refundowane w Polsce. W lipcu 2015 zarejestrowano kolejne nowe połączenie LAMA/LABA (tiotropium z olodaterolem) w nowym inhalatorze Respimat.

W ciężkiej postaci POChP z częstymi zaostrzeniami zgodnie z wytycznymi międzynarodowych i krajowych towarzystw naukowych są wskazania do terapii łączonej: lek rozkurczający oskrzela (LABA, LAMA) z wziewnym glikokortykosteroidem (wGKS). W listopadzie 2013 zostało zarejestrowane pierwsze połączenie wGKS/LABA do stosowania  raz dziennie furoinian flutykazonu/wilanterol. W składzie tego leku znajduje się wGKS o największym powinowactwie do receptora sterydowego oraz szybki i długodziałający ?2-mimetyk. Pomimo pozytywnej opinii AOTMiT o refundacji, lek refundowany praktycznie w całej UE, w Polsce nadal jest dostępny tylko na 100 proc.

Najdłużej na refundację czeka zarejestrowany w 2010 roku roflumilast ? inhibitor fosfodiesterazy, który jak wynika z badań klinicznych, dodany zarówno do LAMA, jak i wGKS/LABA zmniejsza liczbę ciężkich zaostrzeń i liczbę hospitaliazcji.

Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami GOLD 2015 leki stosowane u chorego na POChP powinny być dostosowane do stopnia ciężkości choroby oraz możliwości i umiejętności stosowania urządzeń podających lek.

W związku z tym, że terapia inhalacyjna jest metodą z wyboru w leczeniu chorych na POChP, należy pamiętać, że w tym wypadku lek to nie tylko formulacja cząsteczek, ale również inhalator. Cząsteczki leku muszą mieć potencjalną możliwość dotarcia do odpowiednich receptorów. Inhalator, żeby zapewnić właściwą dystrybucję leku, musi uwzględniać stopień zwężenia dróg oddechowych, być akceptowalny przez chorego i umiejętnie zastosowany.

Odpowiedź na leczenie jest indywidualna u poszczególnych chorych. Zależy od nasilenia objawów, zawansowania obturacji, liczby zaostrzeń choroby, wieku chorego, chorób współwystępujących i tolerancji leku. Wynik leczenia zależy również od akceptacji terapii przez chorego. Należy też upewnić, że chory jest w stanie i potrafi wykonać inhalację.

Artykuł Wytyczne GOLD 2015 w leczeniu POChP pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Czynnikiem z reguły pomijanym przy przewlekłym zapaleniu brzegów powiek jest nużeniec ludzki (Demodex folliculorum) i nużeniec krótki (Demodex brevis). Postępowanie takie może być przyczyną nieprawidłowego leczenia pacjentów z demodekozą powiek. Dlatego też warto przypomnieć, jak ważną rolę w patogenezie przewlekłego zapalenia brzegów powiek może odgrywać nużeniec.

Historia badań

2 listopada 1841 roku Berger stwierdził, że u ludzi w woszczynie ucha występuje Demodex folliculorum (Ryc. 1.). W tym samym roku Henle opisał obecność nużeńca ludzkiego na twarzy. W 1942 r. Simon zaobserwował, że nużeńce występują w torebkach włosowych okolicy nosa. Natomiast w 1875 roku Beclar znalazł nużeńca ludzkiego na brzegach powiek, dziesięć lat później Burchard stwierdził, że nużeńce mogą być obecne w gradówce. W 1963 roku Akbulatova odkryła, że oprócz Demodex folliculorum istnieje również Demodex brevis (Ryc. 2.).

Budowa i cykl rozwojowy

Nużeniec jest pasożytem bytującym w torebkach (mieszkach) włosowych oraz w gruczołach łojowych ludzi i zwierząt. Demodex folliculorum oraz Demodex brevis należą do rodziny Demodicidae, rzędu Actinedida i podgromady Acari. Nazwa Demodex pochodzi z greckiego: demos ? tłuszcz, dex ? robak.

Nużeniec ludzki jest większy od nużeńca krótkiego. Demodex folliculorum ma 300-380 ?m długości i 40-45 ?m szerokości. Demodex brevis ma podobną szerokość, lecz jest krótszy: ma 250-280 ?m długości. Dojrzałe pasożyty mają robakowaty kształt ciała z zaznaczoną gnathosomą, podosomą i opisthosomą. Samice sa większe od samców.

Cykl rozwojowy Demodex spp. trwa 3-4 tygodnie. W obrębie mieszka włosowego samice składają 20 jaj o wielkości 50-60 ?m (Ryc. 3.). Po zapłodnieniu z jaj wykluwają się larwy, które przekształcają się w nimfy, a następnie w postacie dojrzałe ? samca lub samicę.

W ciemnym i wilgotnym pomieszczeniu nużeńce mogą przeżyć 21 dni. Pasożyty poruszają się z prędkościa 8-16 mm na godzinę.

Epidemiologia

Człowiek może zarazić się nużeńcem przez kontakt bezpośredni ze skórą zarażonej osoby lub kontakt pośredni ? za pośrednictwem pościeli, ręczników, kosmetyków lub kurzu, w którym mogą znajdować się jaja.

Nużeńce występują u ludzi na całym świecie. Ich obecność stwierdzono w Europie, Ameryce, Afryce, Azji, Australii i Nowej Zelandii.

Demodex folliculorum występuje częściej niż Demodex brevis. W niektórych pracach opisywano częstsze występowanie pasożyta u mężczyzn niż u kobiet. Zaobserwowano, że wraz z wiekiem rośnie częstość zarażenia nużeńcem. Stwierdzono także, że demodekoza powiek występuje częściej u osób z niedoborami immunologicznymi, chorych na białaczkę, chłoniaka, zakażonych wirusem HIV.

Nużeńce występują u zwierząt domowych (psów, kotów), hodowlanych (koni, bydła, owiec, kóz, świń, królików), dzikich (łosi, jeleni, saren), gryzoni (chomików, szczurów, myszy, skoczków) i nietoperzy. Gatunki występujące u zwierząt nie są chorobotwórcze dla człowieka i odwrotnie ? nużeńce ludzkie nie pasożytują u zwierząt.

Patogeneza

W 2002 roku Baima i Sticherling zaproponowali, że zmiany patologiczne w przebiegu nużycowego zapalenia brzegów powiek mogą być następstwem: zaczopowania torebek włosowych i kanalików wyprowadzających z gruczołów łojowych, nadmiernej keratynizacji oraz hiperplazji nabłonka, mechanicznego przenoszenia bakterii, reakcji zapalnej żywiciela na obecność chityny pasożyta jako ciała obcego, stymulacji odpowiedzi humoralnej żywiciela oraz wydzielania mediatorów reakcji immunologicznych żywiciela pod wpływem roztoczy i ich metabolitów.

Nużeńce najczęściej gromadzą się na nosie, a następnie na powiekach dolnych i górnych. Demodex folliculorum umiejscawia się w mieszkach włosowych i gruczołach łojowych. Demodex brevis pasożytuje w gruczołach tarczkowych. Pasożyty odżywiają się łojem produkowanym przez gruczoły łojowe i tarczkowe. Wraz ze wzrostem ilości pasożytów, niektóre z nich wnikają w głąb mieszków włosowych i wówczas przemieszczają podstawę rzęsy. W mieszku włosowym nużeńce układają się w taki sposób, że ich grzbiet przylega do podstawy rzęsy, a nóżki i narząd gębowy skierowane są w stronę śródbłonka mieszka. Dookoła rozdętych torebek włosowych gromadzą się melanocyty. Dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych skóry powiek. U podstawy rzęs tworzy się mankiet z keratyny i tłuszczu. Rzęsy stają się kruche i zaczynają wypadać. Pojawiają się objawy przewlekłego zapalenia brzegów powiek.

Objawy

U osób zarażonych nużeńcem obserwuje się pieczenie i przekrwienie powiek, złuszczanie nabłonka tworzącego delikatne łuseczki przy rzęsach i krawędziach tylnych powiek oraz wypadanie rzęs. Występują również objawy przewlekłego zapalenia spojówek przebiegającego z nadmierną wrażliwością na światło, dym i kurz. Pacjenci skarżą się na światłowstręt, łzawienie i uczucie ciała obcego pod powiekami.

Do niedawna uważano, że Demodex spp. nie wywołuje chorób skóry. Jednak ostatnio coraz częściej stwierdzano jego obecność w różnego rodzaju wykwitach skórnych, takich jak: trądzik różowaty, liszajec, keratoza. Zaobserwowano także, że nużeńce mechanicznie przenoszą mikroorganizmy wywołujące choroby zakaźne, a zwłaszcza trąd. Poza tym nużeńcowi przypisuje się pewną rolę w etiopatogenezie raka podstawnokomórkowego powiek (Ryc. 4.).

Leczenie

Leczenie przewlekłego zapalenia brzegów powiek spowodowanego przez Demodex folliculorum i Demodex brevis jest trudne i długotrwałe. Pewną poprawę można otrzymać po miejscowym stosowaniu: żółtej maści rtęciowej, maści siarkowej, oleju kamforowego, krotamitonu, inhibitorów esterazy choinowej, sulfacetamidu, steroidów, antybiotyków i leków przeciwgrzybicznych. Dość dobre wyniki uzyskiwano po równoczesnym podawaniu iwermektyny doustnie oraz permetryny w kremie. Jednak najlepsze wyniki zaobserwowano po przeprowadzeniu kuracji 2% maścią metronidazolową. Dlatego też sugerujemy, aby chorym na demodekozę powiek wypisywać następującą maść: metronidazoli (0,5), glycerini (2,0),  vaselini albi ad (20,0), M. f. unq. ophthalmicum ? do stosowania dwa razy dziennie na brzegi powiek oraz pastę o składzie: metronidazoli pulv. ex tabl. (1,0), neomycini (0,8), pasta zinci oxydati mollis ad (40,0), m. f. pasta ? do stosowania dwa razy dziennie na twarz.

Leczenie nużycy prowadzimy przez 2-3 miesiące, a następnie sprawdzamy, czy nadal występuje pasożyt. Jeżeli Demodex spp. jest obecny, to kontynuujemy leczenie przez następne 2-3 miesiące. Na rynku dostępne są gotowe preparaty z olejkiem z szałwii hiszpańskiej i liofilizowanym aloesem. Do higieny brzegów powiek często wykorzystywane są specjalne płyny i chusteczki.

Objawy demodekozy łagodzi opalanie się, zmywanie skóry twarzy ciepłą wodą z mydłem i dodatkiem heksachlorobenzenu.

Podziękowanie

Autor dziękuje śp. prof. dr hab. n. med. Wandzie Kuźnie-Grygiel, kierownikowi Katedry i Zakładu Biologii i Parazytologii Medycznej Pomorskiej Aklademii Medycznej w Szczecinie za pomoc w prowadzeniu badań nad nużeńcem.

Artykuł Przewlekłe zapalenie brzegów powiek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Leczenie zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem nadal stanowi wyzwanie dla lekarzy okulistów. Obecnie złotym standardem i metodą z wyboru w leczeniu wysiękowej postaci AMD są preparaty blokujące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, podawane w postaci iniekcji do ciała szklistego oka.

Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (Age-related macular degeneration, AMD) to jedna z najczęstszych przyczyn nieodwracalnej utraty widzenia w populacji osób powyżej 60 r.ż. Obecnie schorzenie to dotyczy ponad 25 milionów ludzi na całym świecie(1,2). Stopniowe uszkodzenie siatkówki centralnej prowadzi do pogarszania widzenia, zniekształcenia widzianych przedmiotów, trudności w czytaniu i wykonywaniu codziennych czynności. Pacjenci podają krzywienie się linii prostych w centralnym polu widzenia przy zachowaniu prawidłowych ich kształtów na obrzeżach (metamorfopsje) i mroczek w centrum pola widzenia, postrzegany jako stopniowo powiększająca ciemna plama. Objawom tym towarzyszy spadek ostrości wzroku, utrata poczucia kontrastu i osłabienie widzenia barwnego. W początkowym okresie choroby na dnie oka obserwowane są pojedyncze druzy, przegrupowania barwnika i niewielkie zmiany zanikowe. Z czasem choroba może rozwinąć się w kierunku tzw. zaniku geograficznego (postać sucha) lub neowaskularyzacji naczyniówkowej (choroidal neovascularization, CNV), zwanej także błoną neowaskularną (postać wysiękowa)(1,2,5). Zanik geograficzny i błona neowaskularna mogą współwystępować u jednego pacjenta, również w tym samym oku.

Postać sucha AMD jest postacią pojawiającą się częściej, dotyczy 80-90 proc. wszystkich przypadków. Postać wysiękowa występuje u 10-20 proc. chorych. Ta ostatnia, mimo że występuje rzadziej, jest groźniejsza, ponieważ może w krótkim czasie spowodować znaczne obniżenie ostrości wzroku. Podział ten ma również znaczenie praktyczne, ponieważ dostępne obecnie na świecie leczenie ma zastosowanie jedynie w postaci wysiękowej(2).

W Polsce liczbę chorych szacuje się na 1,2 mln(1). Potrojenie liczby zachorowań ma nastąpić w ciągu najbliższych 25 lat, co związane jest z procesem starzenia się społeczeństwa(6). Zachorowalność wzrasta z wiekiem: w grupie osób między 55. a 64. rokiem życia wynosi od 2,8 do 14,4 proc., a powyżej 85. roku życia od 26,6 do 46,5 proc. Pięcioletnia zachorowalność (tj. liczba świeżych epizodów choroby, które wystąpiły w danej populacji w określonym przedziale czasowym) również rośnie z wiekiem. Dla osób między 43. a 54. rokiem życia wynosi ona 3,6 proc., a powyżej 75. roku życia ? 23,3 proc.(2).

Najważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia AMD jest wiek. Wszystkie dotychczas przeprowadzone badania populacyjne wykazały wzrost zachorowalności na tę chorobę u osób po 50. roku życia. Zachorowalność na AMD jest najczęstsza wśród osób rasy białej, kobiet o jasnej barwie tęczówek. Prawdopodobnie większa ilość melaniny w siatkówce zwiększa możliwość usuwania wolnych rodników tlenowych przez komórki nabłonka barwnikowego, a przez to chroni przed rozwojem zaawansowanego AMD.

Znaczenie czynników dziedzicznych jest także udokumentowane. Znany jest fakt zwiększonej częstości występowania starczego zwyrodnienia plamki u członków rodziny chorego(2). Liczne badania wykazały rodzinne występowanie AMD oraz 100 proc. współwystępowanie tej choroby u bliźniąt homozygotycznych.

Do rozwoju choroby przyczyniają się cztery główne mechanizmy: lipofuscynogeneza ? czyli tworzenie się w komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki barwnika lipofuscyny, co spowodowane jest stresem oksydacyjnym; tworzenie druzów ? nierozpuszczalnych złogów umiejscowionych między nabłonkiem barwnikowym siatkówki (RPE, retinal pigment epithelium), a leżącą pod nim błoną Brucha; lokalny proces zapalny; oraz tworzenie nowych, patologicznych naczyń naczyniówki ? neowaskularyzacja naczyniówkowa(2,7,8).

DIAGNOSTYKA

Do diagnostyki zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, poza badaniem klinicznym, służą badania dodatkowe: angiografia fluoresceinowa, gdzie po dożylnym podaniu środka kontrastowego obserwuje się jego przepływ w naczyniach siatkówki, oraz optyczna koherentna tomografia (optical coherence tomography, OCT), pozwalająca na bardzo szczegółowe zobrazowanie centralnego obszaru siatkówki i uwidocznienie wszelkich patologicznych struktur rozwijających się w jego obrębie. Najprostszym, przesiewowym badaniem stanu czynnościowego plamki jest tzw. test Amslera, który pacjent może wykonać samodzielnie. Test przeprowadza się dla każdego oka osobno. Polega on na obserwacji z odległości 30 cm tzw. siatki Amslera ? kwadratu o boku 10 cm podzielonym siatką linii przecinających się co 5 mm. Ryc.1a przedstawia obraz widziany zdrowym okiem. Przy patologiach plamki żółtej powstają nieprawidłowości obrazu w postaci mroczków lub zniekształceń w centralnej części kwadratu. (Ryc. 1b)

LECZENIE

Leczenie zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem nadal stanowi bardzo trudne zagadnienie dla lekarzy okulistów. Na świecie prowadzonych jest wiele randomizowanych, wieloośrodkowych badań klinicznych, które oceniają bezpieczeństwo i efektywność dostępnych obecnie leków. Testuje się także nowe preparaty, nie mające jeszcze zastosowania klinicznego. Obecnie złotym standardem i metodą z wyboru w leczeniu wysiękowej postaci AMD są preparaty blokujące śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), podawane w postaci iniekcji do ciała szklistego oka. Jest to leczenie jedynie objawowe, które poprzez zamknięcie lub ograniczenie przecieku z patologicznych, nowo powstałych naczyń naczyniówki, spowalnia proces degeneracji siatkówki centralnej, a tym samym utratę widzenia przez pacjenta.

W 1989 roku dwie  grupy naukowców niezależnie od siebie wyizolowały czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (waskulotropinę) ? substancję będącą najsilniejszym regulatorem neowaskularyzacji, zarówno fizjologicznej, jak i patologicznej(3). Następnie wyizolowane zostały kolejne czynniki wzrostu, należące do tej samej rodziny: VEGF-A, VEGF-B, VEGF- C, VEGF-D. VEGF stał się doskonałym markerem w wysiękowej postaci AMD.

Pierwszy inhibitor VEGF-A, zarejestrowany w leczeniu wysiękowego AMD, to pegaptanib sodu. Jest to aptamer blokujący izoformę 165. 0,3 mg tego preparatu podawano w postaci iniekcji do ciała szklistego oka. Lek ten okazał się bezpieczny ? powikłania występowały w 0,6-1,0 proc. ? oraz stosunkowo efektywny ? po dwóch latach kontynuowania leczenia u 59 proc. chorych nie doszło do znacznego pogorszenia ostrości wzroku (utrata mniej niż 15 liter), nastąpiło ono jedynie u 6 proc. chorych (badanie VISION)(3,9).

W styczniu 2007 roku w krajach Unii Europejskiej zarejestrowano do użycia kolejny nieselektywny preparat ? ranibizumab, blokujący wszystkie aktywne izoformy VEGF-A. Lek ten podawany jest w dawce 0,5 mg w iniekcjach do ciała szklistego. Jest to fragment rekombinowanego przeciwciała monoklonalnego o masie 48 kDa i krótkim czasie półtrwania w ciele szklistym (2-4 dni). Wszystkie krążące cząsteczki VEGF są blokowane w mechanizmie reakcji antygen ? przeciwciało. Wyniki terapii okazały się bardziej obiecujące, niż w przypadku pegaptanibu sodu (badania kliniczne MARINA i ANCHOR)(9).

Początek leczenia ranibizumabem to trzy comiesięczne iniekcje 0,5 mg leku (tzw. faza wysycenia). Ilość kolejnych iniekcji i czas pomiędzy nimi zależy od efektów terapii. W badaniu PIER w 24-miesięcznym okresie obserwacji były one podawane co trzy miesiące. Obecnie uważa się, że ilość i czas pomiędzy kolejnymi iniekcjami zależy od ostrości wzroku oraz grubości centralnej siatkówki w badaniu OCT(3,4,9).

Bewacyzumab jest rekombinowanym humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem o masie 149 kD, które również łączy się ze wszystkimi izoformami VEGF-A. Jest to lek zarejestrowany w 2004 roku przez amerykańską Komisję d/s Żywności i Leków (FDA) jako leczenie pierwszego rzutu w nowotworach jelita grubego. Bewacyzumab w leczeniu wysiękowej postaci AMD podawany jest w dawce 1,25 mg w postaci iniekcji do ciała szklistego. Lek ten stosowany jest w okulistyce ?off label? ? tzn. poza wskazaniami rejestracyjnymi, na odpowiedzialność lekarza. Jego skuteczność i bezpieczeństwo podawania zostało ocenione w badaniach CATT i IVAN(3,9). Stosowanie bewacyzumabu może wiązać się z wystąpieniem ogólnoustrojowych działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony układu krążenia.

Najnowszym preparatem, zarejestrowanym do użycia w wysiękowej postaci AMD w roku 2013 w krajach UE jest aflibercept. Jest to białko fuzyjne o masie 110 kDa. Jest ono zbudowane z części Fc przeciwciała ludzkiego IgG1, oraz domeny wiążącej receptory VEGF1 i VEGF2. Wiąże on wszystkie izoformy VEGF-A i VEGF-B oraz łożyskowy czynnik wzrostu ? PlGF. Jego wysokie powinowactwo do VEGF powoduje, że czas działania w oku jest dłuższy, co umożliwia rzadsze podawanie iniekcji przy zachowaniu efektu porównywalnego z comiesięcznym podawaniem ranibizumabu. Aflibercept podawany jest w postaci iniekcji do ciała szklistego w dawce 2 mg. Skuteczność i bezpieczeństwo afliberceptu i ranibizumabu porównane zostały w dwóch randomizowanych badaniach VIEW1 i VIEW2(9). Wykazały one, że skuteczność leczenia obydwoma preparatami jest porównywalna, natomiast liczba iniekcji afliberceptu niezbędna do uzyskania tego samego efektu jest znacznie mniejsza(3).

Obecnie zalecany schemat leczenia afliberceptem, opracowany przez Polskie Towarzystwo Okulistyczne, jest następujący: przez trzy pierwsze miesiące co miesiąc podawana jest jedna iniekcja, następnie kolejne iniekcje podawane są co dwa miesiące. Po pierwszych 12 miesiącach terapii można wydłużyć odstęp między dawkami, zależnie od ostrości wzroku oraz wyników badań dodatkowych(4).

W leczeniu wysiękowej formy zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem mimo stosowania powtarzanych iniekcji preparatów anty-VEGF u około 25 proc. pacjentów nie uzyskano poprawy widzenia ani zatrzymania postępu choroby. Grupa ta to tzw. ?non responders? ? pacjenci nie odpowiadający na leczenie. Mechanizm wystąpienia oporności na podawane leczenie nie jest całkowicie wyjaśniony. Dotychczas nie istnieje także jeden uniwersalny schemat w leczeniu tych chorych. Podejmowano próby połączenia iniekcji doszklistkowych z terapią fotodynamiczną lub brachyterapią, lub zwiększania dawki stosowanego preparatu anty-VEGF. Według niektórych doniesień skuteczne może być podawanie na zmianę ranibizumabu z bewacyzumabem lub afliberceptem w kolejnych iniekcjach (tzw. ?switching therapy?)(10).

Leczenie wysiękowego AMD w chwili obecnej pozostaje leczeniem objawowym i polega na wielokrotnie podawanych do ciała szklistego iniekcjach preparatów anty-VEGF. Jednakże nowe, poddawane badaniom klinicznym substancje terapeutyczne ukierunkowane są na blokowanie innych niż VEGF punktów uchwytu, takich jak: PDGF ? płytkopochodny czynnik wzrostu (w fazie badań jest preparat Fovista, pierwsze doniesienia wykazują skuteczność tego preparatu w połączeniu z ranibizumabem), integryny czy lipidy bioaktywne. Nowo opracowany preparat Squalamina będzie dostępny w postaci kropli do oczu.

Bardzo duże nadzieje wiązane są z próbami zastosowania terapii genowej w wysiękowej postaci AMD. Umożliwiłaby ona nie tylko opóźnienie rozwoju choroby, ale przede wszystkim zahamowanie jej na poziomie komórkowym, przed doprowadzeniem do nieodwracalnego zniszczenia centralnej części siatkówki.

tekst Dr n. med. Agnieszka Kamińska, Dr n. med. Dorota Romaniuk
Samodzielny Publiczny Kliniczny Szpital Okulistyczny w Warszawie II Wydziału Lekarskiego WUM

Bibliografia:

1. Nowak J.Z., Bienias W.: Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem(AMD): etiopatogeneza i strategie terapeutyczne. Postepy Hig. Med. Dośw. (Online) 2007; 61:83-94
2. Jankowska-Lech I., Grabska-Liberek I., Krzyżewska-Niedziałek A., Pietruszyńska M.: Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem ? choroba starzejących się społeczeństw. Postępy Nauk Medycznych, 2013; 12: 868-873
3. Figurska M.: Postępy w leczeniu zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem. Okulistyka po Dyplomie 2013, nr 5.
4. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Okulistycznego dotyczące leczenia wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem: stan na dzień 30.09.2014. www.pto.org.pl
5. Bird A.C., Bressler N.M., Bressler S.B. et al.: An international classification and grading system for age-related maculopathy and age-related macular degeneration. The International ARM Epidemiological Study Group. Surv Ophthalmol 1995; 39(5): 367-374 (ISSN: 0039-6257).
6. Kałużny B.J.: Epidemiologia starczego zwyrodnienia plamki. Okulistyka 2002;2:5-8.
7. SanGiovanni J.P., Chew E.Y., Clemons T.E. et al.: The relationship of dietary lipid intake and age-related macular degeneration in a case-control study: AREDS Report No. 20. Arch Ophthalmol 2007; 125(5): 671-679 (ISSN: 0003-9950).
8. Wiktorowska-Owczarek A., Nowak J.Z.: Patogeneza i profilaktyka AMD: rola stresu oksydacyjnego i antyoksydantów. Postępy Hig. Med. Dośw. (online) 2010; 64: 333-334
9. www.clinicaltrials.gov
10. Ehlken C., Jungmann S., Böhringer D., Agostini H.T., Junker B., Pielen A.: Switch of anti-VEGF agents is an option for nonresponders in the treatment of AMD. Eye (2014) 28, 538-545

Artykuł Leki anty-VEGF w leczeniu wysiękowej postaci AMD pochodzi z serwisu Świat Lekarza.