Chłoniaka Hodgkina można skutecznie leczyć, ale nie w Polsce. Dlaczego w niektórych przypadkach zmiany refundacyjne są tak istotne pytamy dr hab. n. med. Wojciecha Jurczaka, hematologa, specjalistę chorób wewnętrznych z Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Czy to prawda, że chłoniak Hodgkina jest zwykle chorobą o bardzo dobrych rokowaniach?

Tak, rzeczywiście ta choroba ma z reguły bardzo dobre rokowania. W naszej krakowskiej klinice na ponad 400 pacjentów z chłoniakiem Hodgkina leczonych w ostatnich latach, możemy mówić o zwycięstwie nad chorobą u 94-96 proc. z nich. W naszym ośrodku, podobnie jak w Niemczech, standardem terapii pierwszego rzutu jest eskalowany BEACOPP. W ośrodkach, w których standardem pierwszego rzutu jest leczenie chemioterapią w schemacie ABVD, oporność na leczenie może dotyczyć 10-15 proc. chorych, z których przynajmniej połowę można doprowadzić do wieloletnich remisji po zastosowaniu leczenia drugiego rzutu z zastosowaniem przeszczepienia szpiku.

Obecne schematy leczenia są skuteczne, pozwalają na osiągnięcie dobrego wyniku, i to niezależnie od stopnia zaawansowania choroby. Większy stopień zaawansowania choroby oznacza intensywniejsze leczenie, ale nie musi oznaczać gorszego rokowania.

Prawdziwy problem pojawia się u kilku procent pacjentów, którzy są oporni na leczenie pierwszego i drugiego rzutu. Pojawienie się oporności jest rzadkie, ale w tym przypadku kolejna chemioterapia ma niewielkie zastosowanie.

Dlaczego u tych kilku procent pacjentów pojawia się oporność na leczenie?

Trudno to jednoznacznie określić, prawdopodobnie powodem są pewne zaburzenia cytogenetyczne, z których część nie jest jeszcze poznanych. Prof. Diehl, twórca popularnego w Niemczech schematu eskalowanego BEACOPP uważa, że za oporność odpowiedzialne są tzw. komórki macierzyste ziarnicy, trudno rozróżnialne cytologicznie od zwykłych limfocytów, a oporność rozwija się stosunkowo wcześnie, o ile nie leczymy choroby wystarczająco intensywnie.

Jakie leczenie można zaproponować pacjentowi, jeśli pojawia się oporność na leczenie?

Oporność na chemioterapię jest rzadkim zjawiskiem, ale niestety o bardzo niekorzystnym rokowaniu. W tym przypadku ewidentnie potrzebujemy innego leczenia.

W chłoniakach nieziarniczych, B-komórkowych, taki przełom został dokonany przez dodatkowe zastosowanie rytuksymabu, przeciwciał monoklonalnych selektywnie łączących się z antygenem CD 20, obecnym na powierzchni większości limfocytów B. W przypadku chłoniaka Hodgkina poszukiwanie przeciwciała, które mogłoby być skuteczne, zajęło znacznie więcej czasu. Dopiero w 2013 roku w USA i Europie zarejestrowano brentuximab vedotin, czyli przeciwciało anty-CD 30.

Na czym polega innowacyjność tego leku?

Jest to przeciwciało anty-CD 30 sprzężone z toksyną komórkową ? aurystatyną. Przeciwciało monoklonalne zapewnia selektywne dostarczenie aurestatyny do komórek nowotworowych, a jej uwolnienie wewnątrz komórki doprowadza do ich śmierci. Ponieważ mechanizm działania przeciwciał jest alternatywny do mechanizmu działania cytostatyków, liczymy na możliwość przełamania oporności na chemioterapię. Skuteczność nowego leku została udowodniona w badaniach rejestracyjnych u pacjentów z opornym na leczenie chłoniakiem Hodgkina. Wykazano w nich nie tylko wysoki procent odpowiedzi pacjentów na stosowany w monoterapii brentuximabem vedotin, ale przede wszystkim ich długi czas do progresji choroby.

Krótkotrwałe regresje w chłoniaku Hodgkina opornym na leczenie można uzyskać u pacjentów również po zastosowaniu alternatywnej chemioterapii z bendamustyną, jak to niedawno wykazano w pracy opublikowanej w Journal of Clinical Oncology. Jednak po pierwsze ? w badaniu uczestniczyło zaledwie około 30-40 pacjentów, a po drugie ? zastosowanie tej terapii nie przekładało się na wydłużenie ich przeżycia. Kolejne wznowy choroby występowały stosunkowo szybko. Po zastosowaniu brentuximabu vedotin możliwe są natomiast wielomiesięczne remisje. Umożliwiają one myślenie o skutecznej konsolidacji z zastosowaniem allogenicznego przeszczepu szpiku od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego. Takie postępowanie daje duże szanse na wyleczenie młodych pacjentów, wcześniej skazanych na umieranie. Ponad 3 letnie obserwacje chorych z badania II fazy pokazują, że uzyskanie pełnej remisji w znacznym odsetku umożliwia jej utrzymanie bez konieczności wykonania allogenicznego przeszczepu. Decyzja o przeszczepieniu, jako konsolidacji leczenia brentuximabem, wymaga jednak indywidualnego podejścia do pacjenta, nie jest obowiązującym standardem.

Zastosowanie brentuximabu vedotin nie jest więc ostatnim etapem leczenia?

Brentuximab vedotin jest lekiem zarejestrowanym do terapii opornych przypadków chłoniaka Hodgkina. W badaniach rejestracyjnych stosowano go w monoterapii przez okres roku. Jednak obecnie wydaje się, że najskuteczniejszym sposobem postępowania jest doprowadzenie brentuximabem pacjentów do regresji choroby, a później zastosowanie przeszczepienia. Przeszczepienie allogeniczne szpiku nie jest de facto podaniem kolejnej dużej dawki chemoterapii, tylko wszczepieniem innego układu immunologicznego, który po uzyskaniu immunologicznej kompetencji jest w stanie skutecznie przeciwstawić się pojedynczym komórkom nowotworowym. Możemy liczyć na wyleczenie choroby.

W Polsce pacjenci nie mają możliwości leczenia brentuximabem w ramach NFZ?

Nie. Na przeszkodzie stoją uregulowania prawne i błędne decyzje. Warto pamiętać o tym, że po to, żebyśmy mogli myśleć o stosowaniu leku, musi on być zarejestrowany.

Aby FDA i EMA zarejestrowały lek, muszą być spełnione bardzo wyśrubowane kryteria. Nie wystarczy jednoośrodkowe badanie czy wstępne, fascynujące wyniki. Muszą one być potwierdzone w badaniach randomizowanych lub mieć poważne wyniki w wieloośrodkowych badaniach drugiej fazy.

W Polsce możliwość zastosowania chemioterapii niestandardowej jest szczegółowo opisana w ustawie (sic!), a nie rozporządzeniu prezesa NFZ: możemy starać się tylko o leki zarejestrowane w USA lub w Europie przed 31 grudnia 2012 roku. Brentuximab vedotin został zarejestrowany w połowie 2013 roku, wobec czego nie mamy możliwości, w ramach obowiązującego systemu prawnego, zastosowania brentuximabu nawet dla wybranych pacjentów. Tak więc nie mamy możliwości zastosowania leku, zarejestrowanego w USA i Europie, uznawanego za pewien przełom w leczeniu chłoniaka Hodgkina.

Pomimo tego, że takie leczenie jest efektywne?

Pomimo tego. Zdajemy sobie sprawę z tego, że pewne regulacje prawne są konieczne i że jesteśmy zbyt biednym krajem, żeby można było u nas stosować wszystkie dostępne leki. Jednak wszelkie regulacje powinny być oparte na racjonalnych przesłankach. Niestety, często tak nie jest. Dla przykładu: ostatnio do katalogu świadczeń zostało dopisane stosowanie bendamustyny w opornych przypadkach ziarnicy, chociaż dane za zastosowaniem bendamustyny w ziarnicy są oparte na jednym badaniu niewielkiej grupy osób z jednego ośrodka, które nie spełnia żadnych kryteriów rejestracji leku. Oczekiwaliśmy, że po ostatnich zmianach w katalogu świadczeń będziemy mogli stosować brentuximab w leczeniu opornych postaci ziarnicy, a bendamustynę w skojarzeniu z rytuksymabem ? w leczeniu chłoniaków nieziarniczych ? tak jak stosuje się ją w Europie i USA. Regulacje poszły jednak w zupełnie innym kierunku.

To absurd?

Dokładnie. Nie mamy możliwości stosowania skutecznego leku w leczeniu opornych postaci chłoniaka Hodgkina, czyli brentuximabu, a mamy pozwolenie na stosowanie bendamustyny, co prawdopodobnie nie przełoży się na wydłużenie życia u chorych. I nadal mamy zakaz jej stosowania w sytuacjach, w których chcielibyśmy móc ją stosować. To, że tworzy się regulacje, jest rzeczą pozytywną, chcielibyśmy jednak, aby decydenci opierali je na wynikach badań randomizowanych i na doświadczeniach klinicznych.

Chorzy z oporną postacią chłoniaka nie mają wyjścia: chcąc walczyć o życie, próbują sami zbierać pieniądze na swoje leczenie, albo wyjeżdżają za granicę?
W ośrodku w Krakowie mamy około 20 pacjentów leczonych brentuximabem, większość z nich otrzymuje lek w badaniach klinicznych. Jest też kilku chorych, których leczenie jest sfinansowane z funduszy prywatnych, najczęściej zbieranych przez fundacje. Chciałbym podziękować fundacji rodziny Bogdani, która sfinansowała leczenie brentuximabem u naszych dwóch ostatnich pacjentów: mamy już dla nich rodzinnego dawcę szpiku. Społeczeństwo polskie ma dużą wrażliwość, zbieranie środków na własną rękę jest alternatywą, a dla chorych po prostu szansą na życie, jednak nie jest to rozwiązanie systemowe. Nie można zastępować instytucji rządowych i decyzji NFZ doraźnymi akcjami charytatywnymi.

Warto podkreślić, że większość pacjentów z oporną ziarnicą to osoby młode, 20-30-letnie, które mają szansę, przy odpowiednim zastosowaniu brentuximabu lub brentuximabu z allogenicznym przeszczepieniem szpiku, na całkowite wyleczenie.

Podkreślam: nie mówimy o wydłużeniu życia, tylko o wyleczeniu chorych, którzy inaczej są skazani na wielomiesięczne, mało skuteczne chemioterapie. Poza tym, jeśli patrzeć na ekonomię, to co prawda koszt jednostkowej tego typu chemioterapii jest niższy niż zastosowanie brentuximabu, jednak koszt sumaryczny, związany z koniecznością powtarzalności chemioterapii, leczenia powikłań, hospitalizacji, jest porównywalny. Nikt tego nie bierze pod uwagę. AOTM, oceniając koszt leczenia brentuximabem vedotin, porównała go z allogenicznym przeszczepieniem szpiku, ale nie wzięła pod uwagę kosztów doprowadzenia chorego do przeszczepienia i leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu.

AOTM stwierdziła, że lek jest drogi?

Leczenie brentuximabem jest stosunkowo drogie, jednak lek stosuje się przez krótki czas, a może to spowodować całkowite wyleczenie. Wydatki na leczenie powinny być racjonalne, a o tym, na co nasze pieniądze powinny być wydawane, powinna być rozpoczęta ogólnokrajowa dyskusja. Decyzje w onkohematologii dotyczące leczenia chłoniaków, w opinii Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków, nie są optymalne, choć pozytywnie się należy odnieść do wprowadzenia do katalogu liposomalnej doksorubicyny, do tej pory dostępnej jedynie u chorych z rakiem sutka. Ta pozornie niewielka zmiana pozwoli w znaczący sposób zredukować kardiotoksyczność naszego leczenia, drugą co do częstości przyczynę zgonów u chorych z chłoniakami leczonych chemioterapią (R)-CHOP.

Ziarnica jest chorobą bardzo dobrze rokującą. Pacjenci, którzy mają oporność na leczenie, są wyjątkami. To przeważnie są osoby młode. Brentuximab vedotin jest lekiem, który może zmienić ich beznadziejne rokowanie. Tych kilka procent młodych osób nie stanowi olbrzymiego obciążenia dla państwa i powinno być leczonych lekiem, który w ich przypadku może być skuteczny.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Zmiany refundacyjne mogą zmienić beznadziejne rokowania pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Problem współpracy lekarza pierwszego kontaktu z onkologiem oraz odpowiednie reagowanie na powikłania leczenia onkologicznego to temat naszej rozmowy z prof. dr hab. med. Cezarym Szczylikiem, kierownikiem Kliniki Onkologii Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony Narodowej, Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie.

Jakich narządów dotyczą najczęstsze powikłania leczenia onkologicznego?

Przede wszystkim układów, które są najbardziej wrażliwe, ze względu na to, że komórki i tkanki w naszym ciele funkcjonują w zależności od zapotrzebowania.

Zapotrzebowaniem stałym jest odnawianie przez układ krwiotwórczy elementów morfotycznych krwi oraz ciągle odmładzanych komórek przewodu pokarmowego. Najczęściej po chemioterapii pacjenci mają nudności, wymioty, biegunki. W badaniach obserwuje się przede wszystkim spadek krwinek białych, gdyż one są najbardziej intensywnie odnawiane, w przeciwieństwie do krwinek czerwonych. Krwinki czerwone żyją przeciętnie 105 dni, krwinka biała ? tylko 24 godziny. Jak więc ogromne jest zapotrzebowanie na krwinki białe, i jak intensywna musi być więc ich produkcja! Ponieważ większość cytostatyków działa na komórki szybko dzielące się ? a takimi są komórki nowotworowe ? automatycznie celem stają się też inne komórki, które szybko się dzielą, a więc komórki układu krwiotwórczego i komórki przewodu pokarmowego.

Typowym powikłaniem stosowania cytostatyków jest też wypadanie włosów, ale to jest problem przejściowy, choć bardzo traumatyczny, zwłaszcza dla kobiet.

Radioterapia i chemioterapia są bardziej szkodliwe dla układu pokarmowego?

Obydwa rodzaje terapii powodują uszkodzenia. Jeśli chodzi o radioterapię, powikłania zależą od miejsca i obszaru naświetlań. Jeżeli mamy do czynienia z napromienieniem ośrodkowego układu nerwowego, to wystąpią zupełnie inne dolegliwości niż przy napromienieniu np. kości w obrębie kręgosłupa lędźwiowego. Gdy naświetlamy układ kostny, to uszkodzeniu może ulec również szpik kostny, który jest w tkance szpikowej, czyli w głębi kości. Wtedy te powikłania będą miały charakter hematologiczny. Dzięki nowym technikom napromieniania nie są one aż tak poważne jak dawniej. Radioterapia jest dzisiaj lepiej tolerowana przez chorych niż przed laty. Chyba że jest to radioterapia stosowana przy przeszczepianiu szpiku, gdzie niszczymy cały układ krwiotwórczy i odpornościowy chorego.

Biorąc pod uwagę fakt, że jednym z najważniejszych elementów leczenia onkologicznego jest jakość życia, to wszystkie te powikłania w istotny sposób ją pogarszają.

Chorzy, oprócz nudności, wymiotów, biegunek, są zagrożeni infekcjami. Dramatycznie spada u nich liczba krwinek białych, które są pierwszą linią obrony organizmu przed infekcjami. Pacjenci leczeni onkologicznie są tym samym automatycznie narażeni na częstsze infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybicze. Infekcje te mogą być niebezpieczne dla zdrowia pacjenta.

Warto też wspomnieć, że 50 proc. pacjentów z chorobą nowotworową umiera nie z powodu nowotworu, lecz właśnie z powodu infekcji. Potrafimy z tym, oczywiście, walczyć, gdyż dysponujemy lekami pozwalającymi na odbudowanie układu białokrwinkowego, niemniej jednak te powikłania są nie tylko uciążliwe dla pacjenta, ale i groźne dla jego zdrowia.

Gorzej niż z białymi ciałkami krwi przedstawia się problem płytek krwi. Nie znamy jeszcze czynników, które by w efektywny sposób pobudzały produkcję krwinek płytkowych.

Czy nudności i biegunki leczy się zwykłymi lekami?

Na ogół tak. Lekarz, który nie jest onkologiem, musi być świadomy, że u pacjenta onkologicznego mogą też wystąpić inne powikłania, które nie manifestują się objawowo, np. spadek białych krwinek czy liczby płytek. Takiego pacjenta zawsze trzeba bardziej szczegółowo przebadać.

Powikłania leczenia onkologicznego – do nich zaliczamy również niewydolność serca…

To zależy od stosowanych leków. Mówimy głównie o grupie antracyklin, ale też i niektóre inne leki mogą powodować bezpośrednie uszkodzenie mięśnia sercowego czy zaburzenia rytmu serca.

Możemy zapobiegać tym powikłaniom, gdyż przed podaniem leków, które są kardiotoksyczne, najpierw przeprowadzamy szczegółowe badania (kardiografia, EKG), aby wyeliminować pacjentów wyższego ryzyka, którzy już mają jakieś zaburzenia w obrębie układu krążenia.

Tego typu postępowanie jest obszarem zainteresowania zupełnie nowej dyscypliny medycyny, którą rozwinęliśmy w Polsce we współpracy z prof. Grzegorzem Opolskim. Nazywamy ją kardioonkologią albo onkokardiologią. Tymi zagadnieniami u nas zajmuje się prof. Andrzej Cwetsch. Bardzo często onkolodzy nie podejmują agresywnego leczenia ze względu na współistniejącą z chorobą nowotworową chorobę układu krążenia. Z drugiej strony są to pacjenci kardiologiczni, u których powstał nowotwór i trzeba w mądry sposób tę grupę chorych prowadzić. Według obliczeń prof. Opolskiego, takich chorych w Polsce jest około kilkudziesięciu tysięcy, co mówi dobitnie o skali problemu.

Istotnymi i dość częstymi powikłaniami leczenia onkologicznego są uszkodzenia wątroby, nerek, które mogą być śmiertelnym zagrożeniem dla chorego.
W onkologii pojawiły się nowe leki. Czy są one lepiej tolerowane przez chorych niż np. cytostatyki?

To inhibitory kinaz i przeciwciała monoklonalne. Te leki dają zupełnie inne powikłania. Powikłania są jednak niewspółmiernie mniejsze niż te, które towarzyszą np. cytostatykom. Najczęstszym powikłaniem jest? zmęczenie.

Zwykłe zmęczenie?

Tak.

Czy w tych przypadkach stosuje się jakieś leczenie?

Nie. Raczej się czeka, aż ten objaw ustąpi, i zwykle tak się dzieje. Zalecane jest wsparcie psychologiczne, nie farmakologiczne. Kolejnym narządem narażonym na działania niepożądane terapii onkologicznej jest skóra. Czasami są to zmiany pęcherzowe, bardzo bolesne ? wtedy w porozumieniu z onkologiem można lek odstawić czy zmniejszyć jego dawkę.

Pacjenci leczeni przeciwciałami monoklonalnymi nierzadko trafiają na intensywną terapię?

Dobrze by było, żeby wszyscy lekarze, którzy nie są onkologami, wiedzieli, że leczenie np. przeciwciałami monoklonalnymi jest skojarzone z wyższą częstością występowania choroby zatorowo-zakrzepowej. Tego rodzaju powikłanie może być śmiertelne. Warto uczyć lekarzy rodzinnych, lekarzy pierwszego kontaktu, internistów tych aspektów onkologii, do których ta ogromna grupa pacjentów trafia. Pamiętajmy, że rocznie nowych zachorowań na choroby nowotworowe jest 150 tys., około 400-500 tys. pacjentów z chorobą nowotworową żyje.

Chory po leczeniu onkologicznym na ogół trafia potem do lekarza rodzinnego i ma różne dolegliwości. Jak lekarz rodzinny powinien traktować takiego pacjenta?

Przede wszystkim musi na niego spojrzeć całościowo. Gdy pacjent onkologiczny przychodzi z infekcją, powinien stwierdzić, czy ta infekcja nie jest np. spowodowana spadkiem liczby neutrofilów, czy ma ona charakter bakteryjny, wirusowy czy grzybiczy. Jeśli lekarz stwierdzi, że występuje uszkodzenie układu krwiotwórczego, musi sprawdzić też obraz płytek krwi, by wiedzieć, czy układ krzepnięcia jest bezpieczny pod względem funkcjonalności, czy nie występuje np. dramatycznie niska liczba krwinek płytkowych. W takiej sytuacji lekarz rodzinny musi skierować pacjenta do specjalistycznego ośrodka, w którym będzie możliwe przetoczenie masy płytkowej. Niekoniecznie do ośrodka onkologicznego, bo może to być np. klinika lub oddział chorób wewnętrznych czy hematologii.

Dlaczego lekarz rodzinny często takiego pacjenta traktuje jak każdego chorego, niemającego za sobą leczenia onkologicznego?

Myślę, że trzeba po prostu nieustannie tych lekarzy doszkalać, uświadamiać im problemy, na które powinni zwracać baczniejszą uwagę. Bardzo często objawy, które u takich chorych manifestują się, mogą być wierzchołkiem góry lodowej. Przykład: banalna biegunka ? u takiego pacjenta lekarz pierwszego kontaktu zawsze powinien zastanowić się, co jest jej przyczyną. Czy czasem nie jest nią właśnie toksyczność leczenia onkologicznego? Dobrze by więc było, gdyby w takiej sytuacji lekarz pierwszego kontaktu skontaktował się z onkologiem. Współpraca tych dwóch lekarzy na pewno będzie korzystna dla chorego.

Ta współpraca stale nie układa się u nas najlepiej i to nie tylko lekarzy pierwszego kontaktu z onkologami?

To jest związane chyba z dojrzewaniem naszego systemu opieki zdrowotnej. Niestety, on dojrzewa raczej pod względem szczelności płatności, a nie budowania systemu opieki ciągłej nad pacjentem. To wszystko funkcjonuje od przypadku do przypadku.

Czy pacjentem po leczeniu onkologicznym powinien zajmować się zespół specjalistów?

To byłby ideał. Bardzo dobrym rozwiązaniem byłyby wspólne spotkania onkologów, gastrologów i lekarzy pierwszego kontaktu. W porozumieniu ze Stowarzyszeniem Lekarzy Rodzinnych i Stowarzyszeniem Lekarzy Chorób Wewnętrznych warto szkolić lekarzy, mówiąc im o tych aspektach leczenia onkologicznego, z którymi mają do czynienia w swojej praktyce. Wiedza, którą zdobędą, będzie chroniła pacjentów przed dodatkowymi powikłaniami. Poza tym dla pacjenta ma to ogromne znaczenie psychologiczne, bo on będzie wiedział, że lekarz rodzinny potrafi sobie skutecznie z jego powikłaniami poradzić.

Artykuł Powikłania leczenia onkologicznego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.