Objawy PTSD są powiązane z wyższym poziomem insuliny we krwi – pokazało badanie Uniwersytetu Śląskiego. To zaś może być pierwszy krok do insulinooporności, a następnie cukrzycy. Wczesne wykrywanie i leczenie PTSD może być więc sposobem na uniknięcie innych poważnych problemów zdrowotnych w przyszłości

Zespół stresu pourazowego (PTSD), który może się rozwinąć po traumatycznym przeżyciu, wiąże się głównie z zaburzeniami funkcjonowania psychospołecznego, ale coraz więcej badań pokazuje, że wpływa też na zdrowie fizyczne. Osoby z PTSD są bardziej narażone na tzw. zespół metaboliczny, czyli rozwój czynników, które zwiększają prawdopodobieństwo chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy typu 2.

– Wiadomo, że w PTSD występuje rozregulowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, przygotowującej organizm do lepszego funkcjonowania w sytuacji stresu. Niewłaściwe działanie tego układu jest również powiązane z problemami metabolicznymi – powiedziała PAP prof. Monika Stojek, psycholożka z Uniwersytetu Śląskiego.

Wcześniejsze badania pokazywały, że osoby z PTSD mają tendencję do radzenia sobie ze swoimi objawami poprzez niekorzystne zachowania zdrowotne, łącznie z tymi związanymi z uzależnieniami. Na przykład uzależnienie od jedzenia występuje u nich częściej niż w populacji ogólnej. Osoby uzależnione od jedzenia mają często wyższy wskaźnik masy ciała (BMI), a niektóre badania sugerują, że uzależnienie to może wiązać się też z innymi problemami metabolicznymi, choć dane nie są tu jednoznaczne.

– Chcieliśmy sprawdzić, czy występowanie diagnozy PTSD, nasilenie objawów uzależnienia od jedzenia oraz ich wzajemne powiązania są związane ze stanem zapalnym w organizmie (CRP), poziomem insuliny oraz wybranymi elementami zespołu metabolicznego, takimi jak: poziom cukru, trójglicerydów i cholesterolu HDL oraz otyłością brzuszną. Braliśmy ją pod uwagę, bo jest bardziej powiązana z ryzykiem chorób serca i chorób metabolicznych niż po prostu wskaźnik BMI – wytłumaczyła badaczka Uniwersytetu Śląskiego.

Zbadano krew i oceniono poziom uzależnienia od jedzenia i objawów PTSD u 187 uczestników. Wyniki opublikowano w European Journal of Psychotraumatology.

– U naszych uczestników – osób dorosłych z województwa śląskiego – zauważyliśmy, że diagnoza PTSD jest związana z wyższym poziomem insuliny, ale nie cukru. To może wynikać z tego, że organizm +pompuje+ więcej insuliny, aby utrzymać cukier we krwi w normie. Problem w tym, że ciągle podwyższony poziom insuliny to pierwszy krok do insulinooporności, która z czasem może prowadzić do cukrzycy. Może to być więc wczesny sygnał, że w organizmie coś zaczyna się dziać, mimo że obecnie wyniki mieszczą się jeszcze w normie – wyjaśniła rozmówczyni PAP.

Dlatego, jak podkreślają autorzy publikacji, wczesne wykrywanie i leczenie PTSD może być również sposobem na uniknięcie problemów metabolicznych w przyszłości, zanim jeszcze pojawią się poważne objawy.

Choć badanie pokazało, że PTSD było związane z wyższym poziomem insuliny, to nie wiązało się z ogólnoustrojowym stanem zapalnym, otyłością brzuszną ani innymi składnikami zespołu metabolicznego.

– Nasi badani to grupa z ogólnej populacji, osoby, które nie szukały leczenia. Choć mieliśmy nadreprezentację osób z wyższym wynikiem w kwestionariuszu PTSD, średni poziom objawów w tej grupie był umiarkowany. Możliwe, że bardziej poważne zaburzenia metaboliczne pojawiają się dopiero u osób szukających pomocy i z silniejszym PTSD – zauważyła prof. Stojek.

Podkreśliła, że w kolejnych badaniach powinno się sprawdzić, czy wykrywanie i leczenie objawów PTSD może stanowić skuteczny sposób na zapobieganie zaburzeniom metabolicznym.

Ewelina Krajczyńska-Wujec (PAP)

ekr/ agt/ lm/

Artykuł Badanie: zespół stresu pourazowego związany z wyższym poziomem insuliny we krwi pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Leszkiem Czupryniakiem, kierownikiem Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Często mówi się o „podróży” pacjenta od nadwagi do cukrzycy. Gdzie, z punktu widzenia lekarza, jest moment, w którym można tę podróż zatrzymać?

Porównałbym tę drogę nawet nie do podróży, a do spadania w przepaść, gdzie na końcu jest śmierć – najczęściej z powodu zawału serca albo udaru mózgu. Dlatego w którym momencie byśmy tego pacjenta nie zatrzymali, to będzie dobrze. Jeśli zatrzymamy go na początku, będzie to o tyle prostsze, bo on się jeszcze „nie rozpędził” – czyli nie ma jeszcze zbyt dużej nadwagi i chorób współistniejących. Jednak im szybciej będzie spadał, tym zatrzymanie go przed upadkiem będzie trudniejsze, wymagające coraz większego wysiłku.

Nasuwa się oczywisty wniosek: nawet niewielka nadwaga jest niebezpieczna.

Oczywiście. Gdy człowiek ma nadwagę, to często tyje dalej w sposób dla niego niezauważalny. Nie rusza się, a ponieważ z pożywienia ma nadwyżkę energetyczną, nawet niewielką, np. 200 kcal (tyle mają dwa plastry sera żółtego albo jedno małe piwo), to tyje wtedy w tempie 1 kg w ciągu miesiąca, czyli po roku jest co najmniej o 10 kg cięższy. Po 10 latach, jeśli nic się nie zmieni, będzie to kilkadziesiąt kg. Dlatego zatrzymanie pacjenta na dowolnym etapie przed upadkiem w przepaść może uratować mu życie, choć pamiętajmy, że jeśli rozwinęła się już cukrzyca, to jej nie wyleczymy – możemy ją natomiast opanować. Bo nawet jeśli pacjent zredukuje masę ciała, wskutek czego będzie miał dobre cukry, to i tak musi kontrolować chorobę i prowadzić odpowiedni tryb życia.

Znamy już patogenezę otyłości?

W pewnym stopniu tak. W ostatnich latach zmienił się punkt widzenia na otyłość i na to, skąd się bierze. Mówienie – jak miało to miejsce jeszcze do niedawna – że pacjent tyje, bo ma słabą wolę, jest obraźliwe. W otyłości hormony jelitowe wysyłające do mózgu sygnał o sytości nie działają prawidłowo. Dopiero kiedy pacjenci otrzymają leki z grupy analogów GLP-1, stężenie tych hormonów podnosi się diametralnie, co w efekcie działa na ośrodek sytości i wyhamowuje apetyt. Pacjenci zaczynają jeść mniej. Przychodzą do nas i mówią: „Panie doktorze, po raz pierwszy w życiu czuję się najedzony/a”.

A skąd u tych pacjentów cukrzyca?

Cukrzyca typu 2 bierze się stąd, że na daną masę ciała organizm nie jest w stanie wyprodukować odpowiedniej ilości insuliny, gdyż im więcej w naszych komórkach tłuszczu, tym w większym stopniu rozwija się insulinooporność, bo komórki bronią się przed działaniem insuliny, nie chcą już wchłaniać więcej energii w postaci glukozy. Wówczas dochodzi do wzrostu stężenia glukozy we krwi; z czasem powstaje stan przedcukrzycowy, a następnie cukrzyca. Niestety duża ilość glukozy działa destrukcyjnie na naczynia krwionośne i na nerwy obwodowe. Jest więc oczywiste, że im wcześniej zatrzymamy narastanie nadwagi i otyłości, tym bardziej będziemy oddaleni od cukrzycy i jej powikłań.

Jak to zrobić?

Najefektywniejsze w redukcji masy ciała są obecnie wspomniane już analogi GLP-1, które działają tak skutecznie, że w niektórych przypadkach możliwe nawet staje się w cukrzycy typu 2 odstawienie insuliny. Potęga leczenia otyłości i cukrzycy jest w tej chwili ogromna. Jako lekarze jesteśmy tymi lekami zachwyceni, pacjenci także. Te leki w zakresie redukcji masy ciała są skuteczne u ok. 80 proc. pacjentów, ale nawet jeśli pacjent nie redukuje masy ciała, to nie tyje, co też uznajemy za sukces i w zasadzie zawsze obniża mu się glikemia

Czy możemy mówić, że nowoczesne terapie wyznaczają nowe standardy leczenia otyłości oraz cukrzycy?

To jest przełom. Nie tylko w diabetologii, ale ogólnie w medycynie. Otyłość jest obecnie głównym problemem zdrowotnym na świecie. Jest „matką” wielu chorób, według WHO powoduje ponad 200 powikłań, które skracają życie – żeby wymienić tylko chorobę niedokrwienną serca, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, choroby układu ruchu, depresję, nowotwory czy właśnie cukrzycę. Na szczęście efekt działania analogów GLP-1 u wielu pacjentów jest spektakularny. Badanie STEP wykazało, że semaglutyd w dawce 2,4 mg u 1 na 3 pacjentów umożliwia redukcję masy ciała o 20 proc. oraz klinicznie istotną średnią redukcję masy ciała na poziomie 17 proc. I, co bardzo istotne, jest to leczenie bezpieczne. Jedynym objawem niepożądanym są niewielkie nudności na początku kuracji. Pamiętajmy, że te leki są obecne na rynku od 2005 roku.

Gdy pacjent zaczyna redukować masę ciała, poprawia mu się glikemia i inne parametry, więcej się rusza. Po prostu zaczyna lepiej i zdrowiej żyć. Z kolei badanie SELECT dowiodło, że semaglutyd w dawce 2,4 mg o 20 proc. zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z nadwagą lub otyłością. Jak więc można pacjentom odmawiać tych leków?

Pacjenci obawiają się jednak, że będą musieli brać je do końca życia…

Większość na pewno tak, ale może nie wszyscy – wciąż pojawiają się nowe badania. A jeśli chodzi o tych, których to dotyczy: na wiele chorób leki trzeba brać do końca życia, a otyłość jest chorobą przewlekłą. Dlatego zawsze mówię pacjentom: „Spróbujmy. Proszę zastosować lek przez 2–3 miesiące i zobaczymy, jaki będzie efekt”. Najczęściej pacjenci wracają i mówią, że chcą leczyć się dalej. Zwłaszcza że pozytywnych skutków jest więcej. Mamy już doniesienia, że u osób stosujących semaglutyd tempo utraty pamięci we wczesnej demencji jest mniejsze. Mało tego. Wyniki ostatnich badań, a także obserwacje kliniczne dowodzą, że semaglutyd może być pomocny w ograniczeniu spożycia alkoholu. Leki te mają działanie przeciwzapalne, np. pacjenci z RZS przyjmujący semaglutyd z powodu cukrzycy mają mniej nasilone objawy ze strony stawów. Dlatego analogi GLP-1 to przełom w diabetologii, kardiologii, nefrologii itd.

Ciekawi mniej jeszcze, jak zmienił się profil pacjenta z nadwagą lub otyłością w ostatnich latach. Czy ci pacjenci są bardziej otwarci na leczenie, zwłaszcza nowoczesne? A może wręcz przeciwnie, lekceważą problem?

Są otwarci. Nie spotkałem otyłego pacjenta, który nie byłby świadomy, że jego (lub jej) otyłość to problem zdrowotny. Co najwyżej nie przyznaje się publicznie, jakim problemem jest dla niego otyłość. Coraz więcej pacjentów słyszy o nowoczesnych lekach na otyłość i cukrzycę; przychodzą do nas i sami sugerują, że chcieliby ich spróbować. Jeśli nie ma przeciwwskazań – próbujemy. Również przykład innych pacjentów, którzy schudli dzięki analogom GLP-1, działa motywująco. Nic dziwnego, że dziś każdy producent leków chce mieć swój analog GLP-1, konkurencja będzie bardzo szybko rosła, a skorzystają na tym przede wszystkim pacjenci i my wszyscy jako społeczeństwo – mniej osób otyłych to więcej osób zdrowych wśród nas.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Artykuł Od nadwagi do cukrzycy. Proste rozwiązanie złożonych problemów pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W środowisku naukowym istnieje konsensus, że insulinooporność jest skutkiem, a nie przyczyną otyłości i wynika z przeładowania energetycznego/kalorycznego. Nadmiar tkanki tłuszczowej wiąże się z indukowaniem insulinooporności początkowo lokalnej, centralnej, a następnie uogólnionej. Insulinooporność, jako przyczyna otyłości, to mit – mówi prof. dr hab. n. med. Beata Matyjaszek-Matuszek, kierownik Kliniki Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Metabolicznych UM w Lublinie.

Pani Profesor, jak otyłość wpływa na zaburzenia gospodarki hormonalnej?

Zaburzenia hormonalne występują u pacjentów chorujących na otyłość częściej niż w populacji ogólnej, ale wzajemne zależności pomiędzy otyłością a chorobami endokrynologicznymi stale się przenikają, co potwierdza koncepcję zarówno przyczyn, jak i konsekwencji hormonalnych w przypadku otyłości. Innymi słowy, otyłość wywołuje zmiany w układzie hormonalnym, jak również endokrynopatie powodują gromadzenie nadmiernej ilości tkanki tłuszczowej. Najczęstsze zaburzenia endokrynne występujące w przebiegu otyłości to choroby tarczycy, zwłaszcza niedoczynność tarczycy.

U osób chorujących na otyłość często obserwujemy nieprawidłowe wyniki badań hormonalnych: nieznacznie podwyższone stężenie TSH przy prawidłowej FT4 (wolna tyroksyna), bez podłoża autoimmunizacyjnego, co prawdopodobnie jest wynikiem procesu adaptacyjnego i nie stanowi wskazania do wprowadzenia leczenia. Natomiast rozpoznanie zwłaszcza jawnej czy subklinicznej niedoczynności tarczycy jest podstawą do rozpoczęcia leczenia, indywidualizując wskazania. Kolejną konsekwencją otyłości u mężczyzn jest hipogonadyzm, czyli zespół objawów klinicznych spowodowanych zmniejszonym wydzielaniem lub działaniem androgenów. Natomiast u kobiet chorujących na otyłość dominującym zaburzeniem czynności gonad jest hiperandrogenizm, zaburzenia miesiączkowania i problemy z płodnością. U osób bezobjawowych nie zaleca się rutynowej diagnostyki hormonalnej w kierunku hipogonadyzmu, chociaż zawsze należy poszukiwać klinicznych objawów zaburzeń czynności gonad. Znacznie rzadziej u pacjenta chorującego na otyłość obserwuje się hiperaktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej, bowiem podwyższone stężenie CRH (kortykoliberyna) w neuronach podwzgórza stymuluje komórki kortykotropowe przedniego płata przysadki do zwiększonego wydzielania ACTH (hormon adrenokortykotropowy).Z kolei ACTH, oddziałując na nadnercza, stymuluje wydzielanie kortyzolu i androgenów nadnerczowych, czego efektem są mniej lub bardziej wyrażone objawy zespołu Cushinga. Pozostałe endokrynne konsekwencje choroby otyłościowej, jak wtórna nadczynność przytarczyc czy niedoczynność przedniego czy tylnego płata przysadki, występują bardzo rzadko, wręcz incydentalnie. Dlatego też twierdzenie, że ?każda otyłość ma podłoże hormonalne? to nieprawda, a potwierdzeniem tego jest fakt, że redukcja masy ciała u osób otyłych przywraca równowagę hormonalną. Dlatego brak jest obecnie zaleceń dla rutynowej, pełnej oceny endokrynologicznej u każdego pacjenta z otyłością, z wyjątkiem tarczycy.

Insulinooporność to powikłanie otyłości i przyczyna cukrzycy typu 2: na czym polega insulinooporność i czy zawsze wynika z otyłości?

Tak, rzeczywiście obecnie w środowisku naukowym istnieje konsensus, że insulinooporność jest skutkiem, a nie przyczyną otyłości i wynika z przeładowania energetycznego/kalorycznego ustroju. To nadmiar tkanki tłuszczowej, zwłaszcza trzewnej, wiąże się z indukowaniem insulinooporności początkowo lokalnej, centralnej, a następnie uogólnionej. Naukowcy zajmujący się tą patologią wprost piszą, że insulinooporność jako przyczyna otyłości to mit. A insulinooporność, czyli inaczej oporność na insulinę, to zaburzenie wywołane zmniejszeniem wrażliwości tkanek, zwłaszcza wątroby, mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej, na działanie insuliny przy jej podwyższonym lub prawidłowym stężeniu w surowicy.

Jakie mechanizmy łączą nadmiar tkanki tłuszczowej trzewnej z powstawaniem insulinooporności?

Obejmuje to całą kaskadę zjawisk i procesów, połączonych ze sobą, od pojedynczej komórki tłuszczowej aż do uogólnionej, ogólnoustrojowej insulinooporności. Powiększające swoją objętość komórki tłuszczowe tkanki trzewnej (duże adipocyty) stają się celem dla limfocytów T cytotoksycznych, które z kolei aktywują makrofagi produkujące cytokiny prozapalne, takie jak IL-6, TNF?, wisfatyna tworząc środowisko przewlekłego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia i lokalną insulinooporność, początkowo ograniczoną tylko do tkanki tłuszczowej. Ta patologia jest dodatkowo potęgowana przez dysregulację wydzielania cytokin przez adipocyty w kierunku cytokin prozapalnych i nasilających insuliooporność, jak rezystyna, leptyna, RBP4 a zmniejszeniem insulino uwrażliwiającej adiponektyny. Dlatego jako mechanizm kompensacyjny, przełamujący insulinooporność tkanek, włącza się hiperinsulinemia, czyli zwiększona produkcja insuliny przez komórki beta wysp trzustkowych. Jednak insulinooporność adipocytów osłabia antylipolityczne działanie insuliny, co powoduje uwolnienie do krwiobiegu wolnych kwasów tłuszczowych (lipotoksyczność). Właśnie ten przewlekły stan zapalny o niskim stopniu nasilenia, dysfunkcja produkcji adipocytokin, obok zjawiska lipotoksyczności, są najlepiej udokumentowanymi składowymi insulinooporności. Proces ten rozprzestrzenia się w całym organizmie, a obejmuje zwłaszcza mięśnie szkieletowe i wątrobę, powodując ogólnoustrojową insulinooporność. Należy pamiętać, że tkanka tłuszczowa zgromadzona ektopowo w innych narządach, głównie wątrobie i mięśniach, nie jest magazynem energii, a aktywnym organem wydzielania wewnętrznego prowadzącym do insulinooporności.

Jak często występuje insulinooporność i kto znajduje się w grupie ryzyka?

Na świecie zaburzenie to dotyczy 25-50 proc. osób dorosłych w krajach rozwiniętych. W Polsce jedynie pośrednio można oszacować, że jako powikłanie choroby otyłościowej insulinooporność dotyczy ok. 25 proc. osób dorosłych, ale należy także dodać szereg różnych patologii, które indukują to zjawisko. Liczne endokrynopatie, przebiegające z nadmiarem hormonów o działaniu antagonistycznym do insuliny, jak kortyzol, aminy katecholowe, glukagon, hormon wzrostu, hormony tarczycy czy androgeny, mogą indukować insulinooporność przedreceptorową i jej powikłania. Z kolei ciąża jest stanem fizjologicznego wzrostu insulinooporności i kompensacyjnej hiperinsulinemii; jest to jednak procesem odwracalny po porodzie. Natomiast w grupie ryzyka jest każda osoba prowadząca siedzący tryb życia, nawet szczupła, także osoba nielecząca nadwagi, z dodatnim wywiadem cukrzycy typu 2 czy przyjmująca leki indukujące insulinooporność, jak np. glikokortykoidy.

Czy można się ustrzec insulinooporności ?

Tak, prowadząc zdrowy tryb życia oparty o właściwą kalorycznie, jakościowo i ilościowo dietę wraz z regularną aktywnością fizyczną, co zabezpieczy prawidłową masę ciała.

Jak rozpoznać insulinooporność?

W badaniu klinicznym podstawową cechą jest stwierdzenie otyłości brzusznej, kiedy obwód talii u mężczyzny jest większy lub równy 94 cm, a u kobiety większy lub równy 80 cm. To bezpośredni predyktor ryzyka metabolicznego, czyli pośredni wskaźnik tkanki tłuszczowej trzewnej, która nie jest jedynie rezerwuarem energii, lecz aktywnym metabolicznie i hormonalnie narządem wydzielania wewnętrznego, produkującym wiele adipocytokin. Obwód talii mierzy się w połowie odległości między dolnym brzegiem żeber, a górnym brzegiem grzebienia kości biodrowej. Patognomonicznym dla insulinoporności objawem jest acanthosisnigricans (rogowacenie ciemne), czyli symetryczne, ciemnobrązowe przebarwienie skóry, z towarzyszącym nadmiernym rogowaceniem (hiperkeratozą) i rozrostem brodawek, najczęściej obserwowane w okolicy karku, dołów pachowych czy pachwin. To hiperinsulinemia związana z insulinoopornością stymuluje receptory dla insulinoodobnego czynnika wzrostu ? IGF zlokalizowane na keratynocytach i fibroblastach, powodując proliferację tych komórek.

Natomiast w badaniach laboratoryjnych, głównie w celach naukowych, jako złoty standard używa się wysokospecjalistycznej metody euglikemicznej, hiperinsulinemicznej klamry metabolicznej. Dla celów praktycznych wyliczamy wskaźnik insulinooporności: HOMA IR= glukoza (mmol.l) na czczo x insulina na czczo (uIU/ml) / 22,5, który najlepiej koreluje z klamrą; patologiczny wynik>2,5. Rzadziej stosowanym parametrem jest wskaźnik FIRI: stosunek stężenia insuliny do glukozy na czczo, którego wartość> 0,3 wskazuje na insulinooporność. Można również oszacować wskaźnik TG/ HDL; z patologicznym wynikiem>2,5-3.

Rozmawiała: Anna Kopras-Fijołek

Artykuł Prof. dr hab. n. med. Beata Matyjaszek-Matuszek: Czynnik ryzyka – siedzący tryb życia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Osobom, które stygmatyzują ludzi chorych na otyłość powiedziałabym: albo ma się kulturę osobistą, albo nie. Zachęciłabym do edukacji i do zrozumienia, że otyłość to choroba. Dla tych, którzy chorują na otyłość, komentarze niech będą dodatkową motywacją. Niech utrą nosa tym, którzy są im nieprzychylni; niech pokażą, że potrafią wstać z kolan i iść dalej. Robią to tak naprawdę dla siebie ? mówi Agnieszka Liszkowska-Hała, ambasadorka kampanii ?Porozmawiajmy szczerze o otyłości?.

Otyłość powinna być tematem tabu?

Nie, dlatego biorę udział w tej kampanii. Należy problem nagłaśniać, bo otyłość jest chorobą, która powoduje poważne konsekwencje zdrowotne. Tymczasem wiele osób nie jest świadomych, że tak jest i że tę chorobę się leczy. 

Od kiedy pani zmaga się z otyłością?

Mam 41 lat. Do 23. roku życia nie miałam problemów z wagą. Byłam wysportowaną dziewczyną, czynnie uczestniczącą w szkolnych zawodach, uprawiającą sport. W wieku 24 lat zauważyłam pierwsze objawy tego, że coś dzieje się w organizmie. Od 2004 roku prawie do dziś to był dla mnie bardzo długi czas poszukiwania diagnozy. Widziałam obrzęki, które się pojawiały i mnie niepokoiły. Zmieniły mi się całkowicie rysy twarzy, miałam charakterystyczny, napuchnięty, ciastowaty brzuch. Zaczęłam się z tym źle czuć. Jednocześnie nie zauważałam, że popełniam błędy dietetyczne. Zaczęłam szukać diagnozy. Najprościej było myśleć, że być może coś dzieje się z tarczycą ? mój tato chorował na nadczynność tarczycy, ale miał też epizody z jej niedoczynnością. Od lekarza rodzinnego usłyszałam, że… mam się po prostu więcej ruszać. Byłam młodą osobą, świeżo po studiach, nie miałam świadomości, z jakim kalibrem przyjdzie mi się zmierzyć. Jedno mogę powiedzieć ? nie odpuszczałam, ale przez te wszystkie lata nie natrafiłam na równie upartego lekarza.

Jak udało się pani w końcu usłyszeć trafną diagnozę?

Staraliśmy się o dziecko ? okazało się to nie takie oczywiste. Zaczęły się spotkania z lekarzami, poszukiwania endokrynologa. Wszystkie badania były w normie, nikt nie kierował mnie dalej. Po wielu latach, w 2013 roku, udało mi się zajść w upragnioną, wyczekaną ciążę. Przez cały czas byłam nadal aktywna, chodziłam z kijkami, dbałam o to, co jadłam, nie leżałam na kanapie, a kilogramy bardzo szybko szły w górę. Wizualnie może nie sprawiałam wrażenia osoby z dużą ilością nadprogramowych kilogramów. Z 75 kg, z którymi startowałam na początku ciąży, ?zrobiło się? kilkanaście dodatkowych. Kolejne badania tarczycy nadal były w normie, ale każdego dnia miałam wrażenie, że puchnę. W ósmym miesiącu usłyszałam od pani ginekolog: ?Ale nie może się pani tak objadać!?. Powiedziałam, że nie objadam się, że cały czas spaceruję, że widocznie coś niedobrego dzieje się z moim organizmem. Dopiero wtedy ? to było kluczowe ? zostałam skierowana na badania przeciwciał: anty TPO i anty TG, w kierunku choroby Hashimoto. Potwierdziły się moje obawy, że z tarczycą nie jest dobrze. Byłam w ciąży, wiedziałam, że nie ma żartów. Jeśli tarczyca nie produkuje odpowiedniej ilości hormonów, może zostać uszkodzone dziecko. Mieliśmy dużo szczęścia, że wszystko dobrze się skończyło.

Kiedy w końcu została postawiona diagnoza, okazało się, że tarczyca jest już ?podziurkowana? jak firana. Podano mi hormon, urodziłam córkę, czas połogu i karmienia przeszłam bardzo dobrze, nie miałam też problemu z nadprogramowymi kilogramami. Szybciutko to wszystko ?zeszło?. Problem jednak wrócił: dwa, trzy lata po zakończeniu karmienia. Zauważyłam, że bardzo mocno puchnie mi brzuch, cała jestem opuchnięta. Dwóch endokrynologów stwierdziło, że oczywiście, tarczyca nie jest w dobrym stanie, ale powinna sobie dawać radę, natomiast jest jakiś problem metaboliczny.

Kto pani pomógł?

Trafiłam do prof. Pawła Bogdańskiego: ważyłam wtedy 90 kg, z nienaturalnymi popuchnięciami ? twarzy, szyi, brzucha, ramion, ud. Czułam się fatalnie. Wizualnie nie wyglądałam na osobę ze schorzeniami, które mam. Pewnie dlatego, że cały czas się ruszałam, dużo spacerowałam, wykonywałam też inne ćwiczenia, które ? jak się później okazało ? niekoniecznie były dla mnie wskazane. Profesor skierował mnie do szpitala. Okazało się, że mam insulinooporność, hiperinsulinemię i hipoglikemię reaktywną. Hashimoto często idzie w parze z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łysieniem plackowatym, insulinoopornością. U mnie jest to ostatnie. Nie jadłam za dużo, ale nie wiedząc, że choruję na coś takiego, jadłam niewłaściwie, np. na drugie śniadanie sięgałam po banana. Ma on co prawda tylko 100 kalorii, ale wysoki indeks glikemiczny. Poprzez insulinooporność moja trzustka wyrzucała insulinę w nieskończoność, organizm nie radził sobie z tym kolosalnym nadmiarem insuliny, która już nie była spożytkowana tak, jak powinna. Puchłam. Dochodziło do dokarmiania komórek tłuszczowych insuliną, mimo że dużo nie jadłam. Dodatkowo mam hiperinsulinemię: jeżeli trzustka wyrzuci duże ilości insuliny, to utrzymuje się ona o wiele dłużej i wydatek energetyczny jest tak duży dla organizmu, że następuje potem spadek cukru do wartości przetrwaniowych, czyli np. poniżej 50. Mamy reakcję organizmu w postaci hipoglikemii reaktywnej. Zapadałam prawie w śpiączkę. Profesor powiedział, że przyszedłby moment, że poszłabym spać i bym się nie obudziła, a rodzina nie wiedziałaby nawet, co się stało. Tu nie ma żartów, to jest gospodarka cukrowa.

Całe życie uprawiałam sport, jestem uparta, ale popełniłam też mnóstwo błędów.

Co ma dać kampania, której jest pani ambasadorką?

Pierwszy przekaz jest skierowany do potencjalnego pacjenta: żeby się zbadał, nie poddawał, walczył o siebie. Drugi przekaz do osoby dzisiaj zdrowej, by nie stygmatyzowała ludzi cierpiących na otyłość, którzy idą ulicą z tym sporym bagażem… To niekoniecznie są osoby, które śpią przy lodówce. Ja miałam sporo kilogramów na plusie, a przecież się nie objadałam. Stąd moje zaangażowanie, wręcz krzyk rozpaczy, żeby ktoś się w porę obudził, zauważył, że to nie jest tylko defekt kosmetyczny.

Wciąż duża część społeczeństwa uważa, że dobra dieta czy suplementy wspomagające redukcję masy ciała pomogą uporać się z nadmierną masą ciała.

Jestem trenerem personalnym i instruktorem sportów siłowych, powiem więc tak: jeżeli wszystko działa prawidłowo, gospodarka hormonalna jest poprawna, to żeby schudnąć, należy wprowadzić wysiłek fizyczny. Żeby modelować sylwetkę, należy wprowadzić ćwiczenia siłowe. Doprowadzić do deficytu kalorycznego, a więc spalić nadwyżkę poprzez np. spacery. Jeżeli jednak organizm choruje, nie będzie to takie proste. Dlatego tak istotna jest diagnoza, żeby wiedzieć, czy jest się zdrowym, czy nie. Czy hormony działają, czy nie.

Co zmieniło się w Pani życiu po rozpoczęciu leczenia farmakologicznego?

Przede wszystkim to, że znam przeciwnika. Wiem, że wszystko pójdzie wolniej. Ale idzie: to najważniejsze. Gdybym nie była zdiagnozowana, bez farmakoterapii, byłoby mi 40 milionów razy trudniej. Potrafiłam zrobić mega trudny turbo trening z Chodakowską, iść wieczorem na zumbę, a waga stała… Ratowało mnie to, że lubię się ruszać, ale nie czarujmy się ? większość ludzi tak nie ma.

Od diagnozy zmieniło się też to, że zawsze muszę patrzeć na to, co jest na talerzu, czy mogę to zjeść lub z czymś połączyć. Nie mogę np. usiąść i beztrosko sobie zjeść jabłko. Gdybym nie wiedziała, co mi jest, miałabym dziś jeszcze więcej kilogramów, pewnie depresję, niechęć do wszystkiego. Jeżeli nie podejmiemy leczenia, otyłość sama nie przejdzie, będzie się rozwijała, doprowadzając do powikłań. Im wcześniej zdiagnozujemy otyłość, tym więcej mamy możliwości leczenia. Najważniejsze to działać i być pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu otyłości. Dziś mam 41 lat, dopiero od dwóch lat wiem, że problem jest tak poważny. Dopiero od dwóch lat mam pełną diagnozę.

Jak mogłaby Pani zachęcić innych chorych do rozpoczęcia leczenia otyłości?

Każdy patrzy na siebie codziennie w lustrze. Nikt nie zauważy szybciej zmian w naszym organizmie niż my sami. Możemy dość długo ukrywać te pierwsze dodatkowe kilogramy. Powinniśmy zacząć od tego, żeby być w kontakcie ze sobą, ze swoim ciałem. To naprawdę widać, że coś się z organizmem dzieje. Pierwsza wizytówka tego, że coś się dzieje, jest związana z brzuchem. Jest widoczny, wysunięty, obrzęknięty. Wstajesz rano: popatrz na siebie z uwagą! Walka z otyłością to nie jest prosta droga, ale lepiej wiedzieć, co się dzieje, by w porę pomóc. Otyłość daje ok. 200 różnych powikłań.

Nikt mi też nie powie, że mając sporo na plusie, czujemy się dobrze. Ja w to nie uwierzę. W momencie, kiedy czujemy się lżej, jemy odpowiednio lżej, mamy inne chęci do życia, inne siły witalne. Wszystko zaczyna się w naszej głowie. Tego nikt za nas nie zrobi. Nie możemy odpuścić, nie możemy zrezygnować z walki o samych siebie.

Doświadczyła Pani nieprzychylnych komentarzy z powodu swojej wagi? Wie Pani, co czuje się w takiej sytuacji…

Co do tych, którzy stygmatyzują ludzi chorych na otyłość ? to albo ma się kulturę osobistą, albo nie. Zachęciłabym do edukacji i do zrozumienia, że otyłość to choroba. W dużej mierze stygmatyzacja wynika z niewiedzy. Dla tych, którzy chorują na otyłość, takie komentarze niech będą dodatkową motywacją. Niech utrą nosa tym, którzy są im nieprzychylni, niech pokażą, że potrafią wstać z kolan i iść dalej. Robią to tak naprawdę dla siebie. Nie dla tych, co komentują.

Będąc niedawno nad morzem, patrzyłam na ludzi na plaży. Nie pamiętam takiej plagi otyłości, jaka jest teraz.

Rozmawiała: Anna Kopras-Fijołek

Fot. Agnieszka Liszkowska-Hała

Artykuł Agnieszka Liszkowska-Hała: Zawalczmy o siebie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Przyczyną insulinooporności jest przede wszystkim zła dieta i niska aktywność fizyczna, a więc czynniki prowadzące do nadwagi i otyłości. Insulinooporność może prowadzić do schorzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawałów, udarów mózgu, uszkodzenia nerek, narządu wzroku, stopy cukrzycowej. Od pewnego czasu podkreśla się jej rolę w rozwoju niealkoholowego stłuszczenia wątroby, zespołu policystycznych jajników, a także obturacyjnego bezdechu sennego ? mówi prof. dr n. med. Edward Franek, kierownik Kliniki Chorób wewnętrznych, Diabetologii i Endokrynologii CSK MSWiA w Warszawie.

Coraz lepiej leczymy cukrzycę, także jej powikłania, coraz więcej o niej wiemy. Lepiej też rozpoznajemy stany przedcukrzycowe. Tymczasem insulinooporność wydaje się jakby na marginesie, a przecież ona jak najbardziej jest związana z cukrzycą. Można więc odnieść wrażenie, że wciąż stanowi wyzwanie dla lekarzy. Z czego to wynika?

Insulinooporność definiujemy jako stan upośledzonej odpowiedzi tkanek organizmu, zwłaszcza wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej, na działanie insuliny. O insulinooporności mówimy więc wówczas, gdy spada wrażliwość komórek na działanie insuliny. Jeśli chodzi o związek cukrzycy z insulinoopornością, to jest ona pierwszym, najwcześniejszym etapem rozwoju cukrzycy typu 2 i najsilniejszym czynnikiem jej rozwoju. Obniżenie wrażliwości na insulinę pojawia się nawet wiele lat przed wystąpieniem cukrzycy typu 2, choć często na tym etapie nie jest ona w ogóle zauważana, a tym bardziej leczona.

Istotnie jest to problem, co wynika głównie z faktu, że profilaktyka cukrzycy powinna się zaczynać na jak najwcześniejszym etapie, bardzo wczesnych zaburzeń gospodarki węglowodanowej, u osób wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy, nawet gdy jeszcze nie mają stanu przedcukrzycowego.

Co to jest stan przedcukrzycowy?

Nieprawidłowa glikemia na czczo i upośledzona tolerancja glukozy (glikemia w drugiej godzinie testu obciążenia 75 g glukozy wynosząca 140/200 mg/dl) to stany prowadzące do rozwoju cukrzycy. Stan przedcukrzycowy oznacza występowanie jednego z nich albo obu razem. U ponad 11 proc. osób, u których został stwierdzony stan przedcukrzycowy, do tej pory nie leczony, w ciągu roku rozwija się cukrzyca, ale też rośnie ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia.

Czy insulinooporność jest stanem jednorodnym?

Nie. Wyróżnia się dwa rodzaje insulinooporności: wątrobową oraz obwodową, która dotyczy mięśni i tkanki tłuszczowej. Typ wątrobowy jest związany raczej z nieprawidłową glikemią na czczo, typ obwodowy z upośledzoną tolerancją glukozy.

Mówi się też o insulinooporności receptorowej.

To prawda, oraz o insulinooporności przedreceptorowej i postreceptorowej. To podział ze względu na patomechanizm insulinooporności. Przedreceptorowa to taka, w której występuje nieprawidłowa budowa cząsteczki insuliny. Insulinooporność receptorowa to taki jej rodzaj, który jest skutkiem mutacji genu odpowiedzialnego za budowę receptora dla insuliny, co prowadzi do zaburzeń jego czynności. Z kolei do insulinooporności postreceptorowej dochodzi wówczas, gdy mają miejsce zaburzenia przekazywania w głąb komórki sygnałów indukowanych związaniem insuliny z receptorem.

Jakie mogą być przyczyny insulinooporności?

To przede wszystkim zła dieta, bogata w produkty wysokotłuszczowe, wysokocukrowe i wysokoprzetworzone i niska aktywność fizyczna, a więc czynniki prowadzące do nadwagi i otyłości. Tkanka tłuszczowa przyczynia się szczególnie do powstawania insulinooporności. Jest tak dlatego, że z niej wydzielane są wolne kwasy tłuszczowe i wiele innych związków, np. adypsyna lub rezystyna, które zmniejszają wrażliwość na insulinę. Ponadto tkanka tłuszczowa przyczynia się do powstawania przewlekłego stanu zapalnego, co prowadzi do zaburzeń przekazywania sygnałów z receptora insulinowego. Insulinooporność może ponadto pojawić się w różnych chorobach, np. nadczynności tarczycy, pierwotnej nadczynności przytarczyc, chorobie Cushinga, hiperprolaktynemii.

Skoro insulinooporność jest najwcześniejszym czynnikiem prowadzącym do cukrzycy typu 2, to znaczy że prowadzi do tych samych powikłań, które pojawiają się w wyniku cukrzycy?

Tak jest. Uważa się, że może ona prowadzić do schorzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawałów, udarów mózgu, uszkodzenia nerek, narządu wzroku, stopy cukrzycowej. Od pewnego czasu podkreśla się jej rolę w rozwoju niealkoholowego stłuszczenia wątroby, zespołu policystycznych jajników, a także obturacyjnego bezdechu sennego.

Czy powikłania cukrzycy mogą występować niezależnie od czynników wywołujących insulinooporność?

Tak, niezależnie od tego, co spowodowało insulinooporność, zawsze będzie ona najwcześniejszym, subklinicznym etapem cukrzycy typu 2, a w związku z tym będzie prowadziła do tych samych powikłań, do których prowadzi cukrzyca typu 2.

Jak diagnozuje się insulinooporność? Czy jej rozpoznanie jest trudne?

Jest wiele metod diagnostycznych, jedne są bardziej, inne mniej skomplikowane, z uwagi na procedurę. Najczęściej stosuje się tzw. wskaźnik HOMA, określający iloraz stężeń glukozy i insuliny. Aby jednak pomiar był jak najdokładniejszy, zwykle wykonuje się go 3-4 razy i wyciąga z tych pomiarów wartość średnią. Jest to wskazane ze względu na pulsacyjne wydzielanie insuliny i dość duże wahania jej stężeń.

Czy insulinooporność w ogóle wymaga leczenia? To, że należy wkraczać z leczeniem, gdy pojawia się stan przedcukrzycowy, jest zrozumiałe. Ale rozpoczynać terapię, gdy jeszcze tego stanu nie ma, gdy dopiero pojawił się etap subkliniczny?

Ależ ten etap już wymaga interwencji! Właśnie dlatego, żeby nie doszło do kolejnych, wymagających wdrożenia bardziej specjalistycznych terapii. Bo na tym etapie możemy zacząć od zmiany stylu życia, zmniejszenia masy ciała, od zmiany nawyków żywieniowych, większej aktywności fizycznej. To najskuteczniejsze metody. Ale niestety, co pokazuje praktyka lekarska, bardzo trudne do zaakceptowania przez pacjentów. Dlatego w wielu przypadkach można sięgnąć po środki farmakologiczne, a tu najlepiej sprawdza się metformina, która obniża insulinooporność. Ale, podkreślam, na tak wczesnych etapach najważniejsza jest zmiana trybu życia.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Edward Franek: Insulinooporność ? wyzwanie dla lekarzy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Januszem Gumprechtem z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu
Medycznego.

Od stycznia 2020 roku analogi GLP-1 znajdują się już na liście leków refundowanych, co jest ogromną zmianą w możliwościach leczenia cukrzycy w Polsce. Czym te leki się charakteryzują?

Analogi GLP-1 oraz flozyny, czyli inhibitory SGLT-2, są dwiema klasami leków, które budzą największe nadzieje diabetologów w kontekście poszukiwań optymalnej terapii cukrzycy typu 2. Po raz pierwszy bowiem mamy możliwość stosowania leków, które wpływają istotnie korzystnie na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowo-nerkowego. W praktyce wymienione dwie klasy leków spowodowały wręcz zmianę w podejściu do leczenia. Do niedawna byliśmy skupieni wyłącznie na celu glikemicznym; obecnie wiemy, że co prawda jest on w dalszym ciągu bardzo ważny, jednak równie ważne są korzyści i postępowanie protekcyjne w zakresie układu sercowo-naczyniowego oraz czynności nerek. Musimy pamiętać, że nadrzędnym celem leczenia cukrzycy jest wydłużenie życia i poprawa jego jakości, czyli przede wszystkim zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Cieszymy się, że możemy stosować te klasy leków w szerszym, mam nadzieję, niż dotychczas zakresie. Dzięki temu można oczekiwać istotnych korzyści w zmniejszeniu ryzyka powikłań naczyniowych z jednoczesnym istotnym zmniejszeniem ryzyka hipoglikemii i korzystnym wpływem na masę ciała. Dlatego tak ważne jest doświadczenie, które nabywamy z każdym kolejnym dniem w zakresie stosowania flozyn i analogów receptora GLP-1. Celowo mówię ?analogów?, ponieważ o ile w przypadku flozyn możemy mówić o efekcie klasy, o tyle w przypadku agonistów receptora GLP-1 to właśnie analogi receptora GLP-1 zdecydowanie wyróżniają się w stosunku do pochodnych exendyny w zakresie korzyści sercowo-naczyniowych, które tej wartości dodanej, w dotychczasowych badaniach CVOT, nie prezentują.

Czy analogi GLP-1, podobnie jak flozyny, chronią przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi?

Zdecydowanie tak. Analogi GLP-1 różnią się od flozyn w zakresie dominującego mechanizmu działania, ale ? podobnie jak w przypadku flozyn ? mamy wartość dodaną, jeśli chodzi o zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Jedyna różnica, wynikająca właśnie ze wspomnianego metaboliczno-receptorowego mechanizmu działania, polega na tym, że w przypadku współwystępowania objawów przewlekłej niewydolności serca, preferowaną klasą są flozyny. Jeżeli natomiast mówimy o ryzyku sercowo-naczyniowym, zwłaszcza na podłożu miażdżycowym, wówczas wybór klasy leków ? flozyny czy analogi GLP-1 ? powinien być podyktowany preferencjami pacjenta. Warto podkreślić, że w Charakterystyce Produktu Leczniczego liraglutydu jest taka sama informacja jak w przypadku empagliflozyny: lek wydłużający życie w tej grupie pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową.

Informacje o wydłużaniu życia rzadko pojawiają się w Charakterystyce Produktu Leczniczego?

W przypadku leku o działaniu hipoglikemizującym jest to wręcz sytuacja bez precedensu. Liraglutyd i empagliflozyna to pierwsze dwie cząsteczki, które zawierają taką informację.

Większość osób z cukrzycą typu 2 ma nadwagę, a często wręcz otyłość. Czy w ich przypadku ważne jest stosowanie leku przeciwcukrzycowego, który jednocześnie redukuje masę ciała? W jaki sposób analogi GLP-1 wpływają na redukcję masy ciała?

Dane z licznych badań klinicznych jednoznacznie potwierdzają, że agoniści receptora GLP-1 oferują, podobnie jak flozyny, unikatowe korzyści dla chorych na cukrzycę. Wpływają one na homeostazę glukozy poprzez kilka niezależnych mechanizmów obejmujących trzustkę, wątrobę, żołądek, tkanki obwodowe i OUN. Fizjologiczne działanie GLP-1, poza nasileniem glukozo-zależnej stymulacji wydzielania endogennej insuliny oraz zwiększonej ekspresji genu insuliny, polega także na hamowaniu wydzielania glukagonu, hamowaniu opróżniania żołądkowego, zmniejszeniu apetytu w połączeniu ze zmniejszeniem podaży kalorycznej i obniżeniem masy ciała oraz na poprawie insulinowrażliwości obwodowej. GLP-1 nasila ponadto klirens metaboliczny glukozy, ale jest to, jak się wydaje, efekt pośredni, wynikający z wpływu na insulinemię oraz wydzielanie glukagonu.

Porównując agonistów receptora GLP-1 z klasą SGLT-2, należy wskazać, że te pierwsze w większym stopniu obniżają wartość hemoglobiny HbA1c. A w zakresie wpływu na masę ciała warto pamiętać, że liraglutyd ? w większej dawce niż stosujemy w cukrzycy ? jest oficjalnie zarejestrowanym lekiem w leczeniu otyłości.

Korzystny wpływ na masę ciała jest bardzo istotny, ponieważ ponad 60 proc. chorych na cukrzycę typu 2 prezentuje co najmniej nadwagę. Powoduje to również insulinooporność, a w konsekwencji także wysokie ryzyko zmian miażdżycowych. Tworzy to pewną strukturę zamkniętego koła, która przekłada się na skrócenie życia tej szczególnej populacji chorych. Jeśli jesteśmy w stanie zmniejszyć u pacjentów nadwagę i otyłość, to poprzez poprawę insulinowrażliwości korzystnie oddziałujemy również
na szereg innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. To bardzo ważne, ponieważ celem leczenia nie jest tylko obniżanie glikemii, ale wielokierunkowe leczenie cukrzycy typu 2, w tym także współistniejących zaburzeń lipidowych oraz podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego.

Artykuł Leczą cukrzycę i chronią przed powikłaniami pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Globalna zachorowalność na cukrzycę gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich czterech dekad, a w 2015 r. była ona piętnastą najważniejszą przyczyną utraconych lat życia.

Na świecie choruje na nią około 415 mln osób, a w Polsce 3 057 000. Cukrzyca jest schorzeniem powodującym istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia chorych. W pracy przedstawiono nowe informacje na temat patogenezy i leczenia chorych na cukrzycę typu 1 oraz cukrzycę typu 2.

Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych[1].

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku. Jest poważnym zagrożeniem dla zdrowia. Globalna zachorowalność na nią gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich czterech dekad, a w 2015 roku była piętnastą najważniejszą przyczyną utraconych lat życia. Pomimo starań czynionych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO)[4], aby zatrzymać wzrost częstości występowania cukrzycy, prognozy nie są optymistyczne. Ostatnie szacunkowe dane sugerują, że na całym świecie liczba osób z cukrzycą w wieku od 20 do 79 lat zwiększy się z 415 milionów w 2015 roku (1 na 11 osób dorosłych) do 642 milionów w 2040 roku (1 na 10 osób dorosłych). Potrzebne są zachęty i planowanie reakcji na rosnące obciążenie tą chorobą. Około 85-90 proc. tych chorych to pacjenci cierpiący na cukrzycę typu 2. Nieprawidłowa glikemia na czczo lub nieprawidłowa tolerancja glukozy występuje u 280 milionów osób. Przewiduje się również, że w 2030 roku te dwa stany metaboliczne, które istotnie zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy, będą występowały u 398 milionów osób[2].

W Polsce na cukrzycę choruje obecnie 3 057 000 osób. Szacuje się, iż w 2030 roku liczba ta wzrośnie do 3 410 000 Polaków. Nieprawidłową glikemię na czczo (hiperglikemię poranną) lub nieprawidłową tolerancję glukozy notuje się obecnie aż u 5 220 000 mieszkańców Polski[2].

Cukrzyca jest schorzeniem powodującym istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia chorych[3]. Nie dziwi zatem fakt, iż obecnie, na niespotykaną dotychczas skalę, prowadzone są badania nad jej etiopatogenezą oraz poszukujące nowych możliwości niesienia pomocy chorym. Zapobieganie powikłaniom polega na wczesnym wykrywaniu choroby oraz jej intensywnym leczeniu. Wyrównanie hiperglikemii porannej ciągle stanowi wyzwanie.

Koszty leczenia

Koszty cukrzycy obejmują zarówno koszty bezpośrednie z opieki medycznej, jak również pośrednie, poniesione w wyniku utraty produktywności lub zarobków. Oba te czynniki są bardzo ważne. Bommer C. i wsp.[5] opracowali model obliczania kosztów leczenia cukrzycy na świecie. Autorzy obliczyli bezpośrednie i pośrednie obciążenie gospodarcze leczenia cukrzycy u osób w wieku 20-79 lat na podstawie danych epidemiologicznych i demograficznych oraz ostatnich prognoz PKB dla 180 krajów. Autorzy przyjęli trzy możliwe scenariusze rozpowszechnienia i śmiertelności:

1) wzrosty kosztów związane tylko z urbanizacją i starzeniem się społeczeństwa (scenariusz podstawowy),
2) koszty zwiększone zgodnie z wcześniejszymi tendencjami (scenariusz z przeszłych tendencji) oraz
3) koszty w celu osiągnięcia sukcesu globalnego (scenariusz docelowy).

W podsumowaniu autorzy sugerują, że globalne koszty cukrzycy i jej powikłań są duże i przyczynią się do zmniejszenia rozwoju gospodarczego do 2030 roku. Nawet jeśli kraje osiągną cele międzynarodowe, globalna gospodarka nie jest w stanie wytrzymać obciążenia. Decydenci muszą podjąć pilne działania w systemie ochrony zdrowia i zabezpieczenia społecznego w celu złagodzenia skutków cukrzycy.

Patogeneza

Cukrzycowa choroba nerek często toczy się wraz z rozwijającymi się powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Choroba ta jest markerem uszkodzenia naczyń krwionośnych w przebiegu cukrzycy. Cukrzycowa choroba nerek powoduje wzrost ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, a jej przyczyną są: zaburzona regulacja ciśnienia tętniczego, kumulacja toksyn mocznicowych, niedokrwistość oraz zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano wzrost ryzyka rozwoju powikłań sercowo–naczyniowych tylko u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 z cukrzycową chorobą nerek[4]. Ponadto Groop i wsp.[6] dowiedli u chorych z cukrzycą typu 1 bez cukrzycowej choroby nerek wzrost ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami bez cukrzycy.

Z kolei Barr i wsp.[7] przebadali 10 737 dzieci z cukrzycą typu 1 trwającą krócej niż 10 lat. Standaryzowany współczynnik śmiertelności wyniósł 2,6 i był istotnie wyższy niż u osób bez cukrzycy.

W innym badaniu, Thorna i wsp.,[8] zbadano 2544 chorych z cukrzycą typu 1 z grupy Finnish Diabetes Nephropathy (FinnDiane). Badaniem objęto chorych bez wzmożonego wydalania albumin z moczem w średnim wieku 36 lat, u których średni czas trwania cukrzycy wynosił 16 lat. Śmiertelność w grupie chorych z cukrzycą typu 1 była porównywalna z populacją ogólną (SMR = 1,02, 95% CI 0,84-1,22), jednakże była znamiennie wyższa u chorych z cukrzycową chorobą nerek (SMR = 1,33, 95% CI 1,06-1,66). Główną przyczyną zgonów w tej populacji była choroba niedokrwienna serca.

Autorzy powyższych dwóch prac[6,8], porównując grupę chorych na cukrzycę typu 1 z osobami zdrowymi w podobnym wieku i płci wykazali, że ryzyko zgonu jest istotnie wyższe u chorych na cukrzycę aniżeli u osób bez cukrzycy, nawet jeżeli u badanych nie stwierdzano cukrzycowej choroby nerek. Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że u chorych na cukrzycę typu 1 ryzyko zgonu w pierwszych 10 latach trwania choroby jest zależne od rozwoju jej ostrych powikłań, zaś powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę typu 1 trwającą dłużej niż 10 lat niezależnie od powikłań sercowo-naczyniowych.

Chciałbym w tym miejscu przytoczyć jeszcze jedno badanie Pittsburg Epidemiology of Diabetes Comlications Study[9], w którym wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 1 bez obecności mikroalbuminurii współczynnik ten wynosił 3-/10 000 osobolat. Współczynnik ten u chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią wynosił 160/10 000 osobolat, zaś u chorych z makroalbuminurią 300/10 000 osobolat. U chorych z krańcową niewydolnością nerek natomiast 860/100 000 osobolat.

Cytowani powyżej Barr i wsp.[7] zbadali zależność pomiędzy stężeniem rozpuszczalnego receptora dla czynnika martwicy nowotworów 1 (sTNFR1) a ryzykiem progresji niewydolności nerek u chorych z dużym ryzykiem choroby nerek. Do badania włączono osoby w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą i bez cukrzycy. Autorzy określili u nich sTNFR1, HbA1c, eGFR, stosunek albumina/kreatynina oraz ciśnienie tętnicze. Obserwacja trwała 3 lata i objęła 194 chorych z cukrzycą oraz 259 bez cukrzycy. Autorzy wykazali, że u chorych w górnym kwartylu stężenia sTNFR1 spadek eGFR był istotnie wyższy niż u chorych w dolnym kwartylu stężenia sTNFR1 (-4,22/ml/min/1,73 m2, 95% CI -7,06 do -1,38, p = 0,004).

Autorzy[7] wnioskują na tej podstawie, że wzrostowi stężenia sTNFR1 towarzyszy wzrost ryzyka progresji niewydolności nerek, niezależnie od obecności albuminurii i eGFR wyjściowego. To bardzo istotna i cenna uwaga wymagająca dalszych badań.

Z kolei Reis i wsp.[10] za cel postawili sobie ocenę wpływu długości trwania stanu przedcukrzycowego (prediabetes) i cukrzycy na ryzyko rozwoju blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych oraz na zaburzenia struktury i czynności lewej komory serca. Autorzy do badania włączyli 3628 chorych w wieku 18-30 lat bez cukrzycy lub z prediabetes objętych badaniem CARDIA. Badani byli po 7, 10, 15, 20 i 25 latach trwania cukrzycy. Zmiany w naczyniach wieńcowych określano czynnością lewej komory po 25 latach przy użyciu ultrasonografii. Spośród badanych 12,7 proc. rozwinęło cukrzycę, zaś 53,8 proc. prediabetes. Autorzy dowiedli, że ryzyko rozwoju zmian w naczyniach wieńcowych wynosiło 1,15 (95% CI 1,06-1,25) u chorych na cukrzycę i 1,07 (95% CI 1,01-1,13) u chorych ze stanem przedcukrzycowym w ciągu każdych 5 lat trwania choroby. Cukrzycy i stanowi przedcukrzycowemu towarzyszył wzrost ryzyka pogorszenia się czynności skurczowej (p < 0,001) i rozkurczowej lewej komory (p = 0,004). Autorzy wyciągnęli wniosek, że zarówno cukrzyca, jak i stan przedcukrzycowy u dorosłych prowadzą do przyśpieszenia progresji miażdżycy oraz do zaburzeń czynności skurczowej i rozkurczowej lewej komory.

Czynnik wzrostowy tkanki łącznej (CTGF) jest czynnikiem neurotoksycznym pobudzającym syntezę białek do przestrzeni pozakomórkowej. Z tego powodu uważany jest za czynnik, który bierze udział w progresji procesów zapalnych i włóknistorozrostowych. CTGF ponadto jako czynnik premiażdżycowy bierze udział w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Hunt K. i wsp.[11] za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jakie jest znaczenie CTGF jako predyktora powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Badanie kohortowe chorych dotyczyło uczestników badania VADT. Autorzy określili poziom CTGF u 952 chorych na cukrzycę typu 2 po 1,9 roku trwania badania. Następnie chorzy obserwowani byli przez średnio kolejne 5,3 roku. W trakcie badania 4,8 proc. badanych przeszło zawał serca, 6,9 proc. dotknął zawał serca i z tego powodu zmarli, zaś kolejne 6,9 proc. zmarło z innych przyczyn. Autorzy wykazali, że wyższemu poziomowi CTGF towarzyszy istotnie większe ryzyko zawału serca (HR = 2,43, 95% CI 1,15-5,14), zawału serca zakończonego zgonem (HR = 2,71, 95% CI 1,44-5,08), jak również zgonu z innych powodów (HR = 2,70, 95% CI 1,43-5,08) w stosunku do osób z niskim poziomem CTGF. Autorzy sugerują zatem, że wysoki poziom CTGF jest czynnikiem predykcyjnym zawału serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą typu 2.
W niewydolności oddechowej ogromne znaczenie ma możliwość uzyskania jak największego zużycia tlenu. Wykazano, że szczyt konsumpcji tlenu u osób zdrowych jest około 20 proc. wyższy niż u osób chorych na cukrzycę. Mechanizm tych różnic nie został dotychczas do końca poznany.

Roberts T. i wsp.[12] postawili sobie za cel określenie, czy zmiany o charakterze mikroangiopatii w naczyniach płucnych u chorych na cukrzycę zmniejszają szanse na możliwość pokonania dużego wysiłku. Autorzy w tym celu poddali badaniu 40 osób z cukrzycą i 20 osób bez cukrzycy, u których określili wielkość maksymalnego zużycia tlenu oraz przeprowadzili test wysiłkowy z użyciem echokardiografii. Zmiany o charakterze mikroangiopatii w naczyniach płucnych określono, stosując nowy echokardiograficzny marker określający ilość pęcherzyków powietrza przemieszczających się z krążenia płucnego do lewej komory (PTAC). Chorzy obu badanych grup byli w podobnym wieku i podobnej płci. Wykazano, że u 41 proc. chorych na cukrzycę występuje obniżone maksymalne zużycie tlenu. W grupie kontrolnej takich osób było tylko 12 proc. (p = 0,041). Znacznie częściej chorzy na cukrzycę mieli zaburzenia w mikrokrążeniu w porównaniu z osobami bez cukrzycy (odpowiednio 55 proc. vs 13 proc., p = 0,02). Autorzy wnioskują, że wartość PTAC jest istotnie obniżona u chorych na cukrzycę, szczególnie w przypadku chorych ze zmianami mikronaczyniowymi, co sugeruje, iż wartość PTAC może być wskaźnikiem zmian mikronaczyniowych w płucach, co może istotnie wpływać na czynność układu sercowo–naczyniowego.

Wśród mniej znanych czynników wywołujących cukrzycę typu 2 wymienia się podwyższone stężenie kwasu moczowego. Metabolizm kwasu moczowego jest ściśle powiązany z metabolizmem glukozy i fruktozy oraz z obecnością otyłości. Jednak nie wszystkie przeprowadzone dotychczas badania potwierdziły ten fakt. W części z nich wykazano bowiem wręcz odwrotne wyniki. Wyniki badań genetycznych także nie potwierdzają związku pomiędzy poziomem kwasu moczowego a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Wysunięto również sugestię, iż oksydaza ksantynowa może brać udział w patogenezie cukrzycy typu 2. Jest to enzym, który katalizuje oksydację hipoksantyny do ksantyny, a następnie do kwasu moczowego. Ponadto generuje powstawanie utleniaczy, które mogą mieć znaczenie w rozwoju cukrzycy typu 2.

Li X. i wsp.[13] badali, czy aktywność oksydazy ksantynowej odgrywa znaczną rolę w rozwoju cukrzycy typu 2. W tym celu do badania w roku 2008 włączyli 4412 osób niecierpiących na cukrzycę w wieku 30-65 lat. Badani byli obserwowani średnio 4,7 lat. Podczas tej obserwacji cukrzycę de novo rozwinęło 249 kobiet i 360 mężczyzn. Aktywność oksydazy ksantynowej była dodatnio skorelowana ze stężeniem kwasu moczowego (p < 0,001), jednak tylko w przypadku cukrzycy typu 2. U osób z podwyższoną aktywnością oksydazy ksantynowej (kobiet i mężczyzn) ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 wynosiło w dolnym kwartylu odpowiednio 1,67 (95% CI 1,00-2,79) i 1,01 (95% CI 0,68-1,52), w środkowym odpowiednio 1,86 (95% CI 1,11-3,13) i 1,41 (95% CI 0,98-2,03), zaś w górnym kwartylu 2,36 (95% CI 1,43-3,90) i 1,90 (95% CI 1,30-2,78). Autorzy sugerują, że podwyższona aktywność oksydazy ksantynowej, a nie stężenie kwasu moczowego, wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Należy jednak przeprowadzić dalsze badania, które to potwierdzą.

Powikłania

Ramer i wsp.[14] z kolei postanowili zbadać, jaka jest śmiertelność u chorych na cukrzycę z obniżoną filtracją kłębuszkową przy braku obecności znamiennej albuminurii. W tym celu przeanalizowali dane z badania NHANES 1988-2006. Cukrzyca rozpoznawana była na podstawie glikemii na czczo ? 126 mg/dl, HbA1c > 6,5% oraz u osób leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.
Autorzy wykazali, że w latach 1988-2006 u dorosłych z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 oraz u osób z albuminurią < 30 mg/g wzrost kreatyniny wynosił z 6,6% w latach 1988-1994 do 10,1% w populacji chorych na cukrzycę w latach 2007-2010.

Autorzy wykazali także, że ryzyko zgonu chorych na cukrzycę z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 i albuminurią < 30 mg/g kreatyniny wzrosło z 35/1000 osobolat (95%CI 22,55) w latach 1988-1994 do 51/1000 osobolat (95% CI 33-83) w latach 2003-2006. Autorzy wnioskują zatem, że wzrasta ilość chorych z eGFR <60 ml/min/1,73m2 i albuminurią < 30 mg/g kreatyniny, u których niestety istnieje zwiększone ryzyko zgonu.

Terapia

Dennis J.M. i wsp.[15] badali, czy występuje jakakolwiek zależność pomiędzy insulinoopornością i wydzielaniem insuliny a spadkiem glikemii po zastosowaniu blokerów DPP-4. Autorzy objęli badaniem 254 chorych na cukrzycę typu 2 nieleczonych insuliną, którzy rozpoczęli przyjmowanie blokerów DPP-4.

Autorzy wykazali, że u osób z obecnymi markerami insulinooporności (wyższy poziom na czczo peptydu (p = 0,01), HOMA2 insulinooporności (p = 0,01) oraz poziom triglicerydów (p < 0,01)) po zastosowaniu blokera DPP-4 doszło do mniejszej redukcji poziomu HbA1c. Rozpoczynając leczenie blokerami DPP-4 u chorych z cukrzycą typu 2, należy to wziąć pod uwagę i rozważyć rozpoczęcie terapii od leczenia zmniejszającego insulinooporność, a dopiero w dalszej kolejności zastosować blokery DPP-4.

Inny autorzy, Leonadr C.E. i wsp.,[4] dokonali analizy, by stwierdzić, czy istnieje związek między leczeniem pochodnymi sulfonylomocznika a ryzykiem nagłego zatrzymania krążenia i wystąpienia komorowych arytmii. Chcąc uzyskać odpowiedź na tak postawione pytanie, autorzy zbadali kohortę 519 272 osób leczonych pochodnymi sulfonylomocznika (glibenklamid, glimepiryd, glipizyd) (60,3 proc. stanowiły kobiety). Analizując 176 889 osobolat zażywania pochodnych sulfonylomocznika, autorzy stwierdzili 632 incydenty nagłego zatrzymania krążenia lub komorowych zaburzeń rytmu. Wykazali także, że aż 50,5 proc. z tych przypadków zakończyło się zgonem. Autorzy dowiedli ponadto, że ryzyko wystąpienia takiego incydentu wynosiło 3,6/1000 osobolat. Porównując to ryzyko pomiędzy osobami leczonymi różnymi pochodnymi sulfonylomocznika stwierdzili, że po zastosowaniu glipizydu 1,0, zaś dla glibenklamidu 0,82 (95 proc. CI 0,69-0,98), a dla glimepirydu 1,10 (95 proc. CI 0,89-1,36).

Autorzy wnioskują, że po zastosowaniu glibenklamidu ryzyko wystąpienia nagłego zatrzymania krążenia bądź niebezpiecznej dla życia komorowej arytmii jest niższe niż po zastosowaniu glipizydu. Sugerują zatem, że glibenklamid może redukować ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego. Ciekawe wydaje się ustalenie, w jak równy sposób pochodne sulfonylomocznika wpływają na inne punkty końcowe: sercowo-naczyniowe, mózgowe, czy też śmiertelność ogólną bądź wystąpienie hipoglikemii.

Niedawno przeprowadzone badania wykazały, że cukrzyca jest odpowiedzialna za największe osobiste obciążenie finansowe na wydatki medyczne niż jakikolwiek inny stan chorobowy. W badaniu z 2017 roku szacuje się, że prawie jedną piątą zgonów wśród otyłych dorosłych można przypisać cukrzycy. Rosnąca tendencja do występowania otyłości gigantycznie zwiększa ryzyko tej choroby. Związek między otyłością a cukrzycą został ustalony przez liczne obserwacje. Stokes A. i wsp[16] za cel postawili sobie zrozumienie, w jaki sposób zmiany masy ciała wpływają na ryzyko rozwoju cukrzycy. Autorzy korzystali z danych z National Health oraz badania NHANES. Przebadali związek pomiędzy zgłaszanymi przez mężczyzn zmianami masy ciała w zależności od wagi w wieku niemowlęcym i od momentu wystąpienia incydentu cukrzycowego. Badani zostali podzieleni na cztery grupy zmian wagi: tych, którzy pozostali cały czas nieotyli, obniżyli masę ciała z otyłego do nieotyłego, podwyższyli masę ciała z nieotyłego do otyłego oraz na tych, którzy cały czas byli otyli. Co wykazano? Ci, którzy byli otyli i stracili na wadze, wykazywali znacznie mniejsze ryzyko rozwoju cukrzycy (HR 0,33; 95% CI 0,14-0,76) w porównaniu z grupą o otyłości stabilnej. Małe ryzyko mieli ci, którzy cały czas byli nieotyli (HR 0,22; 95% CI 0,18-0,28). Ryzyko rosło u tych, którzy przeszli z grupy nieotyłych do otyłych (HR 0,70; 95% CI 0,57-0,87). Autorzy doszli do wniosku, że nawet będąc otyłym, można wiele zrobić, redukując masę ciała, aby uchronić się przed cukrzycą.

Piśmiennictwo:

1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2018, Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Diabetologia Kliniczna, 2018, 7, (supl A), A1-A84.
2. IDF Atlas. 2011-12-06.
3. Gale E.A.: Is there really an epidemic of type 2 diabetes, Lancet 2003, 362: 503-504.
4. Leonadr C.E., Brensinger C.M., Aquilante C.L. i wsp.: Comparative safety of sulfonylureas and the risk of sudden cardiac arrest and ventricular arrhythmia, Diabetes Care, 2018, 41, 713-722.
5. Bommer Ch., Sagalova V., Heese,ann E. i wsp.: Global economic burden of diabetes in adults: projections from 2015 to 2030, Diabetes Care, 2018, 41, 963-970.
6. Groop P.H., Thomans M., Feodoroff M. i wsp.: Excess mortality in patients with type 1 diabetes without albuminuria ? separating the contribution of early and late risks, Diabetes Care, 2018, 41, 748-754.
7. Barr E.L.M., Barzi F., Hughes I.T. i wsp.: High baseline levels of tumor necrosis factor receptor 1 are associated with progression of kidney disease in indigenous Australians with diabetes: The eGFR follow-up study, Diabetes Care, 2018, 41, 739-747.
8. Thorn L.M., Forsblom C., Fagerudd J. i wsp.: FinnDiane Study Group: Metabolic syndrome in type 1 diabetes: association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study), Diabetes Care 2005;28:2019-2024.
9. de Boer I.H., Bakris G.L.: Diabetic Kidney Disease: a determinant of cardiovascular risk in type 1 diabetes, Diabetes Care, 2018, 41, 662-663.
10. Reis J.P., Allen N.B., Bancks M.P. i wsp.: Duration of diabetes and prediabetes during adulthood and subclinical atheroclerosis and cardiac dysfunction in middle age: The CARDIA Study, Diabetes Care, 2018, 41, 731-738.
11. Hunt K.J., Jaffa M.A., Garrett S.M. i wsp.: Plasma connective tissue growth factor (CTGF/CCN@) levels predict myocardial infraction in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) Cohort, Diabetes Care, 2019, 41, 840-846.
12. Roberts T.J., Burns A.T., Maclsaac R.J. i wsp.: Diagnosis and significance of pulmonary microbascular disease in diabetes, Diabetes Care, 2018, 41, 854-861.
13. Li X., Meng X., Gao X. i wsp.: Elevated serum xanthine oxidase activity is associated with the development of type 2 diabetes: A prospective cohort study, Diabetes Care, 2018, 41, 884-890.
14. Ramer H., Boucher R.E., Leehey D.: Increasing mortality in adults with diabetes and low estimated glomerular filtration rate in the absence of albuminuria, Diabetes Care, 2018, 41, 775-781.
15. Dennis J.M., Shields M., Hill A.V. i wsp.: Precision medicine in type 2 diabetes: clinical markers of insulin resistance are associated with altered short ? and long ? term glycemic response to DPP-4 inhibiot therapy, Diabetes Care, 2018, 41, 705-712.
16. Stokes A., Collins J.M., Grant B.F. i wsp.: Obesity progression between young adulthood and midlife and incident diabetes: a retrospective cohort study of U.S. adults, Diabetes Care, 2018, 41, 1025-1031.

Artykuł Nowe informacje na temat patogenezy i leczenia chorych na cukrzycę typu 1 oraz cukrzycę typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr hab. med. Moniką Karczewską-Kupczewską z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Chorób Metabolicznych UM w Białymstoku.

Co to jest insulinooporność i do czego może prowadzić?

Insulinooporność to zmniejszona odpowiedź biologiczna na insulinę w zakresie metabolizmu węglowodanów, lipidów oraz innych działań tego hormonu. Najczęściej ten stan łączy się z otyłością i stanowi główny czynnik w patogenezie cukrzycy typu 2. Zwiększa także ryzyko zaburzeń lipidowych, nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca, niektórych nowotworów, zespołu policystycznych jajników, a także chorób neurodegeneracyjnych.

Które tkanki są wrażliwe na działanie insuliny?

Najważniejsze tkanki wrażliwe na działanie insuliny to tkanka tłuszczowa, mięśnie szkieletowe, wątroba, a także śródbłonek naczyniowy. Badania ostatnich lat wskazują, że insulina wpływa na ośrodkowy układ nerwowy. Chociaż, jak wiadomo, wychwyt glukozy przez OUN jest niezależny od insuliny.

Insulinooporność zwiększa się pod wpływem otyłości. Jakie są tego mechanizmy?

W otyłości dochodzi do większego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Prowadzi to do ektopowej akumulacji lipidów, m.in. w wątrobie i mięśniach szkieletowych. Nadmierne gromadzenie się lipidów w tych tkankach wpływa na osłabienie szlaku sygnałowego insuliny, co skutkuje insulinoopornością.

Ponadto, w otyłości dochodzi do infiltracji tkanki tłuszczowej przez makrofagi o fenotypie prozapalnym oraz zwiększonego wydzielania cytokin prozapalnych przez tkankę tłuszczową. Obserwuje się również aktywację szlaków prozapalnych w tkance tłuszczowej. Skutkiem tych procesów jest utrzymywanie się w organizmie przewlekłej reakcji zapalnej o małym nasileniu. Cytokiny prozapalne mają działanie hamujące sygnalizację insuliny i indukują insulinooporność.

Czy przyczyną insulinooporności może być zaburzona adipogeneza?

Adipogeneza jest to proces tworzenia nowych adipocytów. Obecnie wiadomo, że proces ten zachodzi przez całe życie. Zaburzona adipogeneza powoduje zwiększone gromadzenie się lipidów w już istniejących adipocytach, co prowadzi do nadmiernego powiększenia ich rozmiarów (hipertrofii). Hipertroficzne adipocyty stają się mniej wrażliwe na działanie insuliny i uwalniają większe ilości wolnych kwasów tłuszczowych. Skutkuje to ektopowym gromadzeniem lipidów m.in. w wątrobie i mięśniach szkieletowych, co sprzyja nasileniu insulinooporności. Większy rozmiar adipocytów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2.

Na majowym Zjeździe PTD w Katowicach powiedziała Pani, że insulina wpływa na OUN ? co to oznacza?

Jak wspomniałam, wychwyt glukozy przez OUN jest niezależny od insuliny. Wiadomo jednak, że insulina, poprzez działanie ośrodkowe, reguluje apetyt, równowagę energetyczną organizmu i metabolizm tkanek obwodowych. Insulina wpływa również na funkcje poznawcze, w tym procesy uczenia się i pamięci. Działanie to zachodzi poprzez modulowanie cyklu komórkowego, aktywności elektrycznej neuronów oraz produkcji neurotransmiterów, a także poprzez regulację plastyczności synaptycznej i metabolizmu mózgowia. Podawanie insuliny donosowo poprawia funkcje poznawcze u ludzi.

Wraz z zespołem badawczym Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku prowadziła Pani badania nad wpływem insuliny na OUN, jakie są ich wyniki?

W badaniach wykorzystujących protonową spektroskopię rezonansu magnetycznego wykazaliśmy, że insulina zmienia zawartość neurometabolitów w tkankach mózgowia (w płacie czołowym i skroniowym) u osób z wysoką wrażliwością na insulinę, natomiast tego działania nie obserwowaliśmy u osób z niską wrażliwością na insulinę.

Stwierdziliśmy ponadto, że zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi (co jest istotnym czynnikiem indukującym insulinooporność) zmienia zawartość neurometabolitów w tkankach mózgowia w sposób przeciwstawny do insuliny. Co ciekawe, podobne zmiany stwierdzono u osób z chorobą Alzheimera.

W innym badaniu zaobserwowaliśmy, że zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych obniża stężenie neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) we krwi. Wykazaliśmy także, że w stanie hiperinsulinemii dochodzi do wzrostu stężenia w osoczu peptydów amyloidu ?, które odgrywają istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera.

Insulinooporność może odgrywać istotną rolę w patogenezie schorzeń neurodegeneracyjnych. Jakich i w jaki sposób?

Coraz więcej danych wskazuje, że insulinooporność może odgrywać istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera i choroby Parkinsona. U ponad 80 proc. osób z chorobą Alzheimera stwierdza się cukrzycę typu 2 lub nieprawidłową tolerancję glukozy. Choroba Alzheimera określana jest jako cukrzyca typu 3. W badaniach post mortem wykazano upośledzoną sygnalizację insuliny w mózgach osób z chorobą Alzheimera.

Pewne wytłumaczenie wpływu insulinooporności na zwiększone ryzyko chorób neurodegeneracyjnych mogą stanowić wyniki naszych badań, które omówiłam wcześniej, o wpływie insuliny na neurometabolity w OUN i braku tego wpływu u osób z niską wrażliwością na insulinę. Wskazują one, że insulinooporność może prowadzić do zaburzeń metabolizmu mózgowia i rozwoju chorób neurodegeneracyjnych.

Jak już powiedziałam, istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera odgrywają peptydy amyloidu ?. Są one metabolizowane przez ten sam enzym, co insulina ? enzym degradujący insulinę (IDE). W stanie insulinooporności dochodzi do kompensacyjnej hiperinsulinemii, co może prowadzić do zmniejszenia degradacji peptydów amyloidu ? i zwiększenia ilości złogów amyloidu ? w OUN.

Jakie korzyści dla osób z chorobą Alzheimera mogą przynieść Państwa badania?

Obecnie nie ma skutecznych metod leczenia choroby Alzheimera. Prowadzone przez nas badania dotyczą związku zaburzonej sygnalizacji insuliny z rozwojem chorób neurodegeneracyjnych. Ponadto, jednym z naszych kierunków badawczych jest poszukiwanie nowych mechanizmów i terapii poprawiających insulinowrażliwość. Z uwagi na to, że patogeneza choroby Alzheimera łączy się z insulinoopornością, nasze badania mogą przyczynić się do opracowania nowych strategii zapobiegania i chorobie Alzheimera i innym chorobom degeneracyjnym oraz leczenia ich w przyszłości.

Czy jest szansa na nowe metody poprawy insulinowrażliwości?

Dobrą metodą poprawy wrażliwości na insulinę jest zdrowe odżywianie oraz regularna aktywność fizyczna. Natomiast w zdecydowanej większości przypadków nie udaje się ich wdrożyć w codziennym życiu. Do leków poprawiających wrażliwość na insulinę zaliczamy m.in. metforminę oraz tiazolidynediony. Jak wspomniałam, pracujemy nad znalezieniem miejsc działania dla nowych grup leków, mogących mieć znaczenie w leczeniu chorób związanych z insulinoopornością. Badania takie prowadzimy w oparciu o analizę ekspresji genów w tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych.

Dotychczasowy impact factor Pani prac wynosi 170, a indeks Hirscha ? 12. Pani prace były cytowane około 600 razy. Ostatnio otrzymała Pani prestiżową nagrodę im. Wierzuchowskiego. Jakie czynniki miały wpływ na te osiągnięcia?

Zawsze cechowały mnie niezależność, ciekawość i dociekliwość, zadawałam pytania: dlaczego. Stawiałam sobie ambitne cele i dążyłam do ich realizacji. Te cechy pomogły mi w pracy klinicznej i naukowej. W praktyce lekarskiej często leczyłam pacjentów z chorobami związanymi z insulinoopornością. Doprowadziło mnie to do zadawania kolejnych pytań o patogenezę tego zjawiska, a także jego związku z rozwojem różnych chorób. Trafiłam do dobrego zespołu, zajmującego się właśnie insulinooornością, co umożliwiło mi poznanie zaawansowanych technik badawczych i realizację moich pomysłów naukowych. W zdobywaniu wiedzy pomogło mi również czytanie publikacji na temat insulinooporności, opublikowanych w renomowanych czasopismach międzynarodowych.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Insulinooporność a ośrodkowy układ nerwowy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Od kilkudziesięciu lat panuje powszechne przekonanie, że u podłoża rozwoju cukrzycy typu 2 (T2DM) leży dysfunkcja komórki beta trzustki i insulinooporność (IR).

Sądzono natomiast, że za zaburzenie metabolizmu glukozy w T1DM jest odpowiedzialny jedynie bezwzględny niedobór insuliny, spowodowany nieodwracalną destrukcją komórek beta trzustki w przebiegu procesu autoimmunologicznego. Znaczenie IR w rozwoju tej postaci cukrzycy oraz jej powikłań mikro- i makronaczyniowych było długo niedoceniane, a nawet negowane. Obecnie występowanie zmniejszonej wrażliwości tkanek i narządów na insulinę zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u osób dorosłych chorych na T1DM nie budzi już żadnych wątpliwości[1-4].Pierwszych dowodów na występowanie tego zjawiska dostarczyły niewielkie badania kliniczne przeprowadzone w połowie lat 80. XX wieku[4-6]. Mimo że obserwacje te zostały wielokrotnie potwierdzone, patomechanizmy odpowiedzialne za występowanie IR w T1DM nie zostały jednak w pełni wyjaśnione[4,7,8]. Wskazuje się na kilka silniej lub słabiej udokumentowanych przyczyn tego zjawiska[4,9,10]. Zebrano je na rycinie (ryc. 1)

Przyczyny insulinooporności

Kluczową rolę w indukowaniu IR u chorych na T1DM przypisuje się złożonym interakcjom zachodzącym pomiędzy predyspozycją genetyczną a stylem życia. Wskazuje się także na zmiany epigenetyczne wywołane działaniem licznych czynników środowiskowych i endogennych, w tym między innymi stresu oksydacyjnego związanego z hiperglikemią[4,11]. Szczególnie ważne znaczenie w patogenezie IR w T1DM przypisuje się coraz częstszemu występowaniu otyłości, w tym także u dzieci i młodzieży. Za to powszechne, wysoce niepokojące zjawisko odpowiada współczesny styl życia skutkujący magazynowaniem nadmiaru spożytych kalorii w postaci lipidów w różnych tkankach i narządach. Ten rodzaj IR u chorych na T1DM jest, w przeciwieństwie do IR wrodzonej (genetycznie uwarunkowanej), określany mianem nabytej[12-14].

Szacuje się, że koegzystencja otyłości, IR i przewlekłej hiperglikemii występuje u ok. 50-60 proc. chorych na T1DM[4,15]. Niektórzy badacze uważają wręcz, że otyłość i wtórna IR są elementami spustowymi cyklu zdarzeń prowadzących zarówno do rozwoju T2DM, jak i T1DM[16,17]. Dlatego też metodom niefarmakologicznym, które mogą zahamować rozwój otyłości, przypisuje się priorytetowe znaczenie nie tylko w zapobieganiu T2DM, ale w pewnym stopniu także i T1DM.

Wiadomo, że stopień nasilenia IR jest zmienny i zależy od wpływu wielu różnorodnych czynników. Zmniejszoną reakcję na insulinę stwierdza się np. w okresie dojrzewania i zachodzących wówczas zmian hormonalnych, głównie w zakresie hormonu wzrostu oraz hormonów płciowych[14,15,18,19,21]. IR jest także tym większa, im gorsza jest kontrola metaboliczna cukrzycy. Toksyczne działanie hiperglikemii i niektórych frakcji lipidowych zwiększa bowiem opór tkanek insulinozależnych na działanie insuliny, nasilając stopień IR i jej metabolicznych i sercowo-naczyniowych konsekwencji[22]. Wśród czynników sprzyjających rozwojowi IR u chorych na T1DM wymienia się także wiek, płeć i czas trwania cukrzycy[23].

Osłabienie działania insuliny może być, co prawda rzadko, wynikiem obecności autoprzeciwciał przeciw insulinie endogennej oraz przeciwciał skierowanych przeciwko receptorowi insuliny[24]. Organizm niektórych chorych poddanych insulinoterapii może także wytwarzać przeciwciała przeciwko insulinie egzogennej. Sytuacja ta zwiększa ryzyko reakcji alergicznych, dużych wahań glikemii oraz, w niektórych przypadkach, zwiększa zapotrzebowanie chorego na insulinę.

IR odgrywa ważną rolę w rozwoju dyslipidemii, stresu oksydacyjnego, przewlekłego procesu zapalnego, nadciśnienia oraz dysfunkcji procesów krzepnięcia krwi i fibrynolizy. Zaburzenia te zwiększają istotnie ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego w późniejszych okresach życia chorych na T1DM[22,25]. Destrukcyjny wpływ IR na liczne procesy fizjologiczne zachodzące w organizmie chorego predysponujące do wystąpienia przewlekłych powikłań cukrzycy, stwarza pilną potrzebę wprowadzenia skutecznych metod terapeutycznych zapobiegających rozwojowi i postępowi tej patologii. Duże nadzieje wiąże się z możliwością wykorzystania w tym celu leków hipoglikemizujących, które na drodze bezpośredniej lub pośredniej poprawiają odpowiedź na insulinę.

Metformina w cukrzycy typu 1

Metformina zajmuje od wielu lat pozycję leku pierwszego wyboru w krajowych i międzynarodowych zaleceniach dotyczących monoterapii T2DM. Znaczenie IR w patogenezie tej choroby jest niepodważalne. Stosowanie metforminy, której głównym skutkiem działania jest poprawa wrażliwości na insulinę, jest zatem w pełni uzasadnione. Dowodzą tego wyniki licznych badań, w tym kluczowego dla współczesnej diabetologii badania UKPDS. Wskazują one nie tylko na korzystny wpływ tego leku na kontrolę glikemii, ale także na inne, modyfikowalne czynniki ryzyka rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy. Efektem plejotropowego działania metforminy jest istotna redukcja częstości występowania przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy T2DM[26,27].
W leczeniu T1DM jedyną metodą umożliwiającą przeżycie jest stosowanie preparatów insuliny egzogennej. Odpowiednio dobrana dawka dobowa tego hormonu oraz właściwe jej rozłożenie mogą pozwolić na uzyskanie i utrzymanie kontroli glikemii na odpowiednim poziomie. Niestety, u znacznego odsetka chorych nie udaje się zrealizować założonego celu terapeutycznego, pomimo przestrzegania farmakologicznych i niefarmakologicznych zaleceń lekarskich[28,29]. W takich przypadkach obniżenie stężenia glukozy we krwi wymaga stosowania większych dawek egzogennej insuliny ludzkiej lub jej analogów. Zwiększa to jednak ryzyko niedocukrzeń oraz znacznego przyrostu masy ciała, zwłaszcza tłuszczowej. Doświadczenie kliniczne wskazuje ponadto, że stosowanie dużych dawek insuliny w celu przełamania insulinooporności może skutkować nie tylko epizodami ciężkich hipoglikemii. Mogą one, podobnie jak hiperglikemia, zwiększać ryzyko wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych. W dążeniu do zmniejszenia tych zagrożeń podejmowane są próby kliniczne z udziałem chorych na T1DM, analizujące następstwa łącznego stosowania insuliny z niektórymi lekami hipoglikemizującymi, zwłaszcza o sugerowanym działaniu kardioprotekcyjnym. Najczęściej oceniano skutki interakcji insuliny z metforminą. Prowadzone są także próby kliniczne określające następstwa łącznego stosowania insuliny z pioglitazonem, lekami z grupy agonistów receptora GLP-1, inhibitorów kotransportera glukozowo-sodowego 2 oraz inhibitora glukozowo-sodowego 1 i 2[30-32].

Idealny lek hipoglikemizujący, który mógłby być wykorzystany jako wzmocnienie insulinoterapii, powinien spełniać szereg warunków, zilustrowanych na rycinie 2.

Obserwacje kliniczne uzyskane w zakresie farmakoterapii T2DM wskazują, że większość z tych warunków spełnia, w mniejszym lub większym stopniu, metformina. Niestety, dotychczasowe wyniki badań dotyczące roli tego leku w poprawie kontroli glikemii i redukcji zagrożenia incydentami sercowo-naczyniowymi u chorych na T1DM nie są tak spójne. Interesujący jest jednak fakt, że lekarze pomimo braku silnych dowodów medycznych przepisują metforminę chorym na T1DM. Potwierdzają to między innymi wyniki badania przeprowadzonego w Szkocji, które wykazało, że krótkotrwałą próbę leczenia insuliną plus metforminą podjęto u 15 proc. dorosłych chorych na T1DM, natomiast u 8 proc. chorych tę metodę farmakoterapii kontynuowano w dłuższym czasie[33]. Należy nadmienić, że stosowanie metforminy w terapii dwulekowej z insuliną w T1DM jest dozwolone we Francji od ponad 20 lat[34]. Obecnie także niektóre towarzystwa diabetologiczne dopuszczają rozważenie dodania metforminy do insuliny u osób dorosłych chorych na T1DM, ale pod warunkiem spełnienia jasno sformułowanych wskazań. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne wspomina w zaleceniach z roku 2018 dotyczących terapii T1DM o korzyściach, które mogą wyniknąć z dołączenia metforminy do insulinoterapii. Podkreśla jednak, że Food and

Drug Administration nie zarejestrowała tego wskazania.

W niektórych niewielkich, krótkoterminowych badaniach z metforminą u chorych na T1DM, przeprowadzonych w pierwszej dekadzie XXI wieku w Szwecji, Danii, UK, Kanadzie i USA, stwierdzono zwiększenie insulinowrażliwości oraz redukcję HbA1c. W innych zaś zmian tych nie zaobserwowano. Najdłuższe i największe badanie następstw stosowania metforminy u chorych ze źle kontrolowaną T1DM (n = 100, średnia HbA1c -9,48 proc.) przeprowadzili autorzy duńscy. Uzyskane wyniki potwierdzają zaobserwowane w niektórych wcześniejszych badaniach zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę. Wskazują ponadto na redukcję stężenia LDL-cholesterolu oraz masy ciała. Nie potwierdziły natomiast wpływu metforminy na odsetek HbA1c[35,36].

Pang i Narendran dokonali przeglądu dostępnych publikacji opisujących wyniki prób klinicznych oceniających skutki dołączenia metforminy do insulinoterapii chorych na T1DM z potwierdzoną opornością na insulinę. Uzyskane wyniki wskazują na niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie odsetka HbA1c, umiarkowane zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję stężenia cholesterolu całkowitego[37]. Kolejny przegląd systematyczny badań nad skutkami działania metforminy przeprowadzili Vella i wsp. Tylko 9 ze 197 przeprowadzonych prób klinicznych miało charakter badań randomizowanych z grupą kontrolną. Obejmowały one niewielką liczbę chorych, a okres obserwacji następstw leczenia insuliną plus metforminą był z reguły krótki. Tylko w pojedynczych badaniach zanotowano zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję: HbA1c, masy ciała i stężenia cholesterolu całkowitego. Autorom tego opracowania nie udało się określić, czy zmiany te utrzymały się w okresie dłuższym niż rok leczenia metforminą. Zwrócono uwagę, że żadne z badań nie oceniało wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe[38].

Zasadność przepisywania metforminy chorym na T1DM została podważona przez Libmana i wsp. ? autorów wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania klinicznego, oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u 140 otyłych dzieci i młodzieży chorych na T1DM. Średni czas trwania choroby wynosił 7 lat, średni odsetek HbA1c 8,8 proc., a średnia dawka insuliny 1,1 jednostki/kg/dz. Uzyskane dane nie potwierdziły poprawy kontroli glikemii. Zanotowano jedynie niewielkie zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę i redukcję tłuszczowej masy ciała[39].

Podobne stanowisko zajmują Staels i wsp., którzy dokonali retrospektywnej oceny skutków 10-letniej terapii T1DM połączeniem metforminy z intensywną terapią insuliną na HbA1c, BMI i dobową dawką hormonu. W początkowych latach stosowania terapii skojarzonej odnotowano jedynie niewielkie, statystycznie nieistotne zmniejszenie BMI oraz zapotrzebowania na insulinę. W momencie zakończenia obserwacji wartości wszystkich trzech analizowanych parametrów w grupie leczonej insuliną i metforminą oraz w grupie pozostającej na monterapii insuliną nie różniły się. Uzyskane dane sugerują zatem, że metformina może mieć jedynie krótkotrwały, umiarkowanie korzystny wpływ na kontrolę glikemii, masę ciała oraz dobową dawkę insuliny[40].

Bardziej optymistycznego spojrzenia na perspektywy wykorzystania metforminy w terapii T1DM dostarczyły wyniki zakończonego niedawno badania REMOVAL[41,42]. Celem tej ważnej próby klinicznej była odpowiedź na pytanie, czy u osób dorosłych chorych na T1DM od co najmniej 5 lat, z co najmniej trzema, spośród 10 dobrze zdefiniowanych, czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, dołączenie metforminy w dawce 1000 mg/dz. lub placebo do dotychczasowej monoterapii insuliną, zahamuje progresję zmian miażdżycowych. Za wyznacznik dynamiki rozwoju arteriosklerozy przyjęto ocenę zmiany średniej grubości warstwy środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej wspólnej (cIMT, intima-media thickening of the common carotid artery). Porównano ponadto wpływ metforminy i placebo na niektóre parametry biochemiczne i funkcję nerek. Wyniki badania wskazują, że stosowanie metforminy przez trzy lata zahamowało proces pogrubienia cIMT. Efekt ten nie zależał od wpływu leku na kontrolę glikemii. Nie stwierdzono bowiem zmniejszenia odsetka HbA1c. Stosowanie leku skutkowało natomiast redukcją masy ciała, stężenia LDL-cholesterolu oraz zwiększeniem filtracji kłębuszkowej. Nie można zatem wykluczyć, że zahamowanie progresji miażdżycy było skutkiem pozahipoglikemizującego działania metforminy, w tym poprawy czynności nerek. Należy zaznaczyć jednak, że zwiększenie filtracji kłębuszkowej u chorych leczonych metforminą wzbudziło zaskoczenie, ponieważ w żadnym z wcześniejszych badań tego typu reakcji nie obserwowano[43]. W tym miejscu warto podkreślić, że już poprzednie obserwacje poczynione przez grupę polskich badaczy wskazywały na korzystny wpływ metforminy dołączonej do insuliny na intima-media tętnicy szyjnej wspólnej u młodych chorych ze źle kontrolowaną T1DM. Dowodziły one także statystycznie istotnego zmniejszenia: glikemii na czczo, HbA1c, masy ciała, LDL-cholesterolu oraz triglicerydów[44]. Zahamowania progresji zmian strukturalnych tętnicy szyjnej i aorty u chorych na T1DM leczonych insuliną i metforminą nie potwierdzili jednak Anderson i wsp. Nie zaobserwowali także wpływu metforminy na wskaźnik masy ciała, profil lipidowy, ciśnienie tętnicze oraz inne czynniki ryzyka kardiowaskularnego. Stwierdzili natomiast, że odsetek HbA1c był istotnie mniejszy niż w grupie placebo, przy czym różnica pomiędzy porównywanymi grupami zaznaczała się już po trzech miesiącach stosowania metforminy. Stosowanie metforminy zwiększyło częstość występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Częstość hipoglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej w porównywanych grupach nie różniła się[45].

Następstwa stosowania metforminy u chorych na T1DM zebrane w dotychczasowych badaniach ilustruje rycina 3.

Rachel Livingstone i wsp. dokonali, w związku z 60. rocznicą wprowadzenia metforminy do farmakoterapii cukrzycy, przeglądu randomizowanych badań klinicznych dotyczących możliwych korzyści z dołączenia metforminy do insuliny u chorych na T1DM[34]. Pozwolił on na sformułowanie następujących wniosków, które mogą stanowić także podsumowanie niniejszego opracowania:

– wzmocnienie standardowej farmakoterapii poprzez dołączenie metforminy może zmniejszyć zapotrzebowanie chorych na T1DM na insulinę egzogenną,
– brakuje silnych dowodów medycznych, że zastosowanie metforminy u osób z nadwagą lub otyłością chorych na T1DM skutkuje długotrwałą poprawą kontroli glikemii,
– wobec braku wiarygodnych analiz rzeczywistego wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, wymagane byłoby przeprowadzenie badania obejmującego kilka tysięcy chorych na T1DM oraz długotrwała, co najmniej 5-letnia obserwacja,
– przeprowadzenie proponowanej próby klinicznej wymagałoby zgromadzenia olbrzymich środków finansowych i nie jest priorytetem dla przemysłu farmaceutycznego oraz innych sponsorów,
– wyniki badania REMOVAL sugerują, że u chorych na T1DM leczonych statynami i lekami hipotensyjnymi dodanie metforminy do insuliny może zmniejszyć masę ciała, zredukować stężenie LDL-cholesterolu oraz zahamować progresję procesu miażdżycowego,
– niedostatek randomizowanych, długotrwałych, przeprowadzonych na dużej liczbie chorych badań oceniających wpływ dodania metforminy do insuliny na klinicznie ważne punkty końcowe decyduje o tym, że rozpoczęcie tej strategii leczenia pozostaje niezależną decyzją lekarza i chorego na T1DM.

Przegląd literatury dotyczącej obserwacji skutków działania metforminy dodanej do insuliny u chorych na T1DM nie pozwala na zdecydowane zarekomendowanie szerszego wykorzystania tej strategii terapeutycznej. Jednak wyniki uzyskane w dotychczasowych próbach klinicznych pozwalają założyć, że ewentualne dalsze badania umożliwią zebranie dowodów medycznych uzasadniających racjonalność takiego postępowania.

Artykuł jest fragmentem większego opracowania przygotownego do druku.

Bibliografia dostępna u autora

Artykuł Insulinooporność w cukrzycy typu 1 (T1DM) a znaczenie metforminy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. dr. hab. n. med. Grzegorzem Dzidą z Kliniki Chorób Wewnętrznych UM w Lublinie rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Metformina jest lekiem już od wielu lat stosowanym w leczeniu cukrzycy. Czy nadal się sprawdza, a jeśli tak, to na jakich etapach i u których pacjentów?

Metformina stosowana jest już od ponad 60 lat w leczeniu cukrzycy. Poprawia tolerancję glukozy w cukrzycy typu 2 poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie w wyniku hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększanie wrażliwości tkanek na insulinę (zwiększa obwodowy wychwyt i tkankowe zużycie glukozy) oraz hamowanie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego, a również poprzez efekt inkretynowy.

Czy to dobrze, że lek jest stosowany już od 60 lat? Nie powinno być czegoś nowszego?

To bardzo dobrze, ponieważ to bardzo dobry lek, powszechnie stosowany i ciągle poznajemy jego nowe właściwości. Tak naprawdę do końca nie wiemy wszystkiego o metforminie. Jej molekularny mechanizm działania został poznany dopiero w XXI wieku. W 2001 r. ukazała się publikacja wyjaśniająca ten mechanizm. Jednak tak naprawdę na razie nie znamy wszystkich mechanizmów i efektów jej działania. To jest lek ciągle pokazujący swoje nowe oblicza. Stosowana jest w leczeniu cukrzycy typu 2 ? na każdym jego etapie. Metforminę można przepisywać chorym od początku leczenia ? w monoterapii. Jest wskazana dla wszystkich pacjentów z rozpoznaną cukrzycą jako lek pierwszego rzutu. Im proponujemy właśnie metforminę, a dopiero później, jeśli jest to konieczne, dokładamy inne leki. Staramy się utrzymywać podawanie metforminy, jeśli tylko chory nie ma przeciwwskazań do jej przyjmowania i jest ona dobrze tolerowana na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2, nawet łącznie z insulinoterapią.

Metforminę powinno się stosować łącznie z insuliną. To znaczy: jeżeli cukrzycę typu 2 zaczynamy już leczyć insuliną, to także staramy się utrzymać leczenie metforminą. Zmniejsza ona bowiem zapotrzebowanie na insulinę i tendencję do przyrostu masy ciała związanego z insulinoterapią.

Dlaczego ten lek od tak wielu lat pozostaje numerem jeden?

Mechanizm działania metforminy (który nie jest jeszcze do końca znany) powoduje zmniejszenie insulinooporności, czyli zwiększa wrażliwość na insulinę. A to właśnie pogorszenie wrażliwości na insulinę jest jednym z kluczowych problemów, który doprowadza do pojawienia się cukrzycy typu 2.

Czy zaleca się jej podawanie także w stanie przedcukrzycowym?

Tak, ponieważ jej podawanie odwleka moment pojawienia się cukrzycy typu 2 lub zapobiega jej wystąpieniu. Wykazano to w dużym badaniu DPP (Diabetes Prevention Program). Jest ona szczególnie skuteczna u osób z insulinoopornością, w tzw. stanie przedcukrzycowym, profilaktycznie. Jej podawanie w stanie przedcukrzycowym jest nawet skuteczniejsze w grupie młodych dorosłych niż zmiana stylu życia, zwiększenie wysiłku fizycznego czy ograniczenia dietetyczne (choć oczywiście te wszystkie działania też są konieczne, by zapobiec rozwinięciu się cukrzycy).

Dlatego w wielu zaleceniach pojawiło się wskazanie do stosowania metforminy już w stanie przedcukrzycowym.

Przez te ponad 60 lat nie znaleziono lepszego leku?

Nie. Owszem, pojawiły się leki, których korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy jest obecnie udowodnione bardziej niż metforminy, więc być może w przyszłości zajmą one jej miejsce. Na razie jednak wiele doświadczeń ze stosowania metforminy pokazuje, że jest to wybór trafny przede wszystkim ze względu na powszechność problemu cukrzycy i powszechną dostępność tego leku.

Jest to lek bardzo skuteczny, a poza tym tani i bezpieczny.

Dzięki temu, że metformina jest stosowana już od tak wielu lat, nie ma żadnych obaw co do jej bezpieczeństwa?

Dokładnie tak. Metformina jest bardzo dobrze przebadana pod kątem bezpieczeństwa. Nie powoduje hipoglikemii (zarówno u osób chorych na cukrzycę, jak i zdrowych) ani hiperinsulinemii. Tak jak już wspominałem, nie znamy jeszcze wszystkich zalet tego leku. Na przykład onkolodzy stwierdzili, że być może ma ona również działanie przeciwnowotworowe ? zapobiega rozwojowi różnych odmian raka.

Próbuje się ją stosować w profilaktyce onkologicznej?

Jeszcze takich wskazań nie ma. Metformina jest jednak stosowana masowo. Dzięki prowadzonym rejestrom zauważono, że osoby z cukrzycą, które ją stosują, mają mniejsze ryzyko zachorowania na niektóre nowotwory niż te, które jej nie przyjmują. To bardzo ciekawe zjawisko. Do końca jeszcze nie znamy mechanizmu, który to powoduje.

Pojawiły się także informacje, że to może być pierwszy lek, który może będzie przedłużać życie.

Tak, są takie doniesienia, chociaż niestety na razie nie mamy wyników badań, które by to potwierdzały. Ze względu na to, że metformina jest już stosowana od wielu lat, nowych badań klinicznych przeprowadza się niewiele. Mieliśmy w zasadzie tylko jedno badanie kliniczne metforminy ? słynne badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ? po którego opublikowaniu metformina uzyskała ważne miejsce w leczeniu cukrzycy. Dopiero po jego opublikowaniu zaczęły się ?wielkie dni? metforminy.

Po to, żeby metformina była skuteczna, powinna być stosowana w odpowiednich dawkach. Jakie to dawki?

Maksimum efektu terapeutycznego pozwalają uzyskać tzw. dawki pełne, czyli przekraczające 2 g/dobę. To znaczy: metformina jest skuteczna już od dawki 500 mg, jednak im większa dawka, tym to działanie jest silniejsze i pełniejsze. Uważamy, że optymalną dawką w przypadku cukrzycy typu 2 jest dawka 2550 mg/dobę, chociaż u niektórych chorych lepsze efekty można uzyskać przy dawce 3000 mg/dobę. Oczywiście wiele zależy od naszych genów. Przy niektórych polimorfizmach genetycznych u niektórych chorych największa skuteczność jest przy dawce 3 g/dobę, a u innych już przy 1,5 g. W dużej mierze efektywność leczenia zależy od genetyki, ale też od efektu, jaki chcemy uzyskać. U niektórych pacjentów wystarczy dawka w granicach 1000 mg/dobę, jednak pełnię efektów uzyskujemy przy stosowaniu wyższych dawek przekraczających 2 g/dobę.

Artykuł Skuteczność metforminy zależy od dawki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) jest jedną z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczaną do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę.

Cukrzyca była chorobą znaną już w starożytności. W V wieku p.n.e. opisywano przypadki osób skarżących się na znacznego stopnia pragnienie połączone z dużą poliurią i ogromnym osłabieniem. Mocz badanych określono jako słodki lub miodowy. Chorym zalecano spożywanie ryżu, produktów zbożowych oraz słodyczy. Przez lata sądzono, że cukrzyca to choroba nerek. Dopiero w niedalekiej przeszłości zrozumiano, że cukrzyca to choroba trzustki, zaś uszkodzenie nerek stanowi jej powikłanie.

Na początku lat siedemdziesiątych XX wieku szybko zaczęła wzrastać liczba chorych na cukrzycę, którzy wymagali leczenia hemodializami. Początkowo dotyczyło to prawie wyłącznie chorych na cukrzycę typu 1. W niedługim czasie jednak okazało się, że liczba chorych na cukrzycę typu 2 wymagających takiego leczenia jest podobna. Obecnie chorzy na cukrzycę leczeni hemodializami to ponad 27 proc. chorych leczonych nerkozastępczo w Polsce.

Definicja cukrzycowej choroby nerek

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii, dotyczące nerek. Charakteryzuje się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej prowadzącym do przerostu kłębuszków i nerek oraz zaburzeń hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę i powodują uszkodzenie włośniczek kłębuszka nerkowego. Uszkodzenie to jest wynikiem długotrwałego, zwiększonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę. Ryzyko uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę jest 12-17-krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy.

Obecnie przyjmuje się następujące kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:

1. występowanie utrzymującej się albuminurii > 300 mg/dobę (> 200 ?g/min albo > 300 mg/g kreatyniny). Albuminurii tej towarzyszy oznaczany za pomocą rutynowych metod białkomocz przekraczający 0,5 g/dobę,
2. współistnienie retinopatii cukrzycowej,
3. brak klinicznych lub laboratoryjnych dowodów innej choroby nerek i dróg moczowych.

Jeżeli chory spełnia wszystkie trzy w/w kryteria, to w większości przypadków rozpoznanie nefropatii cukrzycowej jest właściwe, chociaż istnieją wyjątki, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 2.

Epidemiologia

Cukrzyca typu 1

U ok. 20-30 proc. chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się obecność mikroalbuminurii po 15 latach trwania choroby. Mniej niż połowa z tych chorych rozwinie jawną nefropatię cukrzycową. Umiarkowanie podwyższone wydalanie albumin z moczem może ulec regresji lub pozostać na tym samym poziomie. Czynnikami wiodącymi do tego są lepsze wyrównanie glikemii i ciś-
nienia tętniczego, głównie po zastosowaniu blokera enzymu konwertującego lub blokera receptora angiotensyny 1.

Cukrzyca typu 2

U osób rasy kaukaskiej chorobowość z powodu progresji choroby nerek jest mniejsza u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z chorymi z typem 1 cukrzycy. Może to wynikać z faktu późniejszego rozwoju oraz ekspozycji na zmiany w przebiegu cukrzycy typu 2 aniżeli w typie 1. Ryzyko rozwoju uszkodzenia nerek jest jednak porównywalne w obu grupach. Ryzyko rozwoju białkomoczu i krańcowej niewydolności nerek jest również porównywalne u chorych z typem 1 i 2 cukrzycy.

Klasyfikacja cukrzycowej choroby nerek

W 2002 roku ukazały się w USA wytyczne Narodowej Federacji Nerkowej dotyczące oceny, klasyfikacji i stratyfikacji przewlekłej choroby nerek. Zgodnie z powyższą klasyfikacją uszkodzenie nerek zdefiniowano jako obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek, początkowo bez zmniejszenia GFR, które z czasem mogą prowadzić do zmniejszenia wartości tego wskaźnika. Markerami uszkodzenia nerek są nieprawidłowości składu krwi lub moczu, bądź nieprawidłowości w badaniach obrazowych. Kryteria rozpoznawania przewlekłych chorób nerek przedstawiono w tabeli 1, zaś stadia przewlekłych chorób nerek, w tym cukrzycowej choroby nerek, przedstawiono w tabeli 2.

W oparciu o zaprezentowane definicje praktycznie u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 można by rozpoznać przewlekłą chorobę nerek. W badaniach obrazowych u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się powiększone wymiary nerek utrzymujące się ponad trzy miesiące, a dodatkowo, uwzględniając wyniki badań morfologicznych u ludzi i u zwierząt doświadczalnych z cukrzycą, prawie zawsze stwierdzić można nieprawidłowości morfologiczne nerek, zwłaszcza po kilku latach trwania cukrzycy. Podobne zmiany występują u większości chorych na cukrzycę typu 2. Na podstawie tych danych uzasadnione jest założenie, że u wszystkich chorych na cukrzycę rozwija się cukrzycowa przewlekła choroba nerek, która u ok. 30-55 proc. osób predysponowanych genetycznie i przy złej kontroli metabolicznej cukrzycy może prowadzić do ujawnienia się cukrzycowej choroby nerek, objawiającej się utrzymującą się mikroalbuminurią czy białkomoczem.

Należy podkreślić, że przewlekła choroba nerek u chorych na cukrzycę nie musi być cukrzycową chorobą nerek. Występujące u takich chorych niecukrzycowe choroby nerek lub współistniejące z nefropatią cukrzycową schorzenia nerek wymagają odrębnej diagnostyki i leczenia. U chorych na cukrzycę typu 2 współistnienie niecukrzycowych chorób nerek pojawia się w ponad 20 proc. przypadków. Oznacza to, że nie każda choroba nerek u chorego na cukrzycę jest nefropatią cukrzycową.

W Polsce obserwuje się stały, systematyczny wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo. Obecnie stanowią oni ponad 27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo. Wśród chorych na cukrzycę typu 1 i 2 po 25 latach trwania choroby nefropatia cukrzycowa rozwinie się u 25-40 proc. osób.

Czynniki wpływające na uszkodzenie nerek w cukrzycy

Wśród czynników mających istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy pod uwagę należy wziąć:

a. czynniki genetyczne
b. czynniki metaboliczne, takie jak:
– hiperglikemia
– nasilona nieenzymatyczna glikacja białek (AGE)
– zaburzenia czynności w szlaku
– nasilony stres oksydacyjny
– występujące zaburzenia lipidowe
– nadmierne spożycie białka w diecie
– występujące często nadciśnienie tętnicze
– zwiększona aktywność miejscowego układu reninowo-angiotensynowego
– zwiększone wydalanie albumin z moczem
– inne czynniki.

Wśród innych czynników wpływających na rozwój uszkodzenia nerek należy wymienić: wiek i płeć, czas trwania cukrzycy, palenie tytoniu, nadmierne spożycie białka w diecie, insulinooporność, stosowanie mineralokortykoidów oraz doustnych leków antykoncepcyjnych, niedobór witaminy D.

Patogeneza i patofizjologia cukrzycowej choroby nerek

Patogeneza cukrzycowej choroby nerek jest bardzo złożona. Najogólniej rzecz ujmując, jest ona zależna od czynników genetycznych ? niepodlegających modyfikacji ? oraz czynników środowiskowych ? mogących ulec wielu modyfikacjom. Dotychczasowe badania wykazały, iż predyspozycja genetyczna do rozwoju cukrzycowej choroby nerek dotyczy 30-40 proc. chorych na cukrzycę i to zarówno typu 1, jak i 2.

Postęp w rozumieniu patofizjologii nefropatii cukrzycowej pozwala w znacznym stopniu na zapobieganie tej chorobie, na jej zahamowanie lub na spowolnienie jej progresji. Wykazano, że zmiany w kłębuszkach nerkowych są odwracalne po transplantacji trzustki. Wykazano również, że zmiany w nerkach chorych na cukrzycę typu 2 są bardziej heterogenne aniżeli u chorych na cukrzycę typu 1.

Wielu uczonych włożyło wielki wkład w poznanie patogenezy i w leczenie cukrzycowej choroby nerek. Należy wymienić następujące kroki dokonane w tej dziedzinie:

1. odkrycie przez Mogensena znaczenia wzmożonego wydalania albumin z moczem w patogenezie uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę,
2. wykazanie, iż dobre wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 zwalnia progresję cukrzycowej choroby nerek,
3. udowodnienie, że lepsze wyrównanie ciśnienia tętniczego krwi spowalnia progresję cukrzycowej choroby nerek,
4. wykazanie ogromnej roli blokerów ACE i blokerów AT1 w zapobieganiu rozwojowi powikłań mikronaczyniowych,
5. wykazanie ogromnego znaczenia leczenia wieloczynnikowego u chorych na cukrzycę typu 2 w zapobieganiu powikłaniom.

Ocena ryzyka uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę

Czynniki ryzyka rozwoju uszkodzenia nerek w grupie chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 przedstawiono w tabeli 3.

Jak wynika z przestawionych danych, dokładnie zebrany wywiad lekarski oraz przeprowadzenie wnikliwego badania lekarskiego może wskazać osoby o zwiększonym ryzyku rozwoju cukrzycowego uszkodzenia nerek.

Zapobieganie cukrzycowej chorobie nerek

Najczęściej stosowaną metodą oceny skuteczności wszelkich sposobów zapobiegania cukrzycowej chorobie nerek są regularne badania przesiewowe w kierunku występowania zwiększonej albuminurii. Utrzymująca się u chorych na cukrzycę normoalbuminuria dowodzi skuteczności podjętego działania nefroprotekcyjnego. Zapobieganie występowaniu mikroalbuminurii ma zasadnicze znaczenie w profilaktyce zarówno cukrzycowej choroby nerek, jak i innych powikłań naczyniowych w cukrzycy. Wykrycie utrzymującej się mikroalbuminurii jest wczesnym i przydatnym klinicznie wskaźnikiem uszkodzenia nerek, który w badaniach oceniających postępowanie nefroprotekcyjne stanowi często poszukiwany punkt końcowy.

Dla zapobieżenia cukrzycowej chorobie nerek ogromne znaczenie ma:

1. optymalna kontrola glikemii,
2. optymalna kontrola ciśnienia tętniczego krwi,
3. optymalna kontrola gospodarki lipidowej.

Ad. 1. Znaczenie optymalnej kontroli glikemii

Wydaje się, że jednym z najważniejszych czynników zapobiegających powstawaniu nefropatii cukrzycowej i spowalniających progresję choroby nerek jest dobra kontrola glikemii. Dobre wyrównanie glikemii przyczynia się do spowolnienia progresji powikłań cukrzycowych, w tym powikłań dotyczących nerek. W zaleceniach PTD na rok 2018 zawarto następujące kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej u chorych na cukrzycę (tabela 4).

Ad 2. Znaczenie kontroli ciśnienia tętniczego

U osób z cukrzycą typu 1 nadciśnienie występuje zwykle równolegle z rozwojem nefropatii. Jest to zatem u tych chorych nadciśnienie nerkopochodne. Natomiast u chorych na cukrzycę typu 2 nadciśnienie wiąże się przede wszystkim z występowaniem otyłości, insulinooporności i hiperinsulinemii.

Samo obniżenie wartości ciśnienia wywiera znamienny wpływ zarówno na występowanie incydentów sercowo-naczyniowych, jak i na białkomocz oraz szybkość spadku klirensu kreatyniny. Zatem samo obniżenie ciśnienia, niezależnie od użytego leku przeciwnadciśnieniowego, jest niezwykle ważnym elementem postępowania nefroprotekcyjnego. Ma to szczególne znaczenie, tym bardziej że leczenie nadciśnienia u chorego na cukrzycę jest trudne i w praktyce klinicznej wymaga stosowania średnio 3-5 leków przeciwnadciśnieniowych. Leki wpływające na układ RAA (inhibitory konwertazy, leki blokujące receptor AT1 dla angiotensyny II, inhibitory reniny, a także leki blokujące receptor mineralokortykoidowy) dodatkowo działają nefroprotekcyjnie, silniej niż by to mogło wynikać z samego obniżenia ciśnienia tętniczego. Są to zatem leki z wyboru w terapii nefropatii cukrzycowej, niezależnie od wysokości ciśnienia tętniczego.

Ad 3. Znaczenie kontroli gospodarki lipidowej

Dyslipidemia występująca u chorych na cukrzycę może doprowadzać do uszkodzenia nerek między innymi poprzez pobudzenie wytwarzania cytokin, proliferacji komórek mezangialnych i syntezy macierzy pozakomórkowej, a także upośledzenie hemodynamiki kłębuszka nerkowego.

Badania przesiewowe w celu rozpoznania wczesnego stadium cukrzycowej choroby nerek

Ponieważ wczesne stadium cukrzycowej choroby nerek przebiega bez objawów klinicznych, w celu jego rozpoznania konieczne jest regularne wykonywanie badań przesiewowych. Pod tym pojęciem rozumiemy przede wszystkim określenie wydalania albumin z moczem oraz ocenę czynności nerek.

Określenie wydalania albumin z moczem oraz filtracji kłębuszkowej

Badanie albuminurii wykonuje się po raz pierwszy u chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozpoznania choroby (mikroalbuminurię można stwierdzić już na tym etapie choroby u prawie 20 proc. chorych). U chorych na cukrzycę typu 1 albuminurię po raz pierwszy należy określić u tych chorych, u których czas trwania choroby jest dłuższy niż 5 lat. W ostatnich latach jednak coraz częściej u chorych na cukrzycę zwraca się uwagę na tzw. wczesną utratę filtracji kłębuszkowej, czyli przyspieszone pogorszenie czynności nerek, będące najprawdopodobniej inną niż albuminuria manifestacją cukrzycowej choroby nerek. Do takiego zjawiska dochodzi w 9-32 proc. przypadków przed pojawieniem się mikroalbuminurii, a w 31-42 proc. przypadków u chorych z występującą już mikroalbuminurią. W dostępnych publikacjach takie pogorszenie czynności nerek definiuje się zwykle ilościowo jako zmniejszenie GFR szybsze niż 3,3 proc. na rok.

Biorąc pod uwagę powyższe stwierdzenia, badania przesiewowe w kierunku cukrzycowej choroby nerek powinny uwzględnić nie tylko wydalanie albumin z moczem, ale i określenie GFR.
Dla uchwycenia trendu zmian badania te muszą być wykonywane w sposób powtarzany w określonych odstępach czasu. Według zaleceń PTD kreatyninemię należy określić co roku, a u chorych z podwyższonymi jej wartościami co pół roku.

Jeżeli chodzi o oznaczenie albuminurii, PTD zaleca jego wykonanie raz w roku, ale jedynie u chorych nieleczonych inhibitorami ACE lub sartanami. Zdaniem autorów jednak także u chorych leczonych lekami wpływającymi na układ RAA oznaczenie albuminurii powinno być wykonywane (np. co 2 lata) tak, aby można było uchwycić początki cukrzycowej choroby nerek, monitorować ją i ewentualnie zintensyfikować leczenie.

Mikroalbuminurię stwierdza się, gdy wydalanie albumin z moczem dobowym (zbiórka przez 24 godziny, brak cech zakażenia dróg moczowych) jest równe lub większe niż 30 mg/dobę i nie przekracza 300 mg/dobę. Wydalanie albumin z moczem mniejsze niż 30 mg/dobę określa się jako normoalbuminurię.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR > 60 ml/min

W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min). Pierwszym objawem klinicznym cukrzycowej choroby nerek mogą być obrzęki obwodowe. Obrzęki pojawiają się u chorych z białkomoczem > 3 g/dobę. Są wywołane zatrzymaniem płynów organizmie. Na i na ogół są niewielkie i rozwijają się przy eGFR > 60 ml/min.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR < 60 ml/min

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (układ pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min.
Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu przedstawia tabela 5.

Leczenie cukrzycowej choroby nerek

1. Postępowanie dietetyczne

Chory z mikroalbuminurią lub jawnym białkomoczem

Mikroalbuminuria i białkomocz mogą być pierwszymi objawami nefropatii cukrzycowej. Wykazano, że ilość przyjmowanego w diecie białka koreluje z nasileniem mikroalbuminurii. Większość przeprowadzonych badań wykazuje, że stosowanie diety z ograniczeniem białka (zwykle do 0,8 g/kg m.c./dobę) u chorych z cukrzycą typu 1 ma korzystne efekty, zmniejszając mikroalbuminurię i progresję nefropatii. Nie udało się wykazać wpływu ograniczenia białka w diecie na zmniejszenie albuminurii u chorych na cukrzycę typu 2.

Dieta niskowęglowodanowa oraz o małej zawartości żelaza również może spowolnić progresję nefropatii i wydłużyć czas rozpoczęcia dializoterapii. Ważnym elementem postępowania jest ograniczenie sodu w diecie. Wykazano, iż u chorych leczonych ACE blokerami lub AT1 blokerami nie dochodzi do zmniejszenia białkomoczu pomimo obniżenia ciśnienia tętniczego bez redukcji spożycia soli w diecie. Spożywanie w diecie ? 70 mmol Na/dzień znamiennie nasila działanie AT1 blokerów. Ograniczenie spożycia soli w diecie do tego poziomu jest trudne do osiągnięcia, stąd za optymalny poziom możliwy do uzyskania przyjęto poziom ? 100 mmol Na/dzień. Kiedy redukcja do tego poziomu nie przynosi rezultatu, należy w leczeniu zastosować diuretyki.

Chory z upośledzeniem filtracji kłębuszkowej w okresie przeddializacyjnym

Najważniejszym celem terapeutycznym jest u tych chorych zwolnienie progresji choroby nerek w takim stopniu, aby odsunąć jak najbardziej w czasie moment rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. W tym aspekcie najważniejsze wydają się trzy elementy leczenia dietetycznego. Pierwszym z nich jest obniżenie stężenia cholesterolu, które osiąga się przede wszystkim leczeniem statynami, a w świetle opublikowanego niedawno badania SHARP bardzo korzystne może być dla chorych ich łączenie z ezetymibem. Drugim elementem jest zastosowanie diety z ograniczeniem białka. Zawartość białka w diecie chorych w zaawansowanych stadiach CChN nie powinna być niższa niż 0,8 g/kg m.c./dobę. Trzecim elementem postępowania dietetycznego spowalniającym progresję przewlekłej choroby nerek jest ograniczenie podaży sodu (do 50-100 mmol/dobę, około 1,4-2,3 g/dobę).

Hemodializowani chorzy z nefropatią cukrzycową

U chorych hemodializowanych konieczne jest ograniczenie płynów, co zapobiega przewodnieniu i wzrostowi ciśnienia tętniczego. Zaleca się takie ograniczenie ilości przyjmowanych płynów, aby przyrost masy ciała między dializami był jak najmniejszy i nie przekraczał 2-2,5 kg. Ograniczenie ilości przyjmowanego w pożywieniu sodu może być również tym (i nie tylko tym) uzasadnione. Ograniczenie zawartości białka w diecie u chorych hemodializowanych nie powinno być zbyt duże, jako że może ono powodować ujemny bilans azotowy i niedożywienie. Optymalna u tych chorych wydaje się podaż 1,0-1,2 g białka na kg m.c/dobę. Jeżeli stężenie fosforu w surowicy jest wysokie, zaleca się raczej opanowanie hiperfosfatemii środkami farmakologicznymi (węglan lub octan wapnia, sevelamer, sole żelaza lub lantanu), ew. zmniejszenie podaży białka do 0,8-1,1 g/kg m.c./dobę. W przypadkach wystąpienia zespołu MIA leczenie dietetyczne najczęściej nie jest wystarczające. Zaleca się wtedy przede wszystkim zwiększenie częstości i wydłużenie czasu trwania hemodializ (np. codzienne dializy).

Chorzy z nefropatią cukrzycową dializowani otrzewnowo

U chorych dializowanych otrzewnowo leczenie za pomocą odżywiania jest podobne jak u chorych hemodializowanych. Uważa się, że zawartość białka w pożywieniu powinna być większa (1,2-1,5 g/kg m.c./dobę). Należy pamiętać o tym, że płyn do dializ otrzewnowych zawiera glukozę, co może negatywnie wpływać na wyrównanie cukrzycy i powinno być wyrównane mniejszą podażą glukozy i innych cukrów w diecie.

2. Kontrola glikemii

W leczeniu cukrzycowej choroby nerek ma znaczenie zarówno leczenie niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne.

Znaczenie niefarmakologicznej kontroli glikemii

Jako forma monoterapii (bez towarzyszącego leczenia farmakologicznego) znajduje ona zastosowanie prawie wyłącznie u chorych na cukrzycę typu 2. Szczególnie normalizacja masy ciała, a nawet jej zmniejszenie tylko o 10 proc., może przynieść u tych pacjentów zbawienne efekty metaboliczne.

Znaczenie farmakologicznej kontroli glikemii

U zdecydowanej większości chorych na cukrzycę typu 2 i praktycznie u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 prawidłowe lub prawie prawidłowe wartości glikemii poposiłkowej można uzyskać jedynie za pomocą środków farmakologicznych.

Należy wspomnieć, że dobra kontrola glikemii może także odgrywać rolę długo po zakończeniu badania interwencyjnego (legacy effect). I tak, na podstawie obserwacji chorych, którzy zakończyli badanie UKPDS, wykazano, że jeszcze 10 lat później u leczonych kiedyś intensywnie stwierdzano korzystne efekty makro- i mikronaczyniowe.

Stosowanie leków przeciwcukrzycowych u chorych z cukrzycową chorobą nerek

– Metformina

Przeciwwskazane jest bezwzględnie stosowanie metforminy u chorych z eGFR 30 ml/min/1,73 m2. U chorych na cukrzycę typu 2 z eGFR na tym poziomie jest to możliwe po obniżeniu dawki leku do 1,0 g/dobę.

– Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika pierwszej generacji prowadzą do utrzymującej się przez długi czas ciężkiej hipoglikemii u chorych z upośledzoną czynnością nerek. W tej sytuacji ich stosowanie jest przeciwwskazane. Z kolei pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji takie jak: gliklazyd i glipizyd nie powodują tego zjawiska, stąd stanowią one pewną opcję terapeutyczną w tej grupie chorych. Dawki glimepirydu u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek muszą być zmniejszone.

– Glitazony

Dawka pioglitazonu nie musi być redukowana nawet u chorych w 5. stadium niewydolności nerek. Należy jednak pamiętać, że leki te powodują redukcję wody w organizmie chorego i mogą poprzez to nasilać niewydolność nerek.

– Gliptyny

Gliptyny są lekami bezpiecznymi u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek. Nie należy redukować dawki linagliptyny, natomiast dawka pozostałych dostępnych na rynku gliptyn (sitagliptyna, saksagliptyna, dogliptyna, wildagliptyna) musi ulec redukcji.

– Agoniści receptora GLP-1

Eksenatyd nie może być stosowany u chorych z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Z kolei liraglutyd i duloglutyd mogą być stosowane u chorych z eGFR > 30 ml/min/1,73 m2.

– Blokery SGLT2

Leki te są rekomendowane do stosowania u chorych z eGFR > 60 ml/min/1,73 m2.

– Insulina

Intensywna insulinoterapia opóźnia rozwój i progresję mikroalbuminurii i albuminurii. Insulina może być stosowana we wszystkich stadiach niewydolności nerek u chorych na cukrzycę.

3. Kontrola ciśnienia tętniczego

W licznych badaniach udowodniono korzystny wpływ obniżenia wartości ciśnienia tętniczego na częstość zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę (oraz pacjentów bez cukrzycy). Wśród badań dotyczących cukrzycy najsłynniejsze zapewne jest UKPDS, w którym wykazano, że ścisła kontrola ciśnienia tętniczego zmniejsza ryzyko zgonu o 32 proc., ryzyko udaru mózgu o 44 proc., zawału serca o 21 proc., a ryzyko wystąpienia niewydolności serca aż o 56 proc. Ryzyko pojawienia się mikroangiopatii zmalało o 37 proc.

W najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH, European Society of Hypertension) dla chorych na cukrzycę proponuje się między innymi następujące zalecenia:

– rozpoczynanie leczenia przy wartości 140/90 mm Hg lub większej, przy wartościach wysokich prawidłowych nie wydaje się to uzasadnione w świetle aktualnego stanu wiedzy, ale może być rekomendowane, szczególnie u chorych z białkomoczem

– zgodnie z aktualnym stanem wiedzy ustalona wartość docelowa ciśnienia tętniczego w wysokości 130/80 mm Hg nie znajduje potwierdzenia, a poza tym jest trudna do osiągnięcia. Realistyczne wydaje się zatem zalecenie jedynie znaczącej redukcji wartości ciśnienia bez podawania celów terapeutycznych niepopartych dowodami naukowymi

– metaanalizy dostępnych badań klinicznych wskazują, że wszystkie leki przeciwnadciśnieniowe stosowane u chorych na cukrzycę wywołują podobny efekt kardioprotekcyjny, zależny prawdopodobnie od spadku ciśnienia per se

– w terapii skojarzonej w pierwszej kolejności należy rozważyć leki blokujące układ RAA ze względu na ich dodatkowy wpływ nefroprotekcyjny.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne z kolei zaleca dążenie do wartości docelowej ciśnienia tętniczego wynoszącej 140/90 mm Hg, pozostawiając niższe wartości w przypadku chorych na cukrzycę ze współistniejącym białkomoczem (< 125/75 mm Hg).

4. Kontrola gospodarki lipidowej

Kontrola gospodarki lipidowej może być prowadzona za pomocą postępowania zarówno niefarmakologicznego, jak i farmakologicznego.

Postępowanie niefarmakologiczne

Nie ma dowodów na to, że leczenie hiperlipidemii za pomocą metod niefarmakologicznych może wywierać u chorego na cukrzycę działanie nefroprotekcyjne. U chorych z nefropatią cukrzycową, tak jak u pacjentów bez cukrzycy, korzystne wydaje się rozpoczęcie leczenia hiperlipidemii od normalizacji lub przynajmniej zmniejszenia masy ciała i diety hipolipemizującej.

Postępowanie farmakologiczne

Opublikowana w 2001 roku metaanaliza 13 niewielkich (15-118 uczestników) badań dotyczących farmakologicznego leczenia hiperlipidemii (7 z tych badań dotyczyło chorych na cukrzycę) wykazała jego korzystny wpływ na spadek filtracji kłębuszkowej (p = 0,008), a także tendencję do poprawy, jeśli chodzi o wydalanie białka z moczem (p = 0,077). W większości analizowanych badań do leczenia hiperlidemii zastosowano statyny. W Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) ? innym dużym badaniu przeprowadzonym z użyciem atorwastatyny ? wykazano pewne korzyści pod względem korzystnego wpływu leczenia na progresję eGFR, jednak nie na występowanie ani progresję albuminurii. Istnieją także dane na temat zastosowania fenofibratu w nefropatii cukrzycowej, zarówno wykazujące teoretyczne drogi jego działania, jak i potwierdzające jego wpływ u ludzi. W dwóch dużych badaniach przeprowadzonych z użyciem tego leku potwierdzono jego działanie nefroprotekcyjne.

5. Wieloczynnikowe leczenie chorych na cukrzycę powikłaną cukrzycową chorobą nerek

Leczenie chorych na cukrzycę zarówno typu 1, jak i 2 wymaga dużej wiedzy oraz ogromnego doświadczenia lekarza. W leczeniu tym ogromne znaczenie ma nawiązanie kontaktu z chorym i wyedukowanie go, jak żyć z chorobą, gdyż dążenie jedynie do wyrównania glikemii nie jest wystarczające. W artylule przedstawiam korzyści z leczenia wieloczynnikowego chorego na cukrzycę powikłaną cukrzycową chorobą nerek.

6. Nowe metody nefroprotekcji

Nefropatia cukrzycowa jest polem intensywnych badań wielu znaczących ośrodków naukowych. Ich efektem jest wiele nowych możliwości ingerencji w szlaki metaboliczne prowadzące do uszkodzenia nerek u chorego na cukrzycę. Niektóre z nich wymieniono w tabeli 6. W przyszłości nowych potencjalnych celów takiej ingerencji będzie zapewne więcej.

Patogeneza i leczenie chorych z krańcową niewydolnością nerek w przebiegu nefropatii cukrzycowej

Wielu chorych cierpiących z powodu cukrzycy na skutek uszkodzenia nerek rozwija ich krańcową niewydolność, co powoduje konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Co ważne, jest to obecnie najczęstsza przyczyna rozwoju krańcowej niewydolności nerek. W Polsce 25-27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo to chorzy z nefropatią cukrzycową.

Należy podkreślić, iż u chorych na cukrzycę dochodzi również do wielu innych zaburzeń, których przebieg i dynamika rozwoju są różne niż w przypadku chorych niecierpiących z powodu cukrzycy, a zatem wymagają innego leczenia. U tych chorych występują różne zaburzenia towarzyszące krańcowej niewydolności nerek takie jak: a. niedokrwistość; b. choroby kości; c. hipoglikemia; d. nadciśnienie tętnicze; e. dyslipidemia; f. choroby układu sercowo-naczyniowego. Wymagają one specjalistycznego postępowania terapeutycznego.

Leki hipoglikemizujące stosowane u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami

Głównymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi stosowanymi u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami są blokery DPP-4 (z odpowiednią redukcją dawki leku) oraz pochodne sulfonylomocznika (gliklazyd). U tych chorych w leczeniu należy głównie stosować insulinę. Najczęstszą kombinacją jest podawanie insuliny o przedłużonym działaniu w połączeniu z szybko działającymi insulinami lub analogami insuliny.

Z przedstawionych wyników badań wynika, że u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek, poprawiając wyrównanie glikemii, można poprawić rokowanie. Z ostatnio przeprowadzonych badań obserwacyjnych wynika, iż najlepsze wyniki leczenia w powyższej grupie chorych uzyskuje się przy HbA1c w granicach 7,0-8,0 proc.

Leczenie nadciśnienia u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami

Zgodnie z zaleceniami NKF-K/DOQI u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami należy stosować się do następujących zaleceń:

– należy ograniczyć spożycie sodu w diecie i dążyć do uzyskania suchej masy ciała
– należy zwiększyć ultrafiltrację i stosować leki, które zmniejszają zapotrzebowanie na sód w diecie
– wśród zalecanych grup leków obniżających ciśnienie należy wymienić: Ca-blokery, beta-blokery i inhibitory ACE. Ostatnie z wymienionych grup leków zmniejszają ryzyko przerostu lewej komory.

Ponadto, zwiększają ryzyko rozwoju hiperkalemii

– beta-blokery są preferowane u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową
– leki przeciwnadciśnieniowe należy stosować wieczorem, aby obniżyć ciśnienie w nocy i zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipotonii dializacyjnej.

Leczenie zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek

Zgodnie z zaleceniami NKF-K/DOQI u chorych na cukrzycę z przewlekłą chorobą nerek należy dążyć do obniżenia cholesterolu LDL do poziomu poniżej 100 mg/dl w stadiach od 1. do 4., a leczenie statynami nie powinno być rozpoczynane u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych hemodializami, którzy nie mają specjalnych wskazań kardiologicznych do ich zastosowania.

Zasady rozpoznawania chorób układu sercowo–naczyniowego u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek

Zgodnie z wytycznymi NKF-K/DOQI u wszystkich chorych hemodializowanych, niezależnie od objawów chorobowych, niezbędne jest przeprowadzanie badań przesiewowych uwzględniające występowanie tradycyjnych i nietradycyjnych czynników ryzyka. Wśród podstawowych badań w tym względzie wymienia się EKG i UKG. Należy jednak rozważyć również przeprowadzenie innych specjalistycznych badań.

Leczenie nerkozastępcze u chorych na cukrzycę

W wielu krajach, w tym również w Polsce, chorzy na cukrzycę stanowią największą grupę spośród wszystkich chorych (w Polsce 25-27 proc.), a prognozy wskazują na dalszy wzrost zachorowań w nadchodzących latach. Skalę problemu może zmniejszyć jedynie połączona, skuteczna prewencja cukrzycy, zwłaszcza typu 2, na poziomie populacyjnym wraz ze skutecznym postępowaniem nefroprotekcyjnym u wszystkich chorych od chwili rozpoznania cukrzycy.

Właściwa kwalifikacja chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek do leczenia nerkozastępczego stanowi ważny problem kliniczny. Chorzy na cukrzycę, zwłaszcza typu 2, z upośledzoną filtracją kłębuszkową ok. 30 ml/min/1,73 m2 p.c., wykazują z reguły współistnienie licznych narządowych powikłań choroby. Powikłania ze strony narządu wzroku obejmują retinopatię cukrzycową, często proliferacyjną, z upośledzeniem widzenia, a także występowanie zaćmy. Przyspieszony rozwój miażdżycy u chorych na cukrzycę przy współistniejących dodatkowych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego związanych z upośledzoną czynnością nerek oraz przy występowaniu przewlekłego zapalenia, powodują chorobę niedokrwienną serca, chorobę naczyń mózgowych i naczyń obwodowych oraz niewydolność serca u większości chorych z wartościami filtracji kłębuszkowej w granicach 40-30 ml/min/1,73 m2 p.c.

Powoduje to znacznie zwiększone ryzyko występowania incydentów sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych oraz duże ryzyko śmiertelności. Dodatkowym czynnikiem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek jest niedokrwistość występująca wcześniej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę i zwykle niedostatecznie skutecznie leczona. Neuropatia obwodowa czuciowa i czuciowo-ruchowa oraz neuropatia autonomiczna są często obserwowane u chorych na cukrzycę z zaawansowanym upośledzeniem czynności nerek. Neuropatia autonomiczna układu krążenia stanowi dodatkowy czynnik ryzyka nagłego zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych. Neuropatia autonomiczna może być przyczyną gastroparezy oraz innych zaburzeń czynności przewodu pokarmowego, a także zaburzeń oddawania moczu.

Wszystkie powikłania narządowe cukrzycy ulegają nasileniu, gdy wielkość filtracji kłębuszkowej zmniejsza się poniżej 30 ml/min/1,73 m2 p.c. Aby temu zapobiec, chorzy na cukrzycę z niewydolnością nerek powinni być kwalifikowani do terapii nerkozastępczej wcześniej niż pacjenci niechorujący na cukrzycę. Zaleca się, aby kwalifikację przeprowadzić także przy wartościach filtracji kłębuszkowej około 30 ml/min/1,73 m2 p.c., co w przybliżeniu odpowiada stężeniom kreatyniny w surowicy 4-5 mg/dl (354-442 ?mol/l), a nawet wcześniej, gdy istnieją dodatkowe przesłanki kliniczne. U takich chorych możliwy jest wybór optymalnej metody leczenia nerkozastępczego, przygotowanie odpowiedniego dostępu otrzewnowego lub naczyniowego do dializoterapii i rozpoczęcie terapii nerkozastępczej, gdy filtracja kłębuszkowa wynosi ok. 20 ml/min/1,73 m2.

Realizacja tego zalecenia spotyka duże trudności w praktyce. Wyniki badań własnych wskazują, że większość chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest zbyt późno kierowana do nefrologa i zbyt późno kwalifikowana do leczenia nerkozastępczego.

U chorych na cukrzycę typu 1 optymalną metodą leczenia nerkozastępczego jest przeszczepienie nerki i trzustki od zmarłego dawcy. Za najkorzystniejsze rokowniczo uważa się wyprzedzające przeszczepienie nerki i trzustki, czyli przeprowadzone u chorych niedializowanych, a następnie u takich, którzy są krótko leczeni dializami. Roczne przeżycie przeszczepu trzustki oceniono na 83 proc., a roczne i 10-letnie przeżycie chorych z przeszczepioną nerką i trzustką ocenia się na odpowiednio: 98,5 proc. i 82 proc.

Do hemodializoterapii kwalifikuje się większość chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, gdyż zaawansowane powikłania cukrzycy, choroby współistniejące i zazwyczaj podeszły wiek dyskwalifikują ich jako biorców przeszczepu nerki. Optymalny wybór metody dializoterapii oprócz analizy klinicznej czynników medycznych dokonanej przez zespół lekarski powinien obejmować preferencje pacjenta i jego rodziny dobrze doinformowanych o obu metodach dializoterapii.

W ocenie czynników medycznych należy uwzględnić: wiek, stopień inwalidztwa spowodowanego chorobą, upośledzenie widzenia, stan naczyń i choroby współistniejące. Do czynników socjalnych podlegających ocenie należą: odległość miejsca zamieszkania od ośrodka dializacyjnego i możliwości transportowe, opieka rodziny lub opieka socjalna nad chorym, warunki mieszkaniowe, rodzaj wykonywanej pracy, poziom higieny i warunki jej utrzymania.

Gdy przeprowadzona analiza wszystkich wymienionych czynników pozwala na rozpoczęcie dializoterapii otrzewnowej i brak indywidualnych przeciwwskazań do tej metody leczenia, wybiera się ją w pierwszej kolejności. Dializoterapia otrzewnowa umożliwia dłuższe zachowanie resztkowej czynności nerek, ułatwia kontrolę ciśnienia tętniczego oraz dzięki wolnej i stałej ultrafiltracji i przy względnym braku gwałtownych zmian gospodarki wodno-elektrolitowej jest korzystna zwłaszcza przy zaawansowanych chorobach sercowo-naczyniowych i współistniejącej neuropatii autonomicznej.

Leczenie nerkozastępcze stosowane u chorych na cukrzycę oraz u pacjentów bez cukrzycy obejmuje:

a. leczenie zachowawcze (odstąpienie od dializ i transplantacji)
b. hemodializoterapię
c. inne formy oczyszczania pozaustrojowego
d. dializoterapię otrzewnową
e. transplantację nerki i transplantacje nerki i trzustki.

Leczenie zachowawcze

Leczenie zachowawcze jest metodą terapii nerkozastępczej charakteryzującą się niewielką efektywnością. Okres przeżycia osób leczonych zachowawczo wynosi średnio około 4-6 tygodni.

Leczenie hemodializami u chorych na cukrzycę

Hemodializoterapia jest najczęściej stosowaną metodą leczenia nerkozastępczego stosowaną u chorych na cukrzycę z przewlekłą niewydolnością nerek zarówno na świecie, jak i w Polsce. W Polsce 80 proc. chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest leczonych hemodializami.

Współcześnie ogranicza się stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych. Zalecane stężenia glukozy we krwi na czczo powinny wynosić 120-140 mg/dl, a w 2 godziny po posiłku 160-180 mg/dl. Wartości hemoglobiny glikowanej 7,0-8,0 proc. świadczą o zadowalającej kontroli glikemii.

U leczonych hemodializami chorych na cukrzycę, podobnie jak podczas dializoterapii otrzewnowej, należy zapewnić właściwe odżywianie dostarczające 30-35 kcal/kg/dobę i białko 1,3 g/kg należnej masy ciała/dobę. Konieczny jest nadzór żywieniowy i kontrola stanu odżywienia, gdyż często odżywienie chorych jest niedoborowe i częściej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę wiąże się z przewlekłym zapaleniem i rozwojem niedożywienia.

Inne zabiegi oczyszczania pozaustrojowego

Istnieją doniesienia o korzystnym wpływie hemofiltracji i hemodiafiltracji u chorych na cukrzycę ze współistniejącą mocznicą. Roczne przeżycie w grupie chorych na cukrzycę poddanych takiej terapii wynosi 91 proc., zaś 2-letnie ? 61 proc.

Dializoterapia otrzewnowa

Jednym z problemów dializoterapii otrzewnowej jest zapewnienie należytego odżywiania chorych, zapobiegającego rozwojowi niedożywienia białkowo-energetycznego. U części chorych obecność płynu dializacyjnego w jamie otrzewnowej powoduje uczucie pełności i zmniejsza łaknienie. Dobowa utrata białka z płynem dializacyjnym wynosi 8-10 g. Niezbędny jest nadzór żywieniowy, zapewniający spożywanie posiłków o wartości kalorycznej 35 kcal/kg należnej masy ciała/dobę, w tym białka ? 1,2 g/kg, 55 proc. węglowodanów z ograniczeniem cukrów prostych, 35 proc. tłuszczów z przewagą jedno- i wielonienasyconych. Gdy pojawiają się cechy niedożywienia, zwiększa się zawartość białka w diecie do 1,5 g/kg należnej masy ciała/dobę i stosuje się jeden dzienny wlew płynu dializacyjnego zawierającego aminokwasy (roztwór 1,1 proc.), w porze głównego posiłku.

Transplantacja nerki oraz nerki i trzustki

Pierwszego przeszczepienia nerki i trzustki dokonano w 1966 roku. W ostatnich latach na świecie zwiększa się liczba wykonywanych zabiegów, chociaż są one przeprowadzane przez nieliczne ośrodki. Roczne przeżycia chorego, przeszczepionej nerki oraz nerki i trzustki wynoszą odpowiednio 93 proc., 88 proc. i 81 proc. Łączne przeszczepienie nerki i trzustki w głównej mierze należy przeprowadzać u chorych na cukrzycę typu 1. Takie postępowanie powinno być leczeniem z wyboru. Zasady kwalifikacji chorego do zabiegu transplantacji nerki i trzustki powinny być takie same jak opisane przy kwalifikowaniu chorego na cukrzycę do transplantacji nerki. U chorego na cukrzycę typu 1 powikłaną niewydolnością nerek, o ile nie ma możliwości przeszczepienia nerki od żywego dawcy, najlepszą metodą leczenia (dającą najdłuższe przeżycie) jest transplantacja nerki i trzustki ze zwłok.

U chorych po transplantacji trzustki obserwuje się cofanie się zmian morfologicznych w nerkach oraz spowolnienie rozwoju neuropatii. Można przypuszczać, że dochodzi również do spowolnienia rozwoju retinopatii.

Podsumowanie

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. W pracy przedstawiono epidemiologię i klasyfikację cukrzycowej choroby nerek, a także przedstawiono czynniki wpływające na uszkodzenie nerek w cukrzycy oraz patogenezę i patofizjologię cukrzycowej choroby nerek. Omówiono również, jak zapobiegać chorobie i jak leczyć chorych z cukrzycową chorobą nerek, a następnie przedstawiono zasady postępowania terapeutycznego.

Piśmiennictwo

1. Aroer A.R., DeMarco V.G., Jia G. i wsp. ?The role of tissue renin-angiotensin-aldosterone system in the development of endothelial dysfunction and arteria stiffness?, Frontiers in Endocrinology, 2013; 4: 161-167.
2. Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al, ?The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial?, Lancet, 2011, 377, 2181-2192.
3. Bakris G.L., Agarwal R., Chan J.C., Cooper M.E. et al. ?Effect of firenenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy ? for mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study ? diabetic nephropathy ? ARTS-DN study group?, JAMA, 2015, 314 (9) 884-894.
4. Chong Y.B., Keng T.C., Tari L.P., et al. ?Clinical predictors of non-diabetic renal disease and role of renal biopsy in diabaetic patients with renal involvement: a single centre review?, Ren Fail 2012, 34, 323-328.
5. Cushman W.C., Ebans G.W., Byington R.P., et al. ?Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes Mellitus, N Engl J Med. 2010, 362, 1575-1585.
6. Czekalski S. ?Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) i inne choroby nerek w cukrzycy?, wyd. Termedia, 2007.
7. Davis T.M., Ting R., Best J.D. i wsp. ?Effects of fenofibrate on renal function in patients with type 2 diabeies mellitus: The Fenofibrate Intervention and Enent Lowering in Diabetes (FIELD) Study?, Diabetologia, 2011; 54: 280-290.
8. Dewan V., Lambert D., Edler J. et al. ?Cost-effectiveness analysis of ranibizumab plus prompt or deferred laser for diabetic macular edema?, Ophthalmology 2012, 119, 1679-1684.
9. Ghosn M., Ziyadeh F.N. Treatment of the patient with end-stage diabetic nephropaty, w: G. Wolf (red) Diabetes and Kidney Disease, Jena 2013.
10. Imai E., Haneda M., Chan J.C. et al.: ORIENT: OImesartan Reducing Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy: Reduction and resudual proteinuria are therapeutic targets in type 2 diabetes with overt nephropathy: a post hoc anaylsis (ORIENT-proteinuria), Nephrol Dial Transplant, 2013, 28 (1)2526-2534.
11. Katherine R.Tuttle T., McKinney TD. et al.: Effects of once-weekly dulaglatide on kidney function in patients with type 2 diabetes in phase II and III clinical trials, Diabetes, Obesity & Metabolism, 24 NOvember 2016.
12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group: KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, Kidney Int Suppl, 2013, 3, 1.
13. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. i wsp.: for the AVOID Study lnvestigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433 2446.
14. Ricks J., Molnar MZ., Kovesdy CP. i wsp. ?Glycemic control and cardiovascular mortality in hemodialysis patients with diabetes: a 6-year cohort study?, Diabetes, 2012; 61: 708-715.
15. Rosolowsky E.T., Skupień J., Smiles A.M., et al. ?Risk for ESRD in type 1 diabetes remains high despite renoprotection?, J Am Soc Nephrol 2011, 22, 545-553.
16. Schramm T.K., Gilason G.H., Vaag A., et al. ?Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infraction: a nationwide study?, Eur Heart J 2011, 32, 1900-1908.
17. Silveiro S.P., Araujo G.N., Ferreira M.N. i wsp. ?Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation pronouncedly underestimates glomerular filtration rate in type 2 diabetes?. Diabetes Care 2011; 34: 2353-5.
18. Suhre K., Shin SY., Petersen AK., et al. ?Human metabolic individuality in biomedical and pharmaceutical research?, Nature 2011, 477, 54-60.
19. Wolf G. ?Diabetes and kidney disease?, Wydawnictwo Wiley-Blackwell 2013: 1-266.
20. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014, Diabetologia Kliniczna, 2018; 8: suppl A, a1-a65.
21. Zinman B., Wanner C., Lachin JM. et al. ?Empagliflozin. Cardiovascular Outcomes, and Mortality in type 2 Diabetes?, N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
22. Zyga S., Christopulou G., Malliarou M. ?Malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome in patients with end-stage renal disease?, J Ren Care 2011; 37: 12-15.

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. Maciejem Małeckim, prezesem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

W diabetologii dużo powinno się zmienić?

Tak. Sądzę, że czas na zmiany w diabetologii, na stworzenie narodowego programu walki z cukrzycą, na edukację diabetologiczną pacjentów, dostęp do nowych leków i technologii diabetologicznch, walkę z inercją terapeutyczną, stworzenie ogólnokrajowych rejestrów diabetologicznych.

Jak powstaje cukrzyca typu 2?

Generalnie są dwa mechanizmy, które doprowadzają do pojawienia się choroby i powodują podwyższony poziom glukozy. Pierwszy to upośledzone wydzielanie insuliny, drugi ? insulinooporność, czyli nieprawidłowe działanie insuliny w mięśniach, tkance tłuszczowej, wątrobie. Od patogenezy powstawania cukrzycy zależy jej leczenie, które polega na zwiększaniu wydzielania insuliny, albo na poprawie wrażliwości na jej działanie w tkankach obwodowych. Od niedawna jest też trzeci sposób leczenia, całkowicie niezależny od insuliny. Polega na stosowaniu leków, które obniżają wchłanianie glukozy w nerkach, dzięki czemu jest ona wydalana wraz z moczem, więc jej poziom we krwi spada.

Normalizacja poziomu glukozy zmniejsza liczbę przewlekłych powikłań: retinopatii, nefropatii, zawałów mięśnia sercowego, miażdżycy. Jednak zbyt intensywne obniżanie poziomu glukozy może powodować wzrost ryzyka niedocukrzeń, które prowadzą do pogorszenia jakości życia chorego, spadku funkcji poznawczych, wypadków, urazów, a często nawet do zgonów. Chcielibyśmy leczyć pacjentów tak, by obniżając poziom glukozy, nie powodować ryzyka niedocukrzeń.

Coraz więcej mówi się na temat związku cukrzycy z chorobami serca. Kardiolodzy podkreślają, że jeśli chory na cukrzycę ma też chorobę serca, jest znacznie trudniejszym pacjentem. Dlaczego chorzy na cukrzycę typu 2 częściej umierają z powodu powikłań sercowo-naczyniowych?

Cukrzyca jest grupą chorób metabolicznych, których wspólnym mianownikiem jest przewlekłe występowanie podwyższonego poziomu cukru we krwi. Nawet w niewielkim stopniu podwyższony poziom cukru we krwi powoduje powstawanie powikłań cukrzycy, a co za tym idzie upośledza funkcjonowanie wielu układów i narządów, przede wszystkim serca, mózgu, nerek, naczyń krwionośnych, wzroku. Cukrzyca typu 2 wyraźnie zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, zawału serca, udaru mózgu oraz innych manifestacji sercowo-naczyniowych, np. zespołu stopy cukrzycowej. Już sam podwyższony poziom glukozy we krwi uszkadza naczynia krwionośne. Warto jednak pamiętać, że osoby, które chorują na cukrzycę typu 2, często mają również podwyższony poziom cholesterolu, nadciśnienie tętnicze, otyłość. Wszystkie te czynniki powodują znaczne zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego: zawału serca, udaru mózgu. Dlatego trzeba zrobić wszystko, by to ryzyko zmniejszyć.

Leczenie cukrzycy typu 2 powodujące obniżenie poziomu glukozy poprawia rokowania. Jednak od niedawna dysponujemy również lekami, które mają dodatkową cechę ? zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe.

Leki przeciwcukrzycowe starszej generacji również obniżały poziom cukru, a więc zmniejszały ryzyko sercowo-naczyniowe. W czym więc tkwi różnica pomiędzy starszymi a nowymi lekami?

Leki starszej generacji obniżały ryzyko powikłań mikronaczyniowych. Poprzez obniżenie poziomu glukozy obniżały ryzyko choroby nerek, neuropatii, problemów z widzeniem. Nie udało się jednak wykazać, że zmniejszają one ryzyko zawału serca, udaru mózgu. Dopiero od kilku lat zaczynają być publikowane wyniki badań nowych leków, gdzie widać wyraźne zmniejszenie liczby chorób sercowo-naczyniowych.

W leczeniu cukrzycy typu 2 zależy nam nie tylko na obniżeniu poziomu cukru we krwi, ale też na zmniejszeniu ryzyka hipoglikemii. Kolejnym wyzwaniem jest problem z wagą: chorzy z cukrzycą tupu 2 mają zwykle nadwagę lub otyłość. Chcielibyśmy dysponować lekami, które nie tylko obniżą poziom glukozy, ale też będą normalizować masę ciała. Lekami, które powodują obniżenie poziomu glukozy, ale nie stwarzają ryzyka niedocukrzeń i normalizują masę ciała, są leki inkretynowe oraz flozyny. Większość z nich to leki tabletkowe, tylko niektóre z nich są podawane parenteralnie, czyli w zastrzykach. W Polsce nadal wszystkie pozostają poza refundacją, pomimo tego, że znajdują się one ? w mniejszym lub większym zakresie ? na listach refundacyjnych we wszystkich krajach Unii Europejskiej, a także w niektórych państwach Europy nienależących do UE. Cały cywilizowany świat te leki i stosuje i refunduje. W Polsce również wzrasta liczba osób je stosujących, jednak jest to dla nich duży wysiłek finansowy.

Jedną z grup nowych leków przeciwcukrzycowych są inhibitory SGLT-2, czyli flozyny. Czym różnią się one od innych leków stosowanych w cukrzycy typu 2?

Mają zupełnie inny mechanizm działania. Inhibitory transportera sodowo-glukozowego 2 ? SGLT-2 ? blokują transport sodu i glukozy w kanalikach nerkowych, co hamuje ich zwrotne wchłanianie i zwiększa wydalanie wraz z moczem. Leki te powodują obniżenie progu reabsorpcji glukozy, a więc zwiększenia jej wydalania przez nerki. Glukoza ? trochę jak przez sito półprzepuszczalnej błony ? bardziej intensywnie przechodzi do moczu i jest wraz z nim usuwana z organizmu. Dzięki temu obniża się jej poziom we krwi.

Początkowo nie oczekiwano, że poza obniżeniem poziomu glukozy we krwi będzie to miało tak dobroczynne znaczenie dla zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Jednak ku zaskoczeniu całego środowiska medycznego okazało się, że stosowanie tych leków powoduje nie tylko obniżenie poziomu cukru we krwi, ale także ma dalekosiężne konsekwencje w postaci zmniejszenia ryzyka zawałów serca i udaru mózgu. Dlaczego tak się dzieje? Najprawdopodobniej oprócz tego, że glukoza jest usuwana z organizmu wraz z moczem, dochodzi także do przestrojenia metabolizmu tłuszczów, co ma działanie protekcyjne. Inhibitory SGLT-2 powodują też obniżenie ciśnienia tętniczego. Dzięki temu, że usuwają glukozę, dochodzi również do zmniejszenia masy ciała. Poza tym przy stosowaniu tych leków nie pojawiają się epizody hipoglikemii, które również bardzo niekorzystnie wpływają na serce i układ sercowo-naczyniowy.

Leki te nie tylko obniżają więc poziom cukru we krwi, ale jednocześnie zmniejszają ryzyko wystąpienia zawału serca, udaru mózgu i przedłużają życie chorych z cukrzycą typu 2. To bardzo ważne, gdyż nie leczymy przecież samego wysokiego poziomu glukozy, tylko leczymy go dlatego, że uszkadza narządy, układy. Ważne jest więc to, by obniżając poziom cukru we krwi jednocześnie zapobiegać powikłaniom, wydłużać życie, zapobiegać zawałom serca, udarom mózgu, na które szczególnie są narażeni pacjenci z cukrzycą.

Przełomowe badanie dotyczyło empagliflozyny. Nie było wtedy wiadomo, czy podobny efekt kardioprotekcyjny będą miały inne leki z grupy flozyn?

Tak, pierwsze badanie EMPA-REG OUTCOME dotyczyło empagliflozyny. Potem prowadzono kolejne badanie dotyczące kanagliflozyny. Wyniki tych badań są dosyć spójne. Obecnie jest w toku trzecie badanie dotyczące dapagliflozyny. Wszystko wskazuje na to, że pozytywne efekty, o których mówiliśmy: zmniejszenie ryzyka zawału serca, udaru mózgu, konieczności hospitalizacji z powodu incydentów sercowo-naczyniowych, a co za tym idzie wydłużenie życia ? dotyczą działania całej tej grupy leków.

Badanie EMPA-REG OUTCOME wykazało kardioprotekcyjny efekt empagliflozyny. Okazało się, że dodanie empagliflozyny do dotychczasowego leczenia u chorych na cukrzycę typu 2 z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych skutkuje istotną, 14% redukcją ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Stwierdzono również 38% redukcję liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnej różnicy w przypadku ryzyka wystąpienia niezakończonego zgonem zawału serca lub udaru mózgu. Ponadto leczenie z zastosowaniem empagliflozyny skutkowało redukcją ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (32%) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca (35%).

Jakie są obecnie zalecenia towarzystw naukowych, jeśli chodzi o stosowanie leków z tej grupy?

Zarówno inhibitory SGLT-2, jak i leki inkretynowe mają mocną pozycję w zaleceniach naukowych. Podkreśla się, że są to leki zmniejszające ryzyko sercowo-naczyniowe, wydłużające życie chorych na cukrzycę. Jeśli chodzi o to, kiedy jest zalecane ich wprowadzanie do leczenia cukrzycy typu 2, to jest to otwarty problem. Być może zalecenia będą zmieniane po opublikowaniu wyników kolejnych badań. Obecnie warto je stosować w drugim kroku leczenia ? po metforminie ? lub w trzecim po metforminie i pochodnych sulfonylomocznika. Mogą być również stosowane łącznie z insuliną, czyli podane u pacjentów z cukrzycą typu 2 jako dodatek do insuliny.

Niestety, ta mocna pozycja w zaleceniach towarzystw naukowych nie przekłada się na możliwości stosowania tych leków w Polsce, ponieważ nie znajdują się na listach refundacyjnych. Chorzy, którzy chcą je stosować, muszą za nie płacić z własnej kieszeni. W moim odczuciu dzięki tym lekom mogliby dłużej pozostać na rynku pracy, cieszyć się lepszym zdrowiem, większą produktywnością. Nie wszystkich chorych jednak na to stać. Musimy zawsze o to pytać, wypisując receptę ? takich rozmów wolelibyśmy unikać jako lekarze.

W Polsce chorzy mają gorszy dostęp do nowoczesnych leków niż w większości krajów Europy. Od ponad 10 lat nie został wprowadzony żaden nowy lek do refundacji w cukrzycy typu 2. Od ponad 10 lat polskim pacjentom jest obiecywany dostęp do nowoczesnych leków, których pojawia się coraz więcej. Niestety jest on wciąż odsuwany w czasie. Mimo tego, że wiele tych leków jest refundowanych nie tylko w krajach Unii Europejskiej, ale też coraz częściej w krajach spoza UE, które nie mają od nas większego dochodu narodowego. Jak długo będzie nas stać na to, by nie stosować nowoczesnych leków w cukrzycy typu 2, skoro udowodnione są ich pozytywne efekty?

Cukrzyca w liczbach

W Polsce na cukrzycę choruje obecnie ok. 2,5-3 mln osób. Zachorowania będą rosnąć ? przewiduje się, że w 2040 r. będzie już ok. 4 mln chorych. Ok. 25-30 proc. osób nie wie, że choruje. Co roku w Polsce umiera 21,5 tys. osób z powodu cukrzycy i jej powikłań.

Koszty leczenia. Bezpośrednie koszty leczenia cukrzycy i jej powikłań (chorób sercowo-naczyniowych, nefropatii i niewydolności nerek, retinopatii i ślepoty, różnych postaci neuropatii czy zespołu stopy cukrzycowej) to ok. 50% całkowitych kosztów cukrzycy. Koszty społeczne stanowią pozostałe 50 proc. całkowitych kosztów cukrzycy. Obecnie większość krajów przeznacza na walkę z cukrzycą od 5 do 20 proc. wydatków na zdrowie. Przy prognozowanej większej liczbie chorych, wzrost tych kosztów jest nieuchronny.

Poprawa jakości leczenia w Polsce. Podstawowymi celami leczenia cukrzycy w Polsce powinno być jej wczesne wykrywanie oraz uzyskiwanie przez jak największą liczbę chorych indywidualnych, możliwych do osiągnięcia celów terapeutycznych. Ważne jest:

? upowszechnienie wiedzy o czynnikach ryzyka cukrzycy oraz samej cukrzycy
? prowadzenie na poziomie POZ oraz w ramach świadczeń medycyny pracy badań przesiewowych w grupach ryzyka w kierunku cukrzycy
? wprowadzenie porady edukacyjnej w opiece diabetologicznej oraz nadanie wysokiego priorytetu edukacji terapeutycznej dostosowanej do różnych grup wiekowych pacjentów z cukrzycą
? zwiększenie dostępności leków diabetologicznych na listach refundacyjnych, w szczególności nowoczesnych leków obniżających ryzyko sercowo-naczyniowe, ryzyko hipoglikemii, a także podnoszących jakość życia pacjentów wymagających insulinoterapii
? zabezpieczenie kontynuacji finansowania ze środków publicznych leczenia osobistą pompą insulinową
? poprawa finansowania procedur leczenia zespołu stopy cukrzycowej i konsekwentne rozwijanie sieci gabinetów zajmujących się pacjentami z ZSC (zespołem stopy cukrzycowej).

(na podstawie raportu Instytutu Ochrony Zdrowia)

Artykuł Nowe leki zmieniają perspektywę leczenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Celem pracy jest analiza porównawcza ryzyka względnego RR (relative risk), wskaźnika hazardu HR (hazard ratio) oraz ilorazu szans OR (odds ratio) środowiskowych, genetycznych i behawioralnych uwarunkowań mających związek z powszechnym, globalnym zjawiskiem narastania przypadków cukrzycy w rozmiarach epidemiologicznych.

Według Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (IDF) liczba chorych na cukrzycę przekroczyła 400 milionów, a w 2035 r. ma przekroczyć 500 milionów.

Cukrzyca zaliczana jest do pospolitych przewlekłych chorób nieinfekcyjnych CNCDs (common chronic non-communicable diseases), określanych popularnie jako choroby cywilizacyjne[1, 2]. Zróżnicowanie zachorowań ludności dorosłej na cukrzycę T2D w niektórych rejonach świata jest ogromne. Ogólnie najwyższą prewalencję 10,9% T2D stwierdza się w Afryce Północnej i na Bliskim Wschodzie (Arabia Saudyjska: 23,7%, Katar: 23%)[3, 4]. Wyjątkowo występowanie tego schorzenia dochodzi do 35-37,5% dorosłych zamieszkujących niewielkie wyspy Zachodniego Pacyfiku (Tokelau, Mikronezja, Wyspy Marshalla) (Rys. 1).

• indywidualny poziom ryzyka,
• środowiskowe czynniki ryzyka,
• ewolucja choroby,
• czynnik efektu wykrycia choroby,
• zmiany ogólnoświatowe.

Do kluczowych czynników ryzyka cukrzycy T2D zaliczane są m.in.: rasa, otyłość (Rys. 2), brak aktywności fizycznej, procesy zapalne, niski poziom witaminy D, niewłaściwa mikroflora jelitowa, wysokie spożycie mięsa, niski poziom magnezu, błonnika, wiek [1, 2, 6, 7]. Według niedawnych oszacowań chilijskich (ogólnie prewalencja T2D w Chile: 9,5% populacji) aż 64% przypadków przypisano niskiej aktywności fizycznej, zaś przy uwzględnieniu współczynnika BMI masy ciała, około 53% przypadków powiązano z otyłością[8]. Dane te potwierdzają wnioski uzyskane z poprzednich badań dotyczących aktywności fizycznej pacjentów z T2D [9]. Według danych amerykańskich, koszt medycznej opieki pacjentów z TD2, którą wiąże się z nieadekwatną aktywnością fizyczną, ocenia się na 18,3 miliardów dolarów rocznie[10].

W ostatniej dekadzie wyraźnie powiązano zwiększający się poziom otyłości i ryzyka cukrzycy z globalnymi zmianami stylu życia: braku aktywności fizycznej w warunkach nadpodaży żywności oraz z czynnikami środowiskowymi, wśród których coraz wyraźniej istotną rolę przypisuje się powszechnej chemizacji życia, trwale zalegającym ksenobiotykom środowiskowym POPs (persistent organic pollutants). Powstały takie pojęcia, jak ?substancje chemiczne indukujące otyłość? (obesogens) oraz ?chemikalia-ksenobiotyki indukujące cukrzycę? (diabetogens). Co więcej, wykazano możliwe niekorzystne interakcje leków, zwiększające ryzyko cukrzycy T2D, np. w meta-analizie skutków farmakoterapii lekami psychotropowymi[9]. Badania dotyczyły młodych pacjentów na lekach psychotropowych (185 000 pacjentów, średnia wieku 14 lat, 60% chłopcy) + wyniki z 7 badań z zaburzeniami psychiatrycznymi (łącznie 1342 000 pacjentów) + 8 badań kontrolnych (298 000 pacjentów). Skumulowany współczynnik ryzyka T2D wyniósł: dla pacjentów psychiatrycznych: RR = 2,09; dla młodych pacjentów na lekach psychotropowych: RR = 5,72[11].

Metaboliczne uwarunkowania zaburzeń glukozy

Ścisły związek otyłości i braku aktywności fizycznej z zaburzeniami metabolizmu glukozy ma swoje odbicie w narastającej insulinooporności i w istotnych zmianach szeregu markerów metabolicznych i zdrowotnych. Podwyższone ryzyko stanu przedcukrzycowego, a następnie cukrzycy powiązano np. z niskim poziomem kreatyniny, czyli zastępczym markerem masy mięśniowej (HR = 1,69 dla kobiet, HR = 1,40 dla mężczyzn)[12]. U mężczyzn i kobiet niski poziom białka wiążącego hormony SHBG (sex hormone binding globulin) powiązano z zespołem metabolicznym, otyłością i cukrzycą, u mężczyzn niski poziom testosteronu powiązano z wyższym ryzykiem cukrzycy (OR = 2,63)[13]. Niedobory witaminy D stwierdzono u 93% chorych na T2D[14]. Podwyższony poziom markerów glikowanej hemoglobiny HbA1c (OR = 2,43) i białka ostrej fazy CRP (C-reactive protein) (RR = 2,51) i ferrytyny [OR = 1,87] powiązano z podwyższonym ryzykiem T2D[15].

Na poziomie molekularnym hiperglikemia wywołana insulinoopornością wzmaga glukoneogenezę wątrobową. Metformina, znany od ponad półwiecza lek anty-hiperglikemiczny pierwszego wyboru dla ponad 125 milionów osób, stosowany w insulinooporności otyłościowej i T2D, hamuje wątrobową glukoneogenezę [16]. Metformina aktywuje kinazę białkową AMPK zależną od adenozynomonofosforanu AMP (AMP ? dependent protein kinase) oraz hamuje adipogenezę, zarówno poprzez AMP-aktywowaną kinazę AMPK, jak też w mechanizmie niezależnym od AMPK. Kinaza AMPK, uznawana za centralny regulator procesów energetycznych, fosforyluje kluczowe enzymy ścieżek metabolicznych biorących udział w gospodarce energetycznej komórek, regulując aktywność czynników transkrypcyjnych i kofaktorów transkrypcyjnych. Zatem AMPK reguluje metabolizm poprzez transkrypcję genetyczną oraz bezpośrednio działając na enzymy metaboliczne. Ogólnie aktywacja AMPK w odpowiedzi na wysiłek fizyczny zdecydowanie hamuje szlaki metaboliczne wykorzystujące ATP, aktywuje metabolizm mięśniowy węglowodanów i kwasów tłuszczowych, celem pozyskania ATP. Nową strategią w farmakoterapii hiperglikemii mogą stać się tzw. leki zamieniane na analogi AMP (AICAR), leki wiążące podjednostki AMPK (salicylany, pochodne benzoimidazolu), leki podwyższające stężenie AMP, jak fenformina (wycofana), oraz wspomniana metformina. Interesujące jest wykrycie dodatniego oddziaływania niektórych alkaloidów roślinnych na kinazę białkową AMPK, jak kofeina (znany efekt egzergoniczny), flawonoidy (katechiny, kwercetyna), stilbeny (resweratrol)[17, 18].

Genetyczne uwarunkowania cukrzycy

Epidemiologia przeczy genetyce, genetyka przeczy epidemiologii? Interpretacja zmian czasowych, jak i różnic regionalnych prewalencji cukrzycy jest bardzo trudna. Przykładem są ogromne regionalne różnice liczby przypadków T2D (Rys. 1) i typu pierwszego (T1D), od 0,6/100-tys. na rok w latach 80. ubiegłego wieku (Szanghaj, Chiny) do aktualnych 32-64/100-tys. na rok (Norwegia, Finlandia)[przegląd literatury: 19]. W Finlandii prewalencja T1D jest 6-krotnie wyższa niż w sąsiadującej Karelii, przy podobnej dystrybucji predysponujących genotypów HLA (human leukocyte antygen). Z kolei paradoksem jest zadziwiająco niska (praktycznie zerowa) prewalencja T1D w hinduskim plemieniu Raika zamieszkującym na pustyni Thar w Radżastanie, przy wysokiej frekwencji haplotypu HLA-DRB1*03, sprzyjającego rozwojowi tej choroby[20]. Ryzyko jednoczesnego wystąpienia otyłości u bliźniaków sięga 40-80%, w rodzinie 20-50%, lecz w adopcji również 20-60%[21]. Trudno nie zauważyć, że oprócz czynników genetycznych w otyłości liczą się czynniki środowiskowe ? behawioralne, stylu życia, zwyczajów żywieniowych. Ryzyko zachorowania na T2D w ciągu całego życia wynosi około 7%, wzrasta 4-6-krotnie, jeżeli jedno z rodziców cierpiało na cukrzycę i aż 6-10-krotnie, jeżeli obydwoje rodziców chorowało na T2D. Jednak zdaniem specjalistów czynnikami genetycznymi można wytłumaczyć zaledwie 6-14% przypadków powszechnie występującej cukrzycy T2D[22]. W rzadkich przypadkach schorzeń stwierdzono współwystępowanie podwyższonego ryzyka cukrzycy, jak np. wykryto genetyczne powiązania schizofrenii i cukrzycy. Cukrzyca występuje 4-5-krotnie częściej u pacjentów ze schizofrenią, w odniesieniu do ogólnej populacji, jak wspomniano stwierdzono również 3-krotnie zwiększone ryzyko cukrzycy u pacjentów ze schizofrenią z powodu podjęcia kuracji lekami psychotropowymi[23].
Udział determinantów genetycznych w T1D (w poznanych typach cukrzycy) rozpatrywany jest pod kątem skłonności do autoimmunizacji, jak również w analizie rzadkich mutacji oraz polimorfizmów typu SNP, mogących wpływać na przebieg cukrzycy typu otyłościowego T2D. Szeroko-genomową analizę GWAS (genome-wide association studies) zastosowano już w różnych schorzeniach z autoimmunizacją, jak toczeń, stwardnienie rozsiane, choroba reumatoidalna, choroba Leśniowskiego-Crohna, celiakia i T1D. Warunki do powstania odczynu autoimmunizacji wiązane są z polimorfizmem genów MHC. Skłonność do T1D powiązano w badaniach GWAS jak dotąd z ponad 40 genami, z których najbardziej znaczącym (i jak dotąd jedynym rozpatrywanym typem genów ? kandydatów) może okazać się specyficzny haplotyp HLA[24]. Za kolejny istotny składnik odczynu autoimmunizacji uważane są autoagresywne limfocyty T, a za takie uważane są komórki pomocnicze CD4+, z jednoczesną ekspresją receptora CD40[25]. Rodzaj specyficznego haplotypu HLA wiązanego z odczynem autoimmunizacji, nierzadko był przypisywany jednostkowym chorobom z autoimmunizacją; haplotypy DR2 i DR15 klasy II HLA powiązano z stwardnieniem rozsianym, DR1 i DQ8 z chorobą reumatoidalną, natomiast ze skłonnością do T1D wiązane są (jako markery występujące niezależnie) allele DQ2 i DQ8[25]. Co istotne, u osób posiadających jednocześnie obydwa allele DQ2 i DQ8 ryzyko wystąpienia T1D wzrasta niewspółmiernie wysoko. Niezależnie od stałego wzrostu przypadków T2D, światowy wzrost występowania T1D w ciągu ostatnich dwóch dekad ocenia się na 2-5% rocznie. Rodzinne występowanie T1D jest faktem, jakkolwiek z obserwacji bliźniąt monozygotycznych współwystępowanie tego schorzenia ocenia się nisko, na 20-40%[25].

Analizę GWAS zastosowano wielokrotnie w badaniach uwarunkowań genetycznych T2D, m.in. w projekcie GENEVA (Gene Environment Association Studies) koordynowanym przez Trans-NIH Genes, Environment, and Health Initiative (GEI) (www.genevastudy.org). Celem tych badań było poznanie nowych czynników genetycznych, biorących udział w T2D. Dane oparte na badaniach kohortowych dobrze scharakteryzowanych pracowników służb medycznych (rasa kaukaska, osoby niespokrewnione) obejmowały około miliona SNP w 2712 przypadkach cukrzycy, wobec 3179 kontroli[22]. Badania GWAS konsorcjów GoT2D (2675 przypadków T2D) i T2D-GENES (12 940 osób z pięciu grup o wspólnym pochodzeniu) wskazują na ponad 200 loci, które ostrożnie określane są jako ?modulujące ryzyko zachorowania na cukrzycę typu drugiego T2D?[26]. Na podstawie 42 badań GWAS oraz 13 metaanaliz doliczono się 116 genów oraz 161 polimorfizmów SNP (single nucleotide polymorphism), które mogą się wiązać z ryzykiem zachorowania na cukrzycę. Wskazuje się np. na gen CDKAL1 kodujący czynnik CDK5, którego rolą jest regulacja sekrecji insuliny, a polimorfizm SNP w tym genie może dwukrotnie zwiększyć ryzyko zachorowania na T2D[26]. Jeśli chodzi o polimorfizm SNP przypuszcza się, że ich związek ze zwiększonym ryzykiem T2D może dotyczyć upośledzenia wiązania niektórych czynników transkrypcyjnych. Warto tu wymienić czynnik CTCF (CCCTC – binding factor) regulujący ekspresję czynnika IGF-2 (insulin-like growth factor 2), produkty genów HNFA4, TCF7L2, FOXA1, FOXA2 oraz produkt genu PAX6. Wspomniany gen HNFA4 jest dobrze znanym genem odpowiedzialnym za odmianę choroby MODY u młodzieży (maturity onset diabetes of the young). Z kolei gen

TCF7L2 jest transkrypcyjnym regulatorem szeregu kluczowych genów zlokalizowanych w loci związanych z T2D. Ogólnie SNP wpływające na ryzyko T2D mogą dotyczyć miejsc wiążących białka, miRNA oraz fosforylacji białek. Z wyjątkiem genu PAX4 (OR = 1,79), dla większości wykrytych genów zasocjowanych z T2D wartości OR są niskie (1,05 ? 1,36) (średnia dla 21 SNP wykrytych w 16 genach: OR = 1,14)[27]. Udział genu PAX4 w podwyższonym ryzyku T2D został potwierdzony w badaniach chińskich 7189 przypadków cukrzycy[28].
Odkrywanie nowych loci związanych z podwyższonym ryzykiem T2D jest ułatwione w badaniach grup etnicznych: w badaniach 23 399 przypadków T2D pacjentów japońskich wykryto 7 nowych loci, z których tylko 4 były również charakterystyczne dla innych multi-etnicznych grup pacjentów[29]. Z badań populacji w Meksyku potwierdzono jedynie 9 z 88 loci związanych z T2D rasy kaukaskiej[30].

Nietolerancja glukozy i progresja do T2D może wiązać się z genetycznie uwarunkowanymi zmianami w metabolizmie cukrów, ketonów, aminokwasów, acylokarnityny i glicerofosfolipidów. Badania GWAS w powiązaniu z badaniami metabolomiki wskazują na udział przynajmniej czterech spośród 123 metabolitów zidentyfikowanych w surowicy krwi pacjentów z T2D (glicyny, pochodnej karnityny i dwóch pochodnych fosfatydylocholiny)[31]. Zmienione metabolity odpowiadały 10 loci, z których 6 było już wcześniej powiązanych z T2D lub otyłością. Warianty genów związanych z podwyższonym ryzykiem T2D były zdecydowanie powtarzające się, przy czym ich lokalizacja zgadzała się z uprzednimi wynikami badań szeroko-genomowych. Dane te pozwalają na stwierdzenie, że czynniki genetyczne mogą istotnie wpływać na indywidualne ryzyko zachorowania na cukrzycę T2D[27]. Aktualnie rozważa się co najmniej 80 częstych sygnalizowanych asocjacji genetycznych, które jednak mogą wyjaśnić jedynie znikomą część (kilka-kilkanaście procent) wszystkich możliwych uwarunkowań genetycznych w T2D. Ogólnie udział poznanych już dekadę temu kilkunastu polimorfizmów genetycznych SNP w cukrzycy T2D, wyrażony jako względne ryzyko RR, mieścił się w przedziale 1,1-1,6 (średnio RR = 1,26)[22]. Po uwzględnieniu nowych wyników dla kilkudziesięciu loci, uzyskanych w badaniach GWAS, wartości te uległy niewielkim zmianom. Zdaniem autorów badania tego typu mogą objaśnić zaledwie 6-14% wszystkich przypadków całkowitej zmienności genetycznej populacji[22]. Czy oznacza to, że za 90% przypadków T2D, w aktualnych światowych epidemiologicznych rozmiarach, ponad 400 milionów diabetyków[32] należy winić nie uwarunkowania genetyczne, lecz wyłącznie tryb życia i czynniki środowiskowe? W samych tylko Stanach Zjednoczonych liczba chorych na T2D przekroczyła 20 mln osób[10].

Analiza czynników środowiskowych w T2D

Powszechność występowania cukrzycy, w rozmiarach choroby cywilizacyjnej, stała się impulsem do bardzo drobiazgowych badań, zarówno zachowań populacji, jak i rozmaitych czynników środowiskowych mogących wpływać na rozwój i progresję choroby. Zasoby bazy danych PubMed (słowa ? klucze: ?diabetes type 2? & ?environmental factors?) w ostatnich latach zawierają setki publikacji naukowych rocznie poświęconych tej tematyce. Głównymi wskazaniami przyczyn wzrostu zachorowania na T2D w skali społecznej nadal pozostają wzrastająca otyłość, niewłaściwy profil lipidowy i sedatywność (Tabela I). Wykryto również szereg pomniejszych negatywnych czynników wpływających na podwyższone ryzyko zachorowania na T2D, jak życie w samotności, indywidualne elementy trybu życia, uwarunkowania żywieniowe (przykłady w Tabeli I). Podobnie w obszernych badaniach i metaanalizach wykazano niewielki korzystny wpływ odpowiedniego odżywiania, zmniejszający ryzyko zachorowania na T2D: wysoka konsumpcja nabiału (HR = 0,90) (dane chińskie), wysoka konsumpcja oliwy z oliwek (RR = 0,87) oleje roślinne/kwas linolenowy (RR = 0,78), błonnik roślinny (RR = 0,63 ? 0,85), z odpowiednią suplementacją witaminy D (RR = 0,65) i magnezu (RR = 0,68)[33].

Tabela I. Niektóre asocjacje czynników środowiskowych i ryzyka cukrzycy T2D

Hipoteza DOHAD i endokrynomimetyki środowiskowe

Udział trwale zalegających organicznych zanieczyszczeń chemicznych POPs-ów (Persistent Organic Pollutants) i narastanie otyłości i współtowarzyszących chorób można rozpatrywać dwojako: w kategoriach przyczyny lub skutku[39]. Co było pierwsze? Można przyjąć prostą zależność: POPs-y jako przyczyna T2D; ?Wielokrotnie udokumentowane dodatnie asocjacje wysokich stężeń POPs-ów z występowaniem cukrzycy typu 2 (T2D) świadczą o przyczynowości skażeń chemicznych, zwiększających ryzyko zachorowania na cukrzycę?. Możliwa jest również hipoteza przeciwstawna: ?Zwiększona konsumpcja białka i tłuszczu zwierzęcego, zmieniony metabolizm w otyłości i cukrzycy T2D jest przyczyną zwiększonego nagromadzenia skażeń chemicznych POPs-ów w organizmie chorego na cukrzycę?. W rozpatrywaniu powyższych hipotez warto uwzględnić następujące fakty:
? Głównym determinantem nagromadzania POPs-ów jest wiek,
? Nie udowodniono silnej współzależności: wysokie BMI ? POPs-y,
? Stężenia środowiskowe POPs-ów były najwyższe w latach 70-80-tych, ?epidemia otyłości? obserwowana jest pokolenie później (zmiany epigenetyczne?).

Hipoteza DOHAD (Developmental Origin of Health and Disease) jednoznacznie wskazuje na udział szczególnego rodzaju POPs-ów ? endokrynomimetyków, czyli substancji chemicznych zaburzających regulację hormonalną ustroju w rozwoju osobniczym[19; przegląd piśmiennictwa]. Endokrynomimetyki środowiskowe EDCs (endocrine disruptor chemicals) modyfikują m.in. stężenie fizjologicznie funkcjonalnego glikoproteinowego nośnika estrogenów i androgenów, czyli białka wiążącego hormony płciowe ? SHBG (sex hormone-binding globulin). Synteza SHGB jest kontrolowana hormonalnie, jego stężenie zależy od stanu zdrowia człowieka: wielokrotnie udokumentowano, że obniżenie poziomu SHGB jest niezależnym czynnikiem ryzyka (i markerem diagnostycznym) zespołu metabolicznego i cukrzycy T2D w otyłości[40, 41]. Przykładowo u otyłych kobiet, które poddały się chirurgii bariatrycznej, po 6 miesiącach od operacji stwierdzono normalizację poziomu SHGB i wskaźników metabolicznych[42]. Notuje się indywidualne 20-krotne wahania poziomu SHGB w populacji. Stężenie SHGB spada u osób otyłych z cukrzycą T2D[43].

Powiązanie niskiego poziomu SHGB z zespołem metabolicznym jest zaznaczone wyraźniej u mężczyzn, niż u kobiet[44].

W latach 1939-2010 produkcja chemikaliów w USA wzrosła 60-krotnie (Rys. 3)[45]. Krzywa wzrostu produkcji chemikaliów i prewalencji T2D w USA są niemal równoległe. Niemniej wzrastająca krzywa zachorowań na T2D nie uwzględnia zmian zachowań populacji (sedatywność/ ruch), czynników żywieniowych oraz innych uwarunkowań środowiskowych. Współczesne dane populacyjne bezpośredniego biomonitorowania człowieka HBM (Human Biomonitoring) wskazują na istnienie niewielkich (zazwyczaj nanomolarnych), lecz wykrywalnych stężeń około setki chemikaliów ? ksenobiotyków zaliczanych do POPs-ów, jak chloroorganiczne pestycydy, dioksyny, ftalany, bisfenole, polichlorowane bifenyle (PCB), polibromowane dietery (PBDE) i inne[19: przegląd piśmiennictwa]. Podobne dane uzyskano dla zbiorczych wyników krajów azjatyckich, gdzie z 29 opracowań aż 23 wyniki wskazywały na znaczącą dodatnią asocjację wysokiej zawartości ksenobiotyków z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D [46]. Ogólnie większość raportów wskazuje na niewielkie dodatnie asocjacje wysokiej zawartości ksenobiotyków z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D[3, 45-50] (Tabela II). Jednak w niektórych badaniach zanotowano ekstremalnie wysokie asocjacje, np. dla związków chloroorganicznych (OR = 37,7)[46]. W badaniach kohortowych 106 norweskich kobiet wartości ilorazu szans (OR) dla podwyższonego ryzyka T2D wynosiły OR = 11,3 odpowiednio dla metabolitu DDE trwałego chloroorganicznego pestycydu DDT, dla sumy polichlorowanych bifenyli (PCB) i chloroorganicznych pestycydów (OCP) OR = 16,9, dla heksachlorocykloheksanu (HCH) OR = 203,8[47].

W ostatniej dekadzie wielokrotnie udokumentowano dodatnie asocjacje z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D wspomnianych ksenobiotyków, z których wiele wykazuje aktywność endokrynomimetyków (EDCs) (Tabela II).

Tabela II. Niektóre asocjacje biomonitorowanych ksenobiotyków z podwyższonym ryzykiem cukrzycy T2D

Ekstremalnie niekorzystny scenariusz ryzyka T2D: ?Osoba otyła, z postępującą chorobą wieńcową (29,8), o niewielkiej aktywności fizycznej/ prowadząca siedzący tryb życia (5,72 – 4,6), z wysoką zawartością trwale zalegających organicznych zanieczyszczeń chemicznych POPs-ów (4,16), biorąca leki psychotropowe (3,0), żyjąca samotnie (2,15), obciążona polimorficznym genem skłonności do cukrzycy T2D (PAX4: 1,79) z wysoką konsumpcją tłuszczu zwierzęcego (2,19) i grillowanego lub smażonego czerwonego mięsa (1,29), niedoborem witaminy D?. Sumaryczny współczynnik podwyższonego ryzyka T2D dla tej osoby wyniesie: OR/RR/HR = 40,10.

Optymalny scenariusz uniknięcia ryzyka cukrzycy T2D: ?Osoba szczupła (1), prowadząca aktywny tryb życia (1), bez polimorficznych obciążeń loci związanych z ryzykiem T2D (1), z niską zawartością trwale zalegających organicznych zanieczyszczeń chemicznych POPs, żyjąca w parach (1), niska konsumpcja tłuszczów zwierzęcych i mięsa czerwonego (mięso gotowane = 1), z odpowiednią suplementacją witaminy D (0,65) i magnezu (0,68), często spożywająca błonnik roślinny (0,63 ? 0,85) i oleje roślinne/kwas linolenowy (0,78).? Sumaryczny współczynnik podwyższonego ryzyka T2D dla tej osoby może wynieść nawet poniżej jedności: OR/RR/HR < 1.

Podsumowując: możliwe przyczyny globalnego narastania przypadków cukrzycy T2D w rozmiarach epidemiologicznych wydają się być kombinacją czynników behawioralnych, środowiskowych i predyspozycji genetycznych populacji. Daje to szeroki zakres sumarycznego współczynnika ryzyka T2D: OR/RR/HR od < 1 do około > 40 i więcej.

Piśmiennictwo:

[1] Gonzales N, Prieto I, Puerto-Nevado L, i in. 2017. 2017 update on the relationship between diabetes and colorectal cancer: epidemiology, potential molecular mechanisms and therapeutic implications. Oncotarget 8: 18456- 18485.
[2] Kharroubi AT, Darvish HM. 2015. Diabetes mellitus: The epidemic of the century. World J Diabet. 25: 850-867.
[3] Al.-Othman AA, Abd-Alrahman SH, Al.-Daghri NM. 2015. DDT and its metabolites are linked to increased risk of type 2 diabetes among Saudi adults: a cross-sectional study. Environ Sci Pollut Res. 22: 379-386.
[4] Al Muftah WA, Al-Shafai M, Zaghlool SB, Visconti A, i in. 2016. Epigenetic associations of type 2 diabetes and BMI in an Arab population. Clinic Epigenetics 8: 13-23.
[5] Thibault V, Belanger M, Le Blanc E, i in. 2016. Factors that could explain increasing prevalence of type 2 diabetes among adults in a Canadian province: A critical review and analysis. Diabetol Metabol Syndr. 9: 71- e-collection.
[6] Frayling TM. 2007. Genome-wide association studies provide new insights into type 2 diabetes aetiology. Nat Rev Genet. 8: 657?662.
[7] Kivimaki M, Kuosma E, Ferrie JE, Luukkonen R. i in. 2017. Overweight, obesity, and risk of cardiometabolic multimorbidity: pooled analysis of individual-level data for 120813 adults from 16 cohort studies from the USA and Europe. Lancet Public Health vol 2 e277-285.
[8] Bertoglia MP, Gormaz JG, Libney M, i in. 2017. The population impact of obesity, sedentary lifestyle, and tobacco and alcohol consumption on the prevalence of type 2 diabetes: Analysis of a health population survey in Chile, 2010. PLOS One May 25; 12 (5).
[9] Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, i in. 1999. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. The Lancet 338, 8770; 774?778.
[10] Shah P, Shamoon F, Bikkina M, Kohl HW. 2017. Medical cost of type 2 diabetes attributable to physical inactivity in the United States in 2012. Diabetes Metabol Syndr.: Clin Res Rev.11: 13-17.
[11] Galling B, Roldan A, Nielsen RE, i in. 2016. Type 2 diabetes mellitus in youth exposed to antipsychotics: A systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 73: 247-259.
[12] Kashima S, Inoue K, Matsumoto M, Akimoto K. 2017. Low serum creatinine is a type 2 diabetes risk factor in men and women: The Yuport Health Checkup Center cohort. Diabetes Metabol. Doi: 10.1016/j.diabet.2017.04.005.
[13] Cheung KK, Lan ES, So W, i in. 2017. Low testosterone and clinical outcomes in Chinese men with type 2 diabetes mellitus ? Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Res. Clin Pract. 123: 97-105.
[14] Ding YH, Wei TM, Qian LY, i in. 2017. Association between serum 25-hydroxyvitamin D and carotid atherosclerotic plaque in Chinese type 2 diabetic patients. Medicine (Baltimore) 96, Doi: 10.1097/MD 0000000000006445.
[15] Wang YL, Koch WP, Yuan JM, Pan A. 2017. Plasma ferritin, C-reactive protein, and risk of incident type 2 diabetes in Singapore Chinese men and women. Diabetes Res Clin Pract. 128: 109-118.
[16] Triggle CR, Ding H. 2017. Metformin is not just an antihperglycaemic drug but also has protective effects on the vascular endothelium. Acta Physiol. 219: 138-151.
[17] Hardie DG, Schaffer BE, Brunet A. 2016. AMPK: An energy-sensing pathway with multiple inputs and outputs. Trends Cell Biol. 26: 190-134.
[18] Miyamoto L. 2016. Can food factors provide us with the similar beneficial effects of physical exercise? Food Sci Biotechnol. 25(S): 9-13.
[19] Krzystyniak KL, Obiedziński MW, Kalota H, Marszałek A. 2017. Biomonitorowanie człowieka w profilaktyce zatruć środowiskowych. Wyd. Medyk, Warszawa, 185 str.
[20] Bhat DK, Kanga U, Kumar N i in. 2014. The Raikas ? A unique combination of high prevalence of type 1 diabetes susceptibility genes and near zero incidence of the disease. Human Immunol. 75: 1252-1258.
[21] Burgio E, Lopomo A, Migliore L. 2015. Obesity and diabetes: from genetics to epigenetics. Mol Biol Rep. 42: 799-818.
[22] Padhukasahasram B, Halperin E, Wessel J, Thomas DI, i in. 2010. Presymptomatic risk assessment for chronic non-communicable diseases. PLOS One 5 (12), e-14338.
[23] Rajkumar AP, Horsdal HT, Wimberley T, i in. 2017. Endogenous and antipsychotic-related risks for diabetes mellitus in young people with schizophrenia: A Danish population-based cohort study. Am J Psychiatry 174: 686-694.
[24] Bergholdt R, Bororssa C, Palleja A, i in. 2012. Identification of novel type 1 diabetes candidate genes by integrating genome-wide association data, protein-protein interactions, and human pancreatic islet gene expression. Diabetes 61: 954-962.
[25] Wagner HD. 2016. Of the multiple mechanisms leading to type 1 diabetes, T cell receptor revision ma play a prominent role (is type 1 diabetes more than a single disease?) Clin Exp Immunol. 185: 271-280.
[26] Cheng M, Liu X, Yang M, i in. 2017. Computational analyses of type 2 diabetes-associated loci identified by genome-wide association studies. J. Diabetes 9: 362-377.
[27] Fuchberger i in. 2016. The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature 536: 41-47.
[28] Cheung CY, Tang CS, Xu A, i in. 2017. Exome-chip association analysis reveals Asian-specific missense variant in PAX4 associated with type 2 diabetes in Chinese individuals. Diabetologia 60: 107-115.
[29] Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T, i in. 2016. Genome-wide association studies in the Japanese population identify seven novel loci for type 2 diabetes. Nature Communications 7: 10531. doi : 10.1038/ncomms10531.
[30] Sanchez-Pozos K & Menijvar M. 2016. Genetic component of type 2 diabetes in Mexican population. Archiv Med. Res. 47: 496-505.
[31] Lee HS, Xu T, Lee Y, i in. 2016. Identification of putative biomarkers for type 2 diabetes using metabolomics in the Korea Association REsource (KARE) kohort. Metabolomics 12: 178-190.
[32] Kido Y. 2017. Gene-environement interaction in type 2 diabetes. Diabetol Int. 8 : 7-13.
[33] Ley SH, Hamdy O, Mohan V, Hu FB. 2014. Prevention and management of type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomized controlled trial. Lancet 383: 1999-2007.
[34] Lukaschek K, Baumert J, Kruse J, i in. 2017. Sex differences in the association of social network satisfaction and the risk for type 2 diabetes. BMC Public Health 17: 379 Doi 10.1186/s12889-017-4323-7.
[35] Liu G, Zong G, Hu FB, i in. 2017. Cooking methods for red meats and risk of type 2 diabetes: A prospective study of US women. Diabetes Care Jun 13 Doi 10.2337/dc17-0204.
[36] Talaei M, Wang YL, Yuan JM i in. 2017. Meat, dietary heme iron and risk of type 2 diabetes: The Singapore Chinese Health Study. Am J Epidemiol. May 23 Doi: 10.1093/aje/kwx156.
[37] Guash-Ferre M, Becevra-Tomasd N, Ruiz-Canela M, i in. 2017. Total and subtypes of dietary fat intake and risk of type 2 diabetes mellitus in Prevencion con Dieta Mediterranaea (PREDIMED) Study. Am J Clin Nutr. 105: 723-735.
[38] Lin J, Liu S, Li S, i in. 2017. Prenatal exposure to famine and the development of hyperglycemia and type 2 diabetes in adulthood across consecutive generations: A population-based cohort study of families in Suihua, China. Am J Clin Nutr. 105: 221-227.
[39] Tuomisto J, Airaksinen R, Kiviranta H, i in. 2016. A pharmacologic analysis and dietary information are necessary to confirm or reject the hypothesis on persistent organic pollutants causing type 2 diabetes. Toxicol Lett. 261: 41-48.
[40] Le TN, Nestler JE, Strausss JF, i in. 2012. Sex hormone-binding globulin and type 2 diabetes mellitus. Trends Endocrinol Metab. 23: 32-40.
[41] Thaller MA, Seifert-Klaus V, Luppa PB. 2015. The biomarker sex hormone-binding globulin ? From established applications to emerging trends in clinical medicine. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 29: 749-760.
[42] Turkmen S, Ahangari, A, Backstrom T. 2016. Roux-Y gastric surgery in patients with polycystic syndrome and metabolic syndrome. Obes Surg. 26: 111-118.
[43] Aydin B, Winters SJ. 2016. Sex hormone-binding globulin in children and adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 8: 1-12.
[44] Al-Daghri MN, Khan N, Sabico S, i in. 2016. Gender-specific associations of serum sex hormone-binding globulin with features of metabolic syndrome in children. Diabetol Metab-Syndr. 8: 22-30.
[45] Neel BA, Sargis RM. 2012. The paradox of progress: environmental disruption of metabolism and the diabetes epidemic. Diabetes 60: 1838-1848.
[46] Jaacks LM, Staimez LR. 2015. Association of persistent organic pollutants and non-persistent pesticides with diabetes and diabetes-related health outcomes in Asia: A systematic review. Environ. Int. 76: 57-70.
[47] Mostafalu S, Abdollahi M. 2017. Pesticides: an update of human exposure and toxicity. Arch Toxicol. 91: 549-599.
[48] Uemura H, Arisawa K, Hiyoshi M, i in. 2008. Associations of environmental exposure to dioxins with prevalent diabetes among general inhabitants in Japan. Environ Res. 108: 63-68.
[49] Swaminathan K, Thangavel G. 2015. Pesticides and human diabetes: A pilot project to explore a possible link. Pract Diabet. 32: 111-113.
[50] Rylander C, Sandanger TM, Nost TH, Brevik K, Lund E. 2015. Combining plasma measurements and mechanistic modeling to explore the effect of POPs on type 2 diabetes mellitus in Norwegian women. Environ. Res. 142: 365-373.
[51] Al-Othman A, Yakout S, Abd-Alrahman SH, i in. 2014. Strong associations between the pesticide hexachlorocyclohexane and type 2 diabetes in Saudi adults. Int J Environ Res Public Health 11: 8984-8995.
[52] Evangelou E, Nitritsos G, Chondrogiorgi M, i in. 2016. Exposure to pesticides and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Environ Int. 91: 60?68.

Artykuł Środowiskowe uwarunkowania zaburzeń metabolizmu glukozy ? spojrzenie toksykologa pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W patogenezie rozwoju cukrzycy typu 2 insulinooporność i niewydolność komórek beta trzustki odgrywają kluczową rolę. W wielu dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano również pewne powiązania pomiędzy nieprawidłową gospodarką żelazową a cukrzycą.

Cukrzyca to plaga XXI wieku. Schorzenie to charakteryzuje się podwyższonym poziomem glukozy we krwi. Niestety u osób z cukrzycą wzrasta także ryzyko rozwoju powikłań sercowych, udaru mózgu, niewydolności nerek, ślepoty, czy też rozwoju zespołu stopy cukrzycowej. W patogenezie rozwoju cukrzycy typu 2 insulinooporność i niewydolność komórek beta trzustki odgrywają kluczową rolę. W wielu dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano również pewne powiązania pomiędzy nieprawidłową gospodarką żelazową a cukrzycą. Dowiedziono mianowicie, iż przeładowanie żelazem jest ważnym elementem w patogenezie rozwoju cukrzycy[1].

Gospodarka żelazowa odgrywa istotną rolę zarówno w stanie zdrowia chorego, jak również w zakresie samej choroby. Jak wiadomo, żelazo bierze udział w wiązaniu i transportowaniu tlenu z płuc do tkanek obwodowych, w usuwaniu dwutlenku węgla, w procesie regulacji wzrostu i różnicowania komórkowego, a także w procesie transportu elektronów w mitochondriach. Uczestniczy także w syntezie DNA oraz w wielu różnych procesach metabolicznych.

Informacje na temat związku między zaburzoną gospodarką żelazową (przeładowaniem żelazem) a ryzykiem rozwoju cukrzycy pojawiły się już w XIX wieku. Dotyczyły one chorych z hemochromatozą[2,3]. Zwykle cukrzyca u tych osób była określana mianem ?diabetes bronze? ze względu na kolor zabarwienia skóry. Chorobowość z powodu cukrzycy u osób z hemochromatozą waha się od 22 do 63 proc.[4,5]. Również u chorych z talasemią, u których przeprowadzono liczne transfuzje krwi wykazano podobną zależność[6]. Chorobowość z powodu cukrzycy u chorych z talasemią po przetoczeniu krwi waha się od 6-14 proc. Wykazano także, iż podaż leków helatujących żelazo zapobiega rozwojowi zmian w trzustce, rozwojowi nietolerancji glukozy i cukrzycy[7].

Pragnę w tym miejscu dodać, że suplementacja żelaza u kobiet w ciąży nie zwiększa ryzyka rozwoju cukrzycy ciążowej. Również normalizacja hemoglobiny (po podaży żelaza) u chorych na cukrzycę typu 2 z przewlekłą chorobą nerek jest bezpieczna.

W badaniach typu case-control przeprowadzonych do chwili obecnej wykazano znamienną korelację pomiędzy zwiększonymi zapasami żelaza w organizmie a ryzykiem rozwoju cukrzycy. Nie wykazano natomiast takiej zależności między ryzykiem rozwoju cukrzycy a poziomem żelaza we krwi[8]. Zwiększone zapasy żelaza w organizmie przez wielu naukowców określane są w różny sposób. Najlepiej zastosować w tym celu określenie stężenia sTfR. Znajdująca się w krążeniu forma receptora tranferyny sTfR jest wynikiem eksternalizacji sTfR z komórek podczas cyklu endocytozy. Stężenia sTfR jest markerem erytropoezy. Wysokiemu stężeniu ferrytyny towarzyszy obniżenie poziomu sTfR.

Wydaje się, że najlepszym sposobem jest określenie stosunku rozpuszczalnego fragmentu receptora trasferyny do stężenia ferrytyny (stfR/ferrytyna). U osób przeładowanych żelazem wartość tego stosunku jest niższa niż u osób zdrowych[1]. Wykazano również, że z ryzykiem rozwoju cukrzycy koreluje poziom ferrytyny w surowicy krwi, sTfR, stosunek sTfR/ferrytyna oraz wysycenia transferyny.

Polimorfizmy genów biorących udział w regulacji gospodarki żelazowej a predyspozycja do rozwoju cukrzycy

Wiele genów biorących udział w homeostazie gospodarki żelazowej w organizmie odgrywa również rolę w gospodarce energetycznej ustroju. Dowiedziono, że polimorfizmy poniżej wymienionych genów wiążą się ze zmianą ryzyka rozwoju cukrzycy. Najważniejsze spośród polimorfizmów genów gospodarki żelazowej wpływających na ryzyko rozwoju cukrzycy prezentuje tabela.[9,10,11]

Przeprowadzone badania genetyczne jednoznacznie dowiodły, że w patogenezie rozwoju cukrzycy u osób z przeładowaniem żelazem należy brać pod uwagę obecne zmiany w budowie kilku genów. Najważniejsze z tych zmian prezentuję w tabeli. Przedstawiony zestaw zmian genetycznych nie wyczerpuje tego zagadnienia, a jedynie wskazuje na istotną rolę zmian genetycznych dotyczących zaburzeń w gospodarce żelazowej w patogenezie rozwoju cukrzycy.

Znaczenie żelaza w regulacji czynności komórek beta trzustki

Żelazo ma duże znaczenie w regulacji czynności komórek beta trzustki. Na czym ono polega? Żelazo odgrywa kluczową rolę w transporcie elektronów w mitochondriach, co jest niezbędne dla prawidłowej syntezy ATP. Proces ten jest czynnikiem cynglowym w pobudzaniu przez glukozę wydzielania insuliny (GSIS). Ponadto, żelazo jest czynnikiem pobudzającym syntezę wolnych rodników tlenowych, a tym samym czynnikiem nasilającym stres oksydacyjny. Wolne rodniki tlenowe zapoczątkowują i regulują pobudzaną przez glukozę syntezę insuliny. Podwyższony poziom glukozy zwiększa natomiast stężenie hepcydyny i obniża poziom żelaza. Tak więc, żelazo odgrywa bardzo istotną rolę w regulacji gospodarki węglowodanowej.

Jaki jest wpływ przeładowania żelazem na czynność komórek beta trzustki?

Komórki beta trzustki są bardzo wrażliwe na zaburzenia w homeostazie żelaza. Jest wiele czynników mających na to wpływ. Jakie to czynniki?

Po pierwsze, ekspresja enzymów działających antyoksydacyjnie (dysmutaza ponadtlenowa, peroksydaza glutationu i inne) jest bardzo niska w trzustce. Z tego powodu komórki te są bardziej wrażliwe na wzrost stężenia żelaza i generowany przez niego stres oksydacyjny. Komórki beta trzustki mają bardzo małą ekspresję ferroportyny oraz dużą ekspresję DMT1. Czyni to komórki beta bardziej wrażliwymi na podwyższony poziom żelaza. Poziom ferrytyny ujemnie skorelowany jest z czynnością komórek beta[12].

Indukowany niedotlenieniem czynnik 1? (HIF-1?) w komórce beta bierze udział w regulacji gospodarki węglowodanowej. Zależna od podwyższonego stężenia żelaza hydroksylacja oraz degradacja indukowanego niedotlenieniem czynnika (HIF-1?) prowadzi do zahamowania, stymulowanej glukozą, syntezy ATP. Wykazano, że w umiarkowany sposób podwyższony poziom HIF-1? istotnie poprawia wydzielanie insuliny i całą gospodarkę węglowodanową[13]. Hipoksja w komórkach beta prowadzi do spadku w cytoplazmie Zn2+ oraz zmniejsza ekspresję SLC30A8. Wzrost poziomu HIF-1? przywraca poziom Zn2+ do normy. Wzrost poziomu Zn2+ jest niezbędny dla syntezy insuliny. Nadmiar żelaza hamuje syntezę HIF-1? i poprzez to hamuje syntezę insuliny.

Jaki jest wpływ przeładowania żelazem na insulinooporność?

Wątroba jest głównym rezerwuarem żelaza w organizmie. Żelazo do hepatocytów dostaje się z krwi po związaniu z receptorem TfR1. Hepatocyty regulują z kolei gospodarkę żelazem w ustroju przy udziale białka hepcydyny. Hepcydyna pobudza fosforylację, interalizację oraz degradację ferroportyn. Czynnik ten hamuje wątrobową absorpcję żelaza oraz uwalnianie żelaza z makrofagów.
Wpływ przeładowania żelazem na insulinooporność nie został w pełni poznany. Tym niemniej przeprowadzono bardzo wiele badań, które przynajmniej częsciowo dają odpowiedź na postawione powyżej pytanie.

Jak wynika z tych badań, przeładowanie żelazem powoduje:
1.    zwiększenie aktywności prozapalnej makropagów. Po pobudzeniu przez żelazo syntetyzują one w nadmiarze m.in. TNF-?, IL-6 i IL-1?[14]. Podwyższony poziom tych cytokin hamuje uwalnianie adiponektyny przez adipocyty. Adiponektyna w bardzo istotny sposób poprawia insulinowrażliwosć. Spadek jej stężenia powoduje narastanie insulinooporności[14];
2.    zmniejszenie syntezy osteokalcyny przez komórki kostne. Białko to jest silnym czynnikiem pobudzającym uwalnianie adiponektyny. Zmniejszenie stężenia tego białka powoduje jednoczesne zmniejszenie stężenia adiponektyny i poprzez to narastanie insulinooporności[15];
3.    zahamowanie fosfozylacji receptorów insulinowych w tkankach obwodowych takich jak hepatocyty, adipocyty czy miocyty. Wszystko, co powoduje nasilenie insulinooporności[1];
4.    Produkowane przez zmienione prozapalnie cytokiny (TNF-?, IL-6 i IL-1?) wpływają również bezpośrednio hamująco na fosforylację receptorów insulinowych w tkankach obwodowych, a tym samym nasilają insulinooporność[1].

Podsumowanie powyższych procesów prezentuje rycina.

Rycina. Wpływ przeładowania żelazem na narastanie insulinooporności (według 16 w modyfikacji własnej).

Podsumowując zatem, przeładowaniu żelazem towarzyszy z jednej strony upośledzenie czynności komórek beta z powodu niskiej aktywności enzymów antyoksydacyjnych w tych komórkach oraz hamowanej przez podwyższony poziom żelaza HIF-1?, z drugiej zaś nasilenie insulinooporności z powodu wpływu podwyższonego poziomu żelaza na: zwiększenie aktywności prozapalnej makrofagów, zmniejszenie syntezy osteokalcyny przez komórki kostne oraz zahamowanie fosforylacji receptorów insulinowych w tkankach obwodowych. Oba te zaburzenia powodują zwiększone ryzyko rozwoju nietolerancji glukozy i cukrzycy. Nabiera to szczególnego znaczenia w sytuacji, kiedy u chorego stwierdza się już inne zaburzenia mogące w istotny sposób wpływać na czynność komórek beta trzustki czy też na insulinowrażliwość.

Podsumowanie

Na świecie z powodu cukrzycy cierpi coraz więcej osób. Największą część pacjentów stanowią chorzy z typem 2 cukrzycy. W jej patogenezie istotną rolę odgrywają zaburzenia czynności komórek beta oraz insulinooporność.

Do prawidłowego funkcjonowania komórek beta niezbędna jest prawidłowa gospodarka żelazowa. W warunkach fizjologicznych żelazo bierze udział w transporcie elektronów w mitochondriach komórek beta, które są niezbędne dla syntezy ATP i wtórnie do pobudzenia przez glukozę syntezy insuliny. Żelazo bierze także udział w procesie syntezy wolnych rodników tlenowych, które są niezbędne dla inicjacji syntezy insuliny. Przeładowanie żelazem powoduje pogorszenie czynności tychże komórek oraz nasila insulinooporność, co z kolei powoduje zaburzenia gospodarki węglowodanowej, a w konsekwencji prowadzi do rozwoju stanów przedcukrzycowych oraz cukrzycy.

Piśmiennictwo

Simox J.A., McClain DA.: Iron and diabetes risk, Cell Metab, 2013, 17(3), 329341.

Trousseau A.,: Glycosurie, diabete sucre. Clinique Medical de I?Hotel-Dieu de Paris, 1865, 2, 663-698.

Opie E.L.: A case of haemochromatosis the relation of haemochromatosis to bronzed Diabetes, J Exp Med, 1899, 4, (3-4), 279-306.

O?Sullivan E.P., McDermott J.H., Murphy M.S., Sen S., Walsh C.H.: Declining prevalence of diabetes mellitus in hereditary haemochromatosis ? the result of earlier diagnosis, Diabetes Res Clin Pract, 2008, 81 (3)316-320.
Dymock I.W., Cassar J., Pyke D.A., Oakley W.G., Williams R.: Observations on the pathogenesis, complications and treatment of diabetes in 115 causes of haemochromatosis, Am J Med, 1972, 52 (2) 203-210.

Borgna-Pignatti C., Rugolotto S., De Stefano P. i wsp.: Survival and complicationsin patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine, Hematologica, 2004, 89 (10), 1187-1193.

Marsella M., Borgna-Pignatti C.: Transfusional iron overload and iron chelation therapy in thalassemia major and sickle cell disease, Hematol Oncol Clin N Am, 2014, 28 (4), 703-727.

Orban E., Schwab S., Thorand B., Huth C.: Association of iron indices and type 2 diabetes: a meta-analysis of obsewrvation studies, Diabetes Metab Res Rev, 2014, 30 (5), 372-394.

Lemandez-Real J.M., Mercader J.M., Ortega F.J. i wsp.:Transferrin receptor ? 1 gene polymorphisms are associated with type 2 diabetes, Eur J Clin Invest, 2010, 40 (7), 600-607.

Qi L., Meigs J., Manson J.E. i wsp.: HFE genetic variability, body iron stores, and the risk of type 2 diabetes in U. S. women, Diabetes, 2005, 54 (12), 3567-3572.

Bao W., Song F., Li X i wsp.: Association betweenheme oxygenase-1 gene promotor polymorphisms nad type 2 diabetes mellitus: a HuGE review and meta ? analysis, Am J Epidemiol, 2010, 172 (6), 631-636.

Lenzen S., Drinkgem J., Tiedge M.: Low antioxidant enzyme gene expression in pancreatic islets compared with various other mouse tisasues, Free Radic Biol MOl, 1996, 20 (3), 463-466.

Cheng K., Ho K., Stokes R. i wsp.: Hypoxia-inducible factor-1alpha regulates betacell function in mouse and human islets, J CLin Invest, 2010, 120 (6)2171-2183.

Juanola-Falgarona M., Candido-Fernandez J., Salas-Salvado J. i wsp.: Association between serum ferritin and osteocalcin as a potential mechanism explaining the iron-induced insulin resistance, Plos One, 2013, 8 (10), e76433.

Lee N.K., Sowa H., Hinoi E. i wsp.: Endocrine regulation of Energy metabolism by the skeleton, Cell 2007, 130 (3), 456-469.

Wang X., Fang X., Wang F.: Pleiotropic actions of iron balance in diabetes mellitus, Res Endocr Metab Disord, 2015, 16, 15-23.

Artykuł Przeładowanie żelazem a ryzyko rozwoju cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Leszkiem Czupryniakiem, prezesem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.

Czego w tym roku oczekiwaliby pacjenci z cukrzycą?

Pacjenci najbardziej oczekiwaliby wyleczenia z cukrzycy, czyli leku, który działałby tak jak w przypadku zapalenia płuc. Jak na razie nie jest to możliwe. W przypadku cukrzycy typu 1 przyczyną choroby jest reakcja autoimmunologiczna, która niszczy komórki produkujące insulinę. Nie umiemy tej reakcji zastopować, nie potrafimy też spowodować, żeby zniszczone komórki beta trzustki pojawiły się na nowo. Chorzy muszą stale otrzymywać insulinę. Z kolei mechanizm cukrzycy typu 2 jest dużo bardziej złożony: insulina jest produkowana, ale po pierwsze ? w niewystarczającej ilości, a po drugie ? działa nieprawidłowo. Cukrzyca typu 2 jest zwykle powikłaniem otyłości, gdyby udało nam się doprowadzić do sytuacji, że będziemy potrafili zwalczyć otyłość, to w dużym stopniu znikną problemy z cukrzycą typu 2.

Dlaczego w przypadku cukrzycy typu 2 insulina źle działa?

Nadwaga oznacza, że komórki są obładowane tłuszczem. Nie potrzebują już wchłaniać więcej energii, więc nie metabolizują glukozy. Chronią się więc przed działaniem insuliny, która ?otwiera? komórki dla glukozy: pojawia się insulinooporność. Można ją ?zmusić? do wchłaniania glukozy, ale w organizmie musi być dużo więcej insuliny. Organizm może przełamać insulinooporność, produkując dużo więcej insuliny. Jednak w pewnym momencie przestaje ją produkować w wystarczającej ilości. Glukoza krąży we krwi w podwyższonym stężeniu i niszczy naczynia krwionośne. Rozwija się cukrzyca typu 2 i jej powikłania naczyniowe.

Jeśli w najbliższym czasie nie ma szans na lek, który wyleczy z cukrzycy, to na co można liczyć?

Na takie leczenie cukrzycy, które nie będzie miało wpływu na przebieg życia chorego, jak np. przy hipercholesterolemii: pacjent ma wysoki poziom cholesterolu, ale przyjmuje leki i w zasadzie, poza niewielką modyfikacją diety, prowadzi życie tak jak dotychczas, więc sama choroba nie ma dużego wpływu na jego życie. Do tego celu w terapii cukrzycy jesteśmy blisko. Wiele nowych leków przeciwcukrzycowych, które obecnie się pojawiają, można scharakteryzować, że działają inteligentnie, czyli np. zwiększają wydzielanie insuliny w organizmie, ale tylko wtedy, gdy jest ona potrzebna. Nie powodują też niedocukrzeń. Dzięki temu choroba nie musi mocno wpływać na życie chorego. Takie leki już są, niestety, w Polsce wciąż nie są refundowane.

Które leki powinny być dostępne dla pacjentów w Polsce?

Wszystkie, które są zarejestrowane przez odpowiednie gremia europejskie i światowe w leczeniu cukrzycy. Jest postęp medycyny, są nowe leki, powinny być dostępne dla tych chorych, którzy mogą odnieść największą korzyść z ich stosowania. Chorzy na cukrzycę są grupą tak zróżnicowaną, że jest tylko jeden lek, który stosujemy w zasadzie u wszystkich pacjentów: to metformina. Pozostałe trzeba dopasować do pacjenta: jego wieku, trybu życia, wagi, oczekiwanego czasu życia. Indywidualizujemy leczenie, dlatego powinniśmy mieć możliwość stosowania wszystkich leków, które są dostępne. U niektórych chorych będą świetne efekty po ?starych? lekach, u innych bez zastosowania nowych w ogóle nie uda się uzyskać wyrównania cukrzycy.

Którzy chorzy mogliby odnieść największe korzyści z leków inkretynowych?

Wiedza na ten temat zmienia się. Gdy weszły na rynek analogi GLP-1, były one polecane dla pacjentów do stosowania łącznie z lekami doustnymi, przed terapią insuliną. Najnowsze stanowisko towarzystw diabetologicznych: amerykańskiego i europejskiego mówi, że bardzo dobrym rozwiązaniem jest także kojarzenie analogów GLP-1 z insuliną. Powoduje to zahamowanie przyrostu masy ciała, a także mniejsze ryzyko niedocukrzeń, daje lepsze wyrównanie cukrzycy. Generalnie analogi GLP-1 są polecane dla osób otyłych. Osoby otyłe z cukrzycą zwykle muszą przyjmować dużo insuliny, bo mają dużą insulinooporność. To powoduje, że jeszcze mocniej tyją, gdyż sama insulina sprzyja przyrostowi masy ciała. Dla osób z dużą otyłością, bez względu na to jak dotychczas były leczone, BMI powyżej 40 kg/m2, analogi GLP-1 powinny być absolutnie lekami z wyboru.

Leki inkretynowe w tabletkach, czyli inhibitory DPP-4 to również leki dla pacjentów otyłych, ale znajdujących się na wcześniejszym etapie choroby, przyjmujących jeden lub dwa leki doustne, a także dla tych, którzy w szczególny sposób powinni unikać niedocukrzeń, czyli dla np. kierowców zawodowych, pacjentów po udarze mózgu, osób starszych, po 75. roku życia, których mózg jest szczególnie wrażliwy na niedocukrzenie.

Najnowsza grupa leków przeciwcukrzycowych, inhibitory SGLT-2 (gliflozyny), które obniżają poziom cukru poprzez wywołanie cukromoczu, też nie powodują niedocukrzeń. Obniżają też masę ciała, bo wraz z glukozą wydalaną z moczem pacjent traci kalorie. Powodują też obniżenie ciśnienia ? leki te działają także sodopędnie.

Ważna jest więc indywidualizacja leczenia?

Tak, już od dłuższego czasu uważamy, że nie ma jednego schematu leczenia cukrzycy odpowiedniego dla wszystkich pacjentów. Chorzy prowadzą różny tryb życia, a poza cukrzycą nie ma innej choroby, która miałaby tak duży związek z trybem życia, jaki prowadzi chory. W przypadku cukrzycy wszystko, co się robi: czy jest się aktywnym czy się śpi, martwi się czy cieszy, ma wpływ na poziom cukru. Dlatego tak trudno wyleczyć cukrzycę.

Pierwsze leki inkretynowe pojawiły się w 2005 roku. W Holandii, Danii prawie połowa pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmuje inhibitory DPP-4. W tym roku przedstawiono we Francji dane pokazujące, że stosowanie tych leków opóźnia znacząco konieczność przejścia na insulinę. W Finlandii zauważono spadek liczby hospitalizacji z powodu ciężkich niedocukrzeń od momentu wprowadzenia leków inkretynowych.

Pacjenci oczekiwaliby też lepszego leczenia powikłań cukrzycy?

To jest możliwe. Nie możemy wyleczyć cukrzycy, ale możemy leczyć ją tak, by nie powodowała powikłań. Najważniejsze jest intensywne leczenie od momentu rozpoznania. Intensywne, czyli takie, które pozwoli na powrót i utrzymanie normoglikemii. Zwykle wymaga to szybkiego wprowadzenia kolejnych leków. W ostatnich pięciu latach, dzięki wynikom kilku dużych badań klinicznych (ACCORD, VADT, ADVANCE) zmieniła się filozofia leczenia cukrzycy: trzeba ją jak najszybciej rozpoznać i od początku intensywnie leczyć, by pacjent nie miał za wysokich poziomów cukru. Musimy choremu wytłumaczyć, co powinien zmienić w swoim trybie życia, pomóc mu te zmiany wdrożyć. Czasem od początku konieczne jest przyjmowanie leków. I jeśli pacjent będzie miał dobrze wyrównane poziomy cukru od momentu rozpoznania choroby, to na pewno możemy uniknąć rozwoju powikłań naczyniowych. Wymaga to współpracy z chorym, który powinien także prowadzić odpowiedni styl życia. A mu powinniśmy mu w tym pomóc oraz móc stosować u niego takie leki, by dobrze się czuł przez wiele lat.

A jak wygląda dostęp pacjenta do innych specjalistów?

Dostęp do opieki wielospecjalistycznej jest bardzo różny, w zależności od regionu kraju. Generalnie jednak nie jest najlepiej. Większość pacjentów jest leczona przez lekarzy POZ: to dobre rozwiązanie, pod warunkiem, że pacjent jest leczony intensywnie. Zwykle, gdy wymaga insuliny, trafia do poradni diabetologicznej. Często tam używamy osobistych kontaktów, by pacjenci trafili do nefrologa czy kardiologa wtedy, gdy jest to niezbędne?

Ale to nie jest rozwiązanie systemowe?

Zdecydowanie nie. Niestety, w normalnym trybie na wizytę trzeba czekać, np. do kardiologa około pół roku albo i dłużej. A na pewno u chorych z zaawansowaną cukrzycą, z niewydolnością serca, regularne wizyty u kardiologa są potrzebne. Z dostaniem się do właściwego okulisty w większych miastach nie ma problemu, ale już w mniejszych często jest problem, by trafić do okulisty, który zna się na leczeniu cukrzycy, przeprowadza zabiegi laserowe. Dramatyczna sytuacja jest w przypadku leczenia stopy cukrzycowej, specjalistycznych poradni w Polce jest tylko kilka, a i tak prowadzone są one w dużym stopniu dzięki zapałowi diabetologów. Niestety, przy obecnej wycenie procedur szpitalom bardziej opłaca się amputować stopę niż ją leczyć.

A jak wygląda kwestia edukacji pacjenta?

Niestety, także niezbyt dobrze. W krajach zachodnich na jednego diabetologa przypada kilka pielęgniarek diabetologicznych, które tłumaczą pacjentom, jaki tryb życia powinni prowadzić, co jeść, jak sobie mierzyć cukier, jak reagować na niedocukrzenie, jak modyfikować dawki insuliny itp. Nie wystarczy choremu powiedzieć to raz, konieczna jest ciągła edukacja, kształcenie ustawiczne. Pacjent powinien wiedzieć, że gdy nie będzie dawał sobie rady z chorobą ? a często tak się dzieje ? ma do kogo udać się po pomoc. W Polsce kompleksowa, zespołowa opieka diabetologiczna w praktyce dopiero raczkuje. Pielęgniarki w dużym stopniu własnymi siłami stworzyły specjalizację diabetologiczną, szkolą się, ale nadal jest to kropla w morzu potrzeb. Są województwa, gdzie nadal nie ma edukatorów diabetologicznych. Od dawna słyszymy od ministerstwa, że pracuje nad tym, by porada diabetologiczna znalazła się w koszyku świadczeń, ale wciąż jeszcze jej tam nie ma. Widząc, co działo się na początku roku z finansowaniem POZ, można wątpić, czy cokolwiek się zmieni. Chociaż niezmiennie jestem długofalowym optymistą. Czas już pokazał, że to, o co zabiegamy, opierając się na rzetelnej wiedzy medycznej, jest słuszne. Tak było w przypadku długodziałających analogów insuliny.

Jak wygląda modelowa opieka nad pacjentami z cukrzycą w innych krajach?

Różnie, w zależności od kraju. W Holandii 90 proc. chorych jest leczonych przez lekarzy rodzinnych. Pierwsze informacje pacjent dostaje od lekarza rodzinnego, ale potem przychodzi do niego do domu pielęgniarka, mówi mu, co powinien zmienić w swoim trybie życia, edukuje go. Raz w miesiącu do praktyki lekarza rodzinnego przyjeżdża diabetolog, który zajmuje się chorymi z cukrzycą, którą trudno wyrównać: doradza, jak ich leczyć. Ten system działa bardzo dobrze. Również bardzo dobrze rozwinięta jest pielęgniarska opieka diabetologiczna w Wielkiej Brytanii.

Niestety, w Polsce leczenie cukrzycy nie jest w ogóle traktowane przez decydentów priorytetowo. Ostatni raport na temat opieki diabetologicznej pokazał, że Polska jest na ostatnim miejscu z krajów Unii, jeśli chodzi o środki przeznaczane na diabetologię: u nas wydaje się 1200 USD na pacjenta rocznie, w Czechach o 50 proc. więcej. W Norwegii ? 10 razy więcej. Nie musi być u nas tak, jak w Norwegii, ale dobrze by było, żeby było chociaż tak, jak w Czechach?

Decydenci często mówią, że mimo mniejszych środków i tego, że nie ma u nas refundowanych wszystkich leków dostępnych w innych krajach, efektywność leczenia wcale nie jest gorsza…

Robimy to, co możemy, średni poziom wyrównania cukrzycy rzeczywiście jest mniej więcej taki, jak w krajach zachodnich, ale to nie jest dobry wskaźnik. W Polsce mamy więcej powikłań, amputacji nóg, ogromną liczbę hospitalizacji z powodu cukrzycy, bo np. większość badań jest to wykonywanych w szpitalu. Liczba hospitalizacji diabetologicznych w ostatnich latach ? co pokazują dane NFZ ? co prawda zmalała i jest to krok w dobrym kierunku, ale nadal kieruje się chorego do szpitala, żeby go dożylnie wyrównać insuliną albo edukować. To nie byłoby potrzebne przy dobrze działającej opiece ambulatoryjnej. Cukrzyca jest chorobą wymagającą w 95 proc. opieki poradnianej, a nie szpitalnej. A u nas z jednej strony mówi się, że na cukrzycę nie ma pieniędzy, z drugiej ? leczy się najdrożej na świecie. Niedawno rozmawiałem z profesorem z Irlandii, który powiedział mi, że u nich hospitalizacja pacjenta z cukrzycą jest w zasadzie niemożliwa, jeśli nie ma on np. ropowicy stopy, zawału, ciężkiej infekcji lub bardzo ciężkiej kwasicy metabolicznej. Nie można tam położyć chorego do szpitala tylko dlatego, że ma wysoki poziom cukru ? a tak u nas dzieje się nagminnie.

A poza tym obecnie mówienie o średnim poziomie wartości HbA1c jako mierniku skuteczności leczenia cukrzycy jest niewłaściwe, bo indywidualizujemy cele leczenia, dla różnych chorych różny poziom cukru jest optymalny. W Polsce dużo częściej stosujemy insulinę niż w innych krajach, dlatego mamy więcej przypadków niedocukrzeń. Trzeba patrzeć na częstość powikłań: czy udaje się ograniczyć liczbę chorych z uszkodzeniami wzroku, amputacjami, problemami kardiologicznymi, niewydolnością nerek. Musimy patrzeć, ile osób z powodu cukrzycy traci pracę, przechodzi na rentę.

Jest szansa na to, że w Polsce sposób leczenia cukrzycy stanie się bardziej nowoczesny?

Długofalowo ? jak wspomniałem ? jestem wielkim optymistą. Natomiast krótkoterminowo raczej patrzę pesymistycznie, bo obecnie cukrzyca, zwłaszcza cukrzyca typu 2, nie jest w ogóle traktowana przez decydentów systemu ochrony zdrowia jako problem warty uwagi. Zmiana opieki diabetologicznej wymaga strategicznych, systemowych decyzji. Ktoś musi stwierdzić: cukrzyca to poważny problem, trzeba ją wcześnie diagnozować, dobrze leczyć, stworzyć sieć poradni stopy cukrzycowej, edukować pacjentów. Na to tak naprawdę potrzeba znacznie mniej pieniędzy niż na nieźle dziś finansowane leczenie kardiologiczne czy ? za chwilę ? onkologiczne.

Jeśli nic się nie zmieni, to nadal będzie rosła częstość występowania cukrzycy i w końcu koszty będą tak wysokie, że nawet jeśli ten czy kolejny minister nie będzie lubił diabetologii i diabetologów, to coś będzie się musiało zmienić. Praktyka wszystkich krajów zachodnich pokazuje, że trzeba robić to, co proponujemy, jednak jest to kwestia decyzji władz, że problem jest ważny.

Teraz stwierdzono, że onkologia jest ważnym problemem. To prawda, że jest. Ale to nie jest jedyna słuszna filozofia leczenia. Minister przyjął taką filozofię, że skoro mamy mało pieniędzy, to dajemy je na jedną dziedzinę. Ale to nie jest wojna, gdzie idzie się na pole bitwy i dokonuje segregacji rannych: tych nie leczymy, bo i tak umrą, tych nie leczymy, bo sami się wyleczą, leczymy tylko tych, którym pomoc lekarska jest do przeżycia niezbędnie konieczna. Powinniśmy raczej leczyć wszystkich, w miarę możliwości najlepiej. Dlaczego jeden chory ma mieć lepszą opiekę niż inny, który ma inną chorobę, która wcale nie jest lżejsza?

Czasami mówimy nawet przewrotnie, że cukrzyca jest gorsza od raka, bo z raka można być wyleczonym, a z cukrzycy ? nie.

Będziemy niezmiennie podkreślać, że cukrzycę można leczyć skutecznie i wcale nie tak drogo. Trzeba to tak robić, by za 20-30 lat powikłania naczyniowe cukrzycy były bardzo rzadkie lub w ogóle zniknęły. To jest możliwe, tylko wymaga już dziś przyjęcia strategicznych rozwiązań. ?

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Cukrzycę można leczyć lepiej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.