Przewlekła białaczka szpikowa stanowi 2% wszystkich białaczek. W Polsce roczna zapadalność wynosi ok. 0,7 przypadków na 100 tys. Przełomem w jej leczeniu stały się inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL. Wraz z ich wdrożeniem rozpoczęła się nowa era leczenia tej choroby, która od tego momentu ze śmiertelnej stała się chorobą przewlekłą ? mówi prof. Tomasz Sacha, kierownik Oddziału Klinicznego Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Jeszcze 25 lat temu pacjenci z przewlekłą białaczką szpikową od momentu postawienia diagnozy mieli przed sobą ok. 4-5 lat życia. Wówczas była to choroba śmiertelna, dziś z pewnością żaden lekarz nie powiedziałby tak o niej.

Dziś przewlekłą białaczkę szpikową możemy traktować jako jedną z chorób przewlekłych. Ja sam mówiłem kiedyś, że ona jest jak cukrzyca. Ale teraz wiem, że się myliłem. Nie, nie dlatego, że jednak nie może być chorobą przewlekłą, ale dlatego, że cukrzycy, przynajmniej obecnie, jeszcze nie da się wyleczyć, a przewlekłą białaczkę szpikową właściwie już tak. Oznacza to, że w leczeniu tej choroby osiągamy coraz większą skuteczność.

To choroba rzadka?

Ma taki status, z uwagi na częstotliwość występowania. Stanowi 2% wszystkich białaczek. W Polsce roczna zapadalność wynosi ok. 0,7 przypadków na 100 tys., w innych krajach europejskich 0,9-1,1 na 100 tys. mieszkańców. Tym, co w momencie diagnozy różni naszych pacjentów od chorych w innych krajach, jest średnia liczba krwinek białych. W Polsce waha się ona od 100 do 300 tys., w innych krajach od kilkunastu do kilkudziesięciu tysięcy. To pokazuje, że wciąż mamy problem ze zgłaszalnością do lekarza, z wykonywaniem podstawowych badań laboratoryjnych. Dlatego białaczki są w Polsce wykrywane często przypadkowo, przy okazji badań z innych powodów. A wystarczyłoby podstawowe badanie krwi obwodowej, żeby lekarz już mógł mieć wskazówkę. Ostateczne rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej jest możliwe po wykryciu chromosomu Philadelphia badaniem cytogenetyczmym lub genu BCR-ABL metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ lub łańcuchowej reakcji polimerazy.

Kiedyś podstawowe badania morfologiczne były konieczne przy podejmowaniu pracy, znajdowały się w pakiecie badań profilaktycznych. I wskazane byłoby ponowne ich włączenie. Teraz, w czasie pandemii, tych badań wykonuje się jeszcze mniej, dlatego z pewnością będziemy mieć mniej rozpoznań.

A diagnostykę, jeśli chodzi o rozpoznawanie białaczek, mamy podobno całkiem niezłą.

Istotnie, mamy bardzo dobrze zorganizowane certyfikowane laboratoria diagnostyczne, porównywalne do tych zachodnich. Śmiało mogę powiedzieć, że diagnostyka w tym przypadku stoi u nas na światowym poziomie. I ta cytogenetyczna, i ta molekularna. Nasze krakowskie laboratorium uzyskało certyfikat laboratorium narodowego i jest odpowiedzialne od lat za proces standaryzacji innych krajowych pracowni biologii molekularnej, połączonych w funkcjonalną sieć. Mamy specjalną platformę wymiany doświadczeń, regularnie odbywają się spotkania zespołów tych laboratoriów, co ułatwia nam śledzenie nowości i wdrażanie nowych metod, pomagających z wielką precyzją śledzić skuteczność leczenia, kiedy już zostanie podjęte.

Co przede wszystkim można uznać za czynnik, który sprawił, że z przewlekłą białaczką szpikową można dziś żyć długie lata, że da się ją wyleczyć?

Przełomem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej stały się inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL. Wraz z ich wdrożeniem rozpoczęła się nowa era leczenia tej choroby, która od tego momentu ze śmiertelnej stała się chorobą przewlekłą.

Pierwszym lekiem z tej grupy był imatynib, badany od 1998 r., a udostępniony do rutynowego leczenia już w 2000 r. Był on pierwszym lekiem z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych. Wkrótce potem zaczęły pojawiać się kolejne, kolejnych generacji ? dazatynib, nilotynib, bosutynib, ponatynib. Każdy z nich ma specyficzny profil działania, co jest o tyle istotne, że w genie BCR-ABL pojawiają się mutacje, których jest już ich ponad 130. Powodują one, że jedne leki mogą być bardziej skuteczne od  innych  u  konkretnego pacjenta. Kiedy jako pierwszy pojawił się imatynib i wiązano z nim ogromne nadzieje okazało się, że jest spora grupa pacjentów, którzy  go  nie  tolerują lub dość szybko wytwarza się u nich oporność na ten lek. Dlatego zaczęto opracowywać nowe leki z tej grupy ? drugiej generacji.

Jaki jest nadrzędny cel terapeutyczny leków z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, niezależnie od różnic w ich profilu działania?

To się wiąże z osiąganiem remisji choroby, a tu wyróżniamy trzy rodzaje: remisję hematologiczną, kiedy wszystkie parametry krwi obwodowej wracają do normy, remisję cytogenetyczną, kiedy w konwencjonalnym badaniu cytogenetycznym wyraźnie widać zmniejszenie ilości komórek szpikowych zawierających chromosom Philadelphia (najlepiej do poziomu zerowego) i remisję molekularną, kiedy następuje zmniejszenie liczby transkryptów genu BCR-ABL, najlepiej do poziomu niewykrywalnego.

Jednym z leków drugiej generacji jest bosutynib. Czym wyróżnia się na tle innych?

Kiedy już w drugim roku stosowania pojawiły się informacje, że imatynib nie jest odpowiednim lekiem dla każdego pacjenta z przewlekłą białaczką szpikową, zaczęto opracowywać nowe leki, ale niektóre z nich również nie dawały oczekiwanych rezultatów u każdego pacjenta, co wiązało się z profilem pojawiających się mutacji w genie BCR-ABL. Poza tym niekiedy, w przypadku niektórych leków, dochodziło do uciążliwych działań niepożądanych ze strony wielu układów: sercowo-naczyniowego, pokarmowego, oddechowego, do zaburzeń metabolicznych lub krzepnięcia. Bosutynib na tym tle wyróżniał się korzystnie. Jego skuteczność została udowodniona we wszystkich stadiach choroby, w pierwszej i kolejnych liniach leczenia. Ma bardzo dobry profil bezpieczeństwa. A jeśli chodzi o działania niepożądane, to dotyczą one głównie układu pokarmowego i są to np. biegunki łatwo poddające się leczeniu objawowemu. Bardzo rzadko przy jego stosowaniu występują powikłania sercowo-naczyniowe, podwyższenie stężenia cukru we krwi, co o wiele częściej ma miejsce podczas terapii niektórymi spośród inhibitorów kinaz tyrozynowych.

Bosutynib  jest  bardzo  dobrze  tolerowany  także przez osoby starsze, obciążone wieloma schorzeniami współistniejącymi. W przypadku  takich  pacjentów  stosowanie leków powodujących objawy niepożądane w innych narządach mogłoby doprowadzić do zaostrzenia tych schorzeń. A to niewątpliwie miałoby wpływ na całość terapii antynowotworowej.

Terapia bosutynibem jest komfortowa dla chorych prowadzących aktywne życie zawodowe,  gdyż  są  to  tabletki  przyjmowane  tylko  raz dziennie.

W cukrzycy, na co już zwrócił Pan uwagę, leczenie trwa do końca życia. Inhibitory kinaz tyrozynowych dały szansę, że na jakimś etapie leczenie przewlekłej białaczki szpikowej będzie można przerwać.

Tak, to rewolucja w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Te leki dają na tyle głęboką odpowiedź molekularną, i to bardzo szybko, że w jakimś momencie, oczywiście po zastosowaniu czułej techniki diagnostycznej, która to potwierdzi, będzie można w ogóle odstawić leczenie. Na podstawie dotychczasowych obserwacji już wiadomo, że u ok. 50% pacjentów, którzy uzyskują głęboką i trwającą minimum dwa lata odpowiedź molekularną, choroba nie wraca po odstawieniu leczenia. Pierwszym inhibitorem, w którego Charakterystyce Produktu Leczniczego zapisano możliwość odstawienia leczenia u pacjentów z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, był nilotynib.

Czy widzi Pan kolejne leki z tej grupy, leki kolejnych generacji?

Tak, mamy już dostępny inhibitor działający według innego mechanizmu. Sądzę, że na tych preparatach się nie zakończy, że będą powstawały nowe, jeszcze skuteczniejsze i jeszcze bezpieczniejsze.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Tomasz Sacha: Coraz skuteczniejsze leczenie przewlekłej białaczki szpikowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Przełomem w leczeniu raka nerki stało się zastosowanie leków hamujących angiogenezę. Przyniosły one znaczną poprawę wyników leczenia ? mówi dr n. med. Piotr Tomczak z Oddziału Chemioterapii Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Ilu Polaków słyszy rocznie diagnozę: ?rak nerkowokomórkowy?? Ile osób umiera z tego powodu?

Według danych z Krajowego Rejestru Nowotworów w roku 2017 na raka nerkowokomórkowego zachorowały w Polsce 5234 osoby, w tym 3144 mężczyzn i 2088 kobiet. W tym samym roku z tego powodu zmarły 2464 osoby, odpowiednio: 1525 i 938 mężczyzn i kobiet. Dane te pokazują, że około 50 proc. chorych z tym nowotworem umiera, co jest przede wszystkim konsekwencją  przerzutów odległych, które w około 30 proc. przypadków są obecne już w momencie wykrycia guza nerki. Przerzuty powstają również u chorych z nowotworem ograniczonym początkowo do nerki, którzy zostali poddani leczeniu operacyjnemu. Szacuje się, że rozwój choroby ma miejsce u 30-40 proc. takich chorych i z reguły przekreśla możliwość całkowitego wyleczenia.

Jakie są główne czynniki ryzyka i przyczyny choroby? Wiadomo, że jednym z czynników ryzyka jest przewlekłe stosowanie analgetyków doustnych ? jakie środki przeciwbólowe należy stosować z umiarem?

Częstość występowania raka nerki zwiększa się o mniej więcej 2-3 proc. rocznie i jest to wynikiem wielu różnych zjawisk. Szacuje się, że w roku 2027 na ten nowotwór zachorować może nawet 7 tys. Polaków. Do czynników ryzyka zachorowania na raka nerki zaliczamy przede wszystkim nadciśnienie tętnicze, nadwagę i otyłość, palenie tytoniu, alkohol, a zwłaszcza picie piwa. Również środki przeciwbólowe z grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych, szczególnie jeśli stosowane są przewlekle, zwiększają ryzyko zachorowania nawet o 50 proc., w tym szczególnie takie preparaty jak ibuprofen, naproksen czy celekoksyb. Część tych leków dostępna jest bez recepty i przez to nie ma właściwej kontroli nad ich stosowaniem. Prawdopodobnie także czynniki środowiskowe, takie jak pokarmy z dużą zawartością różnych sztucznych dodatków, mogą mieć wpływ na zwiększające się występowanie raka nerki.

Jak jest dziś wykrywany rak nerkowokomórkowy?

Jeśli pytamy chorych z rakiem nerki, w jaki sposób wykryto u nich chorobę, to ponad połowa podaje, że guz w nerce stwierdzono w badaniu USG jamy brzusznej. Co szczególnie interesujące, badanie to było zlecone przez lekarza rodzinnego lub zaplanowane przez samego chorego z zupełnie innych przyczyn.

Jakie objawy powinny zaniepokoić pacjenta i lekarza?

Objawy raka nerki są mało charakterystyczne, a opisywana w podręcznikach triada objawów, tzw. triada raka nerki obejmująca krwiomocz, ból w okolicy lędźwiowej oraz wyczuwalny palpacyjnie guz, występuje u mniej niż 10 proc. chorych i z reguły świadczy o wysokim stopniu zaawansowania choroby. W większości przypadków pacjenci zgłaszają osłabienie, utratę apetytu i masy ciała, utrzymywanie się podwyższonej temperatury i dolegliwości bólowe.

Jak jest leczony obecnie ten nowotwór? U kogo stosuje się nefrektomię?

Leczenie raka nerki jest domeną urologów zwłaszcza, jeżeli choroba jest ograniczona do tego organu. Postępowaniem z wyboru jest przeprowadzenie nefrektomii z zachowaniem nerki (NSS-nephron sparnig surgery) lub radykalnej nefrektomii. Zabiegi te można wykonać techniką otwartą i laparoskopową lub przy wspomaganiu robotem. W przypadku obecności przerzutów wykonuje się też tak zwana nefrektomię cytoredukcyjną, która do niedawna również była standardem na tym etapie rozwoju choroby. Obecnie, kiedy medycyna dysponuje znacznie bardziej skutecznymi lekami, podejście to jest nieco ograniczone i można odstąpić od leczenia operacyjnego, zwłaszcza jeśli chory wymaga pilnego leczenia systemowego.

Jak wygląda leczenie, jeśli choroba ma postać rozsianą?

W większości przypadków rozsianego raka nerki stosuje się leki ukierunkowane molekularnie oraz immunokompetentne. Można je stosować w kilku kolejnych liniach leczenia. Warto jednak pamiętać o możliwości operacyjnego leczenia przerzutów odległych, co może być bardzo korzystnym postępowaniem.

Jaką rolę w rozwoju rozwój guza nowotworowego odgrywa angiogeneza? Jakie leki antyangiogenne są stosowane?

Jeśli rozmawiamy z chirurgami lub radiologami, to zawsze słyszymy o bardzo bogatym unaczynieniu tego nowotworu. Okazuje się, że neoangiogeneza jest wpisana w rozwój tej choroby i stanowi główny czynnik wzrostu guza. Bez powstawania nowych naczyń krwionośnych w obrębie guza choroba nie może się rozwijać. Uważa się wręcz, że ten nowotwór jest uzależniony od procesu angiogenezy. Dlatego tradycyjna chemioterapia z zastosowaniem leków cytostatycznych i cytotoksycznych była w tej chorobie bardzo mało skuteczna.

Przełomem stało się właśnie zastosowanie leków hamujących angiogenezę, które okazały się szczególnie skuteczne i przyniosły znaczną poprawę wyników leczenia. Stosowane dzisiaj w raku nerki leki antyangiogenne to głównie inhibitory wielokinazowe (TKI, tyrosine kinase inhibitors) działające przede wszystkim na receptor dla śródbłonkowo-naczyniowego czynnika wzrostu (VEGFR) stymulującego powstawanie nowych naczyń. Upośledzenie jego funkcji przez działanie leku hamuje proces tworzenia naczyń, a przez to wzrost zmian nowotworowych. Czasem, ale raczej rzadko, obserwuje się również regresje zmian chorobowych.

Jak wygląda dostępność leków antyangiogennych w pierwszej linii leczenia w programie lekowym?

Obecnie w ramach programu lekowego ?Leczenie raka nerki? dostępnych jest pięć leków z grupy TKI zarówno w pierwszej, jak i drugiej linii leczenia. W pierwszej linii są to pazopanib i sunitynib, leki o zbliżonym profilu klinicznym, przeznaczone dla chorych z grup o korzystnym i pośrednim rokowaniu w skali Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). W drugiej linii dostępne są aksytynib i kabozantynib, przewidziane do stosowania po wcześniejszym niepowodzeniu leczenia wstępnego. Ostatni lek, sorafenib, praktycznie już przestał być stosowany z powodu wycofania z produkcji interferonu 2 alfa, po którym można było go podać. Nowy lek: tiwozanib, który znajduje się w zaleceniach ESMO leczenia raka nerki w pierwszej linii, w przypadku chorych z grupy o dobrym rokowaniu, nie jest jeszcze w Polsce refundowany.

Czym tiwozanib różni się od TKI pierwszej generacji? Czy ma Pan Doktor własne doświadczenia z tiwozanibem?

Tiwozanib jest kolejnym inhibitorem kinaz tyrozynowych; wykazał on szczególną skuteczność w pierwszej linii u chorych z grupy o korzystnym rokowaniu w skali MSKCC. Lek był znany od wielu lat, ale dopiero teraz jest szerzej stosowany, szczególnie w Europie. W porównaniu z innymi TKI jest bardziej selektywny w działaniu, a przez to rzadziej występują działania uboczne. Chorzy w trakcie przyjmowania tiwozanibu zachowują dobrą jakość życia, która jest drugim, obok skuteczności, najważniejszym celem leczenia. Przed laty w klinice onkologii w Poznaniu prowadzone było badanie Tivo-1 oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tiwozanibu, w porównaniu z sorafenibem. Zarówno w ocenie lekarzy, jak pacjentów tiwozanib okazał się lekiem o lepszej skuteczności niż sorafenib, mierzonej medianą PFS (progression free survival). Był on też bardzo dobrze tolerowany i miał niewielkie nasilenie działań ubocznych. Chorzy docaniali dobre samopoczucie, jakie mieli podczas przyjmowania tiwozanibu, zwłaszcza gdy później musieli przyjmować również inne leki.

W pierwszej linii leczenia w programie lekowym dostępne są już dwa inhibitory kinaz tyrozynowych. Prezes Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji uznał za zasadne objęcie refundacją tiwozanibu w ramach programu lekowego ?Leczenie raka nerki?. Jakie korzyści może przynieść ewentualne dodanie do programu lekowego kolejnego inhibitora kinazy tyrozynowej?

Poszerzenie programu lekowego ?Leczenie raka nerki? o tiwozanib wydaje się bardzo korzystnym rozwiązaniem. Każdy nowy lek zwiększa możliwość wyboru, pozwala na optymalizację prowadzonej terapii. Wydaje się, że tiwozanib może być szczególnie korzystny w grupie chorych o dobrym rokowaniu, według skali MSKCC, którzy przywiązują dużą uwagę dla dobrej jakości życia w trakcie leczenia, a także dla pacjentów w starszym wieku.

Rozmawiała: Dorota Bardzińska

Artykuł Dr Piotr Tomczak: Nowości w leczeniu antyangiogennym rozsianego raka nerkowokomórkowego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.